PL246999B1 - Związki stanowiące C20-modyfikowane pochodne salinomycyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, zastosowanie tych związków oraz produkty pośrednie - Google Patents

Związki stanowiące C20-modyfikowane pochodne salinomycyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, zastosowanie tych związków oraz produkty pośrednie Download PDF

Info

Publication number
PL246999B1
PL246999B1 PL438696A PL43869621A PL246999B1 PL 246999 B1 PL246999 B1 PL 246999B1 PL 438696 A PL438696 A PL 438696A PL 43869621 A PL43869621 A PL 43869621A PL 246999 B1 PL246999 B1 PL 246999B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
flc
carbon atoms
alkyl group
salinomycin
group containing
Prior art date
Application number
PL438696A
Other languages
English (en)
Other versions
PL438696A1 (pl
Inventor
Dominika CZERWONKA
Dominika Czerwonka
Julia Krzywik
Tomasz Sobierajski
Greta Klejborska
Małgorzata Ullrich
Witold MOZGA
Witold Mozga
Adam Huczyński
Przemysław Pilaszek
Original Assignee
Fileclo Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fileclo Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia filed Critical Fileclo Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia
Priority to PL438696A priority Critical patent/PL246999B1/pl
Priority to CN202280054762.2A priority patent/CN118103377A/zh
Priority to JP2024504177A priority patent/JP2024527891A/ja
Priority to KR1020247003940A priority patent/KR20240070502A/ko
Priority to US18/681,141 priority patent/US20240294541A1/en
Priority to CA3226742A priority patent/CA3226742A1/en
Priority to PCT/EP2022/072050 priority patent/WO2023012323A1/en
Priority to EP24189896.4A priority patent/EP4556480A1/en
Priority to AU2022322025A priority patent/AU2022322025A1/en
Priority to EP22764330.1A priority patent/EP4380939A1/en
Publication of PL438696A1 publication Critical patent/PL438696A1/pl
Publication of PL246999B1 publication Critical patent/PL246999B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/20—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku są związki stanowiące C20-N-modyfikowane pochodne salinomycyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, jak również ich zastosowanie jako leku zwłaszcza jako środka przeciwnowotworowego. Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania produktów pośrednich w sposobie otrzymywania modyfikowanych w pozycji C20 pochodnych salinomycyny jak i produkty pośrednie.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pojedynczo modyfikowane pochodne salinomycyny w pozycji C20, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, jak również ich zastosowanie jako leku, zwłaszcza jako środka przeciwnowotworowego. Przedmiotem wynalazku są także produkty pośrednie w sposobie otrzymywania modyfikowanych w pozycji C20 pochodnych salinomycyny.
Jednym z najbardziej eksploatowanych sposobów poszukiwania nowych leków onkologicznych jest chemiczna modyfikacja związków pochodzenia naturalnego o udowodnionej, wysokiej aktywności biologicznej. Salinomycyna jest powszechnie stosowanym w weterynarii naturalnym polieterowym antybiotykiem jonoforowym izolowanym ze Streptomycesalbus o wzorze (FLC-00001):
Salinomycyna znana jest z wysokiej aktywności przeciwdrobnoustrojowej, ale także przeciwnowotworowej. W testach in vitro oraz in vivo salinomycyna wykazuje skuteczność w walce z różnorodnymi komórkami nowotworowymi, w tym komórkami lekoopornymi oraz macierzystymi komórkami nowotworowymi. Mechanizm biologicznego działania salinomycyny związany jest ze zdolnością tego związku do selektywnego kompleksowania kationów metali, głównie kationów sodu oraz potasu, a następnie do przenoszenia ich poprzez błony biologiczne. Prowadzi to do zaburzenia równowagi kationowej w komórce, zmian wewnątrzkomórkowego pH, a finalnie skutkuje śmiercią komórki. Wysoka aktywność przeciwnowotworowa salinomycyny związana jest również z oddziaływaniem tego związku na różnorodne cele molekularne oraz szlaki sygnalizacyjne, w tym AMPK, MAPK, VEGF czy też Wnt/p-katenina. Salinomycyna została z powodzeniem zastosowana na niewielkiej grupie pacjentów z zaawansowanym nowotworem głowy, szyi, piersi orazjajników. Terapia z użyciem salinomycyny skutkowała zahamowaniem postępu choroby nowotworowej z jednoczesnym brakiem ostrych skutków ubocznych jej stosowania, co udowadnia wysoki potencjał terapeutyczny tego związku.
W zgłoszeniu patentowym EP3191493 oraz publikacji naukowej [Mai etal., Naturę Chemistry, 9, 2017, 1025-1033] ujawniono aminowe pochodne salinomycyny otrzymane w pozycji C-20. W testach in vitro niektóre związki charakteryzowały się wyższą aktywnością przeciwnowotworowa oraz selektywnością działania wobec macierzystych komórek nowotworowych CD24, a także zdolnością do hamowania tworzenia mammosfer w porównaniu do wyjściowej salinomycyny. Użycie aminowych pochodnych salinomycyny w pozycji C20 skutkowało również zmniejszeniem objętości oraz masy guzów u myszy ze wszczepionym ludzkim nowotworem piersi MCF-7. Wysoka aktywność przeciwnowotworowa tych pochodnych związana jest z ich zdolnością do wywoływania ferroptozy - programowanej śmierci komórki zależnej od zawartości kationów żelaza. Wyniki badań zamieszczone w zgłoszeniu patentowym EP3191493 oraz publikacji naukowej [Mai etal., Naturę Chemistry, 9, 2017, 1025-1033] odnoszą się wyłącznie do badań in vivo przeprowadzonych na myszach. Organizm myszy istotnie różni się od organizmu człowieka, a więc niemożliwe jest proste przełożenie rezultatów tych badań na rzeczywisty potencjał terapeutyczny otrzymanych pochodnych salinomycyny.
Z kolei w publikacji naukowej [Li et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 148, 2018, 279-290] autorzy ujawnili A/-amidowe oraz AZ-karbaminianowe (uretanowe) pochodne C20-ep/-salinomycyny o odwróconej konfiguracji absolutnej (konfiguracji absolutnej S zamiast R) na asymetrycznym atomie węgla w pozycji C-20. Aktywność przeciwnowotworowa in vitro tych związków sprawdzona została wobec serii nowotworowych linii komórkowych: 4T1 (mysi nowotwór sutka), A549 (ludzki gruczolakorak płuc), HL-60 (ludzka białaczka promielocytowa), HeLa (ludzki nowotwór szyjki macicy), MCF-7 (ludzki nowotwór piersi), SMMC-7721 (ludzki nowotwór wątroby) oraz SW480 (ludzki gruczolakorak okrężnicy). Z danych ujawnionych w publikacji naukowej [Li et al., European Journal of Medicinal Chemistry , 148, 2018, 279-290] wynika, że większość otrzymanych pochodnych C20-epi-salinomycyny charakteryzuje się wyższą aktywnością przeciwnowotworową w porównaniu ze związkiem wyjściowym. Badania przeprowadzone na prawidłowej linii komórkowej BEAS-2B (ludzkie komórki nabłonkowe oskrzeli) ujawniły ponadto, że najaktywniejsze przeciwnowotworowo pochodne C20-epi-salinomycyny cechują się również wysoką selektywnością działania, która w niektórych przypadkach jest kilkakrotnie wyższa od tej wykazywanej przez niemodyfikowaną chemicznie salinomycynę. Informacje zawarte w publikacji naukowej [Li et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 148, 2018, 279-290] ograniczają się jedynie do badań in vitro, zatem nieznane jest działanie tych związków „w żywym organizmie” (badania in vivo). Niewiadomą jest również zdolność otrzymanych pochodnych C20-epi-salinomycyny do przełamywania lekooporności komórek nowotworowych.
W publikacji naukowej [Versini et al., Chemistry A European Journal, 26 (33), 2020, 7416-7424] autorzy ujawnili aminowe pochodne salinomycyny otrzymane w pozycji C-20 z zachowaniem konfiguracji absolutnej R na asymetrycznym atomie węgla C20 (jak w wyjściowej salinomycynie). Badania przeprowadzone na linii komórkowej HMLER CSC (ludzkie nowotworowe komórki macierzyste nabłonka sutka) wykazały, że nowe pochodne charakteryzują się wyższą stabilnością, selektywnością działania, a także bardzo wysoką aktywnością wobec modelowych komórek macierzystych raka piersi.
Aktywność przeciwnowotworowa związków biologicznie czynnych, w tym salinomycyny oraz jej pochodnych, ściśle zależy od rodzaju użytych w badaniach linii komórkowych. Niemniej, żadna ze zsyntetyzowanych dotychczas pochodnych salinomycyny nie znalazła praktycznego zastosowania medycznego, co związane było między innymi z niską bioaktywnością, niską selektywnością działania, brakiem szczegółowych badań dotyczących mechanizmów biologicznego działania czy też właściwości farmakokinetycznych oraz farmakodynamicznych. Z tego powodu prowadzone są wciąż intensywne prace zmierzające do otrzymania pochodnych salinomycyny o wysokim indeksie terapeutycznym, które znalazłyby zastosowanie w terapii onkologicznej.
Otrzymywanie nowych pochodnych salinomycyny związane jest z szeregiem problemów syntetycznych, które należy rozwiązać. Salinomycyna oraz produkty pośrednie do otrzymania jej pochodnych mogą być niestabilne w medium reakcyjnym, zwłaszcza w obecności środków kwasowych i/lub zasadowych. Salinomycyna jak i jej pochodne są wrażliwe na wysokie temperatury, przez co mogą ulegać nieodwracalnemu rozpadowi. Obecność wielu grup funkcyjnych stanowi dodatkowe wyzwanie dla selektywnej modyfikacji cząsteczki salinomycyny, w tym dla wszelkich chemo- oraz regioselektywnych modyfikacji jednej z trzech grup hydroksylowych obecnych w obrębie jej struktury. Problem stanowi także niezwykle wysoka cena handlowo dostępnej salinomycyny, co znacząco utrudnia opracowywanie nowych i wydajnych metod chemicznej modyfikacji tego związku.
Wobec powyższego wynalazek wychodzi naprzeciw problemom ze stanu techniki w zakresie otrzymywania pochodnych salinomycyny modyfikowanych w pozycji C20 z zachowaniem konfiguracji absolutnej R na asymetrycznym atomie węgla C20 (jak w wyjściowej salinomycynie). Celem wynalazku było zatem otrzymanie nowych pochodnych salinomycyny modyfikowanych w pozycji C20 z wykorzystaniem sposobu według wynalazku. Sposób ten obejmuje otrzymywanie produktu pośredniego w procesie, który został znacząco zmodyfikowany i uproszczony w porównaniu do metod uprzednio opisanych w literaturze, w szczególnych przemianach obejmujących dobrane reakcje, reagenty oraz środki, jak i warunki reakcji, które umożliwiają otrzymanie wspomnianych pochodnych z zachowaniem konfiguracji absolutnej R na asymetrycznym atomie węgla w pozycji C20 w relatywnie łatwym i wydajnym procesie.
Obiecujące pochodne salinomycyny modyfikowane w pozycji C20 nie zawsze było łatwo otrzymać opracowanym sposobem dlatego też na potrzeby otrzymania niektórych pochodnych według wynalazku opracowano sposoby wykorzystujące specyficzne produkty pośrednie. Ujawniono sposób otrzymywania tych produktów pośrednich jak i wykorzystanie tych produktów pośrednich do następczych przemian w kierunku pochodnych salinomycyny o właściwościach biologicznych. Związki pośrednie do syntez jak i pełna synteza w kierunku otrzymywania pochodnych salinomycny według wynalazku pozwala na otrzymanie korzystnych związków o działaniu biologicznym.
Ponadto, celem wynalazku było wytworzenie nowych pochodnych naturalnego jonoforu - salinomycyny, zarówno w formie kwasowej, jak i jej soli, modyfikowanych w pozycji C20, które mogłyby znaleźć zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej. Celem wynalazku jest również zapewnienie takich
PL 246999 Β1 pochodnych salinomycyny modyfikowanych przy atomie węgla C20, które wykazują aktywność względem komórek nowotworowych z wyjątkowo korzystną selektywnością.
Nieoczekiwanie okazało się, że pochodne salinomycyny według wynalazku wykazują wyjątkową aktywność i selektywność wobec schorzeń nowotworowych, w szczególności wobec nowotworów wybranych z grupy, takich jak: rak jajnika, czerniak, rak trzustki, rak płuca, rak wątroby, rak żołądka, złośliwy niedojrzały nowotwór neuroektodermalny, białaczka bifenotypowa czy białaczka szpikowa.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku są ogólnie związki stanowiące C20-A/-modyfi kowane pochodne salino-
gdzie:
- X oznacza odpowiednio:
Rj Η θ O zy°'r· ayr’ V'*-.
O S O O O O S lub
A^s li Kl1 o
Przedmiotem wynalazku są związki stanowiące C20-A/-modyfikowane pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (2):
gdzie X jest wybrany:
r2 %% χ θ , wtedy związkami są C20-A/-mocznikowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (3):
PL 246999 Β1 ,/ (3) gdzie, Ri może być różne od R2 lub równe R2 i oznacza:
- gdy R1 = H, R2 oznacza:
• atom wodoru;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 10 atomów węgla z wykluczeniem n-propylu i n-butylu;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla podstawioną w dowolnej pozycji łańcucha węglowego od 1 do 3 atomów halogenu, które mogą znajdować się zarówno przy tym samym atomie węgla, jak również przy różnych atomach węgla, z wykluczeniem 3-chloropropylu, • grupę alkilową prostą zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania wielokrotne;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania eterowe, estrowe lub grupę aminową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej heteroatomów z grupy zawierającej atomy azotu lub siarki, lub grupę sulfonylową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, podstawioną od 1 do 3 atomów halogenów;
• aromatyczną grupę arylową, przy czym preferowane są te zawierające sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, • aromatyczną grupę arylową podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych, haloalkilowych, alkoksylowych, a także atomów halogenów, • aromatyczną grupę heteroarylową, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej atomów azotu, • grupę monocykliczną lub arylową zdefiniowaną powyżej, połączoną z resztą salinomycyny przy pomocy łańcucha węglowego zawierającego od 1 do 4 atomów węgla lub poprzez wiązanie sulfonylowe;
lub ich sole.
- gdy R1 i R2 * H, a R1 może być równe R2 lub różne od R2,
R1 i R2 oznaczają:
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla;
• grupę alkilową prostą zawierającą od 3 do 5 atomów węgla zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania wielokrotne;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 5 atomów węgla zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania grupę aminową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej heteroatomów z grupy zawierającej atomy azotu, tlenu lub siarki, lub grupę sulfonylową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych, haloalkilowych, lub
PL 246999 Β1 taką gdzie co najmniej jeden z węgli w pierścieniu jest zastąpiony sulfonylem lub karbonylem;
lub ich sole;
X - S , wtedy związkami są C20-A/-tiomocznikowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (4):
gdzie, R3 oznacza:
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 10 atomów węgla;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 5 atomów węgla zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania tioeterowe lub estrowe;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
• aromatyczną grupę arylową, przy czym preferowane są te zawierające sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, • aromatyczną grupę arylową podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych, haloalkilowych, a także atomów halogenów, • grupę monocykliczną lub arylową, zdefiniowaną powyżej, połączoną z resztą salinomycyny przy pomocy łańcucha węglowego zawierającego od 1 do 4 atomów węgla;
lub ich sole;
X = θ , wtedy związkami są C20-A/-amidowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (5):
gdzie, R4 oznacza:
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 10 atomów węgla z wykluczeniem izopropylu;
PL 246999 Β1 • grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla podstawioną w dowolnej pozycji łańcucha węglowego od 1 do 3 atomów halogenu, które mogą znajdować się zarówno przy tym samym atomie węgla, jak również przy różnych atomach węgla, z wykluczeniem chlorom etylu i 3-chloropropylu, • grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, zawierającą terminalną grupę karboksylową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
• aromatyczną grupę arylową, przy czym preferowane są te zawierające sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych, haloalkilowych, alkoksylowych, haloalkoksylowych, a także atomów halogenów, z wyłączeniem 4-(chlorometylo)fenylu, • aromatyczną grupę heteroarylową, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej atomów azotu;
lub ich sole;
O
X = θ , wtedy związkami są C20-A/-modyfikowane pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (6):
gdzie, Rs oznacza:
• -O-R6 lub -NH-R7;
gdzie Re oznacza:
• grupę alkilową prostą zawierającą od 1 do 5 atomów węgla;
gdzie R7 oznacza:
• atom wodoru;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązanie amidowe;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla podstawioną w dowolnej pozycji łańcucha węglowego grupą hydroksylową lub aminową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
• aromatyczną grupę arylową, przy czym preferowane są te zawierające sześcioczłonowy pierścień aromatyczny;
• aromatyczną grupę arylową podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkoksylowych a także atomów halogenów;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla lub aromatyczną grupę heteroarylową, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej atomów z grupy zawierającej atomy azotu lub tlenu;
• grupę monocykliczną lub arylową, zdefiniowaną powyżej, połączoną z resztą salinomycyny przy pomocy łańcucha węglowego zawierającego od 1 do 4 atomów węgla;
PL 246999 Β1 lub ich sole;
V'r«
X = θ , wtedy związkami są C20-A/-uretanowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (7):
gdzie, Rs oznacza:
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 3 do 20 atomów węgla, z wyłączeniem grupy neopentylowej, • grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 3 do 10 atomów węgla, zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania wielokrotne, zarówno podwójne jak i potrójne, z wyłączeniem grupy propargilowej;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 10 atomów węgla podstawioną w dowolnej pozycji łańcucha węglowego od 1 do 6 atomów halogenu, które mogą znajdować się zarówno przy tym samym atomie węgla, jak również przy różnych atomach węgla, z wyłączeniem grupy trichloroetylowej;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 10 atomów węgla podstawioną w dowolnej pozycji łańcucha węglowego od 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup hydroksylowych, aminowych, nitrylowych, sulfonylowych lub ich dowolną kombinacją;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 10 atomów węgla, w tym podstawioną atomami halogenów, zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego jedno lub więcej wiązań eterowych;
• monocykliczną alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, • monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej heteroatomów z grupy zawierającej atomy tlenu lub azotu, • monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla podstawioną grupą alkilową w dowolnej pozycji, • aromatyczną grupę arylową, przy czym preferowane są te zawierające sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, • aromatyczną grupę arylową podstawioną 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych lub atomów halogenów, • aromatyczną grupę heteroarylową, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej heteroatomów z grupy zawierającej atomy azotu lub siarki, • grupę monocykliczną lub arylową, zdefiniowaną powyżej, połączoną z resztą salinomycyny przy pomocy łańcucha węglowego zawierającego od 1 do 4 atomów węgla i/lub wiązanie eterowe;
PL 246999 Β1 lub ich sole;
?-·
X — θ , wtedy związkami są C20-A/-sulfonamidowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (8):
gdzie, Rg oznacza:
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 10 atomów węgla;
• aromatyczną grupę arylową pięcioczłonową lub sześcioczłonową, • aromatyczną grupę arylową pięcioczłonową lub sześcioczłonową podstawioną 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych, alkoksylowych, haloalkilowych lub atomów halogenów, • aromatyczną grupę heteroarylową, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej heteroatomów z grupy zawierającej atomy tlenu, azotu lub siarki;
lub ich sole;
X = S , wtedy związkami są C20-A/-ditiokarbaminianowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (9):
gdzie, Rio oznacza:
• grupę alkilową prostą zawierającą od 1 do 10 atomów węgla;
• grupę benzylową gdzie atomami w pierścieniu aromatycznym będą wodory lub od 1 do 3 wodorów będzie zastąpionych halogenem lub alkilem lub alkoksylem lub haloalkilem;
lub ich sole;
X - θ , wtedy związkami są S-podstawione tiokarbaminianowe pochodne C20-aminosalinomycyny o wzorze ogólnym (10):
PL 246999 Β1
gdzie, Rn oznacza:
• grupę fenylową lub benzylową;
• grupę fenylową lub benzylową podstawioną w dowolnej pozycji od 1 do 3 atomów halogenów;
lub ich sole.
Korzystnie związkami tymi są pochodne o wzorach:
R2 dla X = Ο
FLC-00341-1
FLC-00344-1
PL 246999 Β1
FLC-00351-1
FLC-00358-1
FLC-00363-1
FLC-00364-1
PL 246999 Β1
FLC-00371-1
FLC-00374-1
PL 246999 Β1
FLC-00385-1
FLC-00390-1
FLC-0039K
PL 246999 Β1
FLC-00541-1
FLC-00545-1
PL 246999 Β1
FLC-00518-1
FLC-00519-1
FLC-00537-1
PL 246999 Β1
FLC-00544-1
FLC-00557-1
PL 246999 Β1
FLC-00565-1
FLC-005 64-1
FLC-00593-1
FLC-00606-1
PL 246999 Β1 dla X =
FLC-00347-1
FLC-00346-1
FLC-00348-1
PL 246999 Β1
FLC-00379-1
FLC-00380-1
PL 246999 Β1
FLC-00394-1
FLC-00467-1
FLC-00771-1
PL 246999 Β1 dlaX =
O
FLC-00463-1
FLC-00464-1
PL 246999 Β1
FLC-00472-1
FLC-00487-1
FLC-00493-1
FLC-00494-1
PL 246999 Β1
FLC-00569-1
FLC-00573-1
PL 246999 Β1
FLC-00578-1
FLC-00579-1
O dla X = θ
FLC-00392-1
FLC-00423-1
PL 246999 Β1
FLC-00441-i
FLC-00456-1
FLC-00457-1
PL 246999 Β1
FLC-00465-1
FLC-00489-1
FLC-00491-1
PL 246999 Β1 dlaX =
O
FLC-00429-1
FLC-00431-1
PL 246999 Β1
FLC-00447-1
FLC-00450-1
PL 246999 Β1
FLC-00461-1
FLC-00466-1
PL 246999 Β1
FLC-00480-1
FLC-00498-1
FLC-00509-1
PL 246999 Β1
FLC-00570-1
FLC-00571-1
PL 246999 Β1
FLC-00577-1
FLC-00580-1
FLC-00503-1
FLC-00504-1
PL 246999 Β1
FLC-00548-1
FLC-00536-1 dlaX =
S
PL 246999 Β1
FLC-00476-1
FLC-00475-1 dla X =
R11
FLC-00554-1
FLC-00553-1 lub sole tych związków.
PL 246999 Β1
Korzystniejsze są związki:
FLC-0337-1
FLC-00350-1
FLC-00353-1
FLC-00358-1
PL 246999 Β1
FLC-00385-1
FLC-00427-1
PL 246999 Β1
FLC-0056I-1
FLC-00545-1
FLC-00565-1
FLC-00593-1
FLC-00606-1 dlaX =
PL 246999 Β1
FLC-00340-1
FLC-00345-1
FLC-00347-1
FLC-00369-1
PL 246999 Β1
FLC-00378-1
FLC-00386-1
PL 246999 Β1
FLC-00467-1
FLC-00771-1 dlaX =
FLC-00463-1
FLC-00464-1
PL 246999 Β1
FLC-00486-1
FLC-00493-1
PL 246999 Β1
FLC-00534-1
FLC-00578-1 dla X = O
FLC-00423-1
FLC-00441-1
PL 246999 Β1
FLC-00442-1
FLC-00452-1
FLC-00478-1
FLC-00491-1 dla X =
PL 246999 Β1
FLC-00395-1
FLC-00431-1
FLC-00436-1
PL 246999 Β1
FLC-00446-1
FLC-00447-1
PL 246999 Β1
FLC-00451-1
FLC-00461-1
FLC-00466-1
PL 246999 Β1
FLC-00484-1
FLC-00547-1
FLC-00552-1
PL 246999 Β1
_^-χ.ΟΗ ^Yod 0 % H° ύη ° '''dO 0 \=/ FLC-00571-1 J O ^S-Rg dla X = 0 ^-χ^ΟΗ f 'od Τ'Ό^' ° A ° γ ° o La a CF3 FLC-00468-1 .--sOH 1 bo^r^V\ J \ •^'y 'ο^ί J'O ° X °P >° A °' di I ϊ Λ Cl -\.OH 1 Κθ^Γχ'-'Α j \ 'od J O^ 0 \ oA^ 1 o Lhi '''<^O o FLC-005 80-1 ^-\OH 1 Lcl r j \ JO ' ° % oA^ H0 P °' G 'd^O o FLC-005 02-1 | dod^rA J \ -^''P'od J'C>'' 0 '% °\ d° η°'Ύη ° d l Λ A
FLC-00503-1
FLC-005 04-1
PL 246999 Β1
FLC-00506-1
dlaX =
FLC-00475-1
FLC-00476-1
PL 246999 Β1 dlaX =
FLC-00553-1
FLC-00554-1 lub sole powyższych związków.
Najkorzystniejsze wśród powyższych związków są:
PL 246999 Β1
FLC-00593-1
FLC-00606-1
PL 246999 Β1
FLC-00345-1
PL 246999 Β1
FLC-00771-1
FLC-00469-1
PL 246999 Β1
PL 246999 Β1
PL 246999 Β1
FLC-00466-1
PL 246999 Β1
lub sole powyższych związków.
FLC-00553-1
PL 246999 Β1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca którykolwiek ze związków zdefiniowanych powyżej lub ich kombinacje oraz co najmniej jedną farmaceutycznie akceptowalną substancję pomocniczą.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania C20-A/-modyfi kowanych pochodnych salinomycyny o wzorze ogólnym (2):
o strukturach określonych powyżej, w reakcji pomiędzy C20-aminosalinomycyną o wzorze FLC-00105:
lub jej soli, otrzymanej w metodzie obejmującej następujące etapy:
a. selektywne utlenianie grupy C20-hydroksylowej salinomycyny o wzorze FLC-00001 lub jej soli:
gdzie jako środek utleniający stosuje się środki wybrane z grupy: sól pirydniowa lub pirymidyniowa lub ich pochodne, kwasu chlorochromowego (VI) lub dichromowego (VI), chlorochromianpirydyniowy, dichromianpirydyniowy, trójtlenek chromu(VI) CrOs, korzystnie dichromianpirydyniowy,
PL 246999 Β1
b. stereoselektywne aminowanie redukcyjne otrzymanej C20-ketosalicynomycyny o wzorze FLC-00099 lub jej soli:
gdzie jako środek aminujący stosuje się alkoholowy roztwór amoniaku i octan amonu, co prowadzi do utworzenia in situ iminowej pochodnej, która redukowana jest borowodorkiem metali alkalicznych sodu, potasu, litu lub ich pochodnymi, takimi jak cyjanoborowodorkiem, triacetoksyborowodorkiem, korzystnie cyjanoborowodorkiem sodu;
a:
izocyjanianem o wzorze ogólnym (11), dającej moczniki C20-aminosalinomycyny
O=C=N R2 (11) albo izotiocyjanianem o wzorze ogólnym (12), dającej tiomoczniki C20-aminosalinomycyny
S=C=N R3 (12) albo chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym (13), dającej amidy C20-aminosalinomycyny
O C|A_ Ci R4 (13) albo kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym (14), dającej amidy C20-aminosalinomycyny
O
HO R4 04) albo chloromrówczanem o wzorze ogólnym (15), dającej karbaminiany C20-aminosalinomycyny
O Cl ° (15)
PL 246999 Β1 albo węglanem p-nitrofenylowym o wzorze ogólnym (16), dającej karbaminiany C20-aminosalinomycyny
Θ (16) albo
1-karboksyłanem imidazolu o wzorze ogólnym (17), dającej karbaminiany C20-aminosalinomycyny (17) albo chlorkiem sulfonowym o wzorze ogólnym (18), dającej sulfonamidy C20-aminosalinomycyny
O
Cl-S-Rg O (18) albo dwusiarczkiem węgla CS21 halogenkiem o wzorze ogólnym R10-Y (19), gdzie Y = Br lub I, dającej ditiokarbaminiany C20-aminosalinomycyny, albo chlorkiem 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynokarbonylowym, albo chlorkiem 3-(metylosulfonylo)-2-oksoimidazolidyno-1-karbonylowym, albo bezwodnikiem glutarowym dającej monoglutaramid C20-aminosalinomycyny, albo pirowęglanem di-ferf-butylu dającej ferf-butylowy karbaminian C20-aminosalinomycyny albo bromkiem 2-bromoacetylu dającej 2-bromoacetamid C20-aminosalinomycyny.
Przedmiotem wynalazku jest związek stanowiący uretan p-nitrofenylowy C20-aminosalinomycyny o strukturze (FLC-00604):
lub jego sól.
PL 246999 Β1
Uretan p-nitrofenylowy C20-aminosalinomycyny o strukturze (FLC-00604) związek pośredni związek do otrzymywania C20-A/-modyfikowanych pochodnych salinomycyny o wzorze ogólnym (2):
gdzie:
R2
X = o , wtedy związkami są Λ/’-podstawione oraz A/’A/-dipodstawione moczniki C20-aminosalinomycyny o wzorze ogólnym (3),
albo
X — θ , wtedy związkami są uretany (karbaminiany) C20-aminosalinomycyny o wzorze ogólnym (7),
PL 246999 Β1 albo , wtedy związkami są S-podstawione tiokarbaminiany C20-aminosalinomycny
O
Przedmiotem wynalazku jest związek stanowiący szczawianową pochodną C20-aminosalinomycyny o strukturze (FLC-00373):
lub jej sól.
Szczawianowa pochodna C20-aminosalinomycyny o strukturze (FLC-00373) jest związkiem pośrednim do otrzymywania C20-A/-modyfikowanych pochodnych salinomycyny o wzorze ogólnym (2):
(2)
PL 246999 Β1 gdzie:
O
X ° , wtedy związkami są C20-A/-modyfi kowane pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (6),
w którym Rs oznacza -NH2 lub -NH-R7;
Przedmiotem wynalazku są związki określone powyżej do zastosowania jako lek.
Korzystnie zastosowaniem tym jest zastosowanie jako środek przeciwnowotworowy.
Związki określone powyżej charakteryzują się tym, że są do zastosowania w schorzeniach wybranych z grupy: białaczka, w tym nieograniczająco ostra białaczka szpikowa, przewlekła białaczka szpikowa, ostra białaczka limfoblastyczna, szpiczak mnogi; niedrobnokomórkowy rak płuc, w tym nieograniczająco rak komórek nabłonkowych płuc, gruczolakorak płuc, rak płaskonabłonkowy ludzkiego płuca; rak jelita grubego (okrężnicy), w tym nieograniczająco gruczolakorakjelita grubego, rak nabłonka okrężnicy; nowotwór ośrodkowego układu nerwowego, w tym nieograniczająco rak mózgu, taki jak glejak; czerniak, w tym nieograniczająco czerniak złośliwy, czerniak nabłonka, czerniak nienabłonkowy; nowotwór jajnika, w tym nieograniczająco nabłonkowy rak jajnika, torbielakogruczolakorak jajnika; nowotwór nerki, w tym nieograniczająco rak nerkowokomórkowy; nowotwór prostaty, w tym nieograniczająco gruczolakorak prostaty; nowotwór piersi, w tym nieograniczająco gruczolakorak piersi, zapalny rak piersi, gruczolakorak z przerzutami; rak żołądka; rak trzustki; mięsak i rak trzonu macicy, jak i jego lekooporny wariant; rak szyjki macicy; rak pęcherza.
Korzystnie schorzenia wybrane są z grupy: rak jajnika, czerniak, rak trzustki, rak płuca, rak wątroby, rak żołądka, złośliwy niedojrzały nowotwór neuroektodermalny, białaczka bifenotypowa czy białaczka szpikowa.
Szczegółowy opis wynalazku
Korzystne wykonania wynalazku są ujawnione w poniższym szczegółowym opisie oraz w załączonych zastrzeżeniach. Zdefiniowano tu bardziej szczegółowo różne przykłady wykonania wynalazku. Każdy z tak zdefiniowanych aspektów może być łączony z dowolnym innym aspektem lub aspektami, chyba że wyraźnie wskazano inaczej. W szczególności, dowolna z cech wskazanych jako preferowane lub korzystne może być połączona z dowolną inną cechą lub cechami wskazanymi jako korzystne lub preferowane.
Odniesienie w całym opisie do „przykładu wykonania” lub „aspektu” wynalazku oznacza, że określona cecha, struktura lub charakterystyka opisana w połączeniu z tym wykonaniem jest zawarta w co najmniej jednym wykonaniu niniejszego wynalazku. Tak więc wystąpienia zwrotów „przykład wykonania” lub „aspekt” w różnych miejscach tego opisu niekoniecznie odnoszą się do tego samego wykonania, ale mogą. Ponadto, szczególne cechy, struktury lub charakterystyki mogą być łączone w jakikolwiek odpowiedni sposób, co jest oczywiste dla znawcy w dziedzinie tego ujawnienia, w jednym lub większej liczbie przykładów wykonania. Ponadto, chociaż niektóre opisane tu aspekty wynalazku obejmują niektóre, ale nie inne cechy niż zawarte w innych przykładach wykonania, kombinacje cech z różnych przykładów wykonania mają być objęte zakresem wynalazku i tworzą różne przykłady wykonania, co
PL 246999 Β1 jest zrozumiałe przez znawców w dziedzinie. Dowolne z zastrzeganych przykładów wykonania mogą być używane w dowolnej kombinacji.
Przedmiotem wynalazku są związki stanowiące C20-A/-modyfikowane pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (2):
Związki według wynalazku mają konfigurację absolutną R na asymetrycznym atomie węgla C20. Konfiguracja absolutna nowych pochodnych na asymetrycznym atomie węgla C20 jest tożsama z konfiguracją absolutną na asymetrycznym atomie węgla C20 wyjściowej salinomycyny. Otrzymywanie nowych pochodnych salinomycyny według wynalazku zapewnia zatem retencję konfiguracji na asymetrycznym atomie węgla C20 salinomycyny. Ugrupowaniem X w związkach według wynalazku może być:
Dla wszystkich tutaj wymienionych typów nowych pochodnych salinomycyny podstawnik X oraz dalej podstawniki R1-R11 zdefiniowano nieograniczająco szczegółowo powyżej oraz w zastrzeżeniach. Znawca będzie wiedział, iż inne podstawniki R1-R11 podobne do wymienionych poniżej, nawet do wymienionych jako konkretne grupy, znajdują się również w zakresie wynalazku.
Dla X jak wymieniono wyżej zastrzega się niniejszym zgłoszeniem nowe typy pochodnych salinomycyny wykazujących działanie biologiczne. Na potrzeby opisu stosuje się następujące, skrótowe nazwy pochodnych:
PL 246999 Β1
X Skrócona ogólna nazwa pochodnych
£ ± -z moczniki C20-amino SAL, mocznikowe pochodne C20-amino SAL, C20-A-mocznikowe pochodne salinomycyny
3 H V'·” s tiomoczniki C20-amino SAL, tiomocznikowe pochodne C20-amino SAL, C20-jV-tiomocznikowe pochodne salinomycyny
/yR4 0 amidy C20-amino SAL, amidowe pochodne C20-amino SAL, C20-.V-amidowe pochodne salinomycyny
0 szczawiany C20-amino SAL, szczawianowe pochodne C20-amino SAL, C20-jV-szczawianowe pochodne salinomycyny
o uretany C20-amino SAL, uretanowe (karbaminianowe) pochodne C20-amino SAL, C20-jV-uretanowe (karbaminianowe) pochodne salinomycyny
ο=ω=ο I 70 to sulfonamidy C20-amino SAL sulfonamidowe pochodne C20-amino SAL, C20-.V-sul fon amidowe pochodne salinomycyny
Ii kio s ditiokarbaminiany C20-amino SAL, ditiokarbaminianowe pochodne C20-amino SAL, C20-jV-ditiokarbaminianowe pochodne salinomycyny
|T Kn O S-podstawione tiokarbaminiany C20-amino SAL, S-podstawione CZO-A-tiokarbamimanowe pochodne salinomycyny
Związki według wynalazku korzystnie mogą występować również w postaci soli. Wzór ogólny soli pochodnych salinomycyny według wzoru wynalazku przedstawia wzór ogólny (2a):
Korzystnymi solami związków według wynalazku są: sól sodowa, potasowa, litowa, cezowa. Wówczas Z we wzorze ogólnym (2a) jest odpowiednio: Na, K, Li, Cs. Korzystnie Z oznacza Na. W zakresie wynalazku są również sole z metalami dwuwartościowymi, takimi jak np. magnez.
W zakresie wiedzy znawcy w dziedzinie będzie wybór i dostosowanie warunków do otrzymania pochodnej kwasowej lub jej żądanej soli. Ekstrakcja salinomycyny oraz jej pochodnych z wodnym roztworem kwasu, np. kwasu siarkowego (VI), kwasu solnego, octowego, cytrynowego powoduje otrzymanie formy kwasowej (Z=H). Z drugiej strony, ekstrakcja salinomycyny oraz jej pochodnych z wodnym roztworem odpowiedniej soli nieorganicznej skutkuje otrzymaniem związków w postaci soli (Z=Na, K, Li, Cs). Korzystnie dla otrzymania sodowej, potasowej lub litowej soli związku według wynalazku stosuje się ekstrakcję z węglanem lub wodorowęglanem sodu, potasu, litu lub cezu.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja zawierająca związek według wynalazku oraz co najmniej jedną farmaceutycznie akceptowalną substancję pomocniczą. Farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze są znane w dziedzinie i przedstawione przykładowo w Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edycja E. W. Martin, Mack Publishing Company, wydanie 19, Easton, Pa. Korzystnie kompozycja zawiera jeden związek według wynalazku oraz co najmniej jedną farmaceutycznie akceptowalną substancję pomocniczą.
Wykaz stosowanych skrótów:
AcOH - kwas octowy
AcOEt - octan etylu
Boc2O - pirowęglan di-tert-butylu
C20-amino SAL - C20-aminosalinomycyna
C20-keto SAL - C20-ketosalinomycyna
CDI - 1,1’-karbonylodiimidazol
CS2 - dwusiarczek węgla
DBU - 1,8-Diazabicyklo(5.4.0)undek-7-en
DCC - N,N-dicykloheksylokarbodiimid
DCE - dichloroetan
DCM - dichlorometan
DIC - N,N’-diizopropylokarbodiimid
DIPEA - N,N-diizopropyloetyloamina
DMA - dimetyloacetamid
DMAP - 4-dimetyloaminopirydyna
DMF - N,N-dimetyloformamid
EDCI - 1-etyl-3-(3-dimetyloaminopropyl)karbodiimid
ELS - detektor rozpraszający światło przez odparowanie
ESI-MS - spektrometria masowa z jonizacją elektrosprejem eq. - ekwiwalent (równoważnik) molowy
HATU - heksafluorofosforan 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy i-PrOH - izopropanol
LC-MS - chromatograf cieczowy sprzężony ze spektrometrem mas
MeCN - acetonitryl
MeOH - metanol
NaBH3CN - cyjanoborowodorek sodu
NMP - N-metylopirolidon
NMR - magnetyczny rezonans jądrowy
PCC - chlorochromian pirydyniowy
PDC - dichromian pirydyniowy p-TsOH - kwas para-toluenosulfonowy
Py - pirydyna
RT - temperatura pokojowa
SAL - oznacza resztę / fragment salinomycyny
TBTU - tetrafluoroboran O-(benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy
TEA - trietyloamina
THF - tetrahydrofuran
TLC - chromatografia cienkowarstwowa
PL 246999 Β1
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania związków stanowiących wynalazek, który polega na reakcjach według schematów przedstawionych poniżej.
Zaobserwowano, iż związki pośrednie do syntezy C20-A/-modyfikowanych pochodnych salinomycyny są również innowacyjne bowiem synteza z ich udziałem niesie wiele korzyści.
Jednym ze związków pośrednich jest C20-amino SAL o wzorze FLC-00105, jak również związek pośredni C20-keto SAL o wzorze FLC-00099, który jest związkiem pośrednim do syntezy C20-amino SAL.
Sposób otrzymywania produktu pośredniego, C20-ketosalinomycyny o wzorze FLC-00099 lub jej soli:
do wytwarzania związków według wynalazku przedstawia się następująco. Przeprowadza się selektywne utlenienie grupy C20-hydroksylowej salinomycyny o wzorze FLC-00001:
lub jej soli, gdzie jako środek utleniający stosuje się środki wybrane z grupy: sól pirydyniowa lub pirymidyniowa lub ich pochodne, kwasu chlorochromowego (VI) lub dichromowego (VI), chlorochromianpirydyniowy, dichromianpirydyniowy, trójtlenek chromu (VI) CrOs, korzystnie dichromianpirydyniowy.
Produkt pośredni w otrzymywaniu związków według wynalazku, C20-aminosalinomycynę o wzorze FLC-00105 lub jej sól:
PL 246999 Β1 wytwarza się sposobem polegającym na stereoselektywnym aminowaniu redukcyjnym C20-ketosalinomycyny o wzorze FLC-00099 lub jej soli:
otrzymanym powyższym sposobem. Jako środek aminujący stosuje się alkoholowy roztwór amoniaku i octan amonu, co prowadzi do utworzenia in situ iminowej pochodnej, która redukowana jest borowodorkiem metali alkalicznych sodu, potasu, litu lub ich pochodnymi, takimi jak cyjanoborowodorkiem, triacetoksyborowodorkiem, korzystnie cyjanoborowodorkiem sodu.
Produkt pośredni C20-aminosalinomycynę o wzorze FLC-00105 lub jej sól:
do wytwarzania związków zdefiniowanych powyżej, otrzymać można zatem sposobem obejmującym następujące etapy:
a. selektywne utlenianie grupy C20-hydroksylowej salinomycyny o wzorze FLC-00001:
przeprowadzone jak określono powyżej,
b. stereoselektywne aminowanie redukcyjne otrzymanej C20-ketosalinomycyny o wzorze FLC-00099:
PL 246999 Β1
przeprowadzone jak określono powyżej.
Sposób otrzymywania C20-ketosalinomvcynv o wzorze FLC-00099
Związek pośredni C20-keto SAL o wzorze FLC-00099 lub jego sól otrzymuje się według Schematu 1.
Schemat 1.
Sposób ten obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Sposób otrzymywania FLC-00099 obejmuje selektywne utlenienie grupy C20-hydroksylowej salinomycyny o wzorze FLC-00001 zachodzące w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, takich jak DCM, DCE, chloroformie, korzystnie w DCM, lub w rozpuszczalniku polarnym aprotycznym - prostym nitrylu (MeCN), THF, prostym amidzie (NMP, DMA), sulfolanie, lub w rozpuszczalniku aromatycznym (benzen, toluen, ksylen, pirydyna) lub w mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w temperaturze pokojowej. Jako środek utleniający stosuje się sól pirydyniową lub pirymidyniową (lub ich pochodne) kwasu chlorochromowego (VI) oraz dwuchromowego (VI), chlorochromian pirydyniowy (PCC) lub dichromian pirydyniowy (PDC) lub trójtlenek chromu (VI) CrOs, korzystnie dichromian pirydyniowy (PDC). Metoda ta znacząco różni się od literaturowej z wykorzystaniem aktywowanego tlenku manganu(IV) [według: EP3191493 lub Mai etal., Naturę Chemistry, 9, 2017, 1025-1033], została ona opracowana na potrzeby wynalazku. Opracowana metoda pozwoliła znacząco skrócić czas otrzymywania C20-keto SAL, z kilku dni do nawet kilku godzin. Dodatkowo pozwala ona wyeliminować użycie tlenku manganu(IV) stosowanego w metodzie według stanu techniki, którego skuteczność zależy od jego formy krystalicznej oraz od dostawcy odczynnika. Wiązało się z wieloma problemami syntetycznymi, zdarzało się, że reakcja w ogóle nie zachodziła bądź zachodziła z niską wydajnością.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLC oraz/lub LC-MS. Mieszaninę poreakcyjną oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej, korzystnie przy pomocy chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką oraz mieszaninę rozpuszczalników organicznych. Frakcje zawierające właściwy produkt łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, korzystnie w DCM lub w chloroformie lub
PL 246999 Β1 w AcOEt, po czym przemywa się wodnym roztworem odpowiedniej soli (węglanu lub wodorowęglanu, np. sodu lub potasu lub litu), bądź wodnym roztworem kwasu, np. siarkowego (VI) (H2SO4) lub solnego (HCI). Warstwę organiczną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie kilkakrotnie odparowuje z n-pentanem lub MeCN lub poddaje liofilizacji, np. z dioksanu. Uzyskanie właściwego związku zostało potwierdzone metodami analitycznymi TLC, LC-MS, 1H NMR oraz 13C NMR.
Sposób otrzymywania C20-aminosalinomvcynv o wzorze FLC-00105
Związek pośredni C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 lub jego sól otrzymuje się według Schematu 2 z C20-keto SAL o wzorze FLC-00099:
Schemat 2.
Sposób otrzymywania związku pośredniego obejmuje stereoselektywne aminowanie redukcyjne C20-keto SAL o wzorze FLC-00099, lub jego soli, gdzie jako środek aminujący stosuje się alkoholowy roztwór amoniaku i octanu amonu, co prowadzi do utworzenia in situ iminowej pochodnej, która redukowana jest borowodorkiem metali alkalicznych (sodu, potasu, litu) lub ich pochodnymi, cyjanoborowodorkiem, triacetoksyborowodorkiem, korzystnie cyjanoborowodorkiem sodu. C20-ketosalinomycynę o wzorze FLC-00099 otrzymuje się jak powyżej zgodnie ze Schematem 1.
Doniesienia literaturowe dotyczące otrzymywania C20-aminosalinomvcynv o wzorze FLC-00105 [EP3191493 lub Mai et al, Naturę Chemistry, 9, 2017, 1025-1033] bazują na typowym podejściu, gdzie do zachowania konfiguracji na węglu stanowiącym centrum reakcji stosuje się redukcję z zastosowaniem soli ceru. Przy opracowywaniu niniejszego wynalazku zaskakująco ustalono, że stosowanie soli ceru nie jest konieczne do zachowania stereochemii na węglu C20 i pozwala uzyskać C20-amino SAL z zachowaniem stereochemii wyjściowej salinomycyny. Reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, propanol, formamid, DMA, NMP, DMF, AcOH lub w ich mieszaninie, korzystnie w metanolu, w temperaturze pokojowej lub temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLC oraz/lub LC-MS. Mieszaninę poreakcyjną oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej, korzystnie przy pomocy chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką oraz mieszaninę rozpuszczalników organicznych. Frakcje zawierające właściwy produkt łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, korzystnie w DCM lub w chloroformie lub w AcOEt, po czym przemywa się wodnym roztworem odpowiedniej soli (węglanu lub wodorowęglanu, np. sodu lub potasu lub litu), bądź wodnym roztworem kwasu, np. siarkowego (VI) (H2SO4) lub solnego (HCI). Warstwę organiczną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie kilkakrotnie odparowuje z n-pentanem lub MeCN lub poddaje liofilizacji, np. z dioksanu.
Ogólnie przedstawiona w stanie techniki konwersja związku o wzorze FLC-00099 w związek o wzorze FLC-00105 została na potrzeby wynalazku dopracowana i zmodyfikowana. Zmodyfikowana procedura otrzymywania związku o wzorze FLC-00105 obejmuje użycie alkoholowego roztworu amoniaku oraz octanu amonu, gdzie octan amonu pełni dwojaką rolę, dostarcza amoniak do reakcji oraz jednocześnie forma octanu pełni rolę buforu, nie jest zatem konieczne generowanie buforu poprzez mieszanie kwasu octowego z komponentem aminowym (roztworem amoniaku w tym przypadku), jak ma to miejsce według literaturowej procedury: EP3191493 lub Mai et al., Naturę Chemistry, 9, 2017, 1025-1033. Dodatkowo reakcję prowadzono w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika a nie w temperaturze pokojowej (co znacznie przyspiesza szybkość reakcji, do kilku godzin), oraz wyeliminowano sól
PL 246999 Β1 ceru CeCl3*7H2O, która miała zapewniać zachowanie odpowiedniej stereochemii [według ogólnej procedury opisanej w: EP3191493 lub Mai et al., Naturę Chemistry, 9, 2017, 1025-1033]. Ilość soli ceru konieczna do przeprowadzenia reakcji według procedury literaturowej wynosi aż 1 eq, zatem nie wykorzystywanie jej w tej przemianie daje korzyść nie tylko ekonomiczną ale i środowiskową. Poza tym wydajność opracowanej nowej procedury redukcyjnego aminowania mieści się zakresie 65-75%, natomiast dane literaturowe procedury według stanu techniki wskazują na wydajności w zakresie 18-48% w zależności od użytej aminy. Uzyskanie właściwego związku zostało potwierdzone metodami analitycznymi TLC, LC-MS, 1H NMR, 13C NMR oraz analizą rentgenograficzną kryształu. Analiza rentgenograficzna (informacja w części przykładów) potwierdza dodatkowo konfigurację przy atomie węgla C-20 aminosalinomycyny.
Sposób otrzymywania produktu pośredniego C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 lub jej soli obejmuje dwa etapy:
a) selektywne utlenianie grupy C20-hydroksylowej SAL o wzorze FLC-00001 lub jej soli (metodą opisaną powyżej według Schematu 1),
b) oraz stereoselektywne aminowanie redukcyjne otrzymanej C20-keto SAL o wzorze FLC-00099 lub jej soli (metodą opisaną powyżej według Schematu 2), według Schematu 3:
NH3 / MeOH, octan amonu
NaBH3CN etap b
Schemat 3.
W sposobie tym wykorzystuje się przemiany opisane wyżej według Schematu 1 i Schematu 2.
Poprzez opracowanie nowych sposobów otrzymywania C20-ketosalinomvcynv o wzorze FLC-00099 oraz C20-amino SAL o wzorze FLC-00105, lub ich soli, rozwiązano problem techniczny związany z zapewnieniem skutecznej, łagodnej i wykluczającej problematyczne reagenty używane w znanych sposobach ze stanu techniki.
Poniżej opisano poszczególne sposoby syntezy kolejnych typów C20-A/-modyfikowanych pochodnych salinomycyny o wzorze ogólnym (2):
PL 246999 Β1
Sposób otrzymywania moczników C20-amino SAL o wzorze ogólnym (3):
Pochodne salionomycyny o wzorze ogólnym (3) można otrzymać na dwa sposoby. Pierwszy sposób polega na reakcji według Schematu 4 i obejmuje reakcję pomiędzy C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 a izocyjanianem o wzorze ogólnym (11):
O=C=N R2 (11)
Schemat 4.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
PL 246999 Β1
Reakcję C20-amino SAL z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11) prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, np. w DCM, DCE, chloroformie, korzystnie w DCM, lub w rozpuszczalniku polarnym aprotycznym - prostym nitrylu (MeCN), THF, prostym amidzie (NMP, DMA), DMF lub w rozpuszczalniku aromatycznym (benzen, toluen, ksylen) lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej. Korzystne jest również prowadzenie reakcji w warunkach bezwodnych.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLC oraz / lub LC-MS. Mieszaninę poreakcyjną oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej, korzystnie przy pomocy chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką oraz mieszaninę rozpuszczalników organicznych. Frakcje zawierające właściwy produkt łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, korzystnie w DCM lub w chloroformie lub w AcOEt, po czym przemywa się wodnym roztworem odpowiedniej soli (węglanu lub wodorowęglanu, np. sodu lub potasu lub litu), bądź wodnym roztworem kwasu, np. siarkowego (VI) (H2SO4) lub solnego (HCI). Warstwę organiczną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie kilkakrotnie odparowuje z n-pentanem lub MeCN lub poddaje liofilizacji, np. z dioksanu.
W trakcie prowadzenia powyższej syntezy, poprzez przekształcenie C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 w związki stanowiące przedmiot wynalazku o wzorze ogólnym (3), z wykorzystaniem izocyjanianów oznaczonych wzorem ogólnym (11), zaobserwowano, iż w celu otrzymania części pochodnych metoda ta okazała się niemożliwa do wykorzystania ze względu na komercyjną niedostępność odpowiednich izocyjanianów koniecznych do uzyskania korzystnych, zaplanowanych pochodnych. Poza tym powyżej opisana metoda nie pozwala uzyskać pochodnych o wzorze ogólnym (3), gdzie R1 H R2 * H, czyli Ν’,N-dipodstawionych moczników C20-amino SAL. Standardowo, A/’,A/-dipodstawione moczniki otrzymuje się w reakcji grupy aminowej z odpowiednim chlorkiem karbamoilowym, jednak w przypadku C20-amino SAL konwersja taka okazała się niskowydajna lub niemożliwa do przeprowadzenia ze względu na niestabilność pochodnej salinomycyny w warunkach tej przemiany. W tych przypadkach ustalono, iż aby dokonać konwersji do właściwej pochodnej końcowej, najpierw należy przekształcić C20-amino SAL w związek pośredni:
- uretan p-nitrofenylowy C20-amino SAL o wzorze (FLC-00604):
a następnie w łagodnych warunkach dokonać jego konwersji w pożądane C20-A/-mocznikowe pochodne SAL o wzorze ogólnym (3).
W związku z tym, innym korzystnym przykładem otrzymywania C20-A/-mocznikowych pochodnych SAL jest reakcja pomiędzy wspomnianym uretanem p-nitrofenylowym C20-amino SAL o wzorze FLC-00604 (otrzymywanym z C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 w sposób opisany poniżej), a:
aminą pierwszorzędową o wzorze ogólnym (20):
R2-NH2 (20) w której R2 ma wyżej podane znaczenie;
albo aminą drugorzędową o wzorze ogólnym (21):
H rAr, <21>
w której R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
PL 246999 Β1
C20-amino SAL otrzymana w sposób opisany powyżej jest przekształcana w uretan FLC-00604, który jest wykorzystywany do syntezy pochodnych salinomycyny o wzorze ogólnym (3).
Pochodne o wzorze ogólnym (3) otrzymuje się według Schematu 5.
r2-nh2 (20)
H !ub RrN'Rl <21>
Schemat 5.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
W pierwszym etapie otrzymuje się z C20-amino SAL uretan p-nitrofenylowy C20-amino SAL o wzorze (FLC-00604), a następnie otrzymuje się związek (3) w reakcji uretanu z podstawioną aminą o wzorze ogólnym (20) lub (21).
Uretan p-nitrofenylowy C20-amino SAL o wzorze (FLC-00604) jest nową pochodną salinomycyny, która jest przedmiotem wynalazku jako związek pośredni do otrzymywania finalnych związków według wynalazku. Znane były analogiczne pochodne (uretan fenylowy czy uretan p-nitrobenzylowy C20-ep/-aminosalinomycyny - analogi o odwróconej konfiguracji przy asymetrycznym atomie węgla C20 [Li et al., European Journal of Medicinale Chemistry, 148, 2018, 279-290]), ale do tej pory nie otrzymano takiej pochodnej dla C20-amino SAL. Pochodna ta rozwiązuje problem techniczny związany z utrudnionym lub niemożliwym otrzymaniem związków według wynalazku o właściwościach biologicznych. Konwersja do finalnych pochodnych z wykorzystaniem tego związku pośredniego jest wygodna i zachodzi w łagodnych warunkach niepowodujących rozpadu pochodnych C20-amino SAL.
Otrzymywanie uretanu o-nitrofenyloweoo C20-amino SAL:
Uretan p-nitrofenylowy C20-amino SAL o wzorze (FLC-00604) otrzymywany jest z C20-amino SAL w reakcji z chloromrówczanem p-nitrofenylowym w obecności zasady. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, w DCM, DCE, chloroformie, korzystnie w DCM, lub w rozpuszczalniku polarnym - prostym nitrylu (MeCN), THF, prostym amidzie (NMP, DMA), DMF lub w rozpuszczalniku aromatycznym (benzen, toluen, ksylen) lub w mieszaninie rozpuszczalników, w obniżonej temperaturze lub temperaturze pokojowej, korzystnie w obniżonej temperaturze. Jako zasadę stosuje się aminę ali
PL 246999 Β1 fatyczną lub sól nieorganiczną, taką jak węglany, wodorowęglany (sodu, potasu, cezu) czy TEA, tripropyloaminę, tributyloaminę, diizopropyloaminę, triizopropyloaminę, triizobutyloaminę, tert-butyloaminę, Py, pochodne pirydyny (pikolina, kolidyna), DIPEA, DBU, korzystnie TEA lub DIPEA.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLCoraz/lub LC-MS. Mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się rozpuszczalnikiem chloroalifatycznym, DCM, DCE, chloroformie, korzystnie DCM i przemywa kilkakrotnie wodą. Warstwę organiczną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie kilkakrotnie odparowuje z n-pentanem lub MeCN lub poddaje liofilizacji, np. z dioksanu i wykorzystuje się w kolejnym etapie prowadzącym do pożądanych pochodnych według wynalazku.
Przekształcenie C20-amino SAL z wykorzystaniem etapu otrzymywania uretanu p-nitrofenylowego C20-amino SAL o wzorze (FLC-00604) stosuje się do wytwarzania szeregu innych pochodnych według wynalazku, mocznikowych pochodnych C20-amino SAL, których nie można było otrzymać metodą bezpośredniego przekształcenia z C20-amino SAL, jak również innych pochodnych według wynalazku, o czym będzie szerzej poniżej.
Zatem drugi sposób otrzymywania mocznikowych pochodnych C20-amino SAL polega na zmieszaniu uretanu o wzorze FLC-00604 z aminą pierwszorzędową o wzorze ogólnym (20) lub aminą drugorzędową o wzorze ogólnym (21) w obecności zasady (Schemat 5). Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, w DCM, DCE, chloroformie lub w rozpuszczalniku polarnym aprotycznym - prostym nitrylu (MeCN), THF, prostym amidzie (NMP, DMA), DMF lub w rozpuszczalniku aromatycznym (benzen, toluen, ksylen), korzystnie w THF lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej. Jako zasadę stosuje się aminę alifatyczną lub sól nieorganiczną, taką jak węglany, wodorowęglany (sodu, potasu, cezu) czy TEA, tripropyloaminę, tributyloaminę, diizopropyloaminę, triizopropyloaminę, triizobutyloaminę, tert-butyloaminę, Py, pochodne pirydyny (pikolina, kolidyna), DIPEA, DBU, korzystnie DIPEA lub TEA.
Po zakończeniu reakcji postępuje się analogicznie jak w przykładzie powyżej, w którym opisano syntezę pochodnych C20-A/-mocznikowych w reakcji C20-amino SAL z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11).
Inną korzystną metodą otrzymywania C20-A/-mocznikowych pochodnych salinomycynyjest reakcja C20-amino SAL (FLC-00105) z chlorkiem 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynokarbonylowym, dająca pochodną FLC-00518 albo chlorkiem 3-(metylosulfonylo)-2-oksoimidazolidyno-1-karbonylowym, dającą pochodną FLC-00519 - w warunkach analogicznych do reakcji C20-amino SAL (FLC-00105) z chlorkami kwasowymi o wzorze ogólnym (13), którą opisano poniżej.
Sposób otrzymywania tiomoczników C20-amino SAL o wzorze ogólnym (4):
Pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (4) otrzymuje się według przemiany przedstawionej na Schemacie 6 i obejmuje reakcję pomiędzy C20-amino SAL o wzorze FLC-00105, a izotiocyjanianem o wzorze ogólnym (12):
S=C=N r3 (12) w którym R3 ma wyżej podane znaczenie.
PL 246999 Β1
Schemat 6.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję C20-amino SAL z izotiocyjanianem o wzorze ogólnym (12) prowadzi się analogicznie do opisanej powyżej reakcji C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11). Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się THF.
Sposób otrzymywania amidów C20-amino SAL o wzorze ogólnym (5):
Pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (5) można otrzymać różnymi sposobami.
Pierwszy sposób otrzymywania amidowych pochodnych C20-amino SAL polega na reakcji według Schematu 7 i obejmuje reakcję pomiędzy C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 a chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym (13):
O (13)
Schemat 7.
PL 246999 Β1
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję C20-amino SAL z chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym (13) prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, w DCM, DCE, chloroformie, korzystnie w DCM, lub w rozpuszczalniku polarnym aprotycznym - prostym nitrylu (MeCN), THF, prostym amidzie (NMP, DMA), DMF lub w rozpuszczalniku aromatycznym (benzen, toluen, ksylen) lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej, w obecności zasady. Korzystne jest również prowadzenie reakcji w warunkach bezwodnych. Jako zasadę stosuje się aminę alifatyczną lub sól nieorganiczną, taką jak węglany, wodorowęglany (sodu, potasu, cezu) czy TEA, tripropyloaminę, tributyloaminę, diizopropyloaminę, triizopropyloaminę, triizobutyloaminę, ferf-butyloamina, Py, pochodne pirydyny (pikolina, kolidyna), DIPEA, DBU, korzystnie DIPEA lub TEA.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLC oraz/lub LC-MS. Jeżeli w mieszaninie reakcyjnej obecny jest produkt uboczny z dodatkowym fragmentem pochodzącym od użytego chlorku kwasowego o wzorze ogólnym (13), warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zad aj e się MeCN z dodatkiem 1M NaOH i miesza w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu hydrolizy, korzystnie stopień hydrolizy kontroluje się za pomocą LC-MS, mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje dwukrotnie DCM. Mieszaninę poreakcyjną oczyszcza się przy użyciu chromatografii kolumnowej, korzystnie przy pomocy chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką oraz mieszaninę rozpuszczalników organicznych. Frakcje zawierające właściwy produkt łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, korzystnie w DCM lub w chloroformie lub w AcOEt, po czym przemywa się wodnym roztworem odpowiedniej soli (węglanu lub wodorowęglanu, np. sodu lub potasu lub litu), bądź wodnym roztworem kwasu, np. siarkowego (VI) (H2SO4) lub solnego (HCI). Warstwę organiczną odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie kilkakrotnie odparowuje z n-pentanem lub MeCN lub poddaje liofilizacji, np. z dioksanu.
Kolejny sposób syntezy C20-A/-amidowych pochodnych SAL polega na reakcji według Schematu 8 i obejmuje reakcję pomiędzy C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym (14):
O
X ho^ r4 (14) w którym R4 ma wyżej podane znaczenie.
Schemat 8.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
W przypadku reakcji przedstawionej na Schemacie 8 dla przeprowadzenia reakcji konieczne jest zaktywowanie kwasu karboksylowego o wzorze ogólnym (14) przy pomocy odpowiednich odczynników aktywujących według procedury opisanej szczegółowo poniżej.
PL 246999 Β1
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, w DCM, DCE, chloroformie, korzystnie w DCM, lub w rozpuszczalniku polarnym aprotycznym - prostym nitrylu (MeCN), THF, prostym amidzie (NMP, DMA), DMF lub w rozpuszczalniku aromatycznym (benzen, toluen, ksylen) lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej. Korzystne jest także prowadzenie reakcji w warunkach bezwodnych. Jako odczynnik aktywujący kwas karboksylowy stosuje się DCC, DIC, CDI, EDCI, HATU, TBTU, korzystnie EDCI w obecności aminy alifatycznej, takiej jak: TEA, tripropyloamina, tributyloamina, diizopropyloamina, triizopropyloamina, triizobutyloamina, tert-butyloamina, Py, pochodne pirydyny (pikolina, kolidyna), DIPEA, DBU, korzystnie DIPEA lub TEA. Korzystne jest stosowanie dodatkowo p-TsOH, DMAP lub 4-pirolidynopirydyny, najkorzystniej DMAP.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLCoraz/lub LC-MS. Mieszaninę poreakcyjną oczyszcza przy użyciu chromatografii kolumnowej i postępuje analogicznie jak w przykładzie powyżej, w którym opisano syntezę pochodnych C20-A/-mocznikowych w reakcji C20-amino SAL z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11).
Innym korzystnym sposobem otrzymywania amidów C20-amino SAL o wzorze ogólnym (5) są reakcje C20-amino SAL o wzorze FLC-00105: z bezwodnikiem glutarowym (FLC-00436), przedstawiona na Schemacie 9 lub z bromkiem 2-bromoacetylu (FLC-00501), przedstawiona na Schemacie 10. Dla każdego z reagentów zastosowano unikatowe warunki reakcji, które opisano szczegółowo w przykładach.
Schemat 9.
Schemat 10.
PL 246999 Β1
Sposób otrzymywania uretanów (karbaminianów) C20-amino SAL o wzorze ogólnym (7):
Pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (7) można otrzymać różnymi sposobami. Pierwszy sposób polega na reakcji według Schematu 11 i obejmuje reakcję pomiędzy C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 z chloromrówczanem o wzorze ogólnym (15):
w którym Rs ma wyżej podane znaczenie:
Schemat 11.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję C20-amino SAL z chloromrówczanem o wzorze ogólnym (15) prowadzi się analogicznie do opisanej powyżej reakcji C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 z chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym (13).
Innym korzystnym sposobem otrzymywania karbaminianów C20-amino SAL jest reakcja przedstawiona na Schemacie 12 zachodząca pomiędzy C20-amino SAL a:
węglanem p-nitrofenylowym o wzorze ogólnym (16):
Θ (16) ?
PL 246999 Β1 albo:
1-karboksylanem imidazolu o wzorze ogólnym (17):
Schemat 12.
Jest to kolejny innowacyjny sposób syntezy do otrzymywania związków według wynalazku. Wykorzystuje on aktywację alkoholu w sposób inny niż zastosowanie fosgenu lub jego ekwiwalentu (difosgenu, trifosgenu etc.), prowadzące do uzyskania chloromrówczanów stanowiących substraty do syntezy karbaminianów C20-amino SAL metodą opisaną powyżej. Metoda wykorzystująca związki o strukturach (16) oraz (17), według Schematu 12 rozwiązuje problem techniczny związany z utrudnionym lub niemożliwym otrzymaniem związków według wynalazku o właściwościach biologicznych. Pozwala ona otrzymać pochodne, których synteza jest niemożliwa ze względu na niedostępność komercyjną części chloromrówczanów lub niemożliwość syntezy tych chloromrówczanów. Tworzenie „aktywnej” formy alkoholu zachodzi w łagodnych warunkach, co jest niezbędne ze względu na występowanie w strukturach aktywowanych alkoholi grup wrażliwych na kwasowe warunki jakimi jest użycie fosgenu, difosgenu czy trifosgenu.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 z węglanem p-nitrofenylowym o wzorze ogólnym (16) lub z 1-karboksylanem imidazolu o wzorze ogólnym (17) prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym DCM, DCE, chloroformie lub w THF, korzystnie w THF w obecności zasady. Jako zasadę stosuje się aminę alifatyczną lub sól nieorganiczną, taką jak węglany, wodorowęglany (sodu, potasu, cezu) czy TEA, tripropyloaminę, Py, pochodne pirydyny (pikolina, kolidyna), DIPEA, korzystnie TEA lub DIPEA.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLCoraz/lub LC-MS. Mieszaninę poreakcyjną oczyszcza przy użyciu chromatografii kolumnowej i postępuje analogicznie jak w przykładzie powyżej, w którym opisano syntezę pochodnych C20-A/-mocznikowych w reakcji C20-amino SAL z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11).
Innym korzystnym sposobem otrzymywania związku według wynalazku, karbaminianu C20-amino SAL o wzorze FLC-00461 jest reakcja C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 z pirowęglanem di-ferf-butylu BOC2O, przedstawiona na Schemacie 13.
PL 246999 Β1
Schemat 13.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję C20-amino SAL z BOC2O prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, w DCM, DCE, chloroformie, korzystnie w DCM, lub w rozpuszczalniku polarnym aprotycznym - prostym nitrylu (MeCN), THF, prostym amidzie (NMP, DMA), DMF lub w rozpuszczalniku aromatycznym (benzen, toluen, ksylen) lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej, w obecności zasady. Jako zasadę stosuje się aminę alifatyczną lub sól nieorganiczną, taką jak węglany, wodorowęglany (sodu, potasu, cezu) czy TEA, tripropyloaminę, tributyloaminę, diizopropyloaminę, triizopropyloaminę, triizobutyloaminę, ferf-butyloamina, Py, pochodne pirydyny (pikolina, kolidyna), DIPEA, DBU, korzystnie DIPEA lub TEA?
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLC oraz/lub LC-MS. Mieszaninę poreakcyjną oczyszcza przy użyciu chromatografii kolumnowej i postępuje analogicznie jak w przykładzie powyżej, w którym opisano syntezę pochodnych C20-A/-mocznikowych w reakcji C20-amino SAL z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11).
Innym korzystnym sposobem otrzymywania karbaminianów C20-amino SAL jest reakcja przedstawiona na Schemacie 14 zachodząca pomiędzy wspomnianym wcześniej uretanem p-nitrofenylowym C20-amino SAL (otrzymanym metodą opisaną powyżej z C20-amino SAL), a alkoholem o wzorze:
HO-R8 (23) w którym w Rs ma wyżej podane znaczenie.
HOR, (23)
Schemat 14.
PL 246999 Β1
Jest to kolejne innowacyjne wykorzystanie związku FLC-00604 do otrzymywania związków według wynalazku o właściwościach biologicznych.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję prowadzi się analogicznie do reakcji otrzymywania C20-A/-mocznikowych pochodnych salinomycyny z uretanu p-nitrofenylowego C20-amino SAL o wzorze (FLC-00604), opisanej powyżej, z tym że zamiast aminy o wzorze ogólnym (20) lub (21) do mieszaniny reakcyjnej dodaje się alkohol o wzorze HO-Rs.
Sposób otrzymywania sulfonamidów C20-amino SAL o wzorze ogólnym (8):
Pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (8) można otrzymać stosując różne warunki reakcji. Pierwszy sposób polega na reakcji według Schematu 15 i obejmuje reakcję pomiędzy C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 a chlorkiem sulfonowym o wzorze ogólnym (18):
O II Cl— S-R, u O (18)
Schemat 15.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję prowadzi się w mieszaninie rozpuszczalnika organicznego, MeCN, dioksanu, THF, korzystnie MeCN i wodnego roztworu zasady, węglanu lub wodorowęglanu sodu, potasu, litu, korzystnie węglanu sodu. Do C20-amino SAL FLC-00105 we wspomnianej mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej lub w obniżonej temperaturze, korzystnie w obniżonej temperaturze wkrapla się
PL 246999 Β1 chlorek sulfonowy o wzorze ogólnym (18) w rozpuszczalniku organicznym, w MeCN, dioksanie, THF, korzystnie w MeCN.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLCoraz/lub LC-MS. Mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje dwukrotnie DCM. Pozostałość oczyszcza przy użyciu chromatografii kolumnowej i postępuje analogiczniejak w przykładzie powyżej, w którym opisano syntezę pochodnych C20-A/-mocznikowych w reakcji C20-amino SAL z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11).
Innym korzystnym sposobem otrzymywania sulfonamidów C20-amino SAL jest reakcja przedstawiona na Schemacie 16 zachodząca pomiędzy C20-amino SAL a chlorkiem sulfonowym o wzorze ogólnym (18):
Schemat 16.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, w DCM, DCE, chloroformie, korzystnie w DCM, w temperaturze pokojowej lub obniżonej temperaturze, korzystnie w obniżonej temperaturze w obecności zasady. Do C20-amino SAL we wspomnianym rozpuszczalniku lub ich mieszaninie wkrapla się chlorek sulfonowy o wzorze ogólnym (18) w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, w DCM, DCE, chloroformie, korzystnie w DCM. Jako zasadę stosuje się aminę alifatyczną, TEA, tripropyloaminę, tributyloaminę, triizopropyloaminę, DIPEA, korzystnie DIPEAlubTEA.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLC oraz/lub LC-MS. Po zakończeniu reakcji postępuje się analogiczniejak w przykładzie powyżej, w którym opisano syntezę pochodnych C20-A/-mocznikowych w reakcji C20-amino SAL z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11).
Sposób otrzymywania ditiokarbaminianów C20-amino SAL o wzorze ogólnym (9):
Pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (9) otrzymuje się według Schematu 17, obejmuje on reakcję pomiędzy C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 a disiarczkiem węgla CS2 i halogenkiem o wzorze ogólnym (19):
Y-Rio (19) i
w którym R-ioma wyżej podane znaczenie, a Y = Br lub I.
PL 246999 Β1
Schemat 17.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję prowadzącą do pochodnych salinomycyny o wzorze ogólnym (9) prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, w DCM, DCE, chloroformie, lub w rozpuszczalniku polarnym aprotycznym, prostym nitrylu MeCN lub THF, korzystnie w MeCN lub w mieszaninie rozpuszczalników, w obniżonej temperaturze lub w temperaturze pokojowej, korzystnie w obniżonej temperaturze, w obecności aminy alifatycznej. Jako zasadę stosuje się aminę alifatyczną taką jak TEA, tripropyloaminę, tributyloaminę, diizopropyloaminę, triizopropyloaminę, triizobutyloaminę, DIPEA, korzystnie DIPEA lub TEA.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLCoraz/lub LC-MS. Mieszaninę poreakcyjną oczyszcza przy użyciu chromatografii kolumnowej i postępuje analogicznie jak w przykładzie powyżej, w którym opisano syntezę pochodnych C20-A/-mocznikowych w reakcji C20-amino SAL z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11).
Sposób otrzymywania S-podstawionych tiokarbaminianów C20-amino SAL o wzorze ogólnym mii
S-podstawione tiokarbaminiany C20-amino SAL otrzymuje się w reakcji uretanu p-nitrofenylowego C20-amino SAL o strukturze FLC-00604:
PL 246999 Β1 z tiolem o wzorze ogólnym (22):
HS-Rn (22) w którym Rn ma wyżej podane znaczenie.
Jest to kolejny innowacyjny przykład wykorzystania związku pośredniego FLC-00604 do otrzymywania finalnych związków według wynalazku. Pochodne o wzorze ogólnym 10 otrzymuje się według Schematu 18:
HS-Rn (22)
Schemat 18.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję prowadzi się analogicznie do reakcji otrzymywania C20-A/-mocznikowych pochodnych salinomycyny z uretanu p-nitrofenylowego C20-amino SAL o wzorze (FLC-00604), opisanej powyżej, z tym że zamiast aminy o wzorze ogólnym (20) lub (21) do mieszaniny reakcyjnej dodaje się tiol o wzorze ogólnym (22).
Sposób otrzymywania szczawianowych pochodnych C20-amino SAL o wzorze ogólnym (6):
w którym Re ma wyżej podane znaczenie.
PL 246999 Β1
Pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (6) otrzymuje się według Schematu 19, obejmuje on reakcję pomiędzy C20-amino SAL o wzorze FLC-00105 z chlorooksooctanem alkilu:
Schemat 19.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcenia otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
Reakcję C20-amino SAL z chlorooksooctanem alkilu prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, w DCM, DCE, chloroformie, korzystnie w DCM, lub w rozpuszczalniku polarnym aprotycznym - prostym nitrylu (MeCN), THF, prostym amidzie (NMP, DMA) DMF lub w rozpuszczalniku aromatycznym (benzen, toluen, ksylen) lub w mieszaninie rozpuszczalników, w obniżonej temperaturze lub temperaturze pokojowej, korzystnie w obniżonej temperaturze, w obecności zasady. Jako zasadę stosuje się aminę alifatyczną lub sól nieorganiczną, taką jak węglany, wodorowęglany (sodu, potasu, cezu) czy TEA, tripropyloaminę, tributyloaminę, diizopropyloaminę, triizopropyloaminę, triizobutyloaminę, tert-butyloamina, Py, pochodne pirydyny (pikolina, kolidyna), DIPEA, DBU, korzystnie DIPEA lub TEA.
Stopień przereagowania kontroluje się za pomocą TLC oraz/lub LC-MS. Miszaninę porekacyjną oczyszcza przy użyciu chromatografii kolumnowej i postępuje analogicznie jak w przykładzie powyżej, w którym opisano syntezę pochodnych C20-A/-mocznikowych w reakcji C20-amino-SAL z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11).
Sposób otrzymywania C20-A/-modyfi kowanych związków o wzorze ogólnym (6):
w którym R? ma wyżej podane znaczenie.
Zaobserwowano, iż otrzymywanie pochodnych o wzorze (6), gdzie Rs = -NH-R? skutecznie przebiega poprzez związek pośredni o strukturze FLC-00373:
PL 246999 Β1
Pochodne C20-amino SAL o wzorze ogólnym (6), gdzie Rs = -NH-R? otrzymuje się według Schematu 20:
Schemat 20.
Sposób ten opcjonalnie obejmuje etap przekształcania otrzymanego związku w formie kwasowej w jego sól. W zakresie wiedzy znawcy będzie wybór warunków reakcji dla konwersji pochodnej salinomycyny w formie kwasowej w jej sól.
C20-amino SAL otrzymana w sposób opisany powyżej jest przekształcana w związek o strukturze FLC-00373, który jest wykorzystywany do syntezy pochodnych salinomycyny o powyższym wzorze ogólnym (6).
W pierwszym etapie otrzymuje się z C20-amino SAL pochodną FLC-00373, a następnie otrzymuje się związek (6) w reakcji z aminą o wzorze ogólnym:
R7-NH2 (24)
Związek o wzorze FLC-00373 jest nową pochodną salinomycyny (szczawianowa pochodna C20-aminosalinomycyny), która jest przedmiotem wynalazku jako związek pośredni do otrzymywania finalnych związków według wynalazku.
Konwersja do finalnych pochodnych z wykorzystaniem tego związku pośredniego jest wydajna i wygodna i zachodzi w łagodnych warunkach. Problemem technicznym rozwiązywanym przez ten związek jest możliwość uzyskania pochodnych salinomycyny wykazujących własności biologiczne, których nie można było otrzymać w inny sposób. Raz zsyntezowany związek pośredni pozwala na dokonywanie prostych przemian z komercyjnie dostępnymi aminami w kierunku uzyskiwania różnych pochodnych końcowych salinomycyny.
Reakcję związku pośredniego o wzorze FLC-00373 z metanolowym roztworem amoniaku lub z aminą o wzorze ogólnym (24) prowadzi się w rozpuszczalniku chloroalifatycznym, w DCM, DCE, chloroformie, korzystnie w DCM, lub w rozpuszczalniku polarnym aprotycznym - prostym nitrylu (MeCN), THF, prostym amidzie (NMP, DMA), DMF lub w rozpuszczalniku aromatycznym (benzen, toluen, ksylen) lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze pokojowej. Korzystne jest również prowadzenie reakcji w warunkach bezwodnych.
Po zakończeniu reakcji postępuj e się analogicznie jak w przykładzie powyżej, w którym opisano syntezę pochodnych C20-N-mocznikowych w reakcji C20-amino SAL z izocyjanianem o wzorze ogólnym (11).
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie nowych pochodnych salinomycyny według wynalazku do zastosowania jako leku. W korzystnym przykładzie wykonania związki według wynalazku są przeznaczone do zastosowania jako środki przeciwnowotworowe.
Związek według wynalazku nadaje się do zastosowania w schorzeniach wybranych nieograniczająco z grupy: białaczka, w tym nieograniczająco ostra białaczka szpikowa, przewlekła białaczka szpikowa, ostra białaczka limfoblastyczna, białaczka bifenotypowa, szpiczak mnogi; niedrobnokomórkowy rak płuc, w tym nieograniczająco rak komórek nabłonkowych płuc, gruczolakorak płuc, rak płaskonabłonkowy ludzkiego płuca; rak jelita grubego (okrężnicy), w tym nieograniczająco gruczolakorak jelita grubego, rak nabłonka okrężnicy; nowotwór ośrodkowego układu nerwowego, w tym nieograniczająco rak mózgu, taki jak glejak; czerniak, w tym nieograniczająco czerniak złośliwy, czerniak nabłonka, czerniak nienabłonkowy; nowotwór jajnika, w tym nieograniczająco nabłonkowy rak jajnika, torbielakogruczolakorak jajnika; nowotwór nerki, w tym nieograniczająco rak nerkowokomórkowy; nowotwór prostaty, w tym nieograniczająco gruczolakorak prostaty; nowotwór piersi, w tym nieograniczająco gruczolakorak piersi, zapalny rak piersi, gruczolakorak z przerzutami; rak żołądka; rak trzustki; mięsak i rak trzonu macicy, jak i jego lekooporny wariant; rak szyjki macicy; rak pęcherza.
W niniejszym opisie termin nowotwór i rak stosowane są zamiennie.
Wstępne badania wskazują, iż aktywność przeciwnowotworową związki według wynalazku wykazują względem linii komórkowych wymienionych poniżej:
‘HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226, SR, A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-H460, NCI-H522, COLO 205, HCC-2998, HCT-116, HCT-15, HT29. KM12,
SW-620, SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251, LOXIMVI, MALME-3M, M14, MDA-MB-435, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62, IGROV1, OVCAR-3, OVCAR-4, OVCAR-5, OVCAR-8, NCI/ADR-RES, SK-OV-3, 786-0, A498, ACHN, CAKI-1, RXF393, SN12C, TK-10, UO-31, PC-3, DU-145, MCF7, MDA-MB-231/ATCC, HS 578T, BT-549, T-47D, MDA-MB-468, KATOIII, NCI-N87, SNU-16, SNU-5, AGS, SNU-1, Capan-2, ATCC HTB-80, Panc 10.05, CFPAC-1, HPAF-II, SW 1990, BxPC-3, AsPC-1, MES-SA, MES-SA/DX5, KLE, HEC-1-A, AN3 CA, Ca-Ski, DoTc2 4510, SiHa, C-33-A, 5637, KU-19-19, MBT-2, HCV29T, Hu1703He. Dla niektórych z tych linii komórkowych konkretne schorzenia im odpowiadające wymieniono już w powyższej liście.
Działanie przeciwnowotworowe rozumie się jako:
- przeciwdziałanie występowania nowotworu,
- hamowanie rozrostu komórek nowotworowych (hamowanie proliferacji),
- indukowanie śmierci komórek nowotworowych (działanie proapoptyczne),
- zapobieganie lub hamowanie przerzutowania komórek nowotworowych,
- hamowanie zjawiska wielolekowej oporności,
- hamowanie procesu angiogenezy,
- eliminowanie lub minimalizowanie skutków choroby nowotworowej.
PL 246999 Β1
Badania in vitro przeprowadzone wobec szeregu nowotworowych linii komórkowych potwierdziły wysokie działanie cytotoksyczne otrzymanych po raz pierwszy związków, które znacznie przewyższało bioaktywność niemodyfikowanej chemicznie salinomycyny. Uzyskane pochodne salinomycyny cechują się nie tylko wysoką aktywnością przeciwnowotworową, ale także wysoką selektywnością działania wobec komórek nowotworowych. Ponadto, porównanie aktywności przeciwnowotworowej oraz toksyczności nowo zsyntetyzowanych związków z tą wykazywaną przez znane literaturowo pochodne salinomycyny, w tym przez zbliżone strukturalnie C20-A/-amidowe oraz C20A/-karbaminianowe (uretanowe) pochodne C20-ep/-salinomycyny z odwróconą konfiguracją absolutną (konfiguracją absolutną S zamiast R) na asymetrycznym atomie węgla w pozycji C-20 [Li et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 148, 2018, 279-290], jednoznacznie udowadnia przewagę związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku w kontekście ich możliwego zastosowania terapeutycznego.
W badaniach in vitro wykorzystano następujące nowotworowe linie komórkowe:
- A2780 (ludzki rak jajnika) i A2780Cis (ludzki rak jajnika oporny na cisplatynę),
- A375 (ludzki czerniak),
- Hs294T (ludzki czerniak),
- KG-1 (ludzka ostra białaczka szpikowa),
- MIA PaCa-2 (ludzki rak trzustki),
- MV-4-11 (ludzka białaczka bifenotypowa),
- NCI-H23 (ludzki rak płuca),
- NCI-H1581 (ludzki rak płuca),
- NCI-H358 (ludzki rak płuca),
- PFSK-1 (złośliwy niedojrzały nowotwór neuroektodermalny),
- PLC/PRF/5 (ludzki rak wątroby),
- SNU-16 (ludzki rak żołądka).
W badaniach wykorzystano także normalne mysie fibroblasty BALB/3T3 celem wyznaczenia wartości współczynników selektywności związków użytych w testach. Wartości te pozwalają przewidzieć kierunek działania pochodnych salinomycyny odpowiadając na pytanie - czy związki te będą w pierwszej kolejności niszczyć komórki nowotworowe, czy też atakować prawidłowe komórki organizmu.
W tabeli 1 zestawiono dane dotyczące wszystkich stosowanych w badaniach in vitro linii komórkowych (zarówno nowotworowych, jak i prawidłowych).
Tabela 1
Symbol linii komórkowej Nazwa linii komórkowej Źródło pochodzenia linii komórkowej Liczba komórek na dołek w teście
A2780 ludzki rak jajnika ECACC 2xl03
A2780Cis ludzki rak jajnika oporny na cisplatynę ECACC 2xl03
A375 ludzki czerniak ATCC 2xl03
Hs294T ludzki czerniak ATCC 2xl03
KG-1 ludzka ostra białaczka szpikowa ATCC 2xl03
PL 246999 Β1
MIA PaCa-2 ludzki rak trzustki ATCC 2xl03
MV-4-ll ludzka białaczka bifenotypowa ATCC 2xl03
NCI-H23 ludzki rak płuca ATCC 2xl03
NCI-H358 ludzki rak płuca ATCC 2xl03
NCI-H1581 ludzki rak płuca ATCC 2,5xl03
PFSK-1 złośliwy niedojrzały nowotwór neuroektodermalny ATCC 2,5xl03
PLC/PRF/5 ludzki rak wątroby ATCC 2xl03
SNU-16 ludzki rak żołądka ATCC 2xl03
BALB/3T3 normalne mysie fibroblasty ATCC 2xl03
W trakcie badań cytotoksyczności w testach in vitro stosowano media hodowlane oraz odczynniki zestawione w tabeli 2.
Tabela 2
Nazwa Odczynnik (Producent)
Medium hodowlane dla linii BALB/3T3, Hs294T » Dulbecco medium (Gibco) . 10 % FBS HyClone (GE Healthcare, USA) • 2 mM L-Glutamina (Sigma-Aldrich, Niemcy) • 0,1 mg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska)
Medium hodowlane dla linii A2780, A278DC1S • RPMI1640 + GlutaMax (Gibco) . 10% FBS HyClone, (GE Healthcare, USA) • 0,1 mg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska) Medium dla A2780Cis dodatkowo z 1 μΜ cisplatyny
Medium hodowlane dla linii A-375 . DMEM (ATCC) . 10% FBS(ATCC) • 0,1 mg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska)
Medium hodowlane dla linii KG-1 . IMDM (ATCC) . 20% FBS(ATCC) • 0,1 mg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska)
Medium hodowlane dla linii MIA PaCa-2 . DMEM (ATCC) . 10% FBS(ATCC) • 2,5% surowica końska (Gibco) • 0,1 mg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska, Polska)
Medium hodowlane dla linii MV4-11 . RPMI1640 + GlutaMax (Gibco) • 10% FBS (Sigma-Aldrich, Niemcy) • 1 mMpirogronian (Sigma-Aldrich, Niemcy) • 0,1 mg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska)
PL 246999 Β1
Medium hodowlane dla linii NCI-H23, NCI- H358 . RPMI1640 + GlutaMax (Gibco) • 10% FBS HyClone, (GE Healthcare, USA) » ImM pirogronian (Sigma-Aldrich, Niemcy) • 4,5 g/l glukozy (Sigma-Aldrich, Niemcy) • 0,1 mg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska)
Medium hodowlane dla linii NCI-1581 • RPMI1640 + GlutaMax (Gibco) . 5% FBS HyClone, (GE Healthcare, USA) • 0,1 mg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska)
Medium hodowlane dla linii PLC/PRF/5 . EMEM (ATCC) . 10% FBS (ATCC) • 0,1 mg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska)
Medium hodowlane dla linii PFSK-1, SNU16 . RPM 1-1640 (ATCC) . 10% FBS (ATCC) • 0,1 mg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska)
Medium testowe do rozcieńczeń . RPMI1640+HE5ES(PChO, IITD) . 10% FBS HyClone (GE Healthcare) • 2mM L-Glutamina (Sigma-Aldrich, Niemcy) • 0,lmg/ml streptomycyna, 100 U/ml penicylina (Sigma-Aldrich, Niemcy i Polfa Tarchomin, Polska)
lOmMTRIS 1. Woda dejonizowana ogólnolaboratoryjna niejatowa 2. TRIZMA BASE (Sigma-Aldrich, Niemcy)
1% kwas octowy 1. Woda dejonizowana ogólnolaboratoryjna niejałowa 2. Kwas octowy 80% CZDA (POCh, Polska)
0,1 % roztwór sulforodaminy B (SRB) 1. Sulforhodamine B sodium salt (Sigma-Aldrich, Niemcy) 2. 1% kwasoctowy
50% kwas trójchlorooctowy (TCA) 1. Woda dejonizowana ogólnolaboratoryjna niejałowa 2. Kwas trichlorooctowy CZDA (POCh, Polska)
5 mg/ml MTT 1. MTT (Sigma-AIcrich, Niemcy) 2. PBS(PChO, ITD)
DMSO 1. DMSO (POCh, Polska)
cisplatyna • koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/mL (10 mg/10 mL), 1 fiolka 10 mL(Accord Healthcare)
Badania in vitro cytotoksyczności zostały przeprowadzone zgodnie z opisaną poniżej procedurą. Roztwory wyjściowe badanych związków o stężeniu 7 mM przygotowano do każdego doświadczenia ex tempore, poprzez rozpuszczenie naważki preparatu w odpowiedniej objętości dimetylosulfotlenku (DMSO). Rozpuszczalnikiem dla dalszych rozcieńczeń było medium hodowlane. Związki przetestowano w stężeniach od 10 μΜ w dziesięciokrotnym szeregu rozcieńczeń. Naważki preparatów do sporządzenia roztworów wyjściowych przygotowywano na wadze analitycznej firmy Mettler Toledo ΧΡ26 o dokładności 0,001 mg.
Oznaczenie działania cytotoksycznego badanych związków oraz związku referencyjnego cisplatyny (powszechnie stosowanego leku przeciwnowotworowego) wykonano w 96-godzinnych hodowlach in vitro. Dla komórek rosnących w zawiesinie, takich jak MV-4-11 (ludzka białaczka bifenotypowa), KG-1 (ludzka ostra białaczka szpikowa), SNU-16 (ludzki rak żołądka) wykonano test
PL 246999 Β1 redukcji soli tetrazolowej MTT [według: Wietrzyk et al., Anti-cancerdrugs, 2007, 18, 447-457] jako ocenę aktywności metabolicznej komórek nowotworowych. Z kolei dla oznaczenia aktywności przeciwproliferacyjnej wszystkich badanych związków wobec linii komórkowych adherentnych: A2780, A2780Cis (ludzki rak jajnika wrażliwy i oporny na cisplatynę), A375, Hs294T (ludzki czerniak), MIA PaCa-2 (ludzki rak trzustki), NCI-H23, NCI-H358, NCI-H1581, (ludzki rak płuca), PFSK-1 (złośliwy niedojrzały nowotwór neuroektodermalny), PLC/PRF/5 (ludzki rak wątroby) oraz BALB/3T3 (normalne mysie fibroblasty) zastosowano test kolorymetryczny SRB [według: Skehan et al., Journal of the NationalCancerlnstitute, 1990, 82, 1107-1112] mierzący zahamowanie proliferacji docelowych komórek na podstawie pomiaru ilości białka komórkowego. W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia badanego związku nanoszono na 384-dołkowe płytki w 3 powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano minimum 3 razy. Testy In vitro cytotoksyczności wykonano według następującej procedury:
(a) Komórki (pochodzące z hodowli In vitro) naniesiono do dołków płytki w liczbie 2,5x103 lub 2x103 komórek w 50 pL medium hodowlanego, a następnie inkubowano w 37°C w wilgotnej atmosferze (wilgotność 85-95%) nasyconej 5% dwutlenkiem węgla (CO2), (b) po upływie 24 godzin do dołków dodano 20 pL medium (kontrola wzrostu komórek) lub medium zawierającego badane związki w określonych stężeniach, (c) płytki inkubowano przez kolejne 72 godziny w inkubatorze (37°C, wilgotna atmosfera (wilgotność 85-95%) nasycona 5% CO2), (d) po upływie 72 godzin inkubacji komórek z badanymi związkami wykonano test MTT lub SRB, (e) w każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia badanego związku nanoszono w 3 powtórzeniach, zaś doświadczenia powtarzano minimum 3 razy.
Odczyt MTT: Do każdego dołka płytki 384-dołkowej dodano 20 pL roztworu MTT. Po 4 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C z każdego dołka odessano medium wraz z MTT i do powstałego formazanu na dnie dołków dodano po 80 pi DMSO. Po 15 min. inkubacji w temp, pokojowej odczytywano gęstość optyczną poszczególnych próbek przy długości fali 570 nm przy użyciu czytnika płytkowego (uniwersalnego) Synergy H4 (BioTek Instruments, USA).
Odczyt SRB: Do każdego dołka płytki 384-dołkowej dodano 30 pL zimnego 50% kwasu trichlorooctowego. Po 60 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej płytki 4-krotnie przepłukano wodą, a następnie osuszono na ręcznikach papierowych. Następnie, do każdego dołka dodano 25 pL 0,1% roztworu sulforodaminy B (SRB) w 1% kwasie octowym w celu wybarwienia strąconego w dołku białka komórkowego. Po 30-minutowej inkubacji z SRB w temperaturze pokojowej płytki 4-krotnie płukano 1% kwasem octowym i ponownie osuszono na ręcznikach papierowych. W kolejnym etapie do każdego dołka dodano 70 pL 10 mM buforu TRIS powodującego rozpuszczenie związanego z białkiem komórek barwnika. Gęstość optyczną poszczególnych próbek odczytano przy długości fali 540 nm przy użyciu czytnika płytkowego (uniwersalnego) Synergy H4 (BioTek Instruments, USA).
Na podstawie pomiaru absorbancji poszczególnych dołków wyliczono procent zahamowania proliferacji dla każdego badanego związku przy danym stężeniu według wzoru:
i ( Af \ A procent zahamowania proliferacji — I i------—1x100 I — 100 — AmJ J , gdzie:
Am - średnia wartość absorbancji medium kontrolnego,
Ak - średnia wartość absorbancji kontroli komórek, tj. komórek nietraktowanych,
At - średnia wartość absorbancji komórek potraktowanych badanymi związkami przy danym stężeniu.
Przy obliczaniu średniej wartości absorbancji dla danego zestawu dołków (komórki nietraktowane, komórki traktowane danym związkiem przy danym stężeniu, kontrola samego medium) odrzucono wartości „odstające” na podstawie współczynnika zmienności CV 10%. Z danych procentowego zahamowania proliferacji wyznaczono wartości współczynnika IC50, czyli stężenie badanego związku potrzebne do zahamowania wzrostu komórek o 50% [według: Nevozhay, PLoS One, 2014, 9, e 106186]. Następnie, na podstawie kolejnych 3 do 5 (lub więcej) powtórzeń testu wyliczono średnie wartości współczynników IC50 wraz z wartościami odchyleń standardowych.
PL 246999 Β1
W celach porównawczych analogiczne badania przeprowadzono z użyciem powszechnie stosowanego leku przeciwnowotworowego - cisplatyny. Wyniki badań in vitro aktywności cytotoksycznej badanych związków przedstawiono w postaci wartości współczynników IC50 wyrażonych w stężeniach nanomolowych (nM), które zestawiono sumarycznie w Tabelach 3.1., 3.2., 4 i 5. Wszystkie nowo otrzymane pochodne salinomycyny wykazują bardzo wysoką aktywność przeciwnowotworową, która w większości przypadków znacznie przewyższa tę wykazywaną przez niemodyfikowaną chemicznie salinomycynę FLC-00001 (SAL), jak również referencyjny lek onkologiczny - cisplatynę. Ponadto większość z nowo zsyntetyzowanych pochodnych salinomycyny zidentyfikowana została jako środki przeciwnowotworowe zdolne do skutecznego przełamywania lekooporności lini komórkowej A2780Cis z wartościami współczynników lekooporności Rl <1,0. Większość nowo otrzymanych pochodnych salinomycyny charakteryzuje się wysoką selektywnością działania wobec komórek nowotworowych, co przejawia się przez wartości współczynników selektywności SI >3,0, zaś niektóre z nich zidentyfikowane zostały jako związki wybitnie selektywne (SI >1000,0). Wskazuje to jednoznacznie na dużo wyższą skuteczność oddziaływania nowo zsyntetyzowanych pochodnych salinomycyny na komórki nowotworowe w porównaniu z ich toksycznością wobec prawidłowych komórek organizmu.
Wartość współczynnika selektywności SI obliczono według wzoru:
gj _ ICsodlaprawidłowejlimikomórkowejBALB/3T3
ICsodlaposzczególnychnowotworowychliniikomórkowych
Wartość współczynnika lekooporności Rl obliczono według wzoru:
rj _ ICriadlalekoopornejnowotworowejliniikomórkowej lCSudlalekowrailiwejnowo twór owe jlinUkomórkowej
Tabela 3.1. Przykłady zastosowania związków według wynalazku.
FLC-00362-1 3,94 39,0 62,41 2,5 38,39 4,0 11,29 13,6 11,91 12,9 1,1 281,19
PL 246999 Β1 στ θ' σι c οθ θ' θ' σι θ' <Ό
FLC 00363 1 0,11 583,6 2,78 22,4 4,06 15,3 2,00 31,1 1,41 44,3 0,7 37,31 ο ot ο σΐ oo uf cn
ID
LD ot oo <n a
σι ίΝ
OT
OT rn ιη (Ο σί ο οο ot η ω «Ν τ-Γ Ο σ?
ot co ot Ο ot ot rJ id ot ot co
ID
CO «-i
LTi
LTI u on e iM
6“
ID ot o o ο
OT θ'
ΓΟ OT ο
θ' fi oo σ> uf
OT
K
H min oi cmN tn oo
V oo ot co rn rsi OT ni ot ot ot ot rn ©* ot a N” ó* ot id (□ en
LD U nf ω u>
cń
CO m o
&
o cc δ
Έ o uf ιΛ ηί
8e‘ $
g o α o ld o ω θΓ rH id rH OT
LD N OT IN
Cd id n OT rO
LD o4 o
ΓΜ O V r4 rn V (S rn
OT co m rT
V 'O o
CS cc s 3 c n
E b
P no
CD
OO tO τη rn co oo to to o
co od kD o cn en LD co tD
O Φ to co rNc^co-^r^r^oototor^cNdcocDmcocrcT'*
Tabela 3.2. Przykłady zastosowania związków według wynalazku.
PL 246999 Β1 '3
cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych niż wobec komórek prawidłowych;
o o
la co m co in
O*
LA θ' o
σ o
rn o
kD
CO kD* co o
LA co
J (J rH rM £ s la cn on co
CM cm σι en m
o ‘Λ
LA CM cm kO o
<N en cn la σ>
en rH a
m ci
LA O
O <D en cO
LA s θ'
LA
LD m rn
LD
CM ci
Q0 *
LD rn to cn nT
O CO LA * ni o ui
LA o
s?' tO rH
Z) Z lA
LO un
CD ni m σ cn
LA oi co un ko
Tabela 4. Przykłady zastosowania związków według wynalazku.
m θ' cn o
LA θ' θ' θ' o
cn k0 * o o o
<0 * o
o
CXJ σι <n
Vł
GO co
CO
LA kO ro
LD
LD m
O □i r-1 (N ił en oo
R m o”
V
CO
II o
m oo
N rn
M
O ci 8
U oo
N θ' kD ci V co ro
2 ro ru Γϋ cc
2 2
FLC-00425-1 Na 6,41 30,7 362,21 0,5 26,46 7,4 419,77 0,5 0,71 276,1 268,70 0,7 233,96 0,84 196,97
FLC-00427-1 Na 0,80 1121,5 549,15 1,6 68,96 13,1 115,31 7,8 1,36 664,3 82,44 10,9 406,73 2,22 901,73
CO co
UD (N a o o co rn
CM cn cr> co
00^ LO CM κ a o
CO ΟΊ
co o r* k-ι go <-hm co m σι r·- lh r*·*-i
OłH f\T O rHri nj
CO
CO
ŁO UD cn <Ό Π5 nj
100
PL 246999 Β1 □0 co θ’ g
a ίΛ <υ ο 00
Ν cn £
'2 S ro σι lo eh
LT? tD 00 ο £
S «Λ •ο co a
ιη ο ‘3 σ» θ' rsl θ'
PL 246999 Β1
101
Tabela 5. Przykłady zastosowania związków według wynalazku. Komórki normalne
Komórki nowotworowe
Badany związek A2780Cts MV4-11 NC1-H1581 BALB3T3
IC5U (nM) SI ICba(nM) SI ICiu(nM) SI IC50 (nM)
FLC-00001 (SAL) 67,12 10,0 69,10 9,7 68,93 9,7 671,01
FLC-00366 1 0,21 550,8 nb. * 0,33 347,1 114,56
FLC-00524-1 Na 38,9 20,6 34,0 23,5 55,0 14,5 800,0
FLC-003 74-1 0,11 671,0 nb. * 0,0022 31454,6 70,46
FLC-00521-1 Na 600,0 6,2 300,0 12,3 500,0 7,4 3700,0
FLC-00463-1 Na 0,72 266,3 1,98 96,5 0,11 1694,6 190,64
FLC-00464-1 Na <0,28 = 305,7 0,46 187,9 <0,03 = 2853,1 85,59
FLC-00465-1 Na 3071,09 * 3168,02 * 4832,61 * n/a
FLC-00466-1 Na <1,84 = 58,2 <3,10 = 34,6 <0,08 = 1338,9 107,11
FIC-00467-1 Na <0,0001 = 853700 <0,0001 = 853700 <0,0001 = 853700 85,37
FLC-00468-1 · Na 1,01 48,1 2,60 18,6 0,33 145,4 48,34
FLC-00469-1 Na 0,0027 14630,8 0,012 3330,5 <0,01 = 3896,7 38,97
FLC-00470-1 Na 0,03 982,4 0,27 115,3 0,31 97,3 30,55
FLC-00471-1 Na 4292,63 * 4729,32 * 5035,05 * n/a
FLC-00472-1 Na 0,40 158,4 2,47 25,3 0,05 1360,6 62,59
FLC-00473-1 Na 0,72 179,1 2,05 62,7 0,11 1169,4 128,64
FLC-00474-1 · Na 0,46 80,3 0,73 50,6 0,03 1227,4 36,82
FLC-00475-1 · Na <0,29 = 216,3 <0,47 = 133,5 <0,03 = 2090,9 62,73
FLC-00476-1 Na 0,48 44,8 0,44 48,7 0,11 197,6 21,38
FLC-00477-1 Na 3,54 40,4 3,11 46,1 4,49 31,9 143,21
FLC-00478-1 Na 63,65 25,9 180,43 9,2 50,95 32,4 1651,03
FLC-00479-1 Na 272,34 15,8 342,83 12,6 337,00 12,8 4303,62
FLC-00480-1 Na 4,25 43,6 19,05 9,7 3,37 55,1 185,41
FLC-00481-1 Na 219,64 17,4 319,70 12,0 275,39 13,9 3825,86
FLC-00483-1 Na 250,27 21,2 338,62 15,7 341,24 15,6 5308,10
FLC-00484-1 · Na 0,25 95,4 0,59 40,7 0,12 195,5 23,86
FLC-00485-1 Na 4,62 23,0 20,04 5,3 3,90 27,3 106,41
FLC-00486-1 Na 0,05 873,6 1,27 36,8 0,06 832,0 46,59
FLC-00487-1 Na 45,91 79,6 132,73 27,5 46,01 79,4 3652,57
FLC-00489-1 Na 175,46 28,0 337,98 14,6 323,25 15,2 4919,19
FLC-00491-1 Na 5,19 79,2 6,30 65,3 4,75 86,5 411,12
FLC-00493-1 Na 2,14 26,9 5,43 10,6 4,68 12,3 57,71
FLC-00494-1 · Na 4,45 29,2 3,40 38,3 3,98 32,7 130,12
102
PL 246999 Β1
FLC-00497-1 Na 277,55 8,2 278,48 8,2 450,16 5,1 2281,33
FLC-00498-1 Na 757,57 6,6 1562,39 3,2 687,53 7,3 5008,36
FLC-OO5O1-1 Na 2231,47 1,3 1743,87 1,6 1174,58 2,4 2828,27
FLC-OO5O2-1 Na 1,76 52,7 3,30 28,1 1,43 64,8 92,72
FLC-OO5O3-1 Na 2,49 31,7 3,65 21,6 1,40 56,3 78,77
FLC-OO5O4-1 Na 2,99 30,5 4,40 20,7 2,69 34,0 91,28
FLC-00505-1 Na 7,61 15,2 14,04 8,3 4,63 25,1 116,05
FLC-OO5O6-1 · Na 0,92 100,3 2,62 35,3 1,32 70,0 92,48
FLC-OO5O9-1 · Na 16,71 14,7 22,64 10,9 19,69 12,5 246,29
FLC-OO514-1 · Na 8,51 15,7 11,43 11,7 6,17 21,7 133,83
FLC-OO515-1 · Na 356,87 10,6 399,57 9,5 1028,93 3,7 3789,14
FLC-OO518-1 · Na 3217,97 3493,56 * 7640,22 * n/a
FLC-OO519-1 Na 1191,08 5,3 1589,19 4,0 1406,26 4,5 6365,28
FLC-00528-1 Na 0,30 220,3 0,65 102,4 <0,25 = 266,8 66,69
FLC-OO53O-1 · Na 2,60 24,0 6,42 9,7 2,12 29,5 62,52
FLC-OO531-1 · Na 11,01 13,2 23,31 6,2 7,84 18,5 144,95
FLC-OO534-1 · Na 1,28 50,7 1,53 42,4 5,05 12,8 64,89
FLC-00536-1 Na 5,04 50,0 28,04 9,0 5,24 48,1 252,15
FLC-00537-1 · Na 19,90 23,9 26,04 18,3 63,90 7,4 475,39
FLC-OO538-1 - Na 42,16 22,4 102,98 9,2 165,83 5,7 942,88
FLC-00539-1 Na 7,06 46,1 27,26 11,9 1,53 212,7 325,73
FLC-00540-1 - Na 36,98 24,1 53,86 16,5 202,97 4,4 890,82
FLC-00541-1 · Na <0,22 = 393,3 <0,28 = 309,0 0,001 86528,3 86,53
FLC-OO542-1 Na 18,22 46,1 24,76 33,9 0,96 875,7 839,26
FLC-OO543-1 · Na 67,02 15,2 173,97 5,9 29,54 34,5 1017,78
FLC-OO544-1 Na 3,98 60,1 13,68 17,5 10,18 23,5 239,33
FLC-OO545-1 Na 0,57 186,6 1,68 62,8 0,11 983,4 105,72
FLC-00546-1 Na 111,85 19,5 257,76 8,5 56,99 38,3 2180,46
FLC-OO547-1 Na <1,38 = 56,2 2,21 35,2 <0,15 = 517,2 77,59
FLC-00548-1 · Na 42,47 17,0 64,50 11,2 35,18 20,5 722,61
Π C 00550 1 · Na 10,63 42,1 16,86 26,6 3,87 115,8 447,78
FLC-OO551-1 · Na 63,64 12,5 80,96 9,8 34,85 22,7 792,37
FLC-OO552-1 · Na 4,02 46,7 5,84 32,1 2,44 76,7 187,48
FLC-OO553-1 Na 5,16 52,6 13,54 20,1 1,87 145,0 271,44
FLC-00554-1 · Na 417,94 13,9 380,11 15,3 262,89 22,1 5818,56
FLC-00557-1 Na 21,02 64,2 82,66 16,3 33,54 40,2 1349,45
FLC-00559-1 Na 329,78 16,2 299,93 17,8 335,69 15,9 5342,08
FLC-00560-1 - Na 282,84 18,8 338,59 15,7 251,89 21,2 5329,82
PL 246999 Β1
103
FLC-00561-1 Na 3,23 119,2 6,09 63;2 0,58 659,8 384,87
FLC-00562-1 Na 3006,61 * 3067,17 * 2714,96 * n/a
FLC-00563-1 Na 3118,68 * 3245,04 * 2227,57 + n/a
FLC-00564-1 Na 38,39 56,0 76,52 28,1 25,59 84,1 2151,74
FLC-00565-1 Na 1,70 185,7 5,44 58,2 0,17 1861,1 316,39
FLC-00566-1 Na 122,38 47,6 254,82 22,8 38,25 152,2 5821,03
FLC-00567-1 Na 15,66 54,2 33,96 25,0 6,32 134,1 848,21
FLC-00569-1 · Na 19,45 41,3 28,85 27,8 4,25 189,1 802,95
FLC-00570-1 · Na 30,04 21,2 43,68 14,6 23,24 27.4 636,30
FLC-00571-1 Na 6,28 84,3 22,12 23,9 2,57 206,0 529,34
FLC-00573-1 Na 48,66 38,7 158,20 11,9 29,82 63,2 1883,30
FLC-00577-1 Na 29,12 30,0 42,76 20,4 24,19 36,1 873,82
FLC-00578-1 Na 1,94 184,9 5,99 59,8 0,72 497,0 357,87
FLC-00579-1 · Na 71,42 22,3 187,98 8,5 27,90 57.1 1594,11
FLC-00580-1 · Na 2,24 94,4 6,51 32,5 1,36 156,0 211,36
FLC-00593-1 Na <0,01 = 7220 <0,01 = 7220 <0,01 = 7220 72,2
FLC-00606-1 Na <0,01 = 5240 <0,01 = 5240 <0,01 = 5240 52,4
FLC-00771-1 Na <0,01 = 8000 <0,01 = 8000 <0,01 = 8000 80,0
Cisplatyna 2865,41 0,5 165,55 8,4 2865,41 0,5 1393,73
A2780Cis (ludzki rak jajnika oporny na cisplatynę), MY-4-11 (ludzka białaczka bifenotypowa), NCI-H1581 (ludzki rak płuca), B ALB/3T3 (normalne mysie fibroblasty), n/a - związek nieaktywny, nb. - związek nie badany / nie testowany na danej linii komórkowej, * nie można obliczyć;
wartość współczynnika IC50 - stężenie związku, które odpowiada 50% hamowaniu wzrostu komórek użytych w testach; SI > 1,0 związek wykazuje silniejsze działanie cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych niż wobec komórek prawidłowych;
Z tabel 3.1., 3.2., 4. i 5. jednoznacznie wynika, że związki według wynalazku wykazują aktywność przeciwnowotworową wobec komórek nowotworowych wywodzących się z różnych tkanek oraz narządów. Ponadto, uzyskane pochodne wykazują nawet kilkudziesięciokrotne silniejsze działanie przeciwproliferacyjne w porównaniu do związku macierzystego, np. związki o wzorach FLC-00341, FLC-00374, FLC-00427, FLC-00345, FLC-00346, FLC-00347, FLC-00467,‘ FLC-00463, FLC-00464, FLC-00469,
FLC-00470, FLC-00472, FLC-00473, FLC-00486, FLC-00457, FLC-00491, FLC-00424, FLC-00436,
FLC-00439, FLC-00446, FLC-00466, FLC-00468, FLC-00506, FLC-00475, FLC-00553, FLC-00593,
FLC-00606, FLC-00771. Wyniki badań aktywności wykonane wobec komórek lekowrażliwego oraz lekoopornego ludzkiego raka jajnika wskazują, że związki według wynalazku posiadają zdolność do przełamywania lekooporności komórek nowotworowych.
Ponadto, związki według wynalazku charakteryzują się doskonałą selektywnością działania, co udowadnia ich wysoki potencjał terapeutyczny. Znawca będzie wiedział, jak dobrać konkretną pochodną do leczenia odpowiedniego typu nowotworu.
104
PL 246999 Β1
Związki według wynalazku, tj. pochodne o zachowanej konfiguracji na węglu C20 względem wyjściowej salinomycny wykazują lepsze właściwości biologiczne niż ich odpowiedniki wykazujące konwersję konfiguracji czyli tzw. pochodne ep/-salinomycyny, o których wspomina stan techniki. Dla przykładu w tabeli 5 pokazano przykłady porównawcze:
- związek FLC-00366-1 według wynalazku oraz odpowiadająca mu pochodna epi oznaczona
FLC-00524-1 Na
- związek FLC-00374-1 według wynalazku oraz odpowiadająca mu pochodna epi oznaczona FLC-00521-1 Na
Związki według wynalazku charakteryzują się niższymi wartościami ICso oraz wyższymi wartościami SI względem odpowiadających im związków epi. Związki według wynalazku mają zatem korzystniejszy profil działania zgodnie z celem wynalazku względem znane pochodne salinomycyny.
Związki według wynalazku oraz sposoby ich otrzymywania ilustrują poniższe przykłady. Przykłady te nie mają mieć charakteru ograniczającego zakres ochrony, a jedynie przedstawiają wybrane, reprezentatywne przykłady realizacji wynalazku. W zakresie wiedzy znawcy będzie dobór reagentów i dostosowanie warunków reakcji do otrzymania innych pochodnych znajdujących się w zakresie ochrony zdefiniowanej w zastrzeżeniach patentowych. Związki można wytwarzać dowolną odpowiednią techniką syntezy organicznej. Metody ilustrują naturę tych sposobów i w zamierzeniu nie ograniczają zakresu możliwych do wykorzystania metod.
PL 246999 Β1
105
Przykład FLC-00099-2
100 mg salinomycyny (1 eq) rozpuszczono w DCM i dodano PDC (1 eq). Reakcje prowadzono w RT przez 4 godziny (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,06 M H2SO4. Wydajność -70%.
ESI-MS dla C42H68O11 (m/z): [M+Na]+ 771,9; [M-H]’747,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,15 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,10 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 10,9, 5,8 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,54 (dd, J=9,9, 1,9 Hz, 1H), 3,44 (t, J=5,0Hz, 1H), 3,28 - 3,08 (m, 1H), 2,84 (d, J=3,9Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 10,3, 7,2 Hz, 1H), 2,60 (dd, J= 10,7, 2,1 Hz, 1H), 2,51-2,41 (m, 1H), 2,11 -0,51 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 213,7, 190,5, 177,5, 144,1, 126,1, 105,9, 97,6, 91,1, 75,8, 75,0, 74,7, 72,5, 71,5, 68,1, 54,8, 49,3, 48,5, 40,0, 38,7, 36,3, 35,1, 34,4, 32,7, 30,4, 28,0, 26,2, 24,2, 22,7, 21,5, 19,7, 17,6, 15,7, 13,7, 12,9, 12,7, 11,8, 10,5, 6,6, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00105-2
Do mieszaniny 100 mg ketonu FLC-00099-2 (1 eq), octanu amonu (6 eq), 7-10 M roztworu amoniaku w MeOH (4eq) i MeOH wkroplono roztwór NaBHsCN (2eq) w MeOH. Mieszano w temperaturze wrzenia do zaniku ketonu (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,25 M Na2CO3. Wydajność -70%.
ESI-MS dla C42H71NO10 (m/z): [M+H]+751, [M-H]' 749.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,43 (t, J= 9,1 Hz, 2H), 4,32 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,79 (dd, J = 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 10,1, 2,0 Hz, 2H), 3,63- 3,48 (m, 2H), 2,72 (td, J= 11,0, 3,1 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,55 (dd, J= 16,5, 7,5 Hz, 1H), 2,22-2,09 (m, 1H), 2,05-0,85 (m, 46H), 0,76 (dt, J= 10,1, 5,6 Hz, 9H), 0,63 (d, J= 6,9 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 216,1, 181,7, 132,1, 128,2, 107,0, 99,5, 86,8, 76,9, 76,2, 75,5,
72,5, 71,4, 70,7, 67,5, 65,6, 54,8, 50,8, 50,1, 47,9, 38,5, 37,2, 37,1, 36,1, 32,1, 31,0, 29,2, 27,9, 26,6,
24,4, 23,7, 21,9, 20,1, 16,9, 16,1, 15,1, 14,5, 12,5, 12,1, 10,6, 6,7, 6,0 ppm.
Strukturę krystalograficzną opublikowano w bazie CSD: DOI: 10.5517/ccdc.csd.cc28d584 CCDC Number: 2097065.
106
PL 246999 Β1
Przykład FLC-0337-1
100 mg C20-amino SAL (1 eq) zmieszano z izocyjanianem benzylu (1,2 eq) w DCM. Reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 32%.
ESI-MS dla C50H78N2O11 (m/z): [M+H]+ 883,9, [M+Na]+ 909,9.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 7,39 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,35 (dd, J= 9,8, 6,6 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,48 (ddd, J= 20,9, 12,4, 6,3 Hz, 2H), 4,34 (dd, J = 15,0, 5,0 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 3,73 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 11,1,2,5 Hz, 1H), 2,97 (td, J = 11,1, 4,1 Hz, 1H), 2,66 (dq, J = 10,0, 7,1 Hz, 1H), 2,62-2,59 (m, 1H), 1,97-0,53 (m, 57H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 217,6, 178,3, 160,8, 140,2, 133,3, 129,0, 128,8, 128,3, 127,3, 109,4, 100,4, 86,8, 77,7, 75,9, 75,5, 74,0, 71,7, 71,4, 68,6, 56,3, 51,0, 49,5, 48,1,44,8, 39,8, 38,5, 38,2, 36,9, 34,2, 32,9, 30,9, 29,9, 28,7, 26,3, 23,9, 22,5, 21,6, 20,3, 17,7, 16,7, 16,0, 14,8, 13,3, 12,4, 12,0, 7,5, 6,8 ppm.
Przykład FLC-0338-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 2-chloroetylu (1,2 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2COs zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 64%.
ESI-MS dla C45H75CIN2O11 (m/z): [M+H]+ 855,7, [M+Na]+ 877,8.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 6,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,85 (d, J=9,9Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,8, 1,9 Hz, 1H), 4,60 (ddd, J = 9,9, 2,9, 2,0 Hz, 1H), 4,30 (q, J=6,7Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 10,5, 1,4 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 11,0, 4,9 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 10,2,2,2 Hz, 1H), 3,61 - 3,58 (m, 2H), 3,52 - 3,45 (m, 4H), 3,39 - 3,36 (m, 2H), 2,83 (td, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 2,74 - 2,68 (m, 2H), 2,14 - 0,67 (m, 55H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 219,6, 185,0, 157,9, 129,8, 123,0, 106,9, 99,2, 88,9, 76,3, 76,2, 75,9, 74,2, 71,6, 71,4, 68,4, 56,5, 50,8, 50,0, 47,2, 45,1, 44,2, 42,6, 41,0, 39,0, 37,5, 36,2, 32,9, 32,9, 32,5, 28,4, 28,1, 28,1, 27,1,23,9, 20,1, 17,6, 16,2, 15,9, 14,7, 13,3, 12,7, 12,4, 11,0, 6,8, 6,6 ppm.
PL 246999 Β1
107
Przykład FLC-0341-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian cyklobutylu (1,2 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2CO3 zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 47%.
ESI-MS dla C47H78N2O11 (m/z): [M+H]+ 848,1, [M+Na]+ 870,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2Cl2)5 6,06 (dd, J= 10,8, 2,9 Hz, 2H), 5,67 (dd, J= 10,8, 1,8 Hz, 1H), 5,58 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,62-4,56 (m, 1H), 4,32 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,18-4,05 (m, 2H), 3,83 (dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J= 10,1, 1,9 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 12,4, 2,8 Hz, 1H), 2,83 (td, J= 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,25-0,65 (m, 62H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,5, 185,0, 156,9, 130,0, 122,8, 107,0, 99,1, 88,7, 76,2, 76,1, 78,5, 74,3, 71,5, 71,4, 68,3, 56,5, 50,9, 50,0, 46,8, 45,8, 40,9, 39,0, 37,3, 36,2, 32,9, 32,8, 32,7, 32,2, 31,8, 28,4, 28,1, 28,0, 27,1, 24,0, 20,3, 20,0, 17,6, 16,1, 15,9, 15,1, 14,7, 13,2, 13,2, 12,3, 10,9, 6,8 ppm.
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 3,5-bis(trifluorometylo)fenylu (1,2 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2COs zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 22%.
ESI-MŚ dla C51H74F6N2O11 (m/z): [M+H]+ 1005,8, [M+Na]+ 1027,8.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 9,02 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,53 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,15 (dd, J= 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,73 (dd, J= 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,77-4,70 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,41 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,86 (dd, J= 11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 16,9, 6,3 Hz, 2H), 3,49 (dd, J= 12,3, 2,6 Hz, 1H), 2,84 (td, J= 11,0, 3,1 Hz, 1H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,18-0,61 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,6, 185,7, 154,9, 142,8, 131,85 (q) 128,4, 125,1, 123,9, 122,9, 117,7, 114,3, 106,7, 99,1, 89,0, 76,2, 76,1, 75,8, 74,2, 72,2, 71,5, 68,5, 56,5, 50,6, 49,8, 46,9, 40,9, 38,9, 37,8, 36,2, 32,9, 32,8, 32,8, 28,6, 28,4, 28,1, 26,9, 23,9, 20,4, 20,2, 17,6, 16,1, 15,8, 14,7, 13,2, 12,4, 11,0, 6,8, 6,6 ppm.
108
PL 246999 Β1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian heptylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 37%.
ESI-MŚ dla C50H86N2O11 (m/z): [M+H]+ 891,9, [M+Na]+ 913,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,42 (s, 1H), 6,27 (dd, J = 9,8, 6,4 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,61 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 9,9, 6,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 10,1, 9,1 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,9, 5,2 Hz, 1H), 3,74 (q, J=6,8Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,61 (dd, J= 10,0, 1,7 Hz, 1H), 3,48-3,41 (m, 1H), 3,21 (td, J= 12,9, 6,6 Hz, 1H), 3,10 (td, J = 11,9, 6,5 Hz, 1H), 2,94 (td, J = 10,8, 3,7 Hz, 1H), 2,73 - 2,61 (m, 2H), 2,03 - 0,60 (m, 60H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,4, 178,2, 160,5, 133,1, 126,4, 109,1, 100,2, 86,6, 77,5, 75,7, 75,5, 73,8, 71,3, 71,2, 68,3, 56,0, 50,7, 49,1, 47,9, 40,6, 39,7, 38,3, 37,9, 36,8, 33,8, 32,8, 32,2, 30,6, 30,5, 29,7, 29,6, 28,4, 27,5, 26,1, 23,9, 23,1, 22,3, 21,3, 20,2, 17,6, 16,5, 15,8, 14,6, 14,3, 13,1, 12,2, 11,8, 7,3, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00351-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian cyklopentylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 44%.
ESI-MS dla C48H80N2O11 (m/z): [M+H]+ 862,2, [M+Na]+ 885,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,31 (s, 1H), 6,24 (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,59 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 4,40 (dd, J= 9,9, 6,1 Hz, 1H), 4,05 (h, J=6,4 Hz, 2H), 3,91 (dd, J = 10,9, 5,2 Hz, 1H), 3,76 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,62 (dd, J= 10,0, 1,7 Hz, 1H), 3,52 3,45 (m, 1H),2,95 (td, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,72 - 2,61 (m, 2H), 1,96-0,62 (m, 65H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,3, 178,2, 159,8, 133,0, 126,1, 109,0, 100,2, 86,7, 77,4, 75,7, 75,5, 74,0, 71,3, 71,2, 68,4, 56,1, 52,1, 50,6, 49,0, 48,0, 39,9, 38,3, 37,8, 36,8, 34,1, 33,8, 33,2, 32,8, 30,5, 29,7, 28,4, 26,1,24,0, 23,9, 22,4, 21,3, 20,2, 17,6, 16,5, 15,8, 14,7, 13,2, 13,1, 12,3, 7,3, 6,7 ppm.
PL 246999 Β1
109
Przykład FLC-00353-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian allilu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 92%.
ESI-MŚ dla C46H76N2O11 (m/z): [M+H]+ 834,2, [M+Na]+ 857,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,39 (s, 1H), 6,23 (dd, J= 9,9, 6,0 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,90 (ddd, J = 22,6, 10,7, 5,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 9,8, 6,0 Hz, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,92 (dd,J= 10,9, 5,3 Hz, 1H), 3,80 (t, J= 5,5 Hz, 2H), 3,75 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,62 (dd, J= 10,0, 1,7 Hz, 1H), 3,50-3,44 (m, 1H),2,95 (td, J= 11,0,4,0 Hz, 1H), 2,73 - 2,66 (m, 1H), 2,63 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 2,02-0,66 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,5, 178,3, 160,2, 136,3, 132,7, 126,2, 115,4, 108,8, 100,1, 86,8, 77,5, 75,7, 75,5, 73,8, 71,4, 71,3, 68,4, 56,1, 50,6, 49,2, 48,0, 43,1, 39,9, 38,3, 37,9, 36,8, 33,6, 32,8, 30,8, 29,6, 28,4, 26,1, 24,1, 22,4, 21,3, 20,2, 17,6, 16,6, 15,8, 14,6, 13,2, 13,1, 12,2, 11,7, 7,3, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00358-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian etylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 72%.
ESI-MŚ dla C45H76N2O11 (m/z): [M+H]+ 821,9, [M+Na]+ 843,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,22 (dd, J = 10,0, 5,9 Hz, 2H), 6,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,63 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 4,41 (dd, J= 9,9, 5,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 10,1, 1,2 Hz, 1H), 3,91 (dd, J= 11,0, 5,2 Hz, 1H), 3,75 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,60 (m, 1H), 3,49 - 3,44 (m, 1H), 3,24 - 3,15 (m,2H), 2,95 (td, J= 11,1,4,0 Hz, 1H), 2,72 - 2,66 (m, 1H), 2,63 (d, J = 10,0 Hz, 1H),2,02 - 0,65 (m, 50H) ppm.
13C NMR (151 MHz, CD2CI2) δ 217,4, 178,3, 160,2, 132,9, 126,0, 108,9, 100,1, 86,8, 77,5, 75,7, 75,7, 75,6, 73,8, 71,4, 71,2, 68,4, 67,4, 56,1, 50,6, 49,1, 48,0, 39,9, 38,3, 37,9, 36,8, 35,3, 33,6, 32,8, 30,7, 29,6, 28,4, 26,1,24,2, 22,4, 21,3, 20,2, 17,7, 16,6, 15,8, 15,5, 14,6, 13,2, 12,2, 11,8, 7,3, 6,6 ppm.
110
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00359-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 2,4-difluorofenylo (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 37%.
ESI-MS dla C49H74F2N2O11 (m/z): [M+Na]+ 927,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,44 (s, 1H), 7,89 (td, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 2H), 6,25 (d, J=9,6Hz, 1H), 6,22 - 6,16 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 9,6, 4,7 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 10,1, 1,1 Hz,
1H), 3,80 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,70 (p, J = 6,2 Hz, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 10,1, 7,7 Hz,
1H), 2,91 (td, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 2,76-2,66 (m, 2H), 2,06 - 0,64 (m, 57H) ppm.
13C NMR (151 MHz, CD2CI2) δ 217,8, 178,3, 158,95 (d) 157,4, 157,34 (d) 154,53 (d) 152,89 (d)
131,8, 124,58 (dd) 123,52 (d) 126,5, 110,81 (dd) 108,3, 103,62 (dd) 100,1, 87,2, 77,4, 75,8, 75,4, 73,6, 67,4, 56,0, 50,6, 49,3, 47,9, 40,0, 38,4, 38,0, 36,7, 33,2, 32,8, 31,0, 29,6, 28,4, 26,1, 24,4, 22,3, 21,4, 20,1, 17,6, 16,6, 15,8, 14,7, 13,1, 13,0, 12,1, 11,7, 7,2, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00362-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 2-fenyloetylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 25%.
ESI-MS dla C51H80N2O11 (m/z): [M+Na]+ 920,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,30 - 7,24 (m, 4H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,25 (dd, J = 9,9, 6,1 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 9,8, 6,1 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 10,0, 1,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,0, 5,2 Hz, 1H), 3,72 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,44 (ddd, J= 18,0, 11,7, 4,9 Hz, 3H), 2,97 (td, J= 11,1, 4,0 Hz, 1H), 2,83 (td, J= 7,9, 2,6 Hz, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,00 - 0,64 (m, 59H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,2, 178,3, 160,3, 140,3, 132,8, 129,2, 128,7, 126,4, 126,3, 108,9, 100,1,86,8, 77,5, 75,7, 75,6, 73,8, 71,5, 71,2, 68,2, 55,9, 50,6, 49,2, 48,0, 42,0, 39,8, 38,3, 37,9, 36,8, 36,8, 33,6, 32,8, 30,7, 29,7, 28,4, 26,1, 24,2, 22,4, 21,4, 20,2, 17,6, 16,5, 15,8, 14,6, 13,1, 13,0, 12,3, 11,8, 7,3, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00363-1
PL 246999 Β1
111
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 4-fluorofenylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 48%.
ESI-MS dla C49H75FN2O11 (m/z): [M-H]’ 886,1, [M+Na]+ 910,2.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,50 (s, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 2H), 6,22 - 6,13 (m, 2H), 6,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 9,8, 4,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,83 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,73 -3,66 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 10,0,2,2 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1Η), 2,90 (td, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,69 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,06-0,67 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,1, 178,5, 159,8, 157,9, 157,8, 136,2, 132,0, 126,3, 122,14 (d) 115,4, 115,2, 108,4, 100,1, 87,0, 77,3, 75,9, 75,4, 73,7, 71,5, 71,5, 68,5, 56,0, 50,4, 48,9, 47,8, 40,0, 38,4, 38,0, 36,7, 33,5, 32,9, 31,1, 29,5, 28,4, 26,1, 24,6, 22,2, 21,3, 20,2, 17,7, 16,5, 15,8, 14,6, 13,2, 13,1, 12,2, 11,8, 7,3, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00364-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian p-toluenosulfonylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 77%.
ESI-MS dla C50H78N2O13S (m/z): [M-H]' 946,2, [M+Na]+ 970,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 10,4, 1,5 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,31 (dd, J= 9,7, 2,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 3,84 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,61 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,94 (td, J= 10,8, 4,0 Hz, 1H), 2,81 -2,73 (m, 1H), 2,64 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,01 -0,68 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,2, 178,6, 152,4, 144,4, 137,6, 130,2, 129,7, 128,3, 125,2, 107,0, 99,6, 87,6, 77,1, 76,4, 75,3, 73,6, 72,1, 71,9, 68,9, 55,8, 49,7, 49,1,48,5, 40,6, 38,5, 37,7, 36,6, 33,0, 31,3, 28,8, 28,6, 26,4, 25,3, 22,8, 21,7, 20,8, 20,3, 17,7, 16,3, 15,8, 14,6, 13,3, 13,3, 12,2, 11,5, 7,4, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00365-1
112
PL 246999 Β1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian benzenosulfonylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 62%.
ESI-MS dla C49H76N2O13S (m/z): [M-H]’ 932,1, [M+Na]+ 956,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,61 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,46 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1H), 5,87 (dd, J = 10,3, 3,7 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 9,7, 2,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,7, 5,6 Hz, 1H), 3,84 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,95 (td, J= 10,8, 4,1 Hz, 1H), 2,77 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,03-0,67 (m, 59H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,4, 178,5, 152,4, 140,6, 133,4, 130,3, 129,0, 128,3, 125,4, 107,0, 99,6, 87,6, 77,1, 76,5, 75,3, 73,5, 72,1, 71,9, 68,9, 55,8, 49,7, 49,2, 48,4, 40,5, 38,5, 37,8, 36,6, 32,9, 32,9, 31,3, 28,9, 28,6, 26,4, 25,2, 22,7, 20,8, 20,3, 17,7, 16,3, 15,8, 14,5, 13,3, 12,2, 11,5, 7,5, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00366-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian oktylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 75%.
ESI-MS dla C51H88N2O11 (m/z): [M+H]+ 906,1, [M+Na]+ 928,2.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,29 - 6,22 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,09 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,67 (d, J=9,7Hz, 1H), 4,44 (dd, J=9,8, 5,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10,9, 5,3 Hz, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,52 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,22 (td, J= 12,8, 6,6 Hz, 1H), 3,13 (td, J = 12,5, 6,9 Hz, 1H), 2,93 (td, J = 11,0, 3,9 Hz, 1H), 2,65 (dq, J = 14,4, 7,1 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,13 - 0,63 (m, 75H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 216,3, 178,0, 159,9, 132,6, 125,3, 108,3, 99,6, 86,0, 75,2, 75,2, 73,9, 71,3, 71,1, 68,1, 56,0, 50,3, 48,6, 47,8, 40,4, 39,5, 38,2, 37,4, 36,5, 33,9, 32,5, 32,0, 30,3, 29,6, 29,4, 29,3, 28,1, 27,2, 26,0, 23,8, 22,8, 22,2, 21,2, 20,0, 17,8, 16,4, 15,8, 14,6, 14,2, 13,2, 13,0, 12,2, 11,7, 7,2, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00367-1 “cl Cl
PL 246999 Β1
113
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 3,3,3-trichlorpropionylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 21%.
ESI-MS dla C45H71CI3N2O12 (m/z): [M-H]’ 936,0, [M+Na]+ 962,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9,24 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6,21 (dd, J = 10,5, 1,9 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,57 (dt, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 10,9, 5,7 Hz, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 2H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 3,63 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,90 (td, J = 10,9, 3,7 Hz, 1H), 2,77 (dq, J = 14,5, 7,1 Hz, 1H), 2,63 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 2,19-0,67 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 216,1, 178,0, 160,5, 152,2, 128,8, 125,1, 106,0, 99,7, 92,0, 88,3, 76,2, 74,8, 72,9, 72,5, 71,6, 71,3, 68,4, 56,1, 50,0, 49,2, 48,6, 40,7, 38,7, 36,6, 36,5, 32,7, 30,5, 29,8, 29,3, 28,1,26,3, 24,4, 22,6, 21,9, 20,0, 17,9, 17,0, 15,8, 14,4, 13,3, 13,0, 12,1, 11,2, 7,0, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00370-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 3,4-dichlorofenylu (1,2 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2COs zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 76%.
ESI-MS dla C49H74CI2N2O11 (m/z): [M-H]' 936,1, [M+Na]+ 960,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,57 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,36 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 12,3, 2,6 Hz, 1H), 2,83 (td, J= 11,0, 3,1 Hz, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 2H), 2,26 - 0,58 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,7, 185,5, 154,9, 142,2, 141,0, 132,2, 130,3, 128,7, 123,9, 123,6, 120,9, 119,6, 117,7, 106,8, 99,1, 88,9, 76,2, 76,0, 75,8, 74,1, 72,0, 71,5, 68,5, 56,5, 50,6, 49,9, 46,9, 40,9, 38,9, 37,7, 36,1, 32,9, 32,8, 28,4, 28,0, 27,0, 23,7, 20,2, 17,6, 16,1, 15,8, 14,7, 12,2, 12,5, 12,4, 11,0, 6,9, 6,8 ppm.
Przykład FLC-00371-1
OH o
114
PL 246999 Β1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 4-metoksyfenylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 43%.
ESI-MS dla C50H78N2O12 (m/z): [M+H]+ 902.2, [M+Na]+ 922,2.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,14 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,22 -6,10 (m, 2H), 5,97 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,49 (m, 1H), 4,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,79 - 3,72 (m, 5H), 3,55 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,75 - 2,67 (m, 1H), 2,60 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,13 - 0,59 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 216,6, 178,2, 157,6, 155,3, 132,9, 131,8, 125,2, 122,1, 113,9, 107,8, 99,5, 86,3, 75,5, 75,0, 73,7, 71,5, 71,2, 68,3, 55,9, 55,6, 50,1, 48,5, 47,6, 39,7, 38,3, 37,5, 36,3, 33,6, 32,5, 30,8, 29,1, 28,2, 26,0, 24,2, 22,0, 21,1, 20,1, 17,8, 16,3, 15,8, 14,6, 13,2, 13,1, 12,2, 11,8, 7,2, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00374-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian fenylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 80%.
ESI-MŚ dla C49H76N2O12 (m/z): [M-H]’ 868,0, [M+Na]+ 891,9.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,27 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 6,95 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,18-6,12 (m, 2H), 6,04 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 4,55 (dd, J= 9,9, 3,1 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,88 (q, J=6,7Hz, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 10,0,2,2 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 11,8, 1,9 Hz, 1H), 2,87 (td, J= 10,9, 3,9 Hz, 1H), 2,72 (dq, J= 14,4, 7,1 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,10 - 0,64 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 216,5, 178,2, 157,1, 139,9, 131,6, 128,7, 125,2, 122,2, 119,6, 107,6, 99,4, 86,3, 75,5, 75,0, 73,8, 71,6, 71,2, 68,3, 55,9, 50,0, 48,4, 47,7, 39,8, 38,3, 37,6, 36,3, 33,5, 32,5, 30,9, 29,1, 28,2, 26,1, 24,4, 22,1, 21,1, 20,2, 17,8, 16,2, 15,8, 14,6, 13,3, 13,2, 12,1, 11,8, 7,3, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00381-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 2-trifluorometylofenylu (1,2 eq) i dodatkowo TEA (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 69%.
ESI-MS dla C50H75F3N2O11 (m/z): [M-H]' 936,3, ‘[M+Na]+ 959,9.
PL 246999 Β1
115
Ή NMR (500 ΜΗζ, CDCI3) δ 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (s, J = 18,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,49 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 3,70 - 3,63 (m, 2H), 2,92 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,60 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,11 - 0,59 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 215,4, 177,7, 156,5, 137,2, 132,4, 131,0, 126,0, 125,3, 124,7, 123,2, 122,9, 121,9, 107,1, 99,6, 87,1, 75,5, 74,9, 73,7, 71,5, 71,2, 68,2, 55,7, 50,2, 49,6, 48,1, 40,2, 38,5, 37,1, 36,4, 32,6, 30,6, 29,8, 29,0, 28,2, 26,1, 24,3, 22,4, 21,5, 20,1, 17,8, 16,5, 15,8, 14,7, 12,8, 12,0, 11,6, 7,2, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00383-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 4-fluorobenzylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 36%.
ESI-MS dla C50H77FN2O11 (m/z): [M-H]’ 900,0, [M+Na]+ 923,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,37 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 2H), 7,02 - 6,97 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,14 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,51-4,45 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 14,9, 4,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 10,0, 1,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J= 11,0, 5,4 Hz, 1H), 3,76-3,71 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,44 (dd, J = 10,9,2,4 Hz, 1H), 2,97 (td, J = 11,0,4,1 Hz, 1H), 2,69-2,59 (m, 2H), 2,01 - 0,56 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,5, 178,2, 162,31 (d) 160,4, 135,9, 132,9, 129,9, 129,8, 126,7, 115,3, 115,2, 109,2, 100,2, 86,7, 77,5, 75,7, 75,3, 73,8, 71,5, 71,2, 68,4, 56,0, 50,7, 49,3, 48,0, 43,8, 39,7, 38,3, 37,9, 36,8, 33,9, 32,7, 30,7, 29,6, 28,4, 26,1, 24,0, 22,4, 21,3, 20,1, 17,6, 16,5, 15,8, 14,6, 13,1, 13,0, 12,2, 11,8, 7,3, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00384-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian cykloheksylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 21%.
ESI-MS dla C49H82N2O11 (m/z): [M+H]+ 876,2, [M+Na]+ 898,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,24 (dd, J = 9,6, 6,2 Hz, 2H), 6,10 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,41 (dd, J= 9,8, 6,2 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,88 (dd, J= 10,8, 5,0 Hz, 1H), 3,75 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 3,56 (dd, J= 13,3, 9,3 Hz,
116
PL 246999 Β1
1H), 3,47 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 2,95 (td, J= 10,9, 3,6 Hz, 1H), 2,70-2,61 (m, 2H), 2,03-0,64 (m, 67H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,2, 178,2, 159,6, 133,0, 126,1, 109,0, 100,2, 86,7, 77,5, 75,7, 75,5, 73,9, 71,3, 71,2, 68,4, 56,1, 50,7, 49,0, 47,9, 39,8, 38,3, 37,8, 36,8, 34,5, 33,9, 33,4, 32,8, 30,6, 29,7, 28,4, 26,1, 26,1, 25,4, 25,2, 23,8, 22,4, 21,3, 20,2, 17,6, 16,5, 15,8, 14,7, 13,2, 12,3, 11,8, 7,3, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00385-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 3-trifluorometylofenylu (1,2 eq) i dodatkowo TEA (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 14%.
ESI-MS dla C50H75F3N2O11 (m/z): [M-H]' 936,l/[M+H]+ 938,2, [M+Na]+ 959,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,85 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,22-6,16 (m, 2H), 6,11 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 4,54 (dd, J= 9,9, 4,4 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 10,1, 1,3 Hz, 1H), 3,83 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 11,6, 2,7 Hz, 2H), 2,87 (td, J= 10,7, 4,7 Hz, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,70 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,07 - 0,64 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,6, 178,5, 157,6, 140,7, 131,8, 130,94 (d) 129,4, 126,5, 125,8, 123,4, 119,0, 116,7, 108,4, 100,1, 86,9, 77,4, 76,0, 75,3, 73,8, 71,6, 71,4, 68,5, 56,0, 50,5, 48,9, 47,6, 39,9, 38,3, 38,1, 36,6, 33,6, 32,8, 31,1, 29,4, 28,4, 26,1, 24,3, 22,1, 21,3, 20,1, 17,6, 16,5, 15,8, 14,6, 13,2, 13,1, 12,1, 11,7, 7,4, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00388-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 4-chlorofenylu (1,1 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2CO3 zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 22%.
ESI-MS dla C49H75CIN2O11 (m/z): [M+H]+ 904,0, [M+Na]+ 926,0, [M-H]' 902,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,41 (s, 1H), 7,43 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 7,14 (d, J= 8,9 Hz, 2H), 6,22 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 6,12 (dd, J= 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,72 (dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,70 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 10,9, 5,0 Hz, 1H), 3,63 - 3,57 (m, 2H), 3,47 (dd, J= 12,3, 2,7 Hz, 1H), 2,83 (td, J= 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,12-0,69 (m, 56H) ppm.
PL 246999 Β1
117 13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,2, 185,0, 154,7, 139,5, 128,6, 128,3, 125,6, 123,0, 119,1, 106,4, 98,7, 88,5, 75,8, 75,5, 75,4, 73,7, 71,6, 71,1, 68,1, 56,1, 50,2, 49,5, 46,5, 40,5, 38,5, 37,2, 35,7, 32,5, 32,4, 29,7, 28,0, 27,6, 26,6, 23,3, 19,8, 17,2, 15,7, 15,4, 14,3, 12,8, 12,1, 12,0, 10,6, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00389-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian etoksykarbonylu (1,2 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2CO3 zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 30%.
ESI-MS dla C46H76N2O13 (m/z): [M+Na]+ 888,0, [M-H]’ 864,2.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 9,21 (s, 1H), 6,35 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,29 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,10 4,04 (m, 3H), 3,83 (dd, J= 11,0, 4,7 Hz, 1H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,50 (dd, J= 12,3, 3,1 Hz, 1H), 2,82 (td, J = 11,0, 3,4 Hz, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 2H), 2,08 - 0,66 (m, 50H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,8, 185,4, 152,6, 152,4, 128,5, 123,6, 106,4, 99,2, 89,1, 76,3, 76,2, 75,9, 73,8, 71,9, 71,5, 68,5, 61,1, 56,5, 50,7, 50,0, 46,9, 40,9, 38,9, 37,6, 36,1, 32,8, 32,8, 32,2, 28,4, 28,0, 27,0, 26,8, 23,8, 20,2, 20,2, 17,6, 16,1, 15,8, 14,6, 14,5, 13,2, 12,3, 12,3, 10,9, 6,8, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00390-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 4-trifluorometylofenylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 33%.
ESI-MS dla C50H75F3N2O11 (m/z): [M-H]' 935,9, [M+Na]+ 960,3.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,78 (s, 1H), 7,55 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 6,20 -6,11 (m, J=21,0, 10,1, 5,2 Hz, 3H), 4,54 (dd, J= 9,8, 4,8 Hz, 1H), 4,17-4,12 (m, 1H), 3,85 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,67 - 3,63 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,8,2,4 Hz, 1H), 2,89 (td, J= 10,9, 4,3 Hz, 1H), 2,76 (dq, J= 14,4,7,2 Hz, 1H), 2,69 (d, J=9,9Hz, 1H), 2,04-0,64 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,2, 178,6, 156,9, 143,8, 131,5, 126,2, 126,2, 123,73 (m) 118,9, 108,1, 100,0, 87,1, 77,2, 76,1,75,4, 73,8, 73,1,71,7, 71,5, 68,5, 56,0, 50,3, 48,8, 47,9, 40,1,38,4, 38,0,
118
PL 246999 Β1
36,6, 33,4, 32,9, 31,3, 29,4, 28,5, 26,1, 24,9, 22,3, 21,2, 20,2, 17,7, 16,4, 15,9, 14,6, 13,2, 12,1, 11,7, 7,3, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00391-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian trimetylosililu (1,2 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2CO3 zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 81%.
ESI-MS dla C43H72N2O11 (m/z): [M-H]’ 792,0, [M+H]+ 794,0, [M+Na]+ 816,8.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,06 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 10,8, 1,7 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,85 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 4,64-4,60 (m, 1H), 4,33 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,1, 1,7 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 12,3, 2,8 Hz, 1H), 2,85 (td, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,33 (s, 1H), 2,23 - 0,63 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,6, 185,0, 158,8, 129,5, 122,4, 106,6, 98,8, 88,5, 76,0, 75,5, 75,4, 74,0, 71,4, 71,1, 68,0, 56,1, 50,8, 50,0, 47,0, 40,6, 38,7, 37,1, 35,9, 32,7, 32,5, 32,2, 28,1, 28,0, 26,9, 23,6, 20,0, 19,9, 17,6, 16,0, 15,7, 14,6, 13,2, 12,4, 12,1, 10,8, 6,8, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00396-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian izopropylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 38%.
ESI-MS dla C46H78N2O11 (m/z): [M-H]' 834,0, [M+H]+ 836,2, [M+Na]+ 858,9.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,19 (dd, J = 9,6, 4,9 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,63 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 9,7, 5,2 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 3,81 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,1, 1,5 Hz, 1H), 3,59-3,54 (m, 1H), 2,93 (td, J = 11,0, 3,8 Hz, 1H), 2,66 (dq, J = 14,1, 7,0 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,08 - 0,64 (m, 63H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 216,0, 177,9, 158,8, 132,3, 124,8, 108,0, 99,5, 86,1, 77,0, 75,2, 75,1, 73,8, 71,2, 71,1, 68,2, 56,0, 50,1, 48,5, 47,8, 41,8, 39,7, 38,2, 37,1, 36,3, 33,5, 32,4, 30,2, 29,7, 29,1,28,1,26,0,23,9, 23,0,22,2,21,1,20,0, 17,7, 16,3, 15,7, 14,5, 13,2, 13,0, 12,1, 11,7, 7,1, 6,5 ppm.
PL 246999 Β1
119
Przykład FLC-00427-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian 2-fluoro-5-trifluorometylofenylu (1,2 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2CO3 zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 50%.
ESI-MŚ dla C50H74F4N2O11 (m/z): [M-H]’ 954,2, [M+Na]+ 978,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,76 (s, 1H), 7,63 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 7,44 (s, J= 11,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,82 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,78-4,72 (m, 1H), 4,51 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,44 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 10,3, 2,2 Hz, 1H), 3,95 (dd, J= 11,1, 5,4 Hz, 1H), 3,64 (dd, J= 10,1, 1,7 Hz, 1H), 3,57 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 12,3, 2,6 Hz, 1H), 2,87 (td, J= 11,0, 3,1 Hz, 1H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,20-0,64 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,7, 185,6, 163,9, 162,0, 154,9, 143,1, 143,0, 128,5, 123,2, 110,5, 108,2, 106,4, 105,0, 98,8, 88,6, 75,9, 75,7, 75,4, 74,0, 72,0, 71,5, 68,3, 56,2, 50,8, 49,7, 46,6, 40,6, 38,7, 37,5, 35,9, 32,7, 32,6, 32,5, 28,4, 28,1, 28,0, 26,9, 23,8, 20,2, 19,9, 17,6, 16,0, 15,6, 14,6, 13,2, 12,2, 12,2, 10,8, 6,8, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00428-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-0337-1 przy czym zamiast izocyjanianu benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian pentafluorofenylu (1,2 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2COs zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 70%.
ESI-MS dla C49H71F5N2O11 (m/z): [M-H]' 958,3, [M+Na]+ 982,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,19 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 10,8, 2,6 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,71 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 4,36 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,9, 5,1 Hz, 1H), 3,72 - 3,67 (m, 1H), 3,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 12,3, 2,4 Hz, 1H), 2,87 (td, J = 11,1, 2,9 Hz, 1H), 2,69 (dt, J = 18,5, 7,9 Hz, 2H), 2,29-0,63 (m, 56H) ppm.
120
PL 246999 Β1 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,9, 185,2, 154,8, 144,2, 140,3, 138,8, 136,8, 129,0, 122,7, 114,4, 106,3, 98,9, 88,7, 76,2, 75,5, 75,5, 74,0, 71,7, 71,4, 68,2, 56,2, 50,5, 50,0, 47,5, 40,6, 38,7, 37,3, 35,8, 32,7, 32,5, 32,1, 28,1, 28,0, 27,4, 26,8, 23,3, 20,1, 20,0, 17,6, 16,0, 15,7, 14,5, 13,3, 12,1, 12,0,10,9, 6,8, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00539-1
100 mg FLC-00604-1 zmieszano z 3-metoksypropyloaminą (2 eq) i DIPEA (2 eq) wTHF. Reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,25 M Na2CO3. Produkt uzyskano z wydajnością 64%.
ESI-MS dla C47H80N2O12 (m/z): [M+H]+ 866,0, [M+Na]+ 888,1, [M-H]’ 864,2.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,05 (dd, J= 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,82 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 5,69-5,62 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,63 - 4,56 (m, 1H), 4,30 (q, J=6,7Hz, 1H), 4,06 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J= 15,8, 6,0 Hz, 2H), 3,45 (dd, J= 12,3, 2,8 Hz, 1H), 3,33 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,09 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 2H), 2,81 (td, J= 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,73-2,65 (m, 2H), 2,14-0,66 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,1, 184,5, 157,7, 129,6, 122,4, 106,6, 98,7, 88,3, 75,8, 75,6, 75,4, 73,8, 71,1, 70,9, 70,4, 67,9, 58,2, 56,0, 50,4, 49,6, 46,6, 40,5, 38,6, 37,1, 36,9, 35,8, 32,5, 32,4, 32,2, 30,5, 28,0, 27,8, 27,7, 26,7, 23,5, 19,9, 19,6, 17,2, 15,8, 15,5, 14,3, 12,9, 12,4, 11,9, 10,5, 6,4, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00541-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano 3-pentylaminę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 53%.
ESI-MŚ dla C48H82N2O11 (m/z): [M+H]+ 864,2, [M+Na]+ 886,2, [M-H]' 862,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2Cl2)6 6,05 (dd, J= 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,70 (dd, J= 10,8, 1,7 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,27 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 4,33 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,46
PL 246999 Β1
121 (ddd, J = 13,2, 9,8, 3,0 Hz, 2H), 2,81 (td, J = 11,0, 3,3 Hz, 1H), 2,74 - 2,65 (m, 2H), 2,20 - 0,66 (m, 66H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,1, 184,2, 157,3, 130,3, 122,1, 106,6, 98,9, 88,3, 75,8, 75,6, 75,3, 73,8, 71,2, 70,9, 67,8, 56,0, 52,7, 50,4, 49,8, 46,6, 40,6, 38,6, 36,5, 35,8, 32,5, 32,4, 32,1, 28,5, 28,1, 28,0, 27,8, 27,3, 26,7, 23,5, 19,9, 19,8, 17,2, 15,7, 15,6, 14,3, 12,9, 12,8, 11,9, 10,6, 10,5, 10,4, 6,4, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00545-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano (4,4-difluorocykloheksyl)metylaminę*HCI (1 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 51%.
ESI-MS dla C50H82F2N2O11 (m/z):[M+H]+ 926,0, [M+Na]+ 948,2, [M-H]’ 924,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,06 (dd, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,86 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,68 - 5,63 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,63 - 4,56 (m, 1H), 4,31 (q, J=6,6Hz, 1H), 4,07 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J= 12,3, 2,8 Hz, 1H), 3,01 (dt, J= 12,9, 6,3 Hz, 1H), 2,96 -2,89 (m, 1H), 2,81 (td, J= 11,0,3,2 Hz, 1H), 2,74 -2,67 (m, 2H), 2,16-0,67 (m, 64H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,1, 184,5, 157,8, 129,6, 122,4, 106,6, 98,8, 88,3, 75,8, 75,6, 75,4, 73,8, 71,1, 70,9, 67,9, 56,0, 50,4, 49,6, 46,7, 44,9, 40,5, 38,6, 36,9, 36,8, 35,8, 33,3, 33,1, 32,9, 32,5, 32,4, 32,2, 29,7, 28,0, 27,8, 27,7, 26,8, 26,8, 26,7, 26,6, 23,4, 19,9, 19,6, 17,2, 15,7, 15,5, 14,3, 12,8, 12,4, 11,9, 10,5, 6,4, 6,2 ppm.
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,1 -ditlenek (4-(3-aminopropylo)tiomorfoliny) (1 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 14%.
ESI-MS dla C50H85N3O13S (m/z): [M+H]+ 969,2, [M+Na]+ 991,0, [M-H]' 967,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,06 (dd, J= 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,86 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 5,73 - 5,63 (m, 2H), 4,62-4,56 (m, 1H), 4,29 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,81 (dd, J= 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 16,7, 6,0 Hz, 2H), 3,46 (dd, J= 12,3, 2,7 Hz, 1H), 3,16-3,02 (m, 2H), 3,02-2,96
122
PL 246999 Β1 (m, 4H), 2,91 (dd, J = 6,5, 3,4 Hz, 4H), 2,82 (td, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 2,74 - 2,67 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 12,6, 7,0 Hz, 2H), 2,11 - 0,67 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,6, 185,0, 158,2, 129,9, 123,0, 107,1, 99,2, 88,8, 76,3, 76,2, 75,9, 74,3, 71,6, 71,3, 68,4, 56,5, 54,7, 51,9, 51,2, 50,9, 50,0, 47,1, 41,0, 39,0, 38,3, 37,4, 36,2, 32,9, 32,7, 30,2, 28,6, 28,4, 28,3, 28,1, 27,1, 23,9, 20,3, 20,1, 17,7, 16,2, 16,0, 14,8, 13,3, 12,9, 12,4, 11,0, 6,9, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00562-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano 3-dimetyloaminopropyloaminę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 70%.
ESI-MS dla C48H83N3Ó11 (m/z): [M+H]+ 878,9, [M+Na]+ 901,0, [M-H]' 877,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,05 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 10,8, 1,7 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,71 -4,62 (m, 1H), 4,34 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 11,0, 5,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 3,06 (td, J = 13,0, 7,2 Hz, 1H), 2,85 (td, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 10,4, 7,8 Hz, 2H), 2,26 (dd, J= 8,3, 5,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,18 - 0,67 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,4, 184,8, 158,1, 129,9, 122,1, 106,6, 98,7, 88,3, 75,9, 75,5, 75,3, 73,9, 71,3, 71,0, 67,9, 57,5, 56,0, 50,8, 49,9, 46,6, 45,5, 40,5, 38,6, 38,5, 36,9, 35,8, 32,6, 32,4, 32,3, 29,7, 28,6, 28,0, 27,9, 26,8, 23,6, 19,9, 19,7, 17,5, 16,0, 15,6, 14,5, 13,2, 12,5, 12,0, 10,7, 6,7, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00566-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano 3-(aminometylo)pirydynę (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 52%.
ESI-MS dla C49H77N3O11 (m/z): [M+H]+ 885,1, [M+Na]+ 907,0, [M-H]' 883,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,82 -5,71 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,67 (dd, J= 7,5, 3,6 Hz, 2H), 4,34-4,23 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 15,0, 5,1 Hz, 1H), 4,08 (dd, J= 10,3, 3,3 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 11,0, 4,9 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H),
PL 246999 Β1
123
3,51 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 12,3, 2,7 Hz, 1H), 2,78 (td, J= 11,1, 3,1 Hz, 1H), 2,65-2,58 (m, 2H), 2,02 - 0,62 (m, 54H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,5, 184,9, 158,0, 149,5, 148,3, 136,0, 135,8, 129,5, 123,2, 122,4, 106,5, 98,7, 88,4, 75,8, 75,6, 75,4, 73,9, 71,3, 71,0, 68,0, 56,0, 50,8, 49,8, 46,8, 41,6, 40,5, 38,6, 37,1, 35,8, 32,6, 32,4, 32,1, 28,0, 27,4, 26,8, 23,6, 19,9, 19,8, 17,6, 16,0, 15,6, 14,4, 13,2, 12,2, 12,0, 10,7, 6,7, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00567-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano 3-(2-aminoetylo)pirydynę (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 61%.
ESI-MS dla C50H79N3O11 (m/z): [M+H]+ 899,1, [M-H]’ 896,9.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,38 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 6,10 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,02 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,76 - 5,69 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,73 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,30 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 10,3, 3,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 1H), 3,52 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 12,3, 2,7 Hz, 1H), 3,32 - 3,25 (m, 2H), 2,84 - 2,58 (m, 6H), 2,08 - 0,63 (m, 53H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,4, 184,8, 158,0, 150,2, 147,6, 136,1, 135,1, 129,6, 123,3, 122,2, 106,5, 98,7, 88,3, 75,8, 75,6, 75,3, 73,8, 71,3, 71,0, 67,9, 55,9, 50,8, 49,8, 46,6, 41,3, 40,5, 38,6, 37,0, 35,8, 34,0, 32,6, 32,4, 32,2, 27,9, 27,9, 27,7, 26,8, 23,6, 19,8, 19,6, 17,5, 15,9, 15,6, 14,4, 13,1, 12,3, 12,0, 10,7, 6,6, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00593-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano ferf-butyloaminę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 48%.
ESI-MŚ dla C47H80N2O11 (m/z): [M+H]+ 850,0, [M+Na]+ 872,0, [M-H]' 848,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2Cl2)6 6,04 (dd, J= 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,67 (dd, J= 10,8, 1,5 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,41 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 4,91 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 4,66-4,57 (m, 1H), 4,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,81 (dd, J= 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,59 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J= 12,3, 2,6 Hz, 1H), 2,81 (td, J= 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,70 (dd, J= 10,1, 7,7 Hz, 2H), 2,19 - 0,67 (m, 63H) ppm.
124
PL 246999 Β1 13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,1, 184,4, 156,5, 130,0, 122,1, 106,7, 98,8, 88,2, 75,8, 75,4, 75,3, 73,9, 71,1, 70,9, 67,8, 56,1, 50,4, 49,8, 49,8, 46,0, 40,5, 38,6, 36,7, 35,8, 32,4, 29,1, 28,1, 28,0, 27,7, 26,7, 23,5, 19,9, 19,6, 17,2, 15,7, 15,5, 14,3, 12,9, 12,9, 11,9, 10,5, 6,4, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00606-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano S-3,3-dimetylo-2-butyloaminę (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 38%.
ESI-MS dla C49H84N2O11 (m/z): [M+H]+ 878,0, [M+Na]+ 900,0, [M-H]’ 876,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,04 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,68 (dd, J= 10,8, 1,7 Hz, 1H), 5,54 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 5,00 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 4,66-4,61 (m, 1H), 4,30 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 10,9, 4,6 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 12,0, 4,6 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 12,3, 2,8 Hz, 1H), 2,80 (td, J= 11,0, 3,3 Hz, 1H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,26 -0,67 (m, 67H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,1, 184,1, 156,9, 130,3, 121,9, 106,5, 99,0, 88,3, 75,9, 75,5, 75,4, 73,9, 71,1, 70,8, 67,9, 56,0, 53,3, 50,2, 49,8, 47,0, 40,6, 38,6, 36,4, 35,8, 34,4, 32,5, 32,4, 32,1, 28,0, 27,8, 27., 26,7, 26,1, 23,4, 20,0, 19,7, 17,3, 16,3, 15,7, 15,6, 14,2, 13,3, 12,9, 11,9, 10,6, 6,5, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00515-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano N-metylopiperazynę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 73%.
ESI-MS dla C48H81N3O11 (m/z): [M+H]+ 877,0, [M+Na]+ 899,0, [M-H]' 875,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,08 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,69(dd, J= 10,8, 1,4 Hz, 1H), 5,33 - 5,31 (m, 1H), 4,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 14,1, 5,9 Hz, 2H), 3,45-3,31 (m, 5H), 2,79 (td, J= 10,9, 3,5 Hz, 1H), 2,75-2,66 (m, 2H), 2,26 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,11 -0,67 (m, 56H) ppm.
PL 246999 Β1
125 13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,3, 184,3, 157,2, 129,6, 122,8, 106,8, 99,4, 88,2, 76,4, 75,7, 75,6, 74,0, 71,1, 69,8, 68,0, 55,8, 55,1, 50,2, 49,2, 48,3, 45,9, 43,6, 40,8, 38,7, 35,8, 32,4, 32,3, 32,1, 29,7, 28,2, 28,1,27,4, 26,7, 23,5, 19,9, 19,7, 17,3, 15,5, 15,5, 14,3, 12,9, 12,4, 12,0, 10,6, 6,4, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00518-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynokarbonylowy (1 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 87%.
ESI-MS dla C49H79N3O13 (m/z): [M+Na]+ = 941 ‘ [M-H]' = 917.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,90 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,14 (dd, J= 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,92 (dd, J = 10,8, 1,2 Hz, 1H),4,37-4,31 (m, 1H), 4,31 -4,24 (m, 1H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 4,11 (dd, J= 10,4, 1,0 Hz, 1H), 3,84 (dd, J= 10,8, 4,3 Hz, 1H), 3,81 -3,74 (m, 1H), 3,71 (dd, J= 10,1, 1,4 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,59-3,35 (m, 5H), 2,76 - 2,65 (m, 3H), 2,20-2,06 (m, 2H), 2,00 - 0,70 (m, 53H), 0,68 (d, J= 6,9 Hz, 3H) ppm.
13CNMR(126 MHz, CD2CI2) δ 217,3, 182,1, 158,9, 155,7, 153,6, 128,5, 121,8, 106,2, 99,8, 88,7, 77,0, 76,4, 75,8, 73,3, 70,9, 69,9, 67,3, 54,9, 51,3, 50,5, 49,5, 43,7, 42,4, 41,1, 40,8, 38,6, 36,2, 35,7, 32,5, 32,3, 31,8, 29,7, 28,2, 27,9, 26,8, 22,8, 20,3, 19,7, 17,4, 16,0, 15,4, 14,0, 13,0, 12,2, 12,1, 11,9, 10,9, 6,7, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00519-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 3-(metylosulfonylo)-2-oksoimidazolidyno-1-karbonylowy (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 82%.
ESI-MS dla C47H78N3O14S (m/z): [M+Na]+ = 963, [M-H]' = 939.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,83 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,16 (dd, J= 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,7, 1,3 Hz, 1H),4,56-4,44 (m, 1H),4,17(m, 1H),4,08 (dd, J= 10,5, 1,4 Hz, 1H), 3,95 - 3,73 (m, 5H), 3,68 (dd, J = 13,3, 5,5 Hz, 2H), 3,45 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,76 - 2,64 (m, 3H), 2,12 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,05-0,71 (m, 51H), 0,68 (d, J= 6,9 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,2, 182,6, 152,2, 128,7, 122,8, 106,1, 100,0, 88,6, 76,8, 76,2, 75,7, 73,2, 70,9, 69,8, 67,7, 55,5, 50,4, 50,0, 49,6, 40,9, 40,4, 40,3, 39,9, 38,7, 36,1, 35,6, 32,5, 32,4, 32,0, 29,7, 28,5, 28,2, 26,9, 26,0, 22,6, 20,3, 20,0, 17,4, 15,8, 15,4, 14,0, 12,9, 12,2, 12,0, 10,9, 6,7, 6,4 ppm.
126
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00537-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano pirolidynę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 55%.
ESI-MS dla C47H78N2O11 (m/z): [M+H]+ 848,0, [M+Na]+ 870,0, [M-H]' 846,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,09 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,68(dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,68 - 4,61 (m, 1H), 4,20 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 11,0,4,6 Hz, 1H), 3,62-3,54 (m,2H),3,47 (d, J=5,9Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 12,1,2,1 Hz, 1H), 3,27 -3,20 (m, 2H), 2,78 (td, J = 11,1, 3,5 Hz, 1H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,18-0,66 (m, 60H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,1, 184,2, 156,2, 129,7, 122,8, 106,9, 99,3, 88,2, 76,5, 75,7, 75,6, 74,2, 71,1, 69,7, 67,8, 55,7, 50,3, 49,2, 48,0, 45,6, 40,8, 38,8, 35,9, 35,8, 32,5, 32,4, 32,1, 28,6, 27,9, 27,5, 26,7, 25,5, 23,6, 19,9, 19,8, 17,3, 15,6, 15,5, 14,4, 12,9, 12,2, 12,1, 10,5, 6,4, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00538-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano N,N-dimetyloaminę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 46%.
ESI-MŚ dla C45H76N2O11 (m/z): [M+Na]+ 844,1, [M-H]' 819,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,08 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67 - 4,60 (m, 1H), 4,22 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 15,2, 6,0 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 12,1,2,1 Hz, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,80 - 2,74 (m, 1H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 2,14 - 0,67 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,2, 184,2, 157,9, 129,7, 122,7, 106,8, 99,3, 88,2, 76,3, 75,8, 75,7, 74,2, 71,1, 69,8, 67,9, 55,7, 50,4, 49,1, 48,5, 40,7, 38,7, 36,2, 35,9, 35,8, 32,5, 32,3, 32,1, 29,7, 28,8, 27,9, 27,4, 26,7, 23,5, 19,9, 19,9, 17,3, 15,6, 15,5, 14,4, 12,9, 12,2, 12,1, 10,6, 6,4, 6,2 ppm.
PL 246999 Β1
127
Przykład FLC-00540-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano morfolinę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 48%.
ESI-MS dla C47H78N2O12 (m/z): [M+H]+ 864,0, [M+Na]+ 886,1, [M-H]’ 862,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2)5 6,09 (dd, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,80 - 4,70 (m, 1H), 4,21 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 11,1,4,5 Hz, 1H), 3,62-3,52 (m, 6H), 3,45-3,28 (m, 5H), 2,87-2,75 (m, 1H), 2,69 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05-0,66 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,2, 184,4, 157,3, 129,2, 123,0, 106,7, 99,3, 88,3, 76,4, 75,8, 75,4, 74,2, 71,1, 69,9, 66,9, 55,7, 50,1, 49,1, 48,1, 43,9, 40,7, 38,7, 35,8, 35,7, 32,4, 32,3, 32,2, 29,7, 28,4, 28,0, 27,6, 26,6, 23,5, 19,9, 19,7, 17,2, 15,5, 15,5, 14,3, 12,9, 12,2, 12,0, 10,5, 6,4, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00542-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano N,N-dipropyloaminę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 51%.
ESI-MS dla Ο?9Η84Ν2Οιι (m/z): [M+H]+ 878,2, [M+Na]+ 900,0, [M-H]' 876,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2)5 6,07 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 10,7, 1,6 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,68 - 4,60 (m, 1H), 4,25 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 10,5, 0,9 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 1H), 3,29 (dt, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 3,04 (dt, J= 14,3, 7,1 Hz, 2H), 2,77 (td, J= 10,4, 3,6 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 14,9, 9,3, 5,4 Hz, 2H), 2,23 - 0,67 (m, 66H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,1, 183,8, 157,4, 130,4, 122,5, 107,1, 99,6, 88,1, 76,2, 75,8, 75,7, 73,8, 71,1, 69,9, 67,7, 55,6, 50,4, 49,4, 49,1, 47,9, 40,9, 38,7, 35,8, 35,5, 32,5, 32,4, 32,1, 29,7, 28,4, 28,0, 27,3, 26,7, 23,6, 21,4, 20,1, 19,8, 17,3, 15,7, 15,5, 14,3, 12,9, 12,5, 12,0, 11,1, 10,6, 6,4, 6,2 ppm.
128
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00543-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano azetydynę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 48%.
ESI-MS dla C46H76N2O11 (m/z): [M+Na]+ 856,1, [M-H]' 832,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,08 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,57-4,49 (m, 1H), 4,20 (q, J=6,7Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 10,5, 1,0 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,88 (q, J= 7,7 Hz, 2H), 3,83 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 12,1, 2,2 Hz, 1H), 2,77 (td, J= 10,6, 3,5 Hz, 1H), 2,73-2,62 (m, 2H), 2,14 - 0,67 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,4, 184,0, 158,9, 129,6, 122,7, 106,6, 99,4, 88,3, 76,4, 75,9, 75,8, 73,9, 71,0, 69,9, 68,0, 55,8, 50,4, 49,2, 49,1, 48,2, 40,7, 38,7, 36,1, 35,7, 32,4, 32,4, 32,0, 29,7, 28,5, 28,0, 27,1,26,7, 23,4, 20,0, 19,9, 17,3, 15,6, 15,5, 15,3, 14,3, 12,9, 12,2, 12,1, 10,6, 6,4, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00544-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano N,N-dialliloaminę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 57%.
ESI-MŚ dla C49H80N2O11 (m/z): [M+H]+ 874,0, [M+Na]+ 896,1, [M-H]' 872,0,
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,08 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,78 - 5,65 (m, 3H), 5,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,12-5,08 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,68-4,59 (m, 1H), 4,23 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 16,7, 5,4 Hz, 2H), 3,85-3,77 (m, 3H), 3,61 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,42 (dd, J= 12,1,2,3 Hz, 1H), 2,77 (td, J= 10,8, 3,7 Hz, 1H), 2,72-2,65 (m, 2H), 2,20-0,67 (m, 56H) ppm, 13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,2, 184,1, 157,3, 134,2, 129,8, 122,6, 115,7, 106,8, 99,5, 88,3, 76,2, 75,7, 73,9, 71,1, 69,9, 67,8, 55,7, 50,2, 49,3, 49,1, 48,1, 40,8, 38,7, 35,8, 35,8, 32,5, 32,3, 32,1, 29,7, 28,1,28,0, 27,4, 26,7, 23,6, 20,0, 19,8, 17,3, 15,6, 15,5, 14,3, 12,9, 12,5, 12,0, 10,6, 6,4, 6,2 ppm.
PL 246999 Β1
129
Przykład FLC-00557-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano 4-metylopiperdydynę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 60%.
ESI-MS dla C49H82N2O11 (m/z): [M+H]+ 875,9, [M+Na]+ 898,1, [M-H]’ 874,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,07 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 10,8, 3,7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 12,5, 5,6 Hz, 2H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,82-2,56 (m, 6H), 2,11 -0,67 (m, 63H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,3, 184,2, 157,2, 129,9, 122,5, 106,8, 99,4, 88,2, 76,4, 75,7, 73,9, 71,0, 69,7, 67,9, 55,8, 50,3, 49,3, 48,5, 44,4, 44,1, 40,8, 38,8, 35,8, 34,3, 34,0, 32,5, 32,3, 32,1, 30,9, 29,7, 28,2, 28,0, 27,4, 26,7, 23,5, 21,7, 20,0, 19,7, 17,3, 15,5, 14,3, 12,9, 12,4, 12,0, 10,6, 6,4, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00560-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,1 -ditlenek tiomorfoliny (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 62%.
ESI-MS dla C47H78N2O13S (m/z): [M+Na]+ 934,0, [M-H]' 910,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,09 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,14 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,88-3,79 (m, 3H), 3,57 (dd, J= 10,7, 2,1 Hz, 2H), 3,43 (dd, J= 12,0, 2,1 Hz, 1H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,03-0,66 (m, 56H) ppm.
130
PL 246999 Β1 13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,3, 184,7, 156,7, 128,7, 123,0, 106,2, 99,3, 88,4, 76,2, 76,1, 75,3, 74,3, 71,1, 70,1, 68,2, 55,7, 52,0, 50,0, 48,8, 48,7, 43,2, 40,7, 38,6, 36,1, 35,7, 32,4, 32,2, 32,1, 29,7, 28,9, 27,9, 27,7, 26,6, 23,6, 19,9, 17,2, 15,6, 15,4, 14,3, 12,8, 12,2, 12,1, 10,6, 6,4, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00561-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano 4-(trifluorometylo)piperdydynę*HCI (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 59%.
ESI-MS dla C49H79F3N2O/1 (m/z): [M+H]+ 929,9, [M+Na]+ 952,1, [M-H]' 928,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,09 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,68(dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H), 5,37 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,75-4,70 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,24 (dt, J= 13,6, 10,2 Hz, 2H), 4,13 (t, J= 9,3 Hz, 2H), 3,85 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,62 -3,54 (m, 2H), 3,43 (dd, J= 12,1, 2,2 Hz, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,72-2,57 (m, 4H), 2,14-0,67 (m, 60H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,3, 184,5, 157,0, 129,5, 122,7, 106,6, 99,4, 88,3, 76,4, 75,8, 75,5, 74,1, 71,0, 69,8, 68,0, 55,8, 50,2, 49,2, 48,4, 43,1, 42,7, 40,7, 40,5, 40,3, 38,7, 35,8, 35,7, 32,4, 32,3, 32,1, 28,3, 28,0, 27,5, 26,7, 24,8, 24,4, 23,5, 19,9, 19,7, 17,2, 15,5, 15,5, 14,3, 12,9, 12,3, 12,0, 10,5, 6,4, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00563-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano N,N,N'-tńmetylo-1,3-propanodiaminę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 56%.
ESI-MS dla C49H85N3O11 (m/z): [M+H]+ 892,9, [M+Na]+ 915,1, [M-H]' 891,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCh) δ 6,09 (dd, J= 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,80 (dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,78 - 4,70 (m, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 1H), 4,25 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H), 3,48 (dd, J= 20,2, 6,7 Hz, 2H), 3,40
PL 246999 Β1
131
3,33 (m, 2H), 3,27 (dt, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,85 (td, J= 10,8, 3,2 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 2H), 2,29-2,18 (m, 8H), 1,96-0,67 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 217,0, 184,8, 157,7, 129,6, 122,8, 106,9, 99,3, 88,2, 76,1, 75,7, 75,4, 74,6, 4, 69,9, 57,0, 55,5, 50,8, 49,3, 48,2, 47,0, 45,5, 40,8, 38,8, 35,9, 34,4, 32,5, 32,4, 32,3, 29,7, 29,7, 29,5, 28,1, 27,9, 26,7, 26,3, 23,9, 20,0, 19,9, 17,5, 15,7, 15,6, 14,7, 13,2, 12,2, 12,1, 10,7, 6,6, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00564-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano N,N- dietyloaminę (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 62%.
ESI-MŚ dla C47H80N2O11 (m/z): [M+H]+ 850,2, [M+Na]+ 872,1, [M-H]' 848,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,08 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,71 (dd, J= 10,7, 1,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J=9,6Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,65-4,59 (m, 1H), 4,24 (q, J=6,7Hz, 1H), 4,13 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 18,9, 6,0 Hz, 2H), 3,43 (dd, J= 12,1, 2,3 Hz, 1H), 3,32 3,17 (m, 4H), 2,77 (td, J = 10,6, 3,6 Hz, 1H), 2,71 - 2,66 (m, 2H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 2,01 - 0,67 (m, 60H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,2, 184,0, 156,9, 130,1, 122,5, 106,9, 99,5, 88,3, 76,2, 75,7, 75,7, 74,0, 71,0, 69,7, 67,8, 55,7, 50,3, 49,3, 48,8, 40,8, 40,4, 38,8, 35,8, 32,5, 32,4, 32,1, 29,7, 28,5, 28,0, 27,4, 26,7, 23,6, 20,0, 19,7, 17,3, 15,6, 15,5, 14,3, 13,4, 12,9, 12,4, 12,0, 10,6, 6,4, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00565-1
132
PL 246999 Β1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano 4,4-dimetylopiperydynę*HCI (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 49%.
ESI-MS dla C50H84N2Ó11 (m/z): [M+H]+ 889,9, [M+Na]+ 911,9, [M-H]' 887,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,08 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,68(dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H), 5,23 (d, J=9,6Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,75 -4,70 (m, 1H), 4,21 (q, J=6,8Hz, 1H), 4,13 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,4, 6,0 Hz, 2H), 3,43 (dd, J= 12,1, 2,3 Hz, 1H), 3,37 3,26 (m, 4H), 2,78 (td, J= 10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,73-2,65 (m, 2H), 1,98-0,67 (m, 65H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,2, 184,2, 157,3, 129,8, 122,6, 106,8, 99,4, 88,2, 76,4, 75,7, 74,0, 71,0, 69,7, 67,9, 55,8, 50,4, 49,3, 48,4, 40,8, 40,4, 38,8, 38,4, 35,8, 32,5, 32,3, 32,2, 29,7, 28,5, 28,2, 28,0, 27,4, 26,7, 23,5, 20,0, 19,7, 17,3, 15,5, 15,5, 14,3, 12,9, 12,4, 12,0, 10,6, 6,4, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00347-1
100 mg C20-amino SAL (1 eq) zmieszano z izotiocyjanianem 4-trifluorometylofenylu (1,2 eq) w THF. Reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 30%.
ESI-MS dla C50H75F3N2O10S (m/z): [M+H]+ 954,0, [M+Na]+ 976,0, [M-H]' 952,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCh) δ 9,31 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 6,21 (dd, J= 10,4, 1,2 Hz, 1H), 6,04 (dd, J= 10,3, 3,8 Hz, 1H), 5,45 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,82 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,63 (ddd, J = 14,0, 10,9, 2,1 Hz, 2H), 2,86 (td, J = 10,7, 3,8 Hz, 1H), 2,74 (dq, J = 14,5, 7,2 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,05-0,72 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 216,1, 180,8, 178,1, 142,9, 129,1, 125,6, 125,6, 124,9, 123,2, 106,5, 99,1, 87,0, 76,6, 75,9, 74,8, 73,6, 71,9, 71,7, 68,5, 55,3, 52,8, 49,3, 48,2, 40,1, 38,3, 37,7, 36,0, 33,1, 32,5, 31,1, 29,7, 28,7, 28,3, 26,0, 25,1, 22,3, 20,7, 20,3, 17,7, 15,9, 15,9, 14,6, 13,3, 13,1, 11,9, 11,6, 7,3, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00339-1
PL 246999 Β1
133
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian etylu (3 eq) i dodatkowo TEA (3 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2CO3 zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 36%.
ESI-MS dla C45H76N2Ó10S (m/z): [M+H]+ 837,8, [M+Na]+ 859,8, [M-H]' 835,8.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,46 (s, 1H), 6,69 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,08 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,69 (dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H), 5,58-5,48 (m, 1H), 4,86-4,69 (m, 1H), 4,31 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,82 (dd, J= 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,61 (ddd, J= 10,9, 8,1,2,7 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 7,2, 5,6 Hz, 1H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,82 (dd, J= 11,0, 7,8 Hz, 1H), 2,77-2,67 (m, 2H), 2,20 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,00 - 0,67 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,4, 184,7, 182,5, 128,6, 122,5, 106,5, 98,9, 88,4, 75,8, 75,5, 73,5, 71,2, 71,0, 68,1, 56,1, 50,8, 50,3, 49,6, 40,6, 39,6, 38,5, 36,8, 35,7, 32,4, 32,2, 29,7, 28,0, 27,6, 27,5, 26,6, 23,4, 19,9, 19,5, 17,3, 15,8, 15,5, 14,2, 14,2, 13,9, 12,8, 12,4, 12,0, 10,5, 6,4, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00340-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian 4-fluorofenylu (1,2 eq) i dodatkowo TEA (1 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2COs zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 36%.
ESI-MS dla C49H75FN2O10S (m/z): [M+H]+‘903,8, [M+Na]+ 925,7, [M-H]' 901,8.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 9,32 (s, 1H), 7,49 (dt, J = 7,0, 4,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m,2H), 6,15(dd, J= 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 10,8, 1,7 Hz, 1H), 5,67-5,58 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 10,9, 4,9 Hz, 1H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 12,3, 2,8 Hz, 1H), 2,85 - 2,77 (m, 1H), 2,77 - 2,68 (m, 2H), 2,33 - 2,22 (m, 1H), 2,04 - 0,67 (m, 54H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,5, 185,1, 181,9, 160,5, 158,6, 136,3, 127,9, 125,9, 125,8, 123,0, 114,6, 114,4, 106,4, 98,9, 88,5, 75,8, 75,7, 75,6, 73,7, 71,6, 71,0, 68,2, 56,2, 50,9, 50,2, 49,4, 40,5, 38,5, 37,1, 35,7, 32,4, 32,2, 28,0, 27,8, 27,6, 26,6, 23,3, 19,8, 19,7, 17,3, 15,8, 15,4, 14,2, 12,8, 12,1, 12,0, 10,6, 6,4, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00345-1
134
PL 246999 Β1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian 3-(metylotio)propylu (3 eq) i dodatkowo TEA (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 34%.
ESI-MS dla C47H80N2O10S2 (m/z): [M+H]+ 897,8, [M+Na]+ 918,8, [M-H]' 895,8.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,31 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,19-6,10 (m, 1H), 6,01 (dd, J= 10.2, 4,1 Hz, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,06 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,93 (dd, J= 10,8, 5,4 Hz, 1H), 3,82 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 3H), 2,91 (td,J= 10,9, 4,1 Hz, 1H),2,72 (dd, J= 10,0,7,2 Hz, 1H), 2,63 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,54 (td, J = 7,3, 2,3 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,96-0,69 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 216,5, 182,3, 177,6, 130,2, 125,0, 107,2, 99,4, 86,9, 77,0, 75,7, 74,9, 73,4, 71,4, 71,3, 68,3, 55,4, 49,5, 47,9, 43,8, 40,1, 38,1, 37,4, 36,1, 32,8, 32,6, 31,4, 30,9, 29,7 28,9, 28,6, 28,2, 25,9, 24,4, 22,3, 20,8, 20,0, 17,4, 16,0, 15,5, 15,0, 14,4, 12,9, 12,8, 11,8, 11,2, 6,9, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00346-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian benzylu (3 eq) i dodatkowo TEA (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 29%.
ESI-MS dla C50H78N2O10S (m/z): [M+H]+ 899,8, [M+Na]+ 921,8, [M-H]' 897,8.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,58 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,23 (t, J=7,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,17 - 6,13 (m, 1H), 6,05 (dd, J= 10,2, 4,0 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,88 (dd, J = 14,7, 5,6 Hz, 1H), 4,69 (dd, J= 14,7, 4,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,72 - 3,68 (m, 1H), 3,61 (dd,J= 14,4, 6,5 Hz, 2H), 2,90 (td, J = 10,8, 4,1 Hz, 1H), 2,69 (dq, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,03 - 0,69 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 216,2, 182,4, 177,6, 138,5, 130,1, 128,4, 127,9, 127,1, 124,9, 107,1, 99,3, 87,0, 76,8, 75,8, 74,8, 73,4, 71,5, 71,3, 68,3, 55,3, 49,5, 48,8, 47,9, 40,1, 38,2, 37,5, 36,1, 32,8, 32,5, 30,8, 29,7, 28,6, 28,2, 26,0, 24,5, 22,3, 20,7, 20,0, 17,3, 16,0, 15,5, 14,4, 12,9, 12,7, 11,7, 11,2, 7,0, 6,1 ppm.
Przykład FLC-00348-1
PL 246999 Β1
135
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian 3,5-bis(trifluorometylojfenylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 66%.
ESI-MS dla C51H74F6N2O10S (m/z): [M+H]+ 1021,9, [M+Na]+ 1044,0, [M-H]' 1019,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 9,83 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 10,2, 4,4 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,92 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 10,5, 5,3 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,61 (dd, J= 6,1, 3,5 Hz, 2H), 2,85 (td, J = 10,5, 4,8 Hz, 1H), 2,78 (dq, J= 14,6, 7,3 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,03 - 0,72 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,2, 180,8, 177,8, 141,6, 131,2, 131,0, 128,9, 125,7, 124,5, 123,6, 122,3, 117,3, 117,3, 106,6, 99,1, 86,9, 76,6, 76,3, 74,8, 73,6, 72,0, 71,7, 68,6, 55,0, 52,6, 49,1, 47,8, 39,8, 38,1, 37,9, 35,8, 33,4, 32,5, 31,1, 28,7, 28,4, 25,9, 24,4, 22,0, 20,6, 20,1, 17,2, 15,9, 15,6, 14,4, 13,0, 12,9, 11,5, 11,4, 7,2, 6,1 ppm.
Przykład FLC-00349-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian propylu (5 eq) i dodatkowo TEA (5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 74%.
ESI-MS dla C46H78N2O10S (m/z): [M+H]+ 851.8, [M+Na]+ 873,8, [M-H]' 849,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,05 (s, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 10,4, 1,5 Hz, 1H), 5,96 (dd, J = 10,3, 3,7 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 10,7, 5,5 Hz, 1H), 3,83 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 7,4, 2,3 Hz, 2H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 2,90 (td, J = 10,8, 4,1 Hz, 1H), 2,73 (dq, J = 9,9, 7,2 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,02 - 0,69 (m, 61H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 216,5, 182,6, 178,1, 130,4, 124,7, 107,2, 99,7, 87,5, 77,3, 76,2, 75,3, 73,8, 71,8, 71,7, 68,7, 55,8, 49,7, 48,4, 47,0, 40,6, 38,6, 37,6, 36,5, 33,0, 31,3, 30,1, 30,1, 29,2, 28,6,26,4,25,2,22,9, 22,8,21,1,20,4, 17,8, 16,4, 15,9, 14,8, 13,3, 13,2, 12,1, 11,7, 11,6, 7,3, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00352-1
136
PL 246999 Β1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanianooctan etylu (3 eq) i dodatkowo TEA (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 77%.
ESI-MS dla C47H78N2O12S (m/z): [M+H]+ 895.9, [M+Na]+ 917.9, [M-H]' 893.9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,10 (dd, J = 10,6, 2,2 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 10,5, 2,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,47 (dd, J = 18,3, 5,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,22-4,15 (m, 4H), 4,08 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,99-3,89 (m, 2H), 3,76 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,59 (dd, J = 10,0, 1,3 Hz, 1H), 2,89 (td, J= 10,8, 4,0 Hz, 1H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,63 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 2,03-0,70 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 216,2, 183,1, 177,7, 170,4, 129,4, 123,8, 106,1, 99,2, 87,6, 76,9, 75,8, 74,9, 73,5, 71,6, 71,3, 68,5, 61,4, 55,5, 49,3, 48,3, 46,3, 40,7, 38,4, 37,2, 36,2, 32,8, 31,4, 31,2, 29,7, 28,6, 28,1, 26,1, 25,2, 22,6, 21,2, 19,9, 17,5, 16,2, 15,5, 14,6, 13,9, 12,9, 12,8, 11,7, 10,9, 6,8, 6,1.
Przykład FLC-00368-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian propylu (3 eq) i dodatkowo TEA (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 27%.
ESI-MS dla C47H80N2O10S (m/z): [M+H]+ 865,9, [M+Na]+ 888,0, [M-H]' 864,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,86 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,10 (dd, J= 10,5, 1,9 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 10,4, 3,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,11 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,96 (dd, J= 10,5, 5,5 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,65 - 3,59 (m, 2H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 2,88 (td, J = 10,8, 3,8 Hz, 1H), 2,70 (dt, J= 14,4, 7,2 Hz, 1H), 2,57 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,08-0,69 (m, 63H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 215,5, 182,0, 178,2, 129,8, 123,6, 106,5, 99,1, 87,0, 76,8, 75,7, 74,9, 73,7, 71,6, 71,4, 68,3, 55,5, 53,0, 49,4, 48,3, 44,6, 40,6, 38,4, 37,1, 36,2, 32,7, 32,6, 31,4, 31,0, 29,7, 28,8, 28,2, 26,2, 25,6, 22,5, 20,7, 20,1, 17,8, 16,0, 15,9, 14,6, 13,9, 13,3, 13,0, 11,9, 11,4, 7,2, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00369-1
PL 246999 Β1
137
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian izobutylu (3 eq) i dodatkowo TEA (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 45%.
ESI-MS dla C47H80N2O10S (m/z): [M+H]+ 866,0, [M+Na]+ 888,0, [M-H]' 864,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,90 (s, 2H), 6,10 (dd, J= 10,5, 1,8 Hz, 1H), 5,94 (dd, J= 10,4, 2,7, Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,11 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J= 10,6, 5,5 Hz, 1H), 3,86 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,88 (td, J= 10,8, 3,8 Hz, 1H), 2,70 (dq, J= 14,4, 7,1 Hz, 1H), 2,57 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 2,09-0,69 (m, 63H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 215,4, 182,3, 178,2, 129,8, 123,7, 106,6, 99,2, 87,0, 75,7, 74,9, 73,7, 71,6, 71,4, 68,3, 55,5, 53,1, 52,3, 49,4, 48,3, 40,5, 38,4, 37,0, 36,2, 32,6, 31,0, 29,7, 28,8, 28,3, 28,2,26,1,25,5, 22,5, 20,7,20,3,20,3,20,1, 17,8, 16,1, 15,8, 14,6, 13,3, 13,0, 11,9, 11,4, 7,1,6,4 ppm.
Przykład FLC-00377-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjaniancykloheksylu (5 eq) i dodatkowo TEA (5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 81%.
ESI-MS dla C49H82N2O10S (m/z): [M+H]+ 892,0, [M+Na]+ 914,0, [M-H]' 890,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,90 (s, 1H), 6,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 10,4, 1,5 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 10,3, 3,6 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,20-4,08 (m, 1H), 4,07 (dd, J= 10,1, 1,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,6, 5,3 Hz, 1H), 3,84 (dd, J= 13,3, 6,5 Hz, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,61 (dd, J= 10,3, 1,6 Hz, 2H), 2,91 (td, J=10,8, 4,1 Hz, 1H), 2,72 (dq, J = 9,9, 7,2 Hz, 1H), 2,62 (d, J=9,9Hz, 1H), 2,01 - 0,69 (m, 66H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 215,9, 180,8, 177,7, 130,1, 124,3, 106,9, 99,3, 86,9, 77,0, 75,8, 74,9, 73,6, 71,5, 71,3, 68,4, 55,3, 52,8, 49,3, 48,0, 40,2, 38,2, 37,2, 36,1, 33,0, 32,8, 32,6, 32,6, 31,0, 29,7, 28,8, 28,2, 26,0, 25,7, 25,0, 24,9, 24,7, 22,4, 20,7, 20,1, 17,4, 16,0, 15,5, 14,5, 13,0, 12,9, 11,8, 11,3, 7,0, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00378-1
138
PL 246999 Β1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian 4-chlorofenylu (2 eq) i dodatkowo TEA (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 67%.
ESI-MS dla C49H75CIN2O10S (m/z): [M+H]+ 920,0, [M+Naf 942,0, [M-H]' 918,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 9,28 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 - 7,22 (m, 3H), 6,21 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,07 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 10,6, 5,4 Hz, 1H), 3,78 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,63-3,56 (m, 2H), 2,89 (td, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 2,76 (dq, J= 14,5, 7,2 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,01-0,72 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,0, 181,3, 177,7, 138,4, 129,8, 129,5, 128,3, 126,0, 125,6, 107,0, 99,3, 86,9, 76,9, 76,0, 74,9, 73,3, 71,5, 71,5, 68,4, 55,2, 49,3, 47,8, 39,9, 38,1, 37,7, 36,0, 33,1, 32,5, 30,9, 29,7, 28,7, 28,2, 25,9, 24,2, 22,1, 20,7, 20,1, 17,3, 16,0, 15,5, 14,4, 12,9, 12,8, 11,7, 11,3, 7,1, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00379-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian 3,4-dichlorofenylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 70%.
ESI-MS dla C49H74CI2N2O10S (m/z): [M+Na]+ 976,0, [M-H]' 952,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 9,58 (s, 1H), 7,75 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 10,0, 5,2 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 10,0, 1,0 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 10,6, 5,2 Hz, 1H), 3,84 (q, J=6,7Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,59 (dd, J= 11,2, 1,7 Hz, 2H), 2,89 (td, J= 10,6,4,4 Hz, 1H), 2,76 (dq, J = 14,6, 7,2 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,00-0,72 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,4, 181,1, 177,4, 139,6, 131,6, 129,6, 127,8, 126,4, 126,3, 124,3, 107,3, 99,3, 86,7, 76,9, 76,2, 74,8, 73,3, 71,6, 71,5, 68,5, 55,0, 49,3, 47,6, 39,5, 38,0, 37,9, 35,9, 33,5, 32,4, 30,9, 28,8, 28,3, 25,8, 23,7, 21,9, 20,7, 20,2, 17,2, 16,0, 15,5, 14,4, 12,9, 12,8, 11,7, 11,6, 7,2, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00380-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian 3,5-dichlorofenylu (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 59%.
ESI-MS dla C49H74CI2N2O10S (m/z): [M+Na]+ 976,0, [M-H]' 952,0.
PL 246999 Β1
139
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 9,55 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,08 (dd, J= 10,1, 4,9 Hz, 1H), 5,39 (dd, J= 9,3, 4,9 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 10,0, 1,2 Hz, 1H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,63-3,57 (m, 2H), 2,88 (td, J = 10,5, 4,5 Hz, 1H), 2,76 (dq, J= 14,6, 7,3 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,02 - 0,71 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,1, 180,9, 177,4, 142,0, 134,0, 129,4, 126,1, 124,2, 122,7, 107,0, 99,1, 86,8, 76,8, 76,3, 74,7, 73,4, 71,8, 71,6, 68,6, 54,9, 52,8, 49,1,47,7, 39,6, 38,1, 37,9, 35,8, 33,5, 32,4, 30,9, 29,7, 28,7, 28,4, 25,9, 24,0, 22,0, 20,7, 20,2, 17,2, 15,9, 15,5, 14,4, 13,0, 12,9, 11,6, 11,6, 7,3, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00382-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian 4-metylofenylu (3 eq) i dodatkowo TEA (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 80%.
ESI-MS dla C50H78N2O10S (m/z): [M+H]+ 900,0, [M+Na]+ 922,0, [M-H]' 898,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 9,07 (s, 1H), 7,28 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 4,7, Hz, 1H), 4,23-4,10 (m, 1H), 3,93 (dd, J= 10,7, 5,4 Hz, 1H), 3,75-3,65 (m, 3H), 3,59 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 2,92 (td, J = 10,8, 4,1 Hz, 1H), 2,76 (dq, J = 9,9, 7,2 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,04-0,72 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 216,9, 181,5, 177,6, 136,8, 135,0, 129,8, 129,1, 125,6, 125,0, 107,1, 99,5, 86,9, 76,9, 75,8, 74,9, 73,1, 71,4, 71,3, 68,4, 55,4, 49,6, 47,8, 39,9, 38,1, 37,4, 36,1, 33,1, 32,6, 30,7, 29,7, 28,8, 28,2, 25,9, 23,8, 22,2, 20,9, 20,7, 20,0, 17,4, 16,1, 15,5, 14,4, 12,9, 12,8, 11,8, 11,3, 7,0, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00386-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian 3-trifluorometylofenylu (3 eq) i dodatkowo TEA (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 38%.
ESI-MS dla C50H75F3N2O10S (m/z): [M+H]+ 953,8, [M+Na]+ 975,8, [M-H]’ 951,8.
140
PL 246999 Β1
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 9,47 (s, 1H), 7,91 - 7,80 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,22 (dd, J = 10,3, 1,0 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 10,3, 4,2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J= 9,0, 3,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 10,1, 0,9 Hz, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 2H), 3,74 - 3,69 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 2H), 2,87 (td, J = 10,7, 4,4 Hz, 1H), 2,77 (tt, J = 14,5, 7,2 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,02-0,68 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 217,0, 181,2, 177,9, 140,5, 131,7, 130,2, 129,2, 128,7, 127,6, 125,3, 123,1, 121,0, 120,9, 106,7, 99,2, 86,9, 76,8, 76,0, 74,9, 73,6, 71,8, 71,5, 68,5, 55,2, 52,7, 49,2, 47,9, 38,1, 37,8, 36,0, 33,2, 32,5, 31,0, 28,7, 28,3, 25,9, 24,6, 22,1, 20,6, 20,0, 17,3, 15,9, 15,6, 14,4, 12,9, 12,9, 11,6, 11,3, 7,1, 6,1 ppm.
Przykład FLC-00387-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian izopropylu (5 eq) i dodatkowo TEA (5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 61%.
ESI-MS dla C46H78N2O10S (m/z): [M+H]+ 851,8, [M+Na]+ 873,8, [M-H]' 849,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,88 (s, 1H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 10,4, 1,5 Hz, 1H), 5,95 (dd, J = 10,3, 3,7 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,53 - 4,37 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 10,7, 5,4 Hz, 1H), 3,83 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 2,91 (td, J = 10,8, 4,1 Hz, 1H), 2,72 (dq, J = 10,0, 7,2 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,00 - 0,69 (m, 62H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 216,1, 180,9, 177,7, 130,1, 124,2, 106,8, 99,3, 87,0, 76,8, 75,8, 74,9, 73,5, 71,5, 71,3, 68,4, 55,4, 52,8, 49,3, 48,0, 46,1, 40,2, 38,2, 37,2, 36,1, 32,6, 31,0, 29,7, 28,8 28,2,26,0,24,7,22,5, 22,4,22,1,20,7,20,1, 17,4, 16,0, 15,5, 14,4, 13,0, 12,9, 11,8, 11,2, 6,9, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00393-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanianetoksykarbonylowy (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 28%.
ESI-MS dla C46H76N2O12S (m/z): [M+H]+‘881,8, [M+Na]+ 903,9, [M-H]' 879,9.
PL 246999 Β1
141
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 9,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 6,18 (dd, J = 10,7, 2,8 Hz,
1H), 5,81 (dd, J = 10,7, 1,4 Hz, 1H), 5,19 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,27-4,14 (m, 2H), 4,06 (d, J = 10,1 Hz,
1H), 3,93 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,76 - 3,71 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 9,9,
1,5 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,94 - 2,79 (m, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,05 - 0,71 (m, 59H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 215,8, 180,1, 177,8, 152,7, 127,7, 124,1, 105,6, 99,9, 88,5, 77,6, 77,3, 75,2, 72,8, 72,1, 71,4, 69,1, 63,2, 56,6, 54,5, 49,7, 49,2, 41,6, 39,2, 36,8, 36,3, 33,2, 33,0, 31,0, 29,7, 28,6, 26,7, 24,6, 23,1,21,7, 20,4, 18,0, 17,7, 15,9, 14,6, 14,4, 13,5, 13,5, 12,1, 11,3, 7,2, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00394-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian metylu (5 eq) i dodatkowo TEA (5 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2COs zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 38%.
ESI-MS dla C44H74N2O10S (m/z): [M+H]+ 823,9, [M+Na]+ 845,9, [M-H]' 822,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,63 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,09 (dd, J= 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 10,8, 1,7 Hz, 1H), 5,53 - 5,42 (m, 1H), 4,28 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,81 (dd, J= 11,0, 4,7 Hz, 1H), 3,63-3,57 (m, 3H), 3,47 (dd, J= 12,04, 3,0 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,81 (td, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 2,75 - 2,66 (m, 2H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 1,97-0,68 (m, 54H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,4, 184,8, 183,6, 128,4, 122,7, 106,5, 98,8, 88,4, 75,8, 75,6, 73,5, 71,2, 71,1, 68,1, 56,1, 50,9, 50,4, 49,5, 40,5, 38,5, 37,0, 35,8, 32,4, 32,0, 30,8, 29,7, 28,0, 27,6, 27,2, 26,6, 23,4, 19,8, 19,5, 17,2, 15,8, 15,4, 14,2, 12,8, 12,0, 11,8, 10,5, 6,4, 6,1 ppm.
Przykład FLC-00467-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjaniantert-butylu (5 eq)
142
PL 246999 Β1 i dodatkowo TEA (5 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2COs zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 70%.
ESI-MS dla C47H80N2O10S (m/z): [M+H]+ 866,0, [M+Na]+ 888,0, [M-H]' 864,0.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 7,21 (s, 1H), 6,64 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 5,68 (ddd, J = 9,7, 2,9, 1,9 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,33 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 10,4, 1,5 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 3,72-3,69 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 2,85 (td, J = 11,0, 3,4 Hz, 1H), 2,81 - 2,72 (m, 2H), 2,41 - 2,32 (m, 1H), 2,03-0,73 (m, 63H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 219,6, 184,4, 181,0, 129,3, 122,0, 106,7, 99,0, 88,3, 76,0, 75,4, 75,2, 73,3, 71,2, 71,1, 68,1, 56,3, 53,3, 50,1, 50,0, 49,9, 40,6, 38,6, 36,7, 35,7, 32,5, 32,3, 32,3, 29,0, 28,2, 28,0, 27,4, 26,7, 23,0, 20,0, 19,4, 17,3, 15,8, 15,6, 14,1, 13,1, 12,9, 11,9, 10,7, 6,5, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00771-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00347-1, przy czym zamiast izotiocyjanianu 4-trifluorometylofenylu do mieszaniny reakcyjnej dodano izotiocyjanian3-pentylu (3 eq) i dodatkowo TEA (3 eq). Po oczyszczaniu związek przemyto 0,25 M Na2CO3 zamiast 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 36%.
ESI-MS dla C48H82N2O10S (m/z): [M+H]+ 879.9, [M+Na]+ 901.9, [M-H]' 878.2.
Ή NMR (400 MHz, CD2CI2) δ 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 25.0, 10.3 Hz, 3H), 5.12 (s, 1H), 4.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.28-0.72 (m, 64H) ppm.
13C NMR (101 MHz, CD2CI2) δ 219.5, 184.2, 182.8, 129.3, 122.2, 106.4, 99.1, 88.4, 75.9, 75.4, 73,4, 71.3, 71.1, 68.0, 57.5, 56.1, 51.3, 50.0, 49.8, 40.6, 38.6, 36.3, 35.7, 32.4, 32.4, 32.0, 29.7, 28,0, 27.8, 27.7, 27.6, 27.1, 26.6, 23.3, 20.0, 19.6, 17.3, 15.7, 15.6, 14.2, 12.9, 12.9, 11.9, 10.7, 10,6, 10.5, 6.5, 6.4 ppm.
Przykład FLC-00361-1
PL 246999 Β1
143
100 mg C20-amino-SAL (1 eq) rozpuszczono w DCM, dodano TEA (1 eq) i bezwodnik glutarowy (1 eq). Reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Następnie mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 9%.
ESI-MS dla C47H77NO13 (m/z): [M+Na]+ 887,1, [M-H]' 862,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,81 - 5,70 (m, 2H), 4,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,87 (dd, J= 17,9, 5,9 Hz, 2Η), 3,70 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 2H), 2,90 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 2,68 (dd, J= 10,1, 7,8 Hz, 2H), 2,37-0,61 (m, 64H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 213,4, 178,3, 176,0, 173,2, 132,9, 131,0, 108,6, 96,4, 86,3, 77,0, 74,7, 73,4, 73,1, 71,7, 71,5, 67,0, 50,6, 49,5, 48,8, 39,1, 36,7, 36,5, 36,0, 35,0, 32,7, 32,5, 31,0, 29,7, 29,6, 29,0, 27,9, 26,1,24,9, 23,0, 22,3, 20,8, 19,8, 17,9, 16,9, 15,7, 15,0, 12,9, 12,9, 11,9, 10,7, 6,8, 6,1 ppm.
Przykład FLC-00445-1
100 mg C20-amino SAL (1 eq) zmieszano z chlorkiem 5-chloropentanoilu (2,2 eq) i TEA (8 eq) w DCM. Reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Następnie DCM zatężono, pozostałość zalano MeCN z dodatkiem 1M NaOH i mieszano w RT (kontrola LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną rozcieńczono H2O i ekstrahowano dwukrotnie DCM. Warstwy organiczne połączono, zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,25 M Na2CO3. Produkt uzyskano z wydajnością 51%.
ESI-MS dla C47H78CINO11 (m/z): [M+Na]+ 890,9, [M-H]’ 867,0.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 7,08 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,85 (ddd, J = 9,6, 2,9, 2,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 10,4, 1,3 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 3,54 - 3,50 (m, 3H), 3,37 (dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 1H), 2,86 (td, J = 10,7, 3,3 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J= 18,6, 10,8, 5,6 Hz, 2H), 2,49 (ddd, J= 15,1, 9,0, 6,0 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J= 15,3, 9,4, 5,8 Hz, 1H), 2,09-0,65 (m, 61H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,7, 185,1, 173,4, 128,0, 123,4, 106,3, 98,9, 88,5, 76,5, 76,0, 75,6, 74,8, 71,5, 70,0, 68,3, 55,9, 51,2, 49,2, 46,2, 44,9, 40,6, 38,8, 37,2, 36,0, 35,1, 32,6, 32,5, 32,4, 32,3, 29,2, 28,0, 28,0, 26,9, 24,3, 22,6, 20,1, 20,0, 17,6, 16,0, 15,5, 14,7, 13,2, 12,7, 12,2, 10,8, 6,7, 6,58 ppm.
144
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00455-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek cyklopentanokarbonylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 80%.
ESI-MS dla C48H79NO11 (m/z): [M+Na]+ 869,0.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 7,00 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,88 (ddd, J= 9,7, 2,9, 1,9 Hz, 1H), 4,31 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,24 (dd, J= 10,4, 1,3 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,0, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H), 2,88 (td, J= 10,7, 3,4 Hz, 1H), 2,77 (p, J= 8,0 Hz, 1H), 2,71 -2,64 (m, 2H), 2,12-0,68 (m, 65H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,6, 184,9, 177,8, 128,4, 123,0, 106,3, 99,0, 88,4, 76,4, 75,7, 75,6, 74,6, 71,4, 69,8, 68,1, 67,1, 55,8, 51,2, 49,3, 46,3, 45,3, 40,6, 38,7, 36,8, 35,9, 32,4, 32,2, 31,5, 30,3, 28,7, 27,9, 27,9, 26,8, 26,2, 26,2, 24,1,20,0, 17,5, 15,8, 15,5, 14,6, 13,1, 12,2, 12,1, 10,7, 6,6, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00462-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 2-chlorobenzoilu (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 74%.
ESI-MS dla C49H74CINO11 (m/z): [M+Na]+ 911,0, [M-H]' 886,0.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 7,54 (dd, J= 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,35 -7,28 (m, 3H), 6,23 (dd, J= 10,8, 3,2 Hz, 1H), 5,87 (dd, J= 10,8, 1,8 Hz, 1H), 5,07 (ddd, J= 9,6, 2,9, 1,9 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 2H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,49 (dd, J= 12,2, 2,6 Hz, 1H), 2,76 - 2,72 (m, 3H), 2,37 - 2,27 (m, 1H), 2,12 - 0,62 (m, 55H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 218,6, 184,2, 167,5, 135,8, 130,9, 130,5, 129,8, 128,9, 128,2, 127,1, 123,5, 106,2, 99,5, 88,7, 76,5, 75,8, 75,6, 73,9, 71,1, 69,7, 68,0, 55,9, 50,2, 49,5, 47,7, 40,8, 38,7, 36,4, 35,8, 32,5, 32,3, 31,9, 28,0, 27,7, 27,5, 26,7, 23,3, 20,1, 19,9, 17,3, 15,6, 15,6, 14,3, 12,9, 12,2, 12,0, 10,5, 6,4, 6,2 ppm.
PL 246999 Β1
145
Przykład FLC-00463-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek cyklobutanokarbonylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 78%.
ESI-MS dla C47H77NO11 (m/z): [M+Na]+ 855,0, [M-H]' 831,0,
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 6,96 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,86 (ddd, J = 9,6, 2,9, 2,0 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 10,4, 1,2 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 12,2, 2,3 Hz, 1H), 3,24 (p, J= 8,3 Hz, 1H), 2,88 (td, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,32-0,67 (m, 63H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,6, 184,9, 175,8, 128,2, 123,1, 106,3, 98,9, 88,3, 76,5, 75,8, 75,7, 74,7, 71,4, 69,8, 68,2, 67,1, 55,7, 51,3, 49,2, 46,3, 40,6, 39,8, 38,7, 37,0, 35,9, 32,4, 32,2, 29,0, 27,9, 27,8, 26,7, 25,3, 25,0, 24,1,20,0, 19,8, 18,4, 17,5, 15,9, 15,4, 14,6, 13,1, 12,2, 12,1, 10,7, 6,6, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00464-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek cykloheksanokarbonylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 79%.
ESI-MS dla C49H81NO11 (m/z): [M+Na]+ 883,1, [M-H]' 859,1.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 6,65 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,88 (ddd, J = 9,9, 3,0, 1,9 Hz, 1H), 4,33 (t, J= 6,7 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 10,4, 1,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,67 (m, 1H), 3,57 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 12,2, 2,7 Hz, 1H), 2,91 - 2,86 (m, 1H), 2,71 - 2,64 (m, 2H), 2,41 (tt, J = 11,5, 3,3 Hz, 1H), 2,12-0,67 (m, 67H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,8, 184,8, 177,3, 128,8, 122,8, 106,2, 99,2, 88,5, 76,3, 75,6, 75,5, 74,2, 71,4, 69,8, 68,0, 67,1, 55,8, 50,9, 49,8, 46,1, 44,6, 40,7, 38,8, 36,4, 35,9, 32,4, 32,2, 29,8, 29,1, 28,0, 27,9, 27,8, 26,8, 25,8, 25,4, 25,3, 23,9, 20,0, 19,9, 17,5, 15,8, 15,6, 14,5, 13,2, 12,7, 12,0, 10,7, 6,6 ppm.
146
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00469-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 4-chlorobenzoilu (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 85%.
ESI-MS dla C49H74CINO11 (m/z): [M+Na]+ 910,9, [M-H]' 887,0.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 8,16 - 8,04 (m, 2H), 7,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 6,22 (dd, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 5,81 (dd, J= 10,8, 1,8 Hz, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,25 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 10,5, 1,7 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 11,0, 5,9 Hz, 1H), 3,71 -3,69 (m, 1H), 3,67 - 3,64 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 12,2, 2,6 Hz, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 3H), 2,23 - 0,72 (m, 56H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 219,3, 185,2, 166,4, 138,0, 132,3, 130,3, 129,2, 128,8, 123,8, 107,0, 100,1,89,3, 77,3, 76,6, 76,4, 74,0, 71,6, 70,6, 69,0, 56,6, 50,6, 49,6, 48,5, 41,3, 39,3, 37,1,36,2, 33,1, 32,7, 32,6, 28,7, 28,3, 27,4, 27,3, 23,6, 20,6, 20,4, 17,9, 16,2, 16,0, 14,7, 13,5, 12,8, 12,7, 11,3, 7,1, 7,0 ppm.
Przykład FLC-00470-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 4-fluorobenzoilu (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 72%.
ESI-MS dla C49H74FNO11 (m/z): [M+Na]+ 895,0, [M-H]' 871,0.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 8,23 - 8,12 (m, 2H), 7,37 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 6,23-6,20 (m, 1H), 5,81 (dd, J= 10,8, 1,8 Hz, 1H), 5,13 (ddd, J= 9,5, 3,1, 1,8 Hz, 1H), 4,25 (q, J=6,7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 10,5, 1,7 Hz, 1H), 3,98 (dd, J= 11,0, 5,9 Hz, 1H), 3,72-3,63 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 12,2, 2,6 Hz, 1H), 2,80 - 2,73 (m, 3H), 2,25 - 0,73 (m, 56H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 218,7, 184,6, 165,7, 165,5, 164,1, 130,7, 130,7, 129,4, 129,4, 128,2, 123,2, 115,3, 115,2, 106,5, 99,5, 88,7, 76,8, 76,0, 75,8, 73,5, 71,0, 70,0, 68,4, 56,0, 50,1, 49,1, 47,8, 40,7, 38,7, 36,5, 35,7, 32,5, 32,1, 32,1, 28,1, 27,7, 26,8, 26,7, 23,1, 20,0, 19,8, 17,4, 15,6, 15,4, 14,2, 12,9, 12,2, 12,1, 10,7, 6,5, 6,4 ppm.
PL 246999 Β1
147
Przykład FLC-00472-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek cyklopropanokarbonylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 68%.
ESI-MS dla C46H75NO11 (m/z): [M+Na]+ 841,2, [M-H]' 817,0,
Ή NMR (700 MHz, CDCh) δ 6,13 (dd, J = 10,9,3,1 Hz, 1H), 5,78 (dd, J= 10,8, 1,9 Hz, 1H), 4,88 (ddd, J = 9,8, 2,9, 2,0 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 10,4, 1,4 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,70 -3,67 (m, 1H), 3,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,42 (dd, J= 12,2, 2,4 Hz, 1H), 2,88 (td, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 2,73-2,64 (m, 2H), 2,24-0,60 (m, 63H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,9, 184,8, 174,4, 128,3, 122,9, 106,4, 98,9, 88,5, 76,4, 75,8, 75,7, 74,4, 71,3, 69,9, 68,2, 67,1, 55,9, 51,0, 49,3, 46,5, 40,5, 38,7, 37,1, 35,8, 32,4, 32,4, 32,2, 28,9, 28,0, 27,5, 26,8, 23,8, 19,9, 19,9, 17,5, 15,9, 15,4, 14,6, 14,5, 13,1, 12,1, 12,1, 10,8, 7,2, 7,1, 6,7, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00473-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 3-chloropiwaloilu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 66%.
ESI-MS dla C47H78CINO11 (m/z): [M+Na]+ 891,2, [M-H]' 867,0.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 6,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 10,8, 1,7 Hz, 1H), 4,88 (ddd, J = 9,5, 3,0, 1,8 Hz, 1H), 4,29 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,21 -4,19 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,67 -3,64 (m, 2H), 3,61 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 12,1, 2,3 Hz, 1H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,75 (ddd, J= 12,1, 7,6, 4,5 Hz, 2H), 2,17-0,69 (m, 64H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 218,2, 184,3, 175,3, 128,5, 123,4, 106,3, 99,6, 88,5, 76,4, 76,0, 75,7, 74,1, 71,1, 70,0, 68,1, 67,1, 55,7, 50,3, 49,1, 47,6, 44,4, 40,8, 38,7, 35,9, 35,8, 32,5, 32,2, 32,1, 29,7, 28,7, 28,0, 27,5, 26,7, 23,6, 23,4, 23,1, 20,4, 20,0, 17,2, 15,5, 15,5, 14,4, 12,9, 12,5, 12,1, 10,6, 6,4, 6,2 ppm.
148
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00486-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 4-trifluorometoksybenzoilu (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 81%.
ESI-MS dla C50H74F3NO12 (m/z): [M+Na]+ 960,9, [M-H]' 937,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,18 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 5,13 - 5,03 (m, 1H), 4,21 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 10,5, 1,1 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J= 12,2, 2,3 Hz, 1H), 2,78 - 2,67 (m, 3H), 2,17 - 0,69 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,7, 184,7, 165,5, 151,4, 131,7, 130,3, 128,0, 123,3, 121,4, 120,5, 106,4, 99,4, 88,7, 76,8, 76,0, 75,6, 73,5, 70,9, 69,9, 68,5, 56,0, 49,9, 49,0, 47,7, 40,7, 38,7, 36,57, 35,7, 32,4, 32,1, 32,1, 28,0, 27,6, 26,9, 26,6, 23,0, 20,0, 19,7, 17,3, 15,6, 15,3, 14,2, 12,9, 12,1, 12,0, 10,6, 6,5, 6,3 ppm.
100 mg C20-amino SAL (1 eq) zmieszano z kwasem izonikotynowym (1,2 eq), EDCI (1,2 eq), TEA (3 eq) i DMAP (0,1 eq) w DCM. Reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,25 M Na2CO3. Produkt uzyskano z wydajnością 24%.
ESI-MS dla C48H74N2O11 (m/z): [M+Na]+ 878,0, [M-H]' 854,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,66 (s, 2H), 7,96 (d, J= 3,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,09 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 4,24-4,07 (m, 2H), 3,93 (dd, J = 10,5, 5,4 Hz, 1H), 3,69-3,53 (m, 2H), 3,44 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,73 (ddd, J=26,1, 15,0, 8,7 Hz, 3H), 2,16 - 0,67 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,7, 184,7, 165,3, 150,5, 140,0, 127,6, 123,5, 121,7, 106,3, 99,4, 88,8, 76,8, 76,1, 75,6, 73,5, 71,0, 70,1, 68,5, 56,0, 49,9, 49,0, 47,9, 40,7, 38,6, 36,6, 35,6, 32,4, 32,1, 32,0, 29,7, 28,1, 27,7, 26,8, 26,6, 23,1, 20,0, 19,8, 17,3, 15,6, 15,3, 14,2, 12,9, 12,2, 12,1, 10,7, 6,5, 6,4 ppm.
PL 246999 Β1
149
Przykład FLC-00493-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00487-1, przy czym zamiast kwasu izonikotynowego do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas 2,2-dichlorooctowy (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 64%.
ESI-MS dla C44H71CI2NO11 (m/z): [M+Na]+ 882,8, [M-H]' 858,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,16 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 4,13 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 10,5, 3,7 Hz, 1H), 3,61 -3,55 (m, 2H), 3,44 (dd, J= 12,1, 2,1 Hz, 1H), 2,84 (td, J= 10,6, 3,0 Hz, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 2H), 2,04 - 0,68 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,6, 185,1, 164,6, 126,3, 124,1, 105,7, 98,9, 88,8, 76,3, 76,1, 75,7, 74,1, 71,1, 70,3, 68,4, 67,1, 55,9, 50,3, 48,8, 47,5, 40,5, 38,5, 37,3, 35,7, 32,4, 32,2, 32,0, 27,9, 27,7, 27,4, 26,5, 23,8, 20,1, 19,9, 17,2, 15,6, 15,2, 14,3, 12,8, 12,3, 12,1, 10,6, 6,3, 6,1 ppm.
Przykład FLC-00494-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00487-1, przy czym zamiast kwasu izonikotynowego do mieszaniny reakcyjnej dodano kwas 4,4,4-trifluorobutanowy (1,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 49%.
ESI-MS dla C46H74F3NO11 (m/z): [M+Na]+ 897,1, [M-H]' 873,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,21 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,81 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 10,8, 4,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J= 15,3, 5,7 Hz, 2H), 3,42 (dd, J= 12,0, 2,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,75 - 2,66 (m, 2H), 2,45 - 2,37 (m, 3H), 2,03 - 0,67 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,5, 184,8, 170,2, 128,3, 127,5, 123,6, 106,1, 98,8, 88,5, 76,5, 75,9, 75,6, 74,4, 71,2, 69,9, 68,1, 55,8, 50,7, 49,0, 46,4, 40,5, 38,5, 37,1, 35,8, 32,4, 32,3, 32,1, 29,1, 28,9, 28,3, 28,0, 27,9, 27,6, 26,6, 23,9, 19,8, 17,2, 15,6, 15,3, 14,4, 12,8, 12,3, 12,1, 10,5, 6,3, 6,1 ppm.
150
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00501-1
100 mg C20-amino SAL (1 eq) w MeCN z 0,5 M Na2CO3 (5 eq) schłodzono w łaźni lód/woda i wkroplono bromek 2-bromoacetylu (5 eq) rozcieńczony MeCN. Po zakończeniu wkraplania reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną rozcieńczono H2O i ekstrahowano dwukrotnie DCM. Warstwy organiczne połączono, zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,25 M Na2CO3. Produkt uzyskano z wydajnością 78%.
ESI-MS dla C44H72BrNOn (m/z): [M+Na]+ 892,8, [M-H]' 868,7.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,57 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 6,13 (dd, J= 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,8, 1,7 Hz, 1H), 4,83-4,74 (m, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,23 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,87-3,79 (m, 2H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,42 (dd, J= 12,1,2,2 Hz, 1H), 2,82 (td, J= 10,6, 3,4 Hz, 1H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,09-0,67 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,6, 184,8, 166,6, 126,9, 123,7, 105,9, 98,8, 88,6, 76,2, 76,0, 75,7, 74,2, 71,1, 70,1, 68,2, 55,8, 50,5, 48,9, 47,1, 40,5, 38,5, 37,4, 35,8, 32,4, 32,3, 32,1, 30,0, 28,4, 27,9, 27,4, 26,6, 23,8, 20,0, 19,9, 17,2, 15,7, 15,3, 14,4, 12,8, 12,4, 12,1, 10,6, 6,4, 6,1 ppm.
Przykład FLC-00528-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek dekanoilu (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 57%.
ESI-MS dla C52H89NO11 (m/z): [M+Na]+ 927.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,90 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,79 (ddd, J = 9,7, 2,9, 2,0 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,59 (dd, J= 14,6, 6,3 Hz, 2H), 3,41 (dd, J = 12,1, 2,3 Hz, 1H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,73 - 2,64 (m, 2H), 2,32 (ddd, J = 15,3, 9,4, 6,0 Hz, 1H), 2,20 - 0,62 (m, 74H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,9, 184,9, 173,7, 128,4, 123,5, 106,6, 99,3, 88,7, 76,8, 76,2, 76,1, 74,7, 71,5, 70,1, 68,4, 56,2, 51,1, 49,4, 46,5, 40,9, 38,9, 37,2, 36,3, 36,2, 32,8, 32,7, 32,5, 32,3, 29,9, 29,9, 29,7, 29,6, 29,0, 28,3, 27,8, 27,0, 25,7, 24,2, 23,0, 20,3, 20,2, 17,6, 16,0, 15,7, 14,8, 14,2, 13,2, 13,0, 12,4, 10,8, 6,7, 6,6 ppm.
PL 246999 Β1
151
Przykład FLC-00534-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek kwasu 3,3-dimetylobutanowego (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 82%.
ESI-MS dla C48H8iNOn (m/z): [M+H]+ 848,9, [M+Na]+ 870,9, [M-H]' 847,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,65 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 6,10 (dd, J= 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,62 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,86 - 4,75 (m, 1H), 4,62 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 10,4, 3,3 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 11,0, 4,7 Hz, 1H), 3,67 - 3,51 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 12,2, 2,3 Hz, 1H), 2,80 (td, J = 10,6, 3,5 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 10,1, 7,6 Hz, 2H), 2,29-0,46 (m, 65H)ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,4, 184,5, 172,1, 128,4, 123,1, 106,2, 99,1, 88,4, 76,3, 75,7, 75,7, 74,3, 71,1, 69,9, 67,9, 55,8, 50,7, 49,3, 48,2, 46,0, 40,6, 38,6, 36,6, 35,9, 32,4, 32,3, 32,2, 30,4, 29,4, 29,3, 28,4, 27,9, 27,9, 27,7, 26,7, 24,0, 19,9, 19,9, 17,2, 15,6, 15,4, 14,4, 13,1, 12,8, 12,0, 10,4, 6,3, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00550-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek piwaloilu (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 50%.
ESI-MS dla C47H79NO11 (m/z): [M+H]+ 834,9, [M+Na]+ 856,8, [M-H]'832,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,48 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 4,15 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 10,9, 4,2 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 25,5, 10,1 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,85-2,74 (m, 1H), 2,68 (dd, J = 12,3, 6,1 Hz, 2H), 2,10 - 0,61 (m, 64H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,1, 184,3, 178,8, 128,7, 123,3, 106,5, 99,6, 88,3, 76,3, 75,8, 75,7, 74,2, 71,1, 69,8, 67,8, 55,6, 50,4, 49,2, 47,2, 40,8, 38,7, 38,6, 35,8, 32,4, 32,2, 32,1, 28,9, 27,9, 27,5, 27,4, 26,7, 23,6, 20,2, 19,9, 17,2, 15,5, 15,4, 14,4, 12,9, 12,6, 12,0, 10,5, 6,4, 6,2 ppm.
152
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00569-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 3-metoksybenzoilu (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 72%.
ESI-MS dla C50H77NO12 (m/z): [M+Na]+ 906,8, [M-H]' 882,8.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 1H), 7,27 (dt, J = 9,6, 7,4 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 5,14 (dd, J= 7,1, 1,8 Hz, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,24 (dd, J = 13,5, 8,5 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,68-3,55 (m, 2H), 3,39 (dd, J = 12,1, 2,2 Hz, 1H), 2,78 (td, J= 10,8, 3,2 Hz, 1H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 2,23 - 0,58 (m, 54H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 217,7, 184,8, 167,3, 159,5, 134,2, 129,9, 128,4, 123,2, 120,4, 118,4, 112,3, 106,5, 99,5, 88,7, 75,7, 75,5, 73,8, 71,2, 69,8, 68,2, 55,8, 55,4, 50,4, 49,5, 47,6, 40,8, 38,8, 36,2, 35,8, 32,4, 32,3, 32,2, 28,0, 27,9, 27,5, 26,8, 23,4, 19,9, 19,8, 17,6, 15,8, 15,6, 14,4, 13,2, 12,2, 12,1, 10,8, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00573-1 '0
NH
H
O
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 3,4,5-trimetoksybenzoilu (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 72%.
ESI-MS dla C52H81NO14 (m/z): [M+H]+ 944,8, [M+Na]+ 966,8, [M-H]'942,9.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,69 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 6,14 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 10,7, 1,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,24 (dd, J= 22,7, 8,6 Hz, 2H), 3,94 (dd, J= 11,0, 5,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 12,1, 2,2 Hz, 1H), 2,81 -2,61 (m, 3H), 2,31 -0,61 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,0, 183,9, 167,7, 153,1, 141,0, 129,5, 129,2, 122,7, 106,7, 105,2, 99,8, 88,3, 76,4, 76,0, 75,8, 73,5, 71,2, 70,4, 68,1, 60,8, 56,7, 55,6, 50,9, 49,5, 40,9, 38,7, 35,8, 35,8, 32,4, 32,3, 31,9, 28,3, 28,1, 26,9, 26,7, 23,3, 19,8, 17,8, 15,8, 15,7, 14,3, 13,3, 12,4, 12,2, 10,9, 6,8, 6,5 ppm.
PL 246999 Β1
153
Przykład FLC-00578-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 2-trifluorometylobenzoilu (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 75%.
ESI-MS dla C5oH74F3NOii‘(m/z): [M+Na]+ 944,7, [M-H]'920,8.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 25,6, 16,4, 8,4 Hz, 3H), 6,16 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 10,8, 1,1 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,18(dd, J = 12,1,8,9 Hz, 2H), 3,88 (dd, J= 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 28,0, 15,0, 5,2 Hz, 3H), 2,29 - 0,35 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 217,8, 184,7, 168,7, 134,9, 132,3, 129,6, 129,1, 128,2, 126,5, 123,4, 106,2, 99,4, 88,8, 76,4, 75,6, 75,3, 73,9, 71,2, 69,8, 68,0, 55,8, 50,2, 49,7, 47,8, 40,8, 38,8, 36,4, 35,8, 32,4, 32,3, 32,0, 27,9, 27,7, 26,8, 23,3, 20,0, 19,8, 17,5, 15,8, 15,7, 14,5, 13,2, 12,0, 10,7, 6,6, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00579-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 3-trifluorometylobenzoilu (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 70%.
ESI-MS dla C5oH74F3NOu‘(m/z): [M+Na]+ 944,8, [M-H]'920.8.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,46 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,67 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 15,9, 8,6 Hz, 2H), 6,18 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 18,3, 8,8 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 11,0, 5,7 Hz, 1H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 12,1, 2,0 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 2,21 -0,62 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 217,8, 185,0, 166,2, 133,8, 131,2, 129,5, 127,9, 127,8, 125,7, 123,4, 106,3, 99,5, 88,7, 76,6, 75,9, 75,3, 73,8, 71,2, 70,0, 68,4, 55,8, 50,1,49,3, 47,6, 40,7, 38,8, 36,4, 35,7, 32,4, 32,2, 32,2, 28,0, 27,6, 26,7, 23,3, 19,9, 19,8, 17,6, 15,8, 15,5, 14,4, 13,2, 12,2, 12,1, 10,8, 6,7 ppm.
154
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00373-1
100 mg C20-amino SAL (leq) rozpuszczono w DCM, dodano DIPEA (1 eq) i chlorooksooctanu etylu (1 eq). Reakcje prowadzono w temperaturze 0°C przez 30 minut (kontrola TLC i LC-MS). Następnie mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,06 M H2SO4. Produkt uzyskano z wydajnością 40%.
ESI-MS dla C46H75NO13 (m/z): [M+Na]+ 873, [M-H]' 849.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,09 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,90 (t, J = 13,4 Hz, 2H), 3,63 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 2,88 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,61 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,27-0,62 (m, 60H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 215,6, 177,6, 160,5, 157,5, 128,0, 123,6, 104,9, 99,6, 89,2, 75,8, 74,8, 72,8, 71,8, 71,1, 68,6, 62,9, 56,2, 49,8, 48,8, 41,1, 38,6, 36,7, 36,4, 32,7, 30,5, 30,2, 29,1, 28,0, 26,3, 25,9, 22,7, 22,3, 20,0, 17,9, 16,6, 15,8, 14,4, 14,0, 13,3, 13,0, 11,9, 11,1, 6,8, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00376-1
100 mg FLC-00373-1 (1 eq) zmieszano z NHs/MeOH (nadmiar) w DCM. Reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Następnie mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,5 M Na2CO3. Produkt uzyskano z wydajnością 55%.
ESI-MS dla C44H72N2Oi2 (m/z): [M+Na]+ 843,8, [M-H]'819,8.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8.27 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,86 - 6,68 (m, 1H), 6,18 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,73 (dd, J= 10,8, 1,3 Hz, 1H), 5,46-5,32 (m, 1H),4,64 (d, J=9,9Hz, 1H), 4,14 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 10,7, 4,8 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,46 (dd, J = 12,2, 1,8 Hz, 1H), 2,86 - 2,63 (m, 6H), 2,26 - 0,50 (m, 52H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,0, 183,7, 161,3, 160,2, 127,5, 123,3, 106,0, 99,7, 88,6, 76,9, 76,4, 75,9, 73,2, 71,0, 70,3, 68,3, 55,9, 50,8, 49,2, 49,1, 40,7, 38,6, 36,7, 35,6, 32,5, 32,3, 31,8, 28,2, 26,8, 25,6, 22,8, 20,2, 19,9, 17,5, 15,6, 15,5, 14,0, 12,9, 12,2, 12,1, 10,9, 6,7, 6,4 ppm.
PL 246999 Β1
155
Przykład FLC-00392-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast MHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano 1-(3-aminopropylo)imidazol (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 66%.
ESI-MS dla C50H80N4O12 (m/z): [M+H]+ 930,1, [M-H]' 928,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,16 (dd, J= 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,84 (dd, J= 10,8, 1,5 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 23,0 Hz, 1H), 4,56 - 4,48 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 3H), 3,70 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 3,26 (ddt, J= 20,2, 13,7, 6,8 Hz, 3H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,65 (dd, J = 10,2, 7,6 Hz, 2H), 2,14 - 0,58 (m, 56H) ppm, 13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 217,3, 184,0, 161,0, 159,8, 137,1, 129,5, 127,2, 123,2, 119,0, 116,5, 106,1,99,5, 88,7, 76,3, 75,9, 75,8, 74,0, 71,2, 70,1, 67,7, 55,4, 50,5, 49,6, 49,1,44,4, 40,7, 38,6, 36,7, 36,6, 35,8, 32,4, 32,3, 32,2, 31,2, 29,5, 28,1, 27,1, 26,8, 23,2, 20,1, 19,9, 17,6, 15,7, 14,5, 13,2, 12,3, 12,1, 10,9, 6,9, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00423-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast MHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano propyloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 85%.
ESI-MS dla C47H78N2O12 (m/z): [M+Na]+ 886, [M-H]' 862.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,18 (dd, J = 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,61 (ddd, J= 9,9, 2,8, 1,8 Hz, 1H), 4,18-3,98 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 10,5, 4,9 Hz, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 12,4, 2,3 Hz, 1H), 3,22 (dt, J = 13,6, 7,0 Hz, 2H), 2,76 (dd, J = 10,5, 7,2 Hz, 1H), 2,67 (dt, J= 10,7, 5,3 Hz, 2H), 2,26-0,60 (m, 61H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,9, 183,2, 160,6, 159,0, 127,7, 123,1, 106,0, 99,8, 88,6, 77,0, 76,7, 75,9, 72,9, 70,9, 70,1, 68,3, 55,9, 50,9, 49,6, 49,2, 41,2, 40,7, 38,7, 36,7, 35,6, 32,5, 32,3, 31,9, 28,3, 28,0, 26,9, 25,2, 22,8, 22,6, 20,2, 19,9, 17,5, 15,5, 15,4, 13,9, 12,9, 12,2, 12,1, 11,1, 10,9, 6,7, 6,4 ppm.
156
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00430-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano A/-acetyloetylenodiaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 69%.
ESI-MŚ dla C48H79N3O13 (m/z): [M+Na]+ 929,0, [M-H]' 905,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,20 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 8,07 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,18 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 5,49-5,31 (m, 1H), 4,60 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,23-4,02 (m, 2H), 3,90 (dd, J= 10,4, 4,7 Hz, 1H), 3,69 (t, J= 9,7 Hz, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,41 3,34 (m, 2H), 3,27 (dd, J= 7,9, 5,3 Hz, 1H), 2,81 -2,64 (m, 4H), 2,28-0,48 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,8, 183,4, 171,1, 160,3, 159,9, 127,5, 123,1, 106,0,99,7,88,6, 76,8, 76,6, 76,0, 73,1, 71,2, 70,3, 68,3, 55,8, 51,0, 49,5, 49,1, 40,8, 40,7, 39,3, 38,6, 36,8, 35,5, 32,5, 32,3, 31,8, 28,4, 28,3, 26,8, 25,4, 22,8, 22,7, 20,4, 19,9, 17,5, 15,5, 15,4, 14,0, 12,9, 12,4, 12,1, 11,1, 6,8, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00438-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano etanoloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 81%.
ESI-MS dla C46H76N2O13 (m/z): [M+Na]+ 887,9, [M-H]' 863,9.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,12 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,14 - 4,83 (m, 1H), 4,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,7, 4,0 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz, 1H), 3,71 - 3,64 (m, 1H), 3,57 (dd, J= 11,3, 5,8 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,38-3,27 (m, 3H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 2H), 2,19 - 0,45 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 215,0, 182,2, 159,2, 158,1, 125,2, 121,0, 104,2, 97,4, 86,6, 73,8, 73,8, 72,4, 68,8, 65,6, 58,8, 53,2, 47,8, 47,2, 41,1, 38,8, 36,6, 34,8, 33,6, 30,5, 30,4, 30,1, 28,1, 27,8, 26,5, 25,5, 24,9, 21,0, 18,1, 15,6, 14,0, 13,8, 12,7, 11,3, 10,3, 10,2, 5,2, 4,5 ppm.
PL 246999 Β1
157
Przykład FLC-00441-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano cyklopropyloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 38%.
ESI-MS dla C47H76N2O12 (m/z): [M+Na]+ 884,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,19 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J=3,6Hz, 1H), 6,16 (dd, J= 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,90 (dd, J=10,8, 1,1 Hz, 1H), 5,87-5,73 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 4,40 (d,J = 9,0Hz, 1H), 4,30 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,1, 1,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,81 (td, J= 10,6, 3,2 Hz, 1H), 2,73 (dt, J= 11,1, 3,7 Hz, 1H), 2,69-2,59 (m, 2H), 2,05 (dd, J = 11,6, 4,9 Hz, 2H), 2,00-0,44 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 216,9, 183,5, 161,2, 160,8, 127,6, 122,8, 106,2, 99,7, 88,7, 76,2, 76,1, 75,7, 73,8, 71,2, 70,2, 67,5, 55,2, 50,7, 49,9, 49,6, 40,8, 38,7, 36,4, 35,9, 32,4, 32,3, 32,2, 29,3, 28,1, 27,0, 26,9, 23,3, 22,6, 20,1, 19,9, 17,6, 15,9, 15,7, 14,4, 13,3, 12,4, 12,1, 10,9, 6,9, 6,7, 6,2, 6,1 ppm.
Przykład FLC-00442-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano cyklopropylometyloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 76%.
ESI-MŚ dla C48H78N2O12 (m/z): [M+Na]+ 898,1, [M-H]' 874,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,29 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 5,70-5,37 (m, 1H), 4,57 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 16,8, 8,8 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 10,8, 4,9 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 10,1, 1,4 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,45 - 3,34 (m, 1H), 3,20 - 3,02 (m, 2H), 2,79 (td, J = 10,6, 3,4 Hz, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 2H), 2,08 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 2H), 2,03 - 0,11 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 217,6, 183,7, 161,2, 158,9, 127,7, 123,0, 106,1, 99,7, 88,6, 76,4, 76,2, 75,7, 73,7, 71,2, 70,0, 67,8, 55,5, 50,7, 49,7, 49,3, 44,4, 40,8, 38,7, 36,5, 35,8, 32,4, 32,3, 32,1, 29,1,28,1,26,9, 26,6, 23,2, 20,1, 19,9, 17,7, 15,8, 15,7, 14,4, 13,3, 12,3, 12,1, 11,0, 10,6, 6,9, 6,7, 3,6, 3,5 ppm.
158
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00443-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano metyloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 38%.
ESI-MS dla C45H74N2O12 (m/z): [M+Na]+ 858,0, [M-H]' 834,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,07 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,9Hz, 1H), 6,15 (dd, J= 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 10,8, 1,2 Hz, 1H), 5,52-5,19 (m, 1H), 4,51 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 10,9, 4,9 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 10,1, 1,3 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,83 - 2,76 (m, 4H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 2,11 - 0,57 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 217,3, 183,8, 161,4, 160,3, 127,6, 122,8, 106,2, 99,6, 88,7, 76,3, 76,0, 75,7, 73,8, 71,2, 70,1, 67,7, 55,4, 50,5, 49,8, 49,3, 40,8, 38,7, 36,5, 35,8, 32,4, 32,3, 32,1, 28,9, 28,1, 27,0, 26,9, 26,2, 23,2, 20,1, 19,9, 17,6, 15,8, 15,8, 14,4, 13,3, 12,1, 10,9, 6,9, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00452-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano benzyloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 51%.
ESI-MS dla C51H78N2O12 (m/z): [M+Na]+934,1, [M-H]'910,1.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 8,26 - 8,21 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,25 - 6,21 (m, 1H), 5,82 - 5,78 (m, 1H), 5,75 - 5,49 (m, 1H), 4,73 - 4,65 (m, 1H), 4,58 4,41 (m, 2H), 4,24 - 4,16 (m, 1H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,99 - 3,93 (m, 1H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,57 3,46 (m, 1H), 2,85 - 2,78 (m, 1H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 2,25 - 0,69 (m, 56H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 220,8, 185,2, 162,4, 160,9, 139,6, 130,5, 129,7, 129,5, 129,4, 125,1, 107,9, 101,7, 90,6, 78,9, 78,6, 77,8, 75,0, 72,9, 72,0, 70,2, 57,8, 52,7, 51,5, 51,1, 45,3, 42,6, 40,6, 38,7, 37,5, 34,4, 34,2, 33,8, 30,2, 30,0, 28,8, 27,3, 24,8, 22,1, 21,8, 19,4, 17,5, 17,3, 15,8, 14,8, 14,2, 14,0, 12,8, 8,6, 8,3 ppm.
PL 246999 Β1
159
Przykład FLC-00456-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano etylenodiaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 7%.
ESI-MS dla C46H77N3O12 (m/z): [M+H]+ 865,1, [M-H]' 863,0.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 8,45 - 8,36 (m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 6,18 (dd, J= 10,8,3,1 Hz, 1H), 5,86 (dd, J=10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,62 - 4,55 (m, 1H), 4,29 (d, J=6,8Hz, 1H), 4,24 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 12,2, 2,2 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 5,9, 3,1 Hz, 2H), 2,83 (ddd, J= 13,7, 11,0, 6,6 Hz, 3H), 2,72-2,63 (m, 2H), 2,21 -0,54 (m, 58H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,5, 183,8, 161,1, 159,7, 127,5, 123,1, 106,1, 99,6, 88,6, 76,4, 76,1, 75,7, 73,8, 71,2, 70,2, 67,8, 55,5, 50,6, 49,7, 49,2, 42,6, 41,4, 40,7, 38,7, 36,6, 35,8, 32,4, 32,3, 32,1,29,3,28,1,26,9, 26,8, 23,1,20,2, 19,9, 17,6, 15,8, 15,7, 14,4, 13,2, 12,3, 12,1, 11,0, 6,9, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00457-1
H
Ό
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-fenyloetyloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 29%.
ESI-MS dla C52H80N2O12 (m/z): [M+Na]+ 948,0, [M-H]' 924,1.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 8,39-8,33 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30 (dd, J= 12,1, 4,5 Hz, 2H), 7,23 - 7,18 (m,3H), 6,20 (dd, J= 10,8,3,1 Hz, 1H), 5,87 (dd, J= 10,8, 1,7 Hz, 1H), 4,64 - 4,52 (m, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,66 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,42 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,83 (dd, J=9,1, 5,5 Hz, 3H), 2,74-2,65 (m, 2H), 2,22-0,61 (m, 56H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,7, 183,8, 161,1, 159,1, 138,7, 128,7, 128,6, 127,6, 126,5, 123,1, 106,1,99,6, 88,6, 76,5, 76,2, 75,7, 73,7, 71,2, 70,1, 67,9, 55,6, 50,7, 49,7, 49,2, 40,9, 40,8, 38,7, 36,6, 35,8, 35,6, 32,4, 32,3, 32,1, 29,1, 28,1, 26,9, 26,6, 23,2, 20,2, 19,9, 17,7, 15,7, 14,4, 13,2, 12,4, 12,1, 11,0, 6,9, 6,7 ppm.
160
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00458-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NH3/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano 3-fenylopropyloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 15%.
ESI-MŚ dla C53H82N2O12 (m/z): [M+Na]+ 962,1.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 8,35 - 8,28 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,28 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 7,19 (dd, J= 6,2, 5,1 Hz, 3H), 6,23-6,17 (m, 1H), 5,89 (dd,J=10,8, 1,7 Hz, 1H), 5,70-5,35 (m, 1H), 4,66 - 4,53 (m, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 2H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 1H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,45 - 3,40 (m, 1H), 3,35 - 3,29 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,73 - 2,67 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,17-0,62 (m, 57H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,6, 183,8, 161,2, 159,2, 141,3, 128,4, 128,4, 127,6, 126,0, 123,1, 106,2, 99,7, 88,7, 76,9, 76,5, 76,2, 75,7, 73,7, 71,2, 70,0, 67,9, 55,5, 50,7, 49,7, 49,3, 40,8, 39,2, 38,7, 36,6, 35,8, 33,1, 32,4, 32,3, 32,1, 30,9, 29,1, 28,1, 26,9, 26,7, 23,2, 20,2, 19,9, 17,7, 15,8, 14,4, 13,2, 12,4, 12,1, 11,0, 6,9, 6,7 ppm.
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NH3/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano 4-(2-aminoetylo)morfolinę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 38%.
ESI-MŚ dla C50H83N3O13 (m/z): [M+H]+ 934,9, [M-H]' 933,0.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 8,57 - 8,51 (m, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 6,21 -6,17 (m, 1H), 5,865,81 (m, 1H), 4,68 - 4,63 (m, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 4,03 - 3,98 (m, 1H), 3,76 - 3,63 (m, 8H), 3,42 (s, 4H), 2,84 - 2,77 (m, 1H), 2,72 - 2,64 (m, 2H), 2,51 - 2,42 (m, 7H), 2,19 - 0,63 (m, 52H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,9, 183,9, 160,9, 159,1, 127,8, 123,2, 106,1, 99,7, 88,6, 76,6, 76,2, 75,7, 73,7, 71,2, 70,3, 68,0, 66,9, 56,8, 55,6, 53,4, 50,9, 49,6, 49,2, 40,8, 38,7, 36,4, 36,0, 35,8, 32,4, 32,4, 32,0, 31,6, 29,0, 28,1, 26,8, 26,5, 23,1, 20,2, 17,7, 15,7, 14,3, 14,1, 13,2, 12,4, 12,1, 11,0, 6,8, 6,6 ppm.
PL 246999 Β1
161
Przykład FLC-00471-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NH3/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano A/,A/-dimetyloaminoetyloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 94%.
ESI-MS dla C48H81N3O12 (m/z): [M+H]+ 893,0, [M+Na]+ 914,9, [M-H]' 891,0.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 8,48 - 8,41 (m, 1H), 7,71-7,64 (m, 1H), 6,22-6,17 (m, 1H), 5,865,83 (m, 1H), 5,64 - 5,42 (m, 1H), 4,69 - 4,63 (m, 1H), 4,28 - 4,22 (m, 2H), 4,05 - 3,99 (m, 1H), 3,77 3,74 (m, 1H), 3,68 -3,65 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H), 3,40 - 3,31 (m, 2H), 2,83 - 2,79 (m, 1Η), 2,722,66 (m, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,16 - 0,62 (m, 55H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,9, 183,8, 161,0, 159,1, 127,8, 123,1, 106,1, 99,7, 88,6, 76,6, 76,3, 75,7, 73,7, 71,2, 70,2, 68,0, 57,6, 55,6, 50,8, 49,7, 49,2, 45,2, 40,8, 38,7, 37,1, 36,5, 35,8, 32,4, 32,0, 31,6, 29,0, 28,1, 26,9, 26,4, 23,1, 22,6, 20,2, 19,9, 17,7, 15,7, 14,3, 14,1, 13,2, 12,4, 12,1, 11,0, 6,8, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00477-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NH3/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-chlorobenzyloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 43%.
ESI-MŚ dla C51H77CIN2O12 (m/z): [M+Na]+ 967,9, [M-H]' 943,9.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,17 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 5,59 - 5,30 (m, 1H), 4,60 (dd, J= 7,1, 4,5 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 2H), 4,24 (dd, J= 16,3, 8,9 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 10,7, 4,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, J= 10,1, 1,7 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 12,1, 1,7 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 3,3Hz, 1H), 2,73 - 2,61 (m, 2H), 2,18 - 0,61 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 217,7, 183,9, 160,8, 159,1, 134,9, 133,6, 130,2, 129,5, 129,0, 127,6, 127,1, 123,2, 106,2, 99,6, 88,6, 76,5, 76,2, 75,7, 73,7, 71,2, 70,2, 67,9, 55,5, 50,8, 49,7, 49,2, 41,4, 40,8, 38,7, 36,5, 35,8, 32,4, 32,3, 32,0, 29,0, 28,1, 26,9, 26,7, 23,2, 20,1, 19,9, 17,7, 15,8, 14,4, 13,2, 12,4, 12,1, 11,0, 6,9, 6,6 ppm.
162
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00478-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-(aminometylo)pirydynę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 7%.
ESI-MŚ dla C50H77N3O12 (m/z): [M+Na]+ 934,9; [M-H]' 910,9.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,54 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,44 - 8,37 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,85-5,75 (m, 1H), 4,59 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,98 (s, 1H), 2,97 - 2,56 (m, 3H), 2,16 - 0,59 (m, 61H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,0, 183,3, 160,4, 159,1, 155,9, 149,1, 136,7, 127,6, 123,2, 122,4, 121,9, 106,0, 99,7, 88,6, 77,0, 76,6, 75,9, 73,0, 70,9, 70,1, 68,3, 55,9, 50,8, 49,5, 49,2, 44,4, 40,7, 38,6, 36,8, 35,6, 32,5, 32,3, 31,9, 28,2, 26,8, 25,3, 22,8, 20,2, 19,9, 17,5, 15,6, 15,4, 14,0, 13,9, 12,9, 12,2, 12,1, 10,9, 6,7, 6,4 ppm.
Przykład FLC-00479-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano 3-(aminometylo)pirydynę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 57%.
ESI-MŚ dla C50H77N3O12 (m/z): [M+Na]+ 934,9, [M-H]' 911,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,51 (s, 3H), 8,04 - 7,79 (m, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J= 7,4, 5,0 Hz, 1H), 6,21 -6,11 (m, 1H), 5,91 -5,75 (m, 1H), 4,63-4,51 (m, 1H), 4,46 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,34 - 4,15 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 10,6, 4,7 Hz, 1H), 3,76 - 3,57 (m, 2H), 3,45 - 3,29 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,65 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 2,28-0,50 (m, 57H) ppm.
PL 246999 Β1
163
Przykład FLC-00489-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano 4-(aminometylo)pirydynę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 57%.
ESI-MŚ dla C50H77N3O12 (m/z): [M+Na]+ 934,9, [M-H]' 911,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,54 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,05 - 7,92 (m, 1H), 7,19 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,16 (dd, J= 10,7, 2,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,58-4,40 (m, 3H), 4,16 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,8, 5,5 Hz, 1H), 3,90 - 3,77 (m, 1H), 3,69 - 3,59 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,80 - 2,68 (m, 1H), 2,64 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,23 - 0,51 (m, 59H) ppm.
Przykład FLC-00491-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00376-1, przy czym zamiast NHs/MeOH do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-metoksyfenetyloaminę (nadmiar). Produkt otrzymano z wydajnością 35%.
ESI-MŚ dla C53H82N2O13 (m/z): [M+Na]+ 978, [M-H]' 954.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,25-8,13 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,20 (td, J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,90-6,85 (m, 2H), 6,17 (dd, J= 10,7, 2,3 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 26,0, 8,6 Hz, 2H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 3,52 - 3,43 (m, 3H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,80 - 2,63 (m, 4H), 2,27 - 0,54 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,9, 217,7, 215,0, 183,3, 160,5, 159,0, 157,6, 130,5, 127,9, 127,1, 123,1, 120,5, 110,2, 106,0, 99,8, 88,5, 77,0, 76,7, 75,9, 72,9, 71,0, 70,2, 68,2, 55,8, 55,2, 50,9, 49,5, 49,3, 40,7, 40,0, 38,6, 36,6, 35,6, 32,5, 32,3, 31,8, 29,9, 28,2, 27,9, 26,8, 25,3, 22,8, 20,2, 19,8, 17,5, 15,5, 13,9, 12,9, 12,3, 12,1, 10,9, 6,7, 6,4 ppm.
164
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00395-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2,2,2-trifluoroetylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 53%.
ESI-MS dla C45H72F3NO12 (m/z): [M+Na]+ 899,0, [M-H]' 875,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 10,8, 1,2 Hz, 1H), 4,58 (dq, J = 12,8, 8,6 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 14,1 Hz, 1H), 4,30-4,11 (m, 4H), 3,92 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 15,0, 7,2 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,82 (td, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 2,74 - 2,57 (m, 2H), 2,21 - 2,08 (m, 1H), 2,03 - 0,60 (m, 55H)ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,0, 184,9, 155,6, 127,4, 123,4, 106,1, 98,8, 88,7, 75,8, 74,6, 71,4, 69,5, 68,3, 67,1, 60,6, 60,3, 55,9, 51,3, 49,4, 49,3, 40,5, 38,6, 37,3, 35,8, 32,4, 32,3, 32,2, 29,3, 28,0, 27,4, 26,8, 23,9, 19,9, 19,8, 17,6, 15,9, 15,4, 14,6, 13,1, 12,1, 11,9, 10,8, 6,7, 6,5 ppm.
Przykład FLC-00410-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczanheksadecylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 33%.
ESI-MS dla C59H103NO12 (m/z): [M+Na]+ 1041,2, [M-H]' 1017,2.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3)66,41 (d, J=9,7Hz, 1H),6,09 (dd, J= 10,9, 2,9 Hz, 1H),5,77 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,48 (d, J=9,5Hz, 1H), 4,28 - 4,15 (m, 3H), 4,05 (dt, J = 10,5, 7,1 Hz, 1Η), 3,95-3,83 (m, 3H), 3,66 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,0 Hz, 1Η), 3,36 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,82 (td, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 2,71 - 2,58 (m, 2H), 2,22 - 0,60 (m, 86H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,0, 184,7, 157,6, 128,4, 122,8, 106,5, 98,9, 88,4, 75,9, 75,7, 74,7, 71,4, 69,5, 68,1, 65,0, 55,9, 51,3, 49,4, 48,9, 40,6, 38,7, 37,1, 35,9, 32,4, 32,3, 32,0, 30,9, 29,7, 29,7, 29,6, 29,5, 29,4, 29,1, 28,0, 27,5, 26,9, 25,7, 24,0, 22,7, 20,0, 19,8, 17,6, 15,9, 15,4, 14,6, 14,1, 13,1, 12,4, 12,1, 10,8, 6,7, 6,6 ppm.
PL 246999 Β1
165
Przykład FLC-00424-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan propylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 55%.
ESI-MS dla C46H77NO12 (m/z): [M+Na]+ 859,1, [M-H]' 835,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,41 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 10,8, 1,7Hz, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 4,07 - 3,99 (m, 1H), 3,93 (dd, J= 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,85 (dt, J = 10,5, 6,6 Hz, 1H), 3,66 (dd, J= 10,1, 1,8 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 2,83 (td, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 2H), 2,23 - 0,60 (m, 62H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,0, 184,8, 157,6, 128,3, 122,9, 106,5, 98,9, 88,4, 75,9, 75,7, 74,7, 71,4, 69,5, 68,1, 67,1, 66,5, 55,8, 51,3, 49,4, 48,8, 40,6, 38,7, 37,1, 35,89, 32,4, 32,3, 29,7, 28,0, 27,5, 26,8, 24,0, 22,4, 19,9, 19,8, 17,6, 15,9, 15,4, 14,7, 13,1, 12,4, 12,1, 10,7, 10,4, 6,7, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00425-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1 / JK-B30-f1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan allilu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 56%.
ESI-MS dla C46H75NO12 (m/z): [M+Ńa]+ 857,0, [M-H]' 833,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,60 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,10 (dd, J= 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,88 (ddd, J = 22,7, 10,7, 5,4 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 10,8, 1,7 Hz, 1H), 5,37 - 5,26 (m, 1H), 5,13 - 5,03 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,60 (dd, J= 13,5, 5,5 Hz, 1H), 4,51-4,46 (m, 1H), 4,39 (dd, J= 13,5, 5,4 Hz, 1H), 4,274,15 (m, 2H), 3,93 (dd, J= 10,9, 4,6 Hz, 1H), 3,66 (dd, J= 10,1, 1,7 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 1H), 2,82 (td, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 2,71 - 2,60 (m, 2H), 2,23 - 0,61 (m, 56H)ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,0, 184,9, 157,2, 133,4, 128,2, 123,0, 116,9, 106,4, 98,8, 88,4, 75,9, 75,7, 74,7, 71,4, 69,6, 68,1, 67,1, 65,3, 55,8, 51,3, 49,4, 48,9, 40,5, 38,6, 37,2, 35,9, 32,4, 32,3, 29,7, 28,0, 27,5, 26,8, 24,0, 19,9, 19,8, 17,6, 15,9, 15,4, 14,7, 13,1, 12,5, 12,1, 10,7, 6,7, 6,6, 1,1 ppm.
166
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00429-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan fenylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 93%.
ESI-MS dla C49H75NO12 (m/z): [M+Na]+ = 893, [M-H]' = 869.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,31 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 12,4, 7,5 Hz, 3H), 6,18 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,53 - 4,46 (m, 1H), 4,22 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,83 (dd, J= 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 2,84-2,71 (m, 2H), 2,68 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,30-2,12 (m, 2H), 2,05-1,10 (m, 42H), 0,83 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,80 - 0,72 (m, 6H), 0,70 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,9, 184,8, 155,2, 151,4, 128,8, 127,2, 124,8, 123,6, 122,1, 106,4, 98,8, 88,5, 77,0, 75,9, 74,8, 71,2, 69,7, 68,2, 56,0, 51,0, 49,1,49,0, 40,5, 38,5, 37,5, 35,9, 32,4, 32,3, 32,2, 29,7, 28,0, 27,1, 26,7, 23,8, 19,9, 19,8, 17,2, 15,7, 15,2, 14,5, 12,8, 12,2, 12,1, 10,5, 6,4, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00431-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan benzylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 60%.
ESI-MS dla C50H77NO12 (m/z): [M+Na]+ 908,0, [M-H]' 883,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2Cl2)6 7,30 (ddd, J= 26,8, 23,6,7,3 Hz, 5H), 6,61 (d, J=9,6Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,83 (dd, J= 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,41 - 3,36 (m, 1H), 2,79 - 2,68 (m, 2H), 2,66 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,24 0,60 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,0, 184,4, 156,8, 137,5, 128,1, 128,0, 127,7, 127,4, 123,1, 106,4, 99,0, 88,4, 76,9, 76,0, 75,9, 74,3, 71,1, 69,7, 68,3, 67,0, 66,0, 56,0, 50,9, 49,4, 49,1,40,5, 38,5, 37,2, 35,8, 32,4, 32,2, 29,7, 29,1, 28,1, 26,8, 26,7, 23,6, 19,9, 19,7, 17,3, 15,7, 15,3, 14,4, 12,8, 12,2, 12,1, 10,6, 6,5, 6,4 ppm.
PL 246999 Β1
167
Przykład FLC-00436-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2-chloroetylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 43%.
ESI-MS dla C45H74CINOi2Ł(m/z): [M+Na]+879,0, [M-H]' 855,2.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,72 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,30 (dt, J = 11,8, 6,6 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 4H), 3,41 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,66 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,26-0,64 (m, 57H) ppm, 13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,3, 184,8, 156,7, 128,0, 123,7, 106,8, 99,2, 88,8, 77,3, 76,4, 76,3, 74,8, 71,6, 70,1, 68,6, 64,3, 56,4, 51,3, 49,6, 49,4, 42,0, 40,9, 38,9, 37,7, 36,2, 32,8, 32,6, 32,5, 29,8, 28,4, 27,2, 27,1, 24,1,20,3, 20,1, 17,7, 16,1, 15,7, 14,8, 13,2, 12,7, 12,5, 11,0, 6,9, 6,68 ppm.
Przykład FLC-00437-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2-fluoroetylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 63%.
ESI-MS dla C45H74FNO12 (m/z): [M+Na]+862,9, [M-H]' 839,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 4,61 -4,53 (m, 1H), 4,50 -4,43 (m, 2H), 4,43 -4,35 (m, 1H), 4,23 (q, J=6,6Hz, 1H), 4,18 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,07 (dddd, J = 28,3, 12,6, 5,0, 3,3 Hz, 1H), 3,91 (dd, J= 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 10,1, 1,5 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,83 (td, J= 11,0, 3,1 Hz, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,21 -0,63 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,1, 185,0, 157,0, 127,9, 123,2, 106,4, 98,8, 88,5, 82,5, 81,1, 75,9, 75,8, 74,9, 71,5, 69,7, 68,2, 63,44 (d) 55,9, 51,3, 49,5, 48,9, 40,6, 38,7, 37,4, 36,0, 32,5, 32,4, 29,8, 28,1,27,6, 26,9, 24,1,20,0, 19,9, 17,6, 16,0, 15,5, 14,8, 13,2, 12,2, 12,2, 10,8, 6,8 6,64 ppm.
19F NMR (471 MHz, CDCI3) δ -77,0 ppm.
168
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00439-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan izopropylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 16%.
ESI-MS dla C46H77NO12 (m/z): [M+Na]+ 859,0, [M-H]' 835,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,25 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,89 - 4,76 (m, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 10,7, 3,9 Hz, 1H), 3,41 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 2,83-2,69 (m, 2H), 2,66 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,28 - 0,66 (m, 65H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,4, 184,6, 156,9, 128,5, 123,4, 107,0, 99,3, 88,7, 77,4, 76,4, 76,2, 74,8, 71,6, 70,0, 68,7, 68,0, 56,4, 51,4, 49,5, 49,4, 40,9, 39,0, 37,5, 36,2, 32,9, 32,6, 32,5, 29,7, 28,5, 27,2, 27,1, 24,2, 22,3, 22,2, 20,3, 20,1, 17,7, 16,1, 15,7, 14,8, 13,4, 13,2, 12,5, 11,0, 6,9, 6,70 ppm.
Przykład FLC-00440-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 1,3-dichloroizopropylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 61%.
ESI-MS dla C46H75CI2NO12 (m/z): [M+Na]+ 927,0, [M-H]' 903,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,68 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 5,00 (dq, J= 10,4, 5,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,24 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,77-3,70 (m, 3H), 3,68-3,60 (m, 3H), 3,55 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,83 (td, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 2,69 - 2,60 (m, 2H), 2,19-0,62 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,0, 185,1, 156,0, 127,6, 123,4, 106,3, 98,9, 88,6, 76,8, 75,8, 74,9, 73,4, 71,5, 69,8, 68,3, 55,9, 51,2, 49,4, 49,1, 43,1, 42,5, 40,6, 38,7, 37,2, 35,9, 32,5, 32,4, 32,4, 29,8, 29,6, 28,1, 27,7, 26,9, 24,1,20,0, 17,6, 16,0, 15,5, 14,7, 13,2, 13,0, 12,2, 10,8, 6,8, 6,67 ppm.
PL 246999 Β1
169
Przykład FLC-00444-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 6-chloroheksylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 61%.
ESI-MS dla C49H82CINOi2 Ł(m/z): [M+Na]+ 935,1, [M-H]'911,1.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 6,44 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,48 (ddd, J= 9,7, 2,9, 2,0 Hz, 1H), 4,24 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,19 (dd, J= 10,4, 1,5 Hz, 1H), 4,06 (dt, J = 10,6, 6,9 Hz, 1H), 3,95-3,87 (m, 2H), 3,65 (dd, J= 10,1, 2,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (dd, J= 12,1, 2,0 Hz, 1H), 2,83 (td, J= 11,0, 3,3 Hz, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,21 - 0,63 (m, 65H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 218,1, 184,8, 157,7, 128,4, 123,0, 106,6, 99,0, 88,5, 76,8, 76,0, 75,8, 74,8, 71,5, 69,7, 68,2, 64,8, 56,0, 51,4, 49,5, 49,0, 45,2, 40,7, 38,8, 37,2, 36,0, 32,7, 32,5, 32,5, 32,5, 29,1, 28,1, 27,6, 26,9, 26,8, 25,2, 24,1, 20,0, 19,9, 17,6, 16,0, 15,5, 14,8, 13,2, 12,5, 12,2, 10,8, 6,8, 6,69 ppm.
Przykład FLC-00446-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2,2-difluoroetylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 34%.
ESI-MS dla C45H73F2NO12 (m/z): [M+Na]+ 880,9, [M-H]' 857,1.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 6,96 (d, J=9,6Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,96 (tdd, J = 8,7, 6,7, 3,9 Hz, 1H),5,75 (dd, J= 10,8, 1,9 Hz, 1H),4,47 (ddd, J = 9,6, 2,9, 2,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 1H), 4,25 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,19 (dd, J= 10,4, 1,4 Hz, 1H), 3,98 (dtd, J= 16,1, 12,3, 3,7 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,64 (dd, J= 10,2, 2,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 12,1, 2,0 Hz, 1H), 2,87 - 2,81 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,18 - 0,63 (m, 57H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 218,1, 185,2, 156,2, 127,5, 123,6, 113,9, 106,3, 98,8, 88,6, 76,9, 75,9, 75,9, 75,0, 71,5, 69,8, 68,2, 63,2, 56,0, 51,3, 49,4, 49,0, 40,6, 38,7, 37,5, 36,0, 32,5, 32,4, 29,8, 29,8, 28,1,27,7, 26,9, 24,1,20,0, 20,0, 17,6, 16,0, 15,5, 14,8, 13,2, 12,2, 12,1, 10,8, 6,8, 6,61 ppm.
170
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00447-1
II II
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan decylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 52%.
ESI-MS dla C53H91NO12 (m/z): [M+Na]+ 957,0.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3)5 6,41 (d, J=9,7Hz, 1H), 6,09 (dd, J= 10,9,3,1 Hz, 1H), 5,77 (dd, J 10,8, 1,7 Hz, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 4,24 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,05 (dt, J
10,6, 7,1 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,9, 4,6 Hz, 1H), 3,88 (dt, J = 10,6, 6,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 2,82 (td, J= 11,1, 3,3 Hz, 1H), 2,71 -2,65 (m, 1H), 2,62 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,23 - 0,63 (m, 76H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 218,1, 184,8, 157,7, 128,5, 123,0, 106,6, 99,0, 88,5, 76,9, 76,0, 75,8, 74,8, 71,5, 69,6, 68,2, 65,2, 56,0, 51,4, 49,5, 49,0, 40,7, 38,8, 37,2, 36,0, 32,5, 32,5, 32,4, 32,0, 29,9, 29,8, 29,8, 29,7, 29,6, 29,4, 29,2, 28,1, 27,6, 27,0, 25,9, 24,1, 22,8, 20,1, 19,9, 17,7, 16,0, 15,5, 14,8, 14,2, 13,2, 12,5, 12,2, 10,8, 6,8, 6,70 ppm.
Przykład FLC-00450-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 4-chlorofenylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 83%.
ESI-MS dla C49H74CINOi2Ł(m/z): [M+Na]+ 927, [M-H]' 903.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 7,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 4H), 6,18 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,30 (q, J= 6,5 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,59 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J= 10,9 Hz, 1H), 2,87 (td, J = 11,0, 2,9 Hz, 1H), 2,70 (dd, J= 10,2, 7,3 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,23 (dd, J = 21,2, 11,5 Hz, 1H), 2,12 (qd, J = 12,6, 3,9 Hz, 1H), 2,05-0,87 (m, 41H), 0,85 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,9 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 217,9, 185,3, 155,2, 149,9, 130,0, 128,8, 127,2, 123,7, 123,5, 106,3, 98,6, 88,5, 75,9, 75,7, 75,2, 71,5, 69,7, 68,2, 55,8, 51,4, 49,2, 48,8, 40,4, 38,6, 37,6, 35,9, 32,4, 32,4, 31,9, 29,9, 29,7, 29,7, 29,4, 27,9, 27,7, 26,8, 24,1, 22,7, 20,0, 19,8, 17,5, 15,9, 15,3, 14,7, 14,1, 13,1, 12,2, 12,1, 10,7, 6,6, 6,6 ppm.
PL 246999 Β1
171
Przykład FLC-00451-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2-benzyloksyetylowy (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 75%.
ESI-MS dla C52H81NO13 (m/z): [M+Ńa]+ 951, [M-H]' 927.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 7,36 - 7,31 (m, 4H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,12(dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,59 - 4,49 (m, 3H), 4,35 (ddd, J= 17,0, 12,4, 6,2 Hz, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 4,21 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,10 (dt, J = 11,0, 3,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,6, 4,3 Hz, 1H), 3,72-3,57 (m, 4H), 3,35 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,85 (dd, J= 10,4, 9,2 Hz, 1H), 2,732,67 (m, 1H), 2,65 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,10 - 1,10 (m, 32H), 1,01 (dt, J = 7,4, 5,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,92 - 0,88 (m, 6H), 0,84 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,77 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,74 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,71 (d, J= 6,8 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 218,0, 184,7, 157,2, 138,4, 128,3, 128,2, 127,7, 127,5, 122,9, 106,4, 98,9, 88,4, 76,7, 75,9, 75,7, 74,6, 73,0, 71,4, 68,4, 68,2, 63,2, 55,9, 51,1, 49,4, 49,1,40,5, 38,6, 37,1, 35,9, 32,4, 32,4, 32,2, 29,8, 29,7, 29,7, 28,0, 27,4, 26,8, 23,9, 19,9, 19,8, 17,6, 15,9, 14,6, 13,1, 12,4, 12,1, 10,8, 6,7, 6,6 ppm.
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2-(2-chloroetoksy)etylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 70%.
ESI-MS dla C47H78CINO13 (m/z): [M+Na]+ 923,0.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 6,55 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 4,25 (qd, J= 11,5, 6,2 Hz, 2H), 4,18 (dd, J= 10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,06 - 4,01 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 11,0, 4,9 Hz, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 2H), 3,66 - 3,63 (m, 3H), 3,60-3,56 (m, 3H), 3,36 (dd, J= 12,1,2,0 Hz, 1H), 2,82 (td, J= 11,0, 3,3 Hz, 1H), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,62 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,20 - 0,64 (m, 57H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 218,1, 184,8, 157,2, 128,2, 123,1, 106,5, 99,0, 88,5, 76,8, 76,0, 75,8, 74,8, 71,5, 71,2, 69,7, 69,4, 68,2, 63,4, 56,0, 51,3, 49,5, 49,1, 43,0, 40,6, 38,8, 37,2, 36,0, 32,5, 32,5, 32,5, 30,0, 29,8, 28,1, 27,5, 26,9, 24,0, 20,0, 19,9, 17,6, 16,0, 15,5, 14,8, 13,2, 12,5, 12,2, 10,8, 6,8, 6,69 ppm.
172
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00459-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2-metoksyetylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 45%.
ESI-MS dla C46H77NO13 (m/z): [M+Na]+ 874,9.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 6,53 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,76 (dd, J = 10,7, 1,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,18 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,06 (dt, J = 11,3, 5,5 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,9, 4,6 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 10,2, 1,5 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,56-3,49 (m, 2H), 3,37 (dd, J= 12,1, 1,7 Hz, 1H), 3,33 (d, J=0,7 Hz, 3H), 2,83 (td, J = 11,0, 3,0 Hz, 1H), 2,67 (dq, J= 14,6, 7,2 Hz, 1H), 2,62 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 2,23-0,63 (m, 57H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 218,2, 184,8, 157,3, 128,3, 123,1, 106,5, 99,0, 88,5, 76,8, 76,0, 75,8, 74,8, 71,5, 70,7, 69,7, 68,3, 63,4, 58,9, 56,0, 51,3, 49,5, 49,2, 40,7, 38,8, 37,2, 36,0, 32,5, 32,5, 32,4, 29,8, 28,1,27,5, 26,9, 24,0, 20,0, 19,9, 17,7, 16,0, 15,5, 14,7, 13,2, 12,5, 12,2, 10,9, 6,8, 6,70 ppm.
Przykład FLC-00460-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2-fenoksyetylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 57%.
ESI-MS dla C51H79NO13 (m/z): [M+Na]+ 936,9.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 7,26 - 7,23 (m, 2H), 6,93 - 6,90 (m, 1H), 6,88 (dt, J = 9,2, 1,7 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,77 (dd, J= 10,8, 1,9 Hz, 1H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,47 (dt, J = 11,8, 6,0 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,65 (dd, J= 10,1, 1,9 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 12,1, 2,0 Hz, 1H), 2,83 (td, J= 11,0, 3,3 Hz, 1H), 2,67 (dq, J= 10,3,7,2 Hz, 1H), 2,63 (d, J=9,8Hz, 1H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 2,10 - 0,64 (m, 56H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 218,1, 184,9, 158,8, 157,2, 129,5, 128,1, 123,2, 120,8, 114,7, 106,5, 98,9, 88,5, 76,8, 76,0, 75,8, 74,9, 71,5, 69,7, 68,2, 65,9, 62,5, 56,0, 51,3, 49,5, 49,0, 40,6, 38,8, 37,4, 36,0, 32,5, 32,5, 32,4, 29,9, 28,1, 27,6, 26,9, 24,1, 20,0, 19,9, 17,6, 16,0, 15,5, 14,8, 13,2, 12,4, 12,2, 10,8, 6,8, 6,7 ppm.
PL 246999 Β1
173
Przykład FLC-00461-1
100 mg C20-amino SAL (1 eq) zmieszano z ΒοοςΟ (1,5 eq) i TEA (2 eq) w DCM. Reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,25 M Na2CO3. Produkt uzyskano z wydajnością 65%.
ESI-MS dla C47H79NO12 (m/z): [M+Na]+ 873,0, [M-H]' 849,0,
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 6,14 (dd, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,45 (ddd, J= 9,8, 3,0, 1,9 Hz, 1H), 4,20 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 4,12 (dd, J= 10,5, 1,7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,71 -3,68 (m, 1H), 3,67-3,66 (m, 1H), 3,47 (dd, J= 12,2, 2,4 Hz, 1H), 2,82-2,75 (m, 2H), 2,70 (dd, J= 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,21 -2,14 (m, 1H), 2,02-0,73 (m, 63H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 219,0, 184,1, 156,0, 129,4, 128,5, 122,8, 106,7, 99,0, 88,4, 78,7, 76,9, 76,1, 75,7, 74,2, 71,1, 69,6, 68,3, 56,1, 50,9, 49,2, 48,8, 40,6, 38,7, 37,0, 35,8, 32,5, 32,3, 32,2, 29,0, 28,1,26,8, 26,7, 23,6, 19,9, 19,8, 17,3, 15,6, 15,3, 14,3, 12,9, 12,8, 12,1, 10,6, 6,5, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00466-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan izobutylu (2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 59%.
ESI-MS dla C47H79NO12 (m/z): [M+Na]+ 872,9, [M-H]' 848,9.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 6,35 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,21 - 4,15 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 10,5, 1,7 Hz, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 2H), 3,72 - 3,69 (m, 1H), 3,66 - 3,64 (m, 1H), 3,49 - 3,44 (m, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 2H), 2,72 - 2,67 (m, 1H), 2,26 - 0,72 (m, 64H) ppm.
13CNMR(176 MHz, CD2CI2) δ 219,1, 184,2, 157,1, 128,3, 122,9, 106,5, 99,1,88,5, 77,0, 76,1, 75,8, 74,2, 71,2, 71,0, 69,7, 68,3, 56,1, 50,9, 49,4, 49,1, 40,6, 38,6, 37,0, 35,8, 32,5, 32,2, 32,1, 28,8, 28,1, 28,1, 26,8, 26,7, 23,6, 19,9, 19,7, 19,0, 18,9, 17,3, 15,7, 15,3, 14,3, 12,8, 12,5, 12,1, 10,6, 6,5, 6,3 ppm.
174
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00480-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2-(ferf-butoksy)etylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 53%.
ESI-MS dla C49H82NO13 (m/z): [M+Ńa]+ 917,3, [M-H]' 893,0.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,52 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,23 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,12 (ddd, J= 10,5, 7,9, 6,5 Hz, 1H), 4,00-3,89 (m, 2H), 3,64 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 2H), 3,35 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,81 (td, J = 11,0, 3,1 Hz, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 2H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 2,07 - 0,61 (m, 64H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,1, 184,8, 157,3, 128,2, 123,1, 106,5, 98,9, 88,5, 76,8, 75,9, 75,8, 74,8, 73,2, 71,5, 69,6, 68,2, 64,0, 59,8, 55,9, 51,3, 49,5, 49,0, 40,6, 38,7, 37,2, 36,0, 32,5, 32,4, 29,9, 28,1,27,6, 27,5, 26,9, 24,1,20,0, 19,9, 17,6, 16,0, 15,5, 14,8, 13,2, 12,4, 12,2, 10,8, 6,8, 6,69 ppm.
Przykład FLC-00481-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2,5,8,11-tetraoksytridekan-13-ylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 61%.
ESI-MS dla C52H89NO16 (m/z): [M+Na]+ 1007,3, [M-H]' 983,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,53 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,74 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J= 21,3, 14,2, 8,6 Hz, 3H), 4,04 (dt, J= 11,5, 5,9 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,66 - 3,51 (m, 18H), 3,35 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 2,81 (td, J = 11,0, 3,0 Hz, 1H), 2,69-2,58 (m, 2H), 2,21 -0,61 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,1, 184,9, 157,2, 128,2, 123,1, 106,4, 98,9, 88,5, 76,7, 75,9, 75,8, 74,8, 72,0, 71,4, 70,7, 70,7, 70,6, 70,5, 69,6, 69,2, 68,2, 63,3, 59,1, 55,9, 51,3, 49,5, 49,0, 40,6, 38,7, 37,2, 35,9, 32,5, 29,9, 28,1, 27,5, 26,9, 24,0, 20,0, 19,8, 17,6, 16,0, 15,5, 14,7, 13,2, 12,5, 12,2, 10,8, 6,8, 6,7 ppm.
PL 246999 Β1
175
Przykład FLC-00483-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2-(metylosulfonylo)etylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 36%.
ESI-MS dla C46H77NO14S (m/z): [M+Na]+ 922,8, [M-H]' 899,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,75 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 4,44 (d, J=9,5Hz, 1H), 4,25 (dt, J= 14,0, 3,9 Hz, 1H), 4,224,17 (m, 1H), 4,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 10,9, 4,6 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,35-3,23 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,82 - 2,64 (m, 3H), 2,23-0,63 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,2, 184,8, 156,5, 128,0, 123,8, 106,5, 99,3, 88,9, 77,0, 76,3, 76,3, 74,7, 71,5, 70,3, 68,6, 58,7, 56,3, 54,5, 51,2, 49,8, 49,4, 42,5, 40,9, 38,9, 37,6, 36,1, 32,8, 32,6, 29,6, 28,4, 27,3, 27,0, 23,9, 20,2, 20,1, 17,6, 16,0, 15,7, 14,7, 13,2, 13,0, 12,4, 10,9, 6,8, 6,70 ppm.
Przykład FLC-00484-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 2-chlorobenzylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 18%.
ESI-MS dla C50H76CINO12 (m/z): [M+Na]+ 941,1, [M-H]'916,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,64 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,24 (dt, J= 26,5, 7,2 Hz, 2H), 6,67 (d, J=9,6Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 10,8, 2,9 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 14,2 Hz, 1Η), 4,50 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,19 (q, J= 6,7 Hz, 1Η), 4,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 19,6 Hz, 1Η), 3,43 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,67 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,25-0,64 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,4, 184,8, 156,9, 135,3, 129,7, 129,3, 129,2, 128,8, 128,3, 127,3, 123,5, 106,7, 99,4, 88,9, 77,2, 76,4, 76,3, 74,6, 71,5, 70,1, 68,7, 63,6, 56,4, 51,2, 49,9, 49,5, 40,9, 39,0, 37,6, 36,2, 32,8, 32,6, 32,6, 30,1, 29,5, 28,5, 27,2, 27,1, 23,9, 20,1, 17,7, 16,1, 15,7, 14,7, 13,2, 12,6, 12,5, 11,0, 6,9, 6,8 ppm.
176
PL 246999 Β1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 3,5-dichlorobenzylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 68%.
ESI-MS dla C50H75CI2NO12 (m/z): [M+Na]+ 977,2.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,29 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,77 (dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,52-4,45 (m, 1H), 4,27 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 11,0, 4,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,80 (td, J= 11,0, 3,1 Hz, 1H), 2,71 -2,59 (m, 2H), 2,17-0,60 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,1, 185,1, 157,0, 140,6, 134,9, 127,9, 126,5, 123,2, 106,3, 98,9, 88,6, 76,5, 75,9, 75,8, 74,8, 71,5, 69,7, 68,2, 65,2, 55,9, 51,3, 49,5, 49,1, 40,6, 38,7, 37,3, 36,0, 32,5, 32,5, 32,4, 30,1,28,1,27,7, 26,9, 24,1, 19,9, 17,6, 16,0, 15,5, 14,8, 13,2, 12,4, 12,2, 10,8, 6,8, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00497-1
100 mg C20-amino SAL (1 eq) zmieszano z imidazolo-1-karboksylanem 2-(dimetyloamino)etylu (3,5 eq) w THF. Reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną rozcieńczono DCM i przemyto dwukrotnie H2O. Warstwę organiczną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,25 M Na2CO3. Produkt uzyskano z wydajnością 38%.
ESI-MS dla C47H80N2O12 (m/z): [M+H]+ 865,9, [M-H]' 864,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 5,66 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 4,42 (d, J=9,0Hz, 1H), 4,23 -4,12 (m, 2H), 4,11 - 3,99 (m, 2H), 3,87 - 3,79 (m, 1H), 3,61 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,82 - 2,68 (m, 2H), 2,60 (ddd, J = 20,6, 16,3, 9,1 Hz, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 2,04 - 0,63 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,3, 184,6, 174,9, 157,0, 128,3, 123,5, 106,7, 99,3, 88,8, 77,3, 76,3, 74,7, 71,5, 70,1, 68,7, 62,0, 57,5, 56,4, 51,2, 49,7, 49,4, 45,1, 40,9, 38,9, 37,5, 36,1, 32,8, 32,6, 32,5, 30,1, 29,6, 28,5, 27,2, 24,0, 22,1, 20,3, 20,1, 17,7, 16,1, 15,7, 14,8, 13,2, 13,0, 12,5, 11,0, 6,9, 6,7 ppm.
PL 246999 Β1
177
Przykład FLC-00498-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00497-1, przy czym zamiast imidazolo-1-karboksylanu 2-(dimetyloamino)etylu do mieszaniny reakcyjnej dodano imidazolo-1-karboksylan 2-(dimetyloamino)propylu (3,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 34%.
ESI-MS dla C48H82N2O12 (m/z): [M+H]+ 880,0, [M-H]' 878,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,40 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 4,91 - 4,73 (m, 1H), 4,43 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 14,2, 7,0 Hz, 1H), 4,11 -4,02 (m, 3H), 3,90 (dt, J= 10,7, 6,6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J= 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 2,80 - 2,71 (m, 2H), 2,65 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,10 - 0,64 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,4, 184,7, 157,4, 128,5, 123,4, 106,9, 99,3, 88,8, 77,2, 76,5, 76,2, 74,6, 71,5, 70,0, 68,6, 63,5, 56,4, 51,3, 49,6, 49,5, 45,5, 40,9, 38,9, 37,6, 36,2, 32,8, 32,6, 32,5, 30,1, 29,7, 28,4, 27,6, 27,1, 27,1, 24,0, 20,3, 20,0, 17,7, 16,1, 15,6, 14,8, 13,2, 12,9, 12,5, 11,0, 6,9, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00509-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00497-1, przy czym zamiast imidazolo-1-karboksylanu 2-(dimetyloamino)etylu do mieszaniny reakcyjnej dodano imidazolo-1-karboksylan 2-cyjanoetylu (3,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 55%.
ESI-MS dla C46H74N2O12 (m/z): [M+Na]+ 869,8, [M-H]' 846,2.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,85 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 4,30 (dt, J= 10,9, 7,1 Hz, 1H), 4,19 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,04 (dt, J = 10,9, 6,8 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,83-2,70 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,19 (dt, J= 12,8, 9,9 Hz, 1H), 2,02 - 0,64 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,3, 184,9, 156,4, 127,7, 123,9, 117,5, 106,7, 99,2, 88,8, 77,2, 76,3, 76,3, 75,0, 71,6, 70,1, 68,6, 59,4, 56,3, 51,2, 49,4, 40,9, 38,9, 37,8, 36,2, 32,8, 32,6, 32,6, 30,1, 29,9, 28,4, 27,4, 27,1,24,1,20,3, 20,2, 18,4, 17,6, 16,1, 15,7, 14,8, 13,2, 12,7, 12,5, 11,0, 6,8, 6,7 ppm.
178
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00530-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 3-chloropropylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 63%.
ESI-MS dla C46H76CINOi2 (m/z): [M+Na]+ 892,9, [M-H]' 868,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,45 (d, J= 9,6 Hz, 1Η), 6,11 (dd, J= 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,66 (dd, J= 10,8, 1,7 Hz, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,25 (ddd, J= 11,2, 8,3, 4,2 Hz, 1H), 4,19 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92 (dt, J = 10,7, 5,2 Hz, 1H), 3,83 (dd, J= 11,0, 4,5 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J= 11,0, 7,9, 6,0 Hz, 1H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 3H), 3,41 (dd, J = 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 2,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,20 - 0,65 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,2, 184,9, 157,1, 128,2, 123,6, 106,7, 99,2, 88,8, 77,2, 76,2, 75,0, 71,5, 70,0, 68,6, 61,6, 56,4, 51,3, 49,5, 49,3, 42,4, 40,9, 39,0, 37,5, 36,2, 32,8, 32,6, 32,5, 30,1, 29,6, 28,4, 27,5, 27,1, 24,2, 20,2, 20,0, 17,6, 16,1, 15,7, 14,8, 13,2, 12,8, 12,4, 10,9, 6,8, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00531-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 1,1,1,3,3,3-heksafluoroizopropylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 19%.
ESI-MS dla C46H7iF6NOi2 (m/z): [M+Na]+ 967,2, [M-H]' 943,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2Cl2)3 7,11 (d, J=8,9Hz, 1H), 6,16 (dd, J= 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,82-5,76 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 10,5, 1,2 Hz, 1H), 3,86 (dd, J= 10,8, 4,4 Hz, 1H), 3,61 (dd, J= 10,2, 1,9 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 12,1,2,1 Hz, 1H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,66 (d, J=9,9Hz, 1H), 2,21 -0,66 (m, 58H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,5, 184,9, 153,9, 127,0, 124,1, 106,3, 99,5, 89,3, 77,5, 76,5, 74,4, 71,5, 70,0, 69,0, 56,5, 51,3, 51,1, 49,2, 40,9, 39,0, 37,6, 36,1, 32,8, 32,4, 30,1, 28,8, 28,5, 27,1, 26,9, 23,9, 20,3, 19,9, 17,7, 16,0, 15,6, 14,7, 13,2, 12,5, 11,1, 6,9, 6,7 ppm.
PL 246999 Β1
179
Przykład FLC-00547-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00497-1, przy czym zamiast imidazolo-1-karboksylanu 2-(dimetyloamino)etylu do mieszaniny reakcyjnej dodano węglan 2-(4-metylotiazolojetylu 4-nitrofenylu (3,5 eq) i dodatkowo TEA (8 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 37%.
ESI-MS dla C49H78N2O12S (m/z): [M+H]+ 920,1, [M-H]' 917,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8,53 (s, 1H), 6,61 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,67 (dd, J= 10,8, 1,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 4,17 (dt, J= 9,1, 5,9 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,84 (dd, J= 10,9,4,4 Hz, 1H), 3,41 (dd, J= 12,0, 1,6 Hz, 1H), 3,11 2,98 (m, 2H), 2,75 (tdd, J= 14,4, 10,7, 5,2 Hz, 2H), 2,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,27-0,64 (m, 59H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,3, 184,8, 157,0, 150,3, 149,7, 128,2, 127,0, 123,7, 106,8, 99,3, 88,8, 77,3, 76,4, 76,3, 74,8, 71,5, 70,0, 68,6, 64,5, 56,4, 51,3, 49,6, 49,4, 40,9, 38,9, 37,7, 36,2, 32,8, 32,6, 32,6, 29,9, 28,4, 27,2, 27,1, 26,5, 24,1, 20,3, 20,1, 17,7, 16,1, 15,6, 15,0, 14,8, 13,2, 12,8, 12,5, 10,9, 6,8, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00551-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00497-1, przy czym zamiast imidazolo-1-karboksylanu 2-(dimetyloamino)etylu do mieszaniny reakcyjnej dodano imidazolo-1-karboksylan 2-cyjanopropan-2-ylu (3,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 34%.
ESI-MS dla C47H76N2O12 (m/z): [M+Na]+ 884,3, [M-H]' 860,2.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,67 (dd, J = 10,8, 1,7 Hz, 1H), 4,50 - 4,44 (m, 1H), 4,17 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 11,0,4,6 Hz, 1H), 3,64-3,59 (m, 2H), 3,43 (dd, J= 12,1, 1,8 Hz, 1H), 2,82-2,70 (m, 2H), 2,67 (d, J = 9,9Hz, 1H), 2,23 (dt, J= 13,0, 9,8 Hz, 1H), 2,07 - 0,65 (m, 62H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,3, 184,9, 154,8, 127,5, 123,9, 120,7, 106,7, 99,2, 88,9, 77,3, 76,3, 76,2, 74,8, 71,5, 70,0, 68,8, 68,7, 56,4, 51,1, 49,4, 49,4, 40,9, 38,9, 37,8, 36,2, 32,8, 32,6, 32,6, 30,1, 29,6, 28,4, 27,6, 27,4, 27,4, 27,1, 24,0, 20,4, 20,2, 17,7, 16,0, 15,6, 14,8, 13,4, 13,2, 12,5, 10,9, 6,8, 6,7 ppm.
180
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00552-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00497-1, przy czym zamiast imidazolo-1-karboksylanu 2-(dimetyloamino)etylu do mieszaniny reakcyjnej dodano imidazolo-1-karboksylan 2-metylobut-3-yn-2-ylu (3,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 23%.
ESI-MS dla C48H77NO12 (m/z): [M+Na]+ 883,1, [M-H]' 858,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,24 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,14 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,08 (dd, J= 10,4, 1,1 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,43 (dd, J= 12,2, 2,0 Hz, 1H), 2,81 -2,69 (m, 2H), 2,65 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,26 (dt, J= 13,1, 9,4 Hz, 1H), 2,16-0,64 (m, 62H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 221,4, 186,7, 157,3, 130,3, 125,5, 108,9, 101,3, 90,9, 79,3, 78,5, 78,2, 76,6, 73,5, 73,5, 73,2, 72,0, 70,7, 69,4, 58,5, 53,2, 51,5, 51,4, 42,9, 41,0, 39,6, 38,1, 34,8, 34,6, 34,6, 32,1, 31,7, 31,5, 31,3, 30,5, 29,2, 29,0, 26,0, 22,4, 22,3, 19,7, 18,1, 17,6, 16,7, 15,3, 15,2, 14,5, 13,0, 8,9, 8,7 ppm.
Przykład FLC-00559-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00497-1, przy czym zamiast imidazolo-1-karboksylanu 2-(dimetyloamino)etylu do mieszaniny reakcyjnej dodano węglan 1-metylopiperidyn-4-ylu 4-nitrofenylu (3,5 eq) i dodatkowo TEA (8 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 70%.
ESI-MS dla C49H82N2O13 (m/z): [M+H]+ 892,1, [M-H]' 890,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,24 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 10,8, 3,1 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,47 - 4,43 (m, 1H), 4,17 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,42 (dd, J= 12,1, 1,8 Hz, 1H), 2,792,68 (m, 4H), 2,66 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,23 - 0,64 (m, 64H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,3, 184,7, 156,7, 128,4, 123,4, 106,9, 99,4, 88,8, 77,2, 76,4, 76,2, 74,6, 71,5, 70,0, 68,7, 56,4, 51,2, 49,6, 49,5, 46,0, 40,9, 39,0, 37,5, 36,2, 32,8, 32,6, 32,6, 31,4, 31,2, 29,7, 28,4, 27,1, 24,0, 20,3, 20,1, 17,7, 16,1, 15,6, 14,7, 13,5, 13,2, 12,4, 11,0, 6,8, 6,73 ppm.
PL 246999 Β1
181
Przykład FLC-00570-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00497-1, przy czym zamiast imidazolo-1-karboksylanu 2-(dimetyloamino)etylu do mieszaniny reakcyjnej dodano węglan 2-morfolinoetylu 4-nitrofenylu (3,5 eq) i dodatkowo TEA (8 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 38%.
ESI-MS dla C49H82N2O13 (m/z): [M+H]+ 908,6, [M-H]’ 905,9.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,54 - 6,47 (m, J= 9,7 Hz, 1H), 6,10 (dd, J= 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,75 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,47 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,24 (dd, J= 17,4, 6,8 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,00 (dt, J= 11,1, 6,6 Hz, 1H), 3,91 (dd, J= 10,9, 4,5 Hz, 1H), 3,67 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,64 (dd, J = 9,4, 1,2 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,82 (td,J= 11,0,3,1 Hz, 1H), 2,70 -2,60 (m, 2H), 2,56 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,46 (d, J = 4,7 Hz, 4H), 2,23 - 0,60 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,1, 184,9, 157,3, 128,1, 123,1, 106,4, 98,9, 88,5, 76,8, 75,9, 75,8, 74,8, 71,5, 69,6, 68,2, 67,2, 61,9, 57,5, 55,9, 54,0, 51,3, 49,5, 49,0, 40,6, 38,7, 37,2, 36,0, 32,5, 30,0, 28,1,27,6, 26,9, 24,1,20,0, 19,9, 17,6, 16,0, 15,5, 14,8, 13,2, 12,6, 12,2, 10,8, 6,8, 6,8 ppm.
Przykład FLC-00571-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-hydroksymetylopirydynę (10 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 27%.
ESI-MS dla C49H76N2O12 (m/z): [M+H]+ 885,8, [M+Na]+ 908,0, [M-H]’ 883,9.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 8,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 6,8, 5,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J=9,7 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,62 (d, J= 36,6 Hz, 2H), 4,54 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 4,28 (q, J= 6,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 19,0, 9,0 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,2, 6,6 Hz, 3H), 2,81 (td, J= 11,0, 2,9 Hz, 1H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,20-0,62 (m, 52H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,1, 185,1, 157,4, 157,0, 148,7, 136,8, 128,1, 123,2, 122,2, 121,4, 106,3, 99,0, 88,5, 76,6, 75,8, 74,9, 71,5, 69,7, 68,2, 66,9, 55,9, 51,3, 49,5, 49,1,42,4, 40,6, 38,7, 37,1, 36,0, 32,6, 32,5, 32,4, 29,9, 28,0, 27,8, 26,9, 24,0, 23,6, 20,0, 19,9, 17,6, 16,0, 15,5, 14,8, 13,2, 12,3, 12,1, 11,5, 10,8, 6,8 ppm.
182
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00577-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan 3-hydroksy-3-metylobutylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 49%.
ESI-MS dla C48H8iNOi3 (m/z): [M+Na]+‘903,0, [M-H]’ 879,2.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,48 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,24 (m, 2H), 4,17 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,65 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,84 (td, J= 10,8,2,7Hz, 1H), 2,65 (dt, J = 20,1, 8,5 Hz, 2H), 2,33 - 0,61 (m, 65H)ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 218,0, 184,9, 157,7, 128,4, 123,0, 106,3, 98,9, 88,4, 76,4, 75,9, 75,7, 74,9, 71,4, 70,0, 69,5, 68,1, 61,7, 55,9, 51,1, 49,6, 48,8, 42,2, 40,6, 38,7, 37,2, 35,9, 32,5, 32,4, 30,0, 29,8, 29,6, 28,1,27,8, 26,9, 24,0, 20,0, 17,6, 16,0, 15,5, 14,8, 13,2, 12,8, 12,2, 10,8, 6,8, 6,7 ppm.
Przykład FLC-00580-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00445-1, przy czym zamiast chlorku 5-chloropentanoilu do mieszaniny reakcyjnej dodano chloromrówczan tetrahydro-2H-piran-4-ylu (2,2 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 50%.
ESI-MS dla C48H79NO13 (m/z): [M+Na]+901,1, [M-H]’ 877,1.
Ή NMR (500 MHz, CDCI3) δ 6,33 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,76 (ddd, J = 13,2, 8,8, 4,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 3H), 3,63 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,83 (td, J= 10,9, 2,9 Hz, 1H), 2,65 (dt, J= 20,6, 9,8 Hz, 2H), 2,18-0,61 (m, 59H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CDCI3) δ 217,8, 184,9, 156,7, 128,0, 123,0, 106,4, 98,9, 88,4, 76,7, 75,7, 75,7, 74,7, 71,4, 69,8, 69,4, 68,1, 65,7, 55,8, 51,3, 49,4, 48,7, 40,5, 38,7, 36,9, 35,9, 32,4, 32,4, 32,2, 32,2, 29,6, 28,0, 27,6, 26,8, 24,1, 19,9, 19,8, 17,5, 15,9, 15,4, 14,6, 13,1, 13,0, 12,1, 10,7, 6,7, 6,6 ppm.
PL 246999 Β1
183
100 mg C20-amino-SAL (1 eq) zmieszano z TEA (10 eq) w DCM, schłodzono w łaźni lód/woda i dodano chloromrówczan p-nitrofenylowy (1,5 eq) w DCM. Następnie łaźnię usunięto i kontynuowano reakcję w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną rozcieńczono DCM, przemyto dwukrotnie H2O i po usunięciu rozpuszczalnika wykorzystano w kolejnym etapie. Wydajność -70%.
ESI-MS dla C49H74N2O14 (m/z): [M+Na]+ 938.0, [M-H]’ 914.0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 8.19 - 8.13 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 6.19 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J= 10.8, 1.8 Hz, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.44 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 4.23 (q, J=6.7Hz, 1H), 4.13 (d,J= 10.8 Hz, 1H), 3.82 (dd,J= 11.0,4.6 Hz, 1H), 3.60 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 3H), 2.19 - 0.69 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218.9, 185.0, 156.4, 153.8, 144.5, 126.6, 124.6, 124.1, 122.6, 106.2, 98.7, 88.5, 77.1, 76.0, 75.7, 74.9, 71.2, 69.8, 68.2, 56.0, 51.0, 49.0, 49.0, 40.4, 38.4, 37.7, 35.9, 32.4, 32.3, 29.6, 28.0, 27.3, 26.7, 23.9, 19.9, 19.8, 17.2, 15.7, 15.2, 14.6, 12.8, 12.3, 12.1, 10.5, 6.4, 6.3 ppm.
Przykład FLC-00468-1
100 mg C20-amino SAL (1 eq) w MeCN z 0,5 M Na2CO3 (5 eq) schłodzono w łaźni lód/woda i wkroplono chlorek 4-trifluorometylobenzenosulfonowy (1,5 eq) w THF. Po zakończeniu wkraplania reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną rozcieńczono H2O i ekstrahowano dwukrotnie DCM. Warstwy organiczne połączono, zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,25 M Na2CO3. Produkt uzyskano z wydajnością 66%.
ESI-MS dla C49H74F3NO12Ś (m/z): [M+Na]+ 981,0, [M-H]’ 957,0.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 8,13 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,3 (dd, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 10,9, 1,7 Hz, 1H), 4,27 (q, J= 6,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 10,4, 1,3 Hz, 1H),4,03 (s, 1H), 3,89(dd, J= 10,9, 5,2 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 10,2,2,1 Hz, 1H), 3,55 (d,J= 10,1 Hz, 1H), 3,46 (dd, J= 12,1, 1,7 Hz, 1H), 2,89 (td, J = 10,7, 3,3 Hz, 1H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,36-2,29 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,99-0,69 (m, 54H) ppm.
184
PL 246999 Β1 13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 218,6, 184,9, 145,7, 133,5, 127,6, 126,3, 126,1, 126,0, 124,3, 122,8, 105,7, 98,9, 88,9, 77,0, 76,1,75,7, 75,0, 71,3, 70,0, 68,3, 55,8, 51,6, 51,1,48,9, 40,5, 38,4, 36,2, 35,8, 32,4, 32,2, 32,1, 29,7, 28,0, 27,4, 26,7, 24,0, 20,0, 19,9, 17,2, 15,5, 15,3, 14,6, 12,7, 12,7, 12,0, 10,5, 6,3, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00502-1
H
O
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00468-1, przy czym zamiast chlorku 4-trifluorometylobenzenosulfonowego do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 4-metylobenzenosulfonowy (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 70%.
ESI-MS dla C49H77NO12S (m/z): [M+Na]+ 926,8, [M-H]’ 903,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,78 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,76 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,21 (dd, J= 10,8, 1,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 11,0, 4,8 Hz, 1H), 3,58 (dd, J= 10,1, 1,7 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 2,83 (td, J= 10,7, 3,3 Hz, 1H), 2,69-2,62 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,31 - 2,22 (m, 2H), 1,92 - 0,63 (m, 55H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,6, 184,8, 143,0, 139,0, 129,5, 127,0, 126,6, 123,8, 105,7, 98,8, 88,7, 76,9, 75,9, 75,7, 75,0, 71,2, 69,8, 68,2, 55,8, 51,4, 51,0, 49,0, 40,4, 38,5, 36,2, 35,8, 32,4, 32,2, 32,2, 29,8, 29,7, 28,0, 27,4, 26,7, 24,0, 21,3, 20,0, 19,8, 17,2, 15,5, 15,3, 14,6, 12,8, 12,0, 10,5, 6,3, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00503-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00468-1, przy czym zamiast chlorku 4-trifluorometylobenzenosulfonowego do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 4-chlorobenzenosulfonowy (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 81%.
ESI-MS dla C48H74CINO12S (m/z): [M+Na]+ 946,9, [M-H]’ 922,8.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,88 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,04 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 11,0, 4,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J= 10,2, 1,8 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 2,82 (td, J= 10,7, 3,2 Hz, 1H), 2,72-2,59 (m, 2H), 2,28-2,16 (m, 2H), 1,63-0,94 (m, 54H) ppm.
PL 246999 Β1
185 13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,6, 184,8, 140,6, 138,4, 129,1, 128,6, 126,2, 124,1, 105,6, 98,8, 88,8, 76,9, 76,1, 75,7, 75,0, 71,2, 69,8, 68,3, 55,8, 51,4, 51,0, 48,9, 40,4, 38,4, 36,3, 35,8, 32,4, 32,2, 32,1,29,8, 29,7, 28,0, 27,4, 26,7, 24,1,20,0, 19,8, 17,2, 15,6, 15,2, 14,6, 12,8, 12,0, 10,5, 6,3, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00504-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00468-1, przy czym zamiast chlorku 4-trifluorometylobenzenosulfonowego do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 4-bromobenzenosulfonowy (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 60%.
ESI-MS dla C48H74BrNOi2S (m/z): [M+Na]+ 990,8, [M-H]’ 967,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,81 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,65 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,07 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,94 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 11,0, 4,9 Hz, 1H), 3,57 (dd, J= 10,2, 1,8 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,43-3,38 (m, 1H), 2,82 (td, J= 10,7, 3,2 Hz, 1H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,27 - 2,18 (m, 2H), 1,93 - 0,63 (m, 54H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,6, 184,8, 141,1, 132,1, 128,7, 126,9, 126,2, 124,1, 105,6, 98,8, 88,8, 76,9, 76,1, 75,7, 75,1, 71,2, 69,8, 68,3, 55,8, 51,4, 51,0, 48,9, 40,4, 38,4, 36,3, 35,8, 32,4, 32,2, 32,1, 29,82 29,7, 28,0, 27,4, 26,7, 24,1, 20,0, 19,8, 17,2, 15,6, 15,3, 14,6, 12,8, 12,0, 10,5, 6,3, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00505-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00468-1, przy czym zamiast chlorku 4-trifluorometylobenzenosulfonowego do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek tiofenosulfonowy (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 53%.
ESI-MS dla C46H73NO12S2 (m/z): [M+Na]+919,1, [M-H]’ 894,8.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 2H), 5,98 (dd, J = 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,25(dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H), 4,21 (q, J=6,7Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,00 (d, J=3,9 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 3,57 (dd, J= 10,2, 1,8 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H), 2,82 (td, J = 10,7, 3,3 Hz, 1H), 2,70 - 2,62 (m, 2H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 1,93 - 0,65 (m, 54H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,6, 184,9, 142,9, 131,6, 131,3, 127,4, 126,3, 123,0, 105,7, 98,8, 88,8, 76,9, 76,0, 75,7, 75,0, 71,1, 69,9, 68,2, 55,8, 51,8, 50,9, 49,0, 40,4, 38,5, 36,3, 35,8, 32,4, 32,1,29,8, 29,7, 28,0, 27,3, 26,7, 24,0, 19,9, 19,8, 17,2, 15,5, 15,3, 14,6, 12,8, 12,8, 12,0, 10,5, 6,4, 6,3 ppm.
186
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00506-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00468-1, przy czym zamiast chlorku 4-trifluorometylobenzenosulfonowego do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek 4-(3,5-dimetyloizoksazolo)sulfonowy (5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 40%.
ESI-MS dla C47H76N2O13S (m/z): [M+Na]+ 932,2, [M-H]’ 908,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,23 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 6,05 (dd, J= 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 4,24 (q, J=6,7Hz, 1H), 4,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,77 (dd, J= 18,1,7,0 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 16,6, 6,2 Hz, 2H), 3,41 -3,37 (m, 1H), 2,75 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,67 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,51 - 0,65 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,5, 185,0, 172,6, 157,9, 126,1, 125,0, 117,3, 105,5, 98,9, 88,9, 76,9, 76,2, 75,4, 75,2, 71,3, 69,9, 68,3, 55,8, 51,0, 50,9, 48,8, 40,4, 38,4, 36,1, 35,9, 32,4, 32,2, 32,1, 30,0, 29,7, 27,9, 27,7, 26,7, 24,3, 20,1, 19,9, 17,1, 15,4, 15,3, 14,7, 12,8, 12,6, 12,4, 12,1, 11,1, 10,4, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00514-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00468-1, przy czym zamiast chlorku 4-trifluorometylobenzenosulfonowego do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek benzenosulfonowy (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 73%.
ESI-MS dla C48H75NO12S (m/z): [M+Na]+ 912,9, [M-H]’ 889,0.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,91 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,59 - 7,49 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 4,22 (q, J= 6,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,94 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 11,0, 4,7 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,84 (td, J= 10,7, 3,2 Hz, 1H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,28 - 2,21 (m, 2H), 1,93 - 0,63 (m, 54H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,6, 184,8, 141,9, 132,2, 128,9, 127,0, 126,6, 123,9, 105,7, 98,8, 88,7, 76,9, 76,0, 75,7, 75,0, 71,2, 69,9, 68,2, 55,8, 51,5, 51,0, 49,0, 40,4, 38,4, 36,2, 35,8, 32,4, 32,1,29,7, 28,0, 27,4, 26,7, 24,0, 19,9, 19,8, 17,2, 15,5, 15,3, 14,6, 12,8, 12,7, 12,0, 10,5, 6,3, 6,3 ppm.
PL 246999 Β1
187
Przykład FLC-00536-1
100 mg C20-amino SAL (1 eq) w DCM z TEA (10 eq) schłodzono w łaźni lód/woda i wkroplono chlorek etanosulfonowy (3 eq) w DCM. Po zakończeniu wkraplania reakcję prowadzono w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną rozcieńczono H2O i ekstrahowano dwukrotnie DCM. Warstwy organiczne połączono, zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,25 M Na2CO3. Produkt uzyskano z wydajnością 22%.
ESI-MS dla C44H75NO12S (m/z): [M+Na]+ 865,0, [M-H]’ 840,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) 5 6,33 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 11,0, 4,3 Hz, 1H), 3,63 - 3,56 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 12,2, 1,9 Hz, 1H), 3,00 (dq, J = 14,0, 7,0 Hz, 2H), 2,82 - 2,63 (m, 3H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 2,00 - 0,68 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 218,8, 184,6, 127,7, 124,0, 105,9, 98,9, 88,8, 76,7, 76,0, 75,8, 74,6, 71,2, 69,9, 68,3, 55,9, 51,0, 50,8, 49,0, 48,1, 40,5, 38,5, 36,3, 35,8, 32,4, 32,2, 32,1, 29,7, 29,3, 28,0, 27,2, 26,6, 23,7, 19,9, 19,9, 17,2, 15,6, 15,3, 14,5, 12,8, 12,5, 12,1, 10,6, 7,9, 6,5, 6,2 ppm.
Przykład FLC-00548-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00468-1, przy czym zamiast chlorku 4-trifluorometylobenzenosulfonowego do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metanosulfonowy (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 10%.
ESI-MS dla C43H73NO12S (m/z): [M+Na]+ 850,9, [M-H]’ 826,9.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 6,47 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 4,19 (q, J= 6,7 Hz, 1H), 4,14 -4,06 (m, 2H), 3,83 (dd,J= 11,1,4,6 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 10,2, 6,2 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 12,1, 1,9 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,81 (td, J= 10,9, 3,3 Hz, 1H), 2,76 - 2,64 (m, 2H), 2,27 (dt, J = 12,5, 8,5 Hz, 2H), 1,98 - 0,68 (m, 54H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,2, 185,1, 127,9, 124,5, 106,2, 99,4, 89,2, 77,2, 76,5, 76,3, 75,0, 71,6, 70,4, 68,8, 56,4, 51,5, 51,3, 49,4, 42,1, 40,9, 39,0, 37,0, 36,2, 32,9, 32,6, 32,5, 30,2, 29,7, 28,5, 27,5, 27,1, 24,1, 20,3, 17,7, 16,1, 15,7, 14,9, 13,2, 13,1, 12,5, 11,1, 6,9, 6,7 ppm.
188
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00474-1
100 mg C20-amino SAL (1 eq) zmieszano z TEA (6 eq), CS2 (6 eq) i bromkiem benzylu (5 eq) w MeCN. Reakcję prowadzono początkowo w temperaturze 0°C, a następnie w RT (kontrola TLC i LC-MS). Mieszaninę poreakcyjną zawieszono na silikażelu i oczyszczono przy użyciu chromatografu z detektorem ELS, stosując kolumnę wypełnioną krzemionką. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono, pozostałość rozpuszczono w DCM i przemyto dwukrotnie 0,25 M Na2CO3. Produkt uzyskano z wydajnością 72%.
ESI-MS dla C50H77NO10S2 (m/z): [M+Na]+ 938,9.
Ή NMR (700 MHz, CD2CI2) δ 8,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,20 (m, 5H), 6,21 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,85-5,82 (m, 1H), 5,77 (dd, J= 10,8, 1,7 Hz, 1H), 4,57 (q, J = 13,8 Hz, 2H), 4,22 - 4,18 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 10,5, 1,7 Hz, 1H), 3,91 (dd, J= 10,9, 4,9 Hz, 1H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 12,2, 2,3 Hz, 1H), 2,83-2,75 (m, 3H), 2,71 (d, J = 9,6Hz, 1H), 2,51 (dt, J= 13,4, 9,6 Hz, 1H), 2,08 (ddd, J= 13,4, 8,5, 5,0 Hz, 1H), 2,01 -0,66 (m, 55H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CD2CI2) δ 218,9, 199,8, 184,4, 137,3, 129,1, 128,3, 127,0, 126,6, 123,5, 106,4, 99,3, 88,7, 77,0, 76,3, 76,2, 73,7, 71,1, 70,1, 68,6, 67,1, 56,0, 54,4, 50,3, 48,8, 40,6, 39,8, 38,6, 37,3, 35,6, 32,4, 32,1, 31,9, 29,7, 28,7, 28,1, 26,7, 26,5, 23,4, 20,0, 17,4, 15,7, 15,3, 14,2, 12,8, 12,2, 10,8, 6,6, 6,3 ppm.
Przykład FLC-00475-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00474-1, przy czym zamiast bromku benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano jodek metylu (5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 93%.
ESI-MS dla C44H73NO10S2 (m/z): [M+H]+ 840,9, [M-H]’ 839,0.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 8,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,1 (dd, J = 10,5, 4,3 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 14,1 Hz, 4H), 3,62 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,90 - 2,84 (m, 1H), 2,72 (dq, J = 14,5, 7,1 Hz, 1H), 2,67 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,34 (dd, J = 23,1, 9,9 Hz, 1H), 2,07 - 0,68 (m, 53H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 218,1, 202,2, 184,8, 127,0, 123,2, 106,3, 99,3, 88,6, 76,6, 76,0, 75,8, 74,2, 71,3, 70,1, 68,4, 67,1, 55,9, 54,0, 50,5, 49,2, 40,7, 38,7, 37,0, 35,7, 32,4, 32,3, 32,0, 29,7, 29,6, 28,0, 27,3, 26,7, 23,6, 22,7, 20,0, 18,6, 17,6, 15,9, 15,4, 14,6, 13,1, 12,7, 12,2, 6,8, 6,6 ppm.
PL 246999 Β1
189
Przykład FLC-00476-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00474-1, przy czym zamiast bromku benzylu do mieszaniny reakcyjnej dodano bromek butylu (5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 38%.
ESI-MS dla C47H79NO10S2 (m/z): [M+Na]+ 905,0.
Ή NMR (700 MHz, CDCI3) δ 8,69 (d, J=9,3Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 5,87 (ddd, J = 9,4, 2,9, 1,9 Hz, 1H), 5,81 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 10,9, 5,0 Hz, 1H), 3,70 (dd, J= 10,2, 2,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 12,2, 2,3 Hz, 1H), 3,31-3,20 (m, 2H), 2,88-2,84 (m, 1H), 2,72 (dq, J= 10,4, 7,2 Hz, 1H), 2,67-2,64 (m, 1H), 2,42 - 2,35 (m, 1H), 2,18 (s, 1H), 2,07 - 0,68 (m, 62H) ppm.
13C NMR (176 MHz, CDCI3) δ 218,1, 201,6, 184,8, 127,0, 123,2, 106,4, 99,2, 88,6, 76,8, 76,0, 74,1, 71,2, 69,9, 68,4, 55,9, 53,7, 50,6, 49,2, 40,6, 38,7, 37,1, 35,8, 35,3, 32,4, 32,3, 32,1, 31,2, 29,7, 29,3, 28,0, 27,2, 26,8, 23,7, 22,0, 20,0, 17,6, 15,9, 15,4, 14,6, 14,1, 13,7, 13,1, 12,9, 12,1, 10,9, 6,7, 6,6 ppm.
Przykład FLC-00553-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano merkaptan 4-chlorobenzylowy (3 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 10%.
ESI-MS dla C50H76CINO11S (m/z): [M+Na]+ 957,1, [M-H]’ 933,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,29 - 7,21 (m, J=6,5, 5,3 Hz, 5H), 6,12(dd, J= 10,9, 3,0 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 3H), 3,86 (dd, J = 10,8, 4,4 Hz, 2H), 3,41 (dd, J= 12,2, 2,2 Hz, 1H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,65 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 2,17 (dt, J = 13,2, 9,5 Hz, 1H), 2,08-0,62 (m, 57H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,3, 184,6, 167,4, 138,7, 132,7, 130,6, 128,7, 127,8, 123,8, 106,5, 99,5, 89,1, 77,1, 76,5, 74,1, 71,4, 70,4, 68,8, 56,4, 50,8, 49,7, 49,2, 40,9, 38,9, 37,5, 36,0, 33,6, 32,8, 32,5, 32,3, 30,1,29,0, 28,5, 27,0, 26,8, 23,8, 20,4, 17,7, 16,0, 15,6, 14,6, 13,4, 13,2, 12,5, 7,0, 6,7 ppm.
190
PL 246999 Β1
Przykład FLC-00554-1
Związek otrzymano według procedury opisanej w przykładzie FLC-00539-1, przy czym zamiast 3-metoksypropyloaminy do mieszaniny reakcyjnej dodano tiofenol (1,5 eq). Produkt uzyskano z wydajnością 15%.
ESI-MS dla C49H75NO11S (m/z): [M+Na]+ 908,9, [M-H]’ 886,1.
Ή NMR (500 MHz, CD2CI2) δ 7,51 - 7,41 (m, 3H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 6,16 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 10,8, 3,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 12,1, 2,1 Hz, 1H), 2,84 (td, J= 10,6, 3,5 Hz, 1H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,68 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 2,27-0,65 (m, 56H) ppm.
13C NMR (126 MHz, CD2CI2) δ 219,3, 184,7, 166,6, 135,7, 129,7, 129,1, 129,0, 127,8, 123,9, 106,6, 99,5, 89,1, 77,3, 76,5, 74,3, 71,5, 70,5, 68,9, 56,4, 51,0, 49,8, 49,2, 40,9, 38,9, 37,6, 36,0, 32,8, 32,6, 32,4, 30,1, 29,3, 28,5, 27,1, 26,9, 23,9, 23,1, 20,5, 17,7, 16,0, 15,6, 14,7, 13,4, 13,2, 12,6,11,2, 7,0, 6,7 ppm.

Claims (11)

1-karboksylanem imidazolu o wzorze ogólnym (17), dającej karbaminiany C20-aminosalinomycyny
O (17)
220
PL 246999 Β1 albo chlorkiem sulfonowym o wzorze ogólnym (18), dającej sulfonamidy C20-aminosalinomycyny
O
II albo dwusiarczkiem węgla CS2 i halogenkiem o wzorze ogólnym R10-Y (19), gdzie Y = Br lub I, dającej ditiokarbaminiany C20-aminosalinomycyny, albo chlorkiem 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynokarbonylowym, albo chlorkiem 3-(metylosulfonylo)-2-oksoimidazolidyno-1-karbonylowym, albo bezwodnikiem glutarowym dającej monoglutaramid C20-aminosalinomycyny, albo pirowęglanem di-tert-butylu dającej tert-butylowy karbaminian C20-amino salinomycyny, albo bromkiem 2-bromoacetylu dającej 2-bromoacetamid C20-aminosalinomycyny.
1. Związki stanowiące C20-N-modyflkowane pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (2):
gdzie X jest wybrany z:
R2
X = θ , wtedy związkami są C20-N-mocznikowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (3):
PL 246999 Β1
191
gdzie, Ri może być różne od R2 lub równe R2 i oznacza:
- gdy R1 = H, R2 oznacza:
• atom wodoru;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 10 atomów węgla z wykluczeniem n-propylu i n-butylu;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla podstawioną w dowolnej pozycji łańcucha węglowego od 1 do 3 atomów halogenu, które mogą znajdować się zarówno przy tym samym atomie węgla, jak również przy różnych atomach węgla, z wykluczeniem 3-chloropropylu, • grupę alkilową prostą zawierającą od 3 do 5 atomów węgla, zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania wielokrotne;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania eterowe, estrowe lub grupę aminową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej heteroatomów z grupy zawierającej atomy azotu lub siarki, lub grupę sulfonylową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, podstawioną od 1 do 3 atomów halogenów;
• aromatyczną grupę arylową, przy czym preferowane są te zawierające sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, • aromatyczną grupę arylową podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych, haloalkilowych, alkoksylowych, a także atomów halogenów, • aromatyczną grupę heteroarylową, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej atomów azotu, • grupę monocykliczną lub arylową zdefiniowaną powyżej, połączoną z resztą salinomycyny przy pomocy łańcucha węglowego zawierającego od 1 do 4 atomów węgla lub poprzez wiązanie sulfonylowe;
lub ich sole.
- gdy R1 i R2 * H, a R1 może być równe R2 lub różne od R2,
R1 i R2 oznaczają:
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla;
• grupę alkilową prostą zawierającą od 3 do 5 atomów węgla zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania wielokrotne;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 5 atomów węgla zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania grupę aminową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej heteroatomów z grupy zawierającej atomy azotu, tlenu lub siarki, lub grupę sulfonylową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych, haloalkilowych,
192
PL 246999 Β1 lub taką gdzie co najmniej jeden z węgli w pierścieniu jest zastąpiony sulfonylem lub karbonylem;
lub ich sole;
X = $ , wtedy związkami są C20-N-tiomocznikowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (4):
gdzie, R3 oznacza:
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 10 atomów węgla;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 5 atomów węgla zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania tioeterowe lub estrowe;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
• aromatyczną grupę arylową, przy czym preferowane są te zawierające sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, • aromatyczną grupę arylową podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych, haloalkilowych, a także atomów halogenów, • grupę monocykliczną lub arylową, zdefiniowaną powyżej, połączoną z resztą salinomycyny przy pomocy łańcucha węglowego zawierającego od 1 do 4 atomów węgla;
lub ich sole;
X = θ , wtedy związkami są C20-N-amidowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (5):
gdzie, R4 oznacza:
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 10 atomów węgla z wykluczeniem izopropylu;
PL 246999 Β1
193 • grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla podstawioną w dowolnej pozycji łańcucha węglowego od 1 do 3 atomów halogenu, które mogą znajdować się zarówno przy tym samym atomie węgla, jak również przy różnych atomach węgla, z wykluczeniem chlorometylu i 3-chloropropylu, • grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 5 atomów węgla, zawierającą terminalną grupę karboksylową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
• aromatyczną grupę arylową, przy czym preferowane są te zawierające sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych, haloalkilowych, alkoksylowych, haloalkoksylowych, a także atomów halogenów, z wyłączeniem 4-(chlorometylo)fenylu, • aromatyczną grupę heteroarylową, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej atomów azotu;
lub ich sole;
O
X = θ , wtedy związkami są C20-N-modyfikowane pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (6):
gdzie, Rs oznacza:
• -O-Re lub -NH-R7;
gdzie Re oznacza:
• grupę alkilową prostą zawierającą od 1 do 5 atomów węgla;
gdzie R7 oznacza:
• atom wodoru;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązanie amidowe;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 5 atomów węgla podstawioną w dowolnej pozycji łańcucha węglowego grupą hydroksylową lub aminową;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla;
• aromatyczną grupę arylową, przy czym preferowane są te zawierające sześcioczłonowy pierścień aromatyczny;
• aromatyczną grupę arylową podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkoksylowych a także atomów halogenów;
• monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla lub aromatyczną grupę heteroarylową, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej atomów z grupy zawierającej atomy azotu lub tlenu;
• grupę monocykliczną lub arylową, zdefiniowaną powyżej, połączoną z resztą salinomycyny przy pomocy łańcucha węglowego zawierającego od 1 do 4 atomów węgla;
lub ich sole;
194
PL 246999 Β1
X = θ , wtedy związkami są C20-N-uretanowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (7):
gdzie, Rs oznacza:
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 3 do 20 atomów węgla, z wyłączeniem grupy neopentylowej, • grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 3 do 10 atomów węgla, zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego wiązania wielokrotne, zarówno podwójne jak i potrójne, z wyłączeniem grupy propargilowej;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 10 atomów węgla podstawioną w dowolnej pozycji łańcucha węglowego od 1 do 6 atomów halogenu, które mogą znajdować się zarówno przy tym samym atomie węgla, jak również przy różnych atomach węgla, z wyłączeniem grupy trichloroetylowej;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 10 atomów węgla podstawioną w dowolnej pozycji łańcucha węglowego od 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup hydroksylowych, aminowych, nitrylowych, sulfonylowych lub ich dowolną kombinacją;
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 2 do 10 atomów węgla, w tym podstawioną atomami halogenów, zawierającą w dowolnej pozycji łańcucha węglowego jedno lub więcej wiązań eterowych;
• monocykliczną alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, • monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej heteroatomów z grupy zawierającej atomy tlenu lub azotu, • monocykliczną grupę alkilową zawierającą od 3 do 6 atomów węgla podstawioną grupą alkilową w dowolnej pozycji, • aromatyczną grupę arylową, przy czym preferowane są te zawierające sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, • aromatyczną grupę arylową podstawioną 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych lub atomów halogenów, • aromatyczną grupę heteroarylową, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej heteroatomów z grupy zawierającej atomy azotu lub siarki, • grupę monocykliczną lub arylową, zdefiniowaną powyżej, połączoną z resztą salinomycyny przy pomocy łańcucha węglowego zawierającego od 1 do 4 atomów węgla i/lub wiązanie eterowe;
lub ich sole;
X - θ , wtedy związkami są C20-N-sulfonamidowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (8):
PL 246999 Β1
195
gdzie, Rg oznacza:
• grupę alkilową prostą lub rozgałęzioną zawierającą od 1 do 10 atomów węgla;
• aromatyczną grupę arylową pięcioczłonową lub sześcioczłonową, • aromatyczną grupę arylową pięcioczłonową lub sześcioczłonową podstawioną 1 do 5 podstawników wybranych niezależnie spośród grup alkilowych, alkoksylowych, haloalkilowych lub atomów halogenów, • aromatyczną grupę heteroarylową, w której 1 lub więcej atomów węgla zostało zastąpionych przez 1 lub więcej heteroatomów z grupy zawierającej atomy tlenu, azotu lub siarki;
lub ich sole;
Π Kl°
X = S , wtedy związkami są C20-N-ditiokarbaminianowe pochodne salinomycyny o wzorze ogólnym (9):
gdzie, R-io oznacza:
• grupę alkilową prostą zawierającą od 1 do 10 atomów węgla;
• grupę benzylową gdzie atomami w pierścieniu aromatycznym będą wodory lub od 1 do 3 wodorów będzie zastąpionych halogenem lub alkilem lub alkoksylem lub haloalkilem;
lub ich sole;
^S'R
ΙΓ Rl1
X = ° , wtedy związkami są S-podstawione tiokarbaminianowe pochodne C20-aminosalinomycny o wzorze ogólnym (10):
196
PL 246999 Β1 dlaX
gdzie, Rn oznacza:
• grupę fenylową lub benzylową;
• grupęfenylową lub benzylową podstawioną wdowolnej pozycji od 1 do 3 atomów halogenów; lub ich sole.
Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że C20-N-modyfikowanymi pochodnymi salinomycyny są:
R2
Υλ o
FLC-00353-1
FLC-00358-1
PL 246999 Β1
197
FLC-00366-1
FLC-00374-1
FLC-00541-1
FLC-00545-1
198
PL 246999 Β1
FLC-00565-1
FLC-00593-1
FLC-00606-1
FLC-00339-1
FLC-00340-1
PL 246999 Β1
199
FLC-00379-1
FLC-00380-1
200
PL 246999 Β1
FLC-00467-1
FLC-00771-1 dlaX =
FLC-00445-1
FLC-OO455-1
PL 246999 Β1
201
FLC-00469-1
FLC-00486-1
FLC-00493-1
202
PL 246999 Β1 ______ i LoJ ΥΆ J \ JO '' 0 % 0 τ Ho'Th ° ''Ko 0 FLC-00494-1 i ko. γΑ<Λ j \ ^''γ '''θ'! j'O ''' 0 '% <iikx ^^'NH \ O Tp \ H0-V ° ''γΌ 0 FLC-00534-1 dla X - O : ^λ,οη 1 L°J V\ J \ 0 XL/0 H0 τ'ί 0 HN^ ι^γί i '^O 0 L- FLC-00423-1 YYoj3X Jr\ o Ί Ησν <Ό 0 FLC-00528-1 <az0H J/ \ o^V* ^JH ?F3 H0'p °*u FLC-00578-1 ___χ^ΟΗ 1 Lo>J>r\ / \ ^^'ο^ί Jo ''' 0 \ 0 xL/° HO T u 0 HN-^7 '<Ό 0 FLC-00441-1
PL 246999 Β1
203
FLC-00442-1
FLC-00478-1
FLC-00491-1 dlaX =
204
PL 246999 Β1
FLC-00437-1
FLC-00439-1
PL 246999 Β1
205
FLC-00450-1
FLC-00451-1
206
PL 246999 Β1
FLC-00485-1
FLC-00530-1
PL 246999 Β1
207
FLC-00571-1
FLC-00580-1
FLC-00468-1
FLC-00502-1
208
PL 246999 Β1
FLC-00506-1
FLC-00504-1 dlaX =
FLC-00474-1
FLC-00475-1
PL 246999 Β1
209
FLC-OO553-1
FLC-00554-1 lub sole powyższych związków.
(2)
218
PL 246999 Β1 o strukturach określonych zastrz. 1-3, w reakcji pomiędzy C20-aminosalinomycyną o wzorze FLC-00105:
lub jej soli, otrzymanej w metodzie obejmującej następujące etapy:
a. selektywne utlenianie grupy C20-hydroksylowej salinomycyny o wzorze FLC-00001 lub jej soli:
gdzie jako środek utleniający stosuje się środki wybrane z grupy: sól pirydyniowa lub pirymidyniowa lub ich pochodne, kwasu chlorochromowego (VI) lub dichromowego (VI), chlorochromianpirydyniowy, dichromianpirydyniowy, trójtlenek chromu (VI) CrOs, korzystnie dichromianpirydyniowy.
b. stereoselektywne aminowanie redukcyjne otrzymanej C20-ketosalinomycyny o wzorze FLC-00099 lub jej soli:
gdzie jako środek aminujący stosuje się alkoholowy roztwór amoniaku i octan amonu, co prowadzi do utworzenia in situ iminowej pochodnej, która redukowana jest borowodorkiem metali alkalicznych sodu, potasu, litu lub ich pochodnymi, takimi jak cyjanoborowodorkiem, triacetoksyborowodorkiem, korzystnie cyjanoborowodorkiem sodu;
PL 246999 Β1
219 a:
izocyjanianem o wzorze ogólnym (11), dającej moczniki C20-aminosalinomycyny
O=C=N R2 (11) albo izotiocyjanianem o wzorze ogólnym (12), dającej tiomoczniki C20-aminosalinomycyny
S=C=N R3 (12) albo chlorkiem kwasowym o wzorze ogólnym (13), dającej amidy C20-aminosalinomycyny
O Cl R4 (13) albo kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym (14), dającej amidy C20-aminosalinomycyny
O
A ho^r4 (14) albo chloromrówczanem o wzorze ogólnym (15), dającej karbaminiany C20-aminosalinomycyny
O Cl^° ' (15) albo węglanem p-nitrofenylowym o wzorze ogólnym (16), dającej karbaminiany C20-aminosalinomycyny
albo
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, gdzie C20-N-modyfi kowanym i pochodnymi salinomycyny są:
FLC-00341-1
210
PL 246999 Β1
FLC-00374-1
FLC-00593-1
PL 246999 Β1
211
FLC-00606-1
212
PL 246999 Β1
FLC-00771-1
PL 246999 Β1
213
214
PL 246999 Β1
FLC-00473-1
PL 246999 Β1
215
216
PL 246999 Β1
PL 246999 Β1
217
lub sole powyższych związków.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca którykolwiek ze związków zdefiniowanych zastrz. 1-3 lub ich kombinacje oraz co najmniej jedną farmaceutycznie akceptowalną substancję pomocniczą.
5. Sposób otrzymywania C20-N-modyfikowanych pochodnych salinomycyny o wzorze ogólnym (2):
6. Związek stanowiący uretan p-nitrofenylowy C20-aminosalinomycyny o strukturze (FLC-00604):
lub jego sól.
7. Związek stanowiący szczawianową pochodną C20-aminosalinomycyny o strukturze (FLC-00373):
lub jej sól.
8. Związek określony którymkolwiek z zastrzeżeń 1-3 do zastosowania jako lek.
9. Związek określony którymkolwiek z zastrzeżeń 1-3, znamienny tym, że jest do zastosowania według zastrzeżenia 8 jako środek przeciwnowotworowy.
221
10. Związek określony którymkolwiek z zastrzeżeń 1-3 do zastosowania według zastrzeżenia 8 albo 9, znamienny tym, że jest do zastosowania w schorzeniach wybranych z grupy: białaczka, w tym nieograniczająco ostra białaczka szpikowa, przewlekła białaczka szpikowa, ostra białaczka limfoblastyczna, szpiczak mnogi; niedrobnokomórkowy rak płuc, w tym nieograniczająco rak komórek nabłonkowych płuc, gruczolakorak płuc, rak płaskonabłonkowy ludzkiego płuca; rak jelita grubego (okrężnicy), w tym nieograniczająco gruczolakorak jelita grubego, rak nabłonka okrężnicy; nowotwór ośrodkowego układu nerwowego, w tym nieograniczająco rak mózgu, taki jak glejak; czerniak, w tym nieograniczająco czerniak złośliwy, czerniak nabłonka, czerniak nienabłonkowy; nowotwór jajnika, w tym nieograniczająco nabłonkowy rak jajnika, torbielakogruczolakorak jajnika; nowotwór nerki, w tym nieograniczająco rak nerkowokomorkowy; nowotwór prostaty, w tym nieograniczająco gruczolakorak prostaty; nowotwór piersi, w tym nieograniczająco gruczolakorak piersi, zapalny rak piersi, gruczolakorak z przerzutami; rak żołądka; rak trzustki; mięsak i rak trzonu macicy, jak i jego lekooporny wariant; rak szyjki macicy; rak pęcherza.
11. Związek określony którymkolwiek z zastrzeżeń 1-3 do zastosowania według któregokolwiek z zastrzeżeń 8-10, znamienny tym, że jest do zastosowania w schorzeniach wybranych z grupy: rak jajnika, czerniak, rak trzustki, rak płuca, rak wątroby, rak żołądka, złośliwy niedojrzały nowotwór neuroektodermalny, białaczka bifenotypowa czy białaczka szpikowa.
PL438696A 2021-08-05 2021-08-05 Związki stanowiące C20-modyfikowane pochodne salinomycyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, zastosowanie tych związków oraz produkty pośrednie PL246999B1 (pl)

Priority Applications (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL438696A PL246999B1 (pl) 2021-08-05 2021-08-05 Związki stanowiące C20-modyfikowane pochodne salinomycyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, zastosowanie tych związków oraz produkty pośrednie
CN202280054762.2A CN118103377A (zh) 2021-08-05 2022-08-05 构成c20修饰盐霉素衍生物的化合物、获得该化合物的方法、含该化合物的组合物和所述化合物的用途
JP2024504177A JP2024527891A (ja) 2021-08-05 2022-08-05 Ｃ２０修飾サリノマイシン誘導体を構成する化合物、これを取得するための方法、これを含有する組成物、及び上記化合物の使用
KR1020247003940A KR20240070502A (ko) 2021-08-05 2022-08-05 C20-변형된 살리노마이신 유도체를 구성하는 화합물, 이를 얻는 방법, 이를 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 용도
US18/681,141 US20240294541A1 (en) 2021-08-05 2022-08-05 Compounds constituting c20-modified salinomycin derivatives, a method for obtaining the same, a composition containing the same and a use of said compounds
CA3226742A CA3226742A1 (en) 2021-08-05 2022-08-05 Compounds constituting c20-modified salinomycin derivatives, a method for obtaining the same, a composition containing the same and a use of said compounds
PCT/EP2022/072050 WO2023012323A1 (en) 2021-08-05 2022-08-05 Compounds constituting c20-modified salinomycin derivatives, a method for obtaining the same, a composition containing the same and a use of said compounds
EP24189896.4A EP4556480A1 (en) 2021-08-05 2022-08-05 Compounds constituting c20-modified salinomycin derivatives, a method for obtaining the same, a composition containing the same and a use of said compounds
AU2022322025A AU2022322025A1 (en) 2021-08-05 2022-08-05 Compounds constituting c20-modified salinomycin derivatives, a method for obtaining the same, a composition containing the same and a use of said compounds
EP22764330.1A EP4380939A1 (en) 2021-08-05 2022-08-05 Compounds constituting c20-modified salinomycin derivatives, a method for obtaining the same, a composition containing the same and a use of said compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL438696A PL246999B1 (pl) 2021-08-05 2021-08-05 Związki stanowiące C20-modyfikowane pochodne salinomycyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, zastosowanie tych związków oraz produkty pośrednie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL438696A1 PL438696A1 (pl) 2023-02-06
PL246999B1 true PL246999B1 (pl) 2025-04-22

Family

ID=83188403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL438696A PL246999B1 (pl) 2021-08-05 2021-08-05 Związki stanowiące C20-modyfikowane pochodne salinomycyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, zastosowanie tych związków oraz produkty pośrednie

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20240294541A1 (pl)
EP (2) EP4556480A1 (pl)
JP (1) JP2024527891A (pl)
KR (1) KR20240070502A (pl)
CN (1) CN118103377A (pl)
AU (1) AU2022322025A1 (pl)
CA (1) CA3226742A1 (pl)
PL (1) PL246999B1 (pl)
WO (1) WO2023012323A1 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL242212B1 (pl) * 2020-02-07 2023-01-30 Fileclo Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Związki stanowiące C20-modyfikowane pochodne salinomycyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, zastosowanie tych związków oraz sposób otrzymywania produktu pośredniego
CN120398907A (zh) * 2024-01-31 2025-08-01 南京安吉生物科技有限公司 盐霉素衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3191493T3 (pl) * 2014-09-12 2020-02-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Analogi salinomycyny zawierające azot, ich synteza oraz zastosowanie przeciwko macierzystym komórkom nowotworowym i malarii
PL242212B1 (pl) * 2020-02-07 2023-01-30 Fileclo Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Związki stanowiące C20-modyfikowane pochodne salinomycyny, sposób ich otrzymywania, kompozycja je zawierająca, zastosowanie tych związków oraz sposób otrzymywania produktu pośredniego

Also Published As

Publication number Publication date
US20240294541A1 (en) 2024-09-05
EP4380939A1 (en) 2024-06-12
AU2022322025A1 (en) 2024-02-22
CN118103377A (zh) 2024-05-28
JP2024527891A (ja) 2024-07-26
EP4556480A1 (en) 2025-05-21
KR20240070502A (ko) 2024-05-21
PL438696A1 (pl) 2023-02-06
WO2023012323A1 (en) 2023-02-09
CA3226742A1 (en) 2023-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4053122B1 (en) Compound comprising ezh2 inhibitor and e3 ligase binder and pharmaceutical composition for preventing or treating ezh2-associated disease comprising same as active ingredient
AU2021217480B2 (en) Compounds constituting C20-modified salinomycin derivatives, a method for obtaining the same, a composition containing the same, a use of said compounds and a method for obtaining an intermediate product
US12152021B2 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
US10696670B2 (en) Fluorinated imidazo[4,5-C]quinoline derivatives as inhibitors of bromodomain containing proteins
JP5829520B2 (ja) コルヒチン誘導体
EP3883946A1 (en) Alpha-d-galactoside inhibitors of galectins
EP3400216A1 (en) Novel fluorinated quinazoline derivatives as egfr inhibitors
US20240294541A1 (en) Compounds constituting c20-modified salinomycin derivatives, a method for obtaining the same, a composition containing the same and a use of said compounds
ES2759236T3 (es) Derivado de amina cíclica y utilización farmacéutica del mismo
EP3196199A2 (en) Substituted n-(pyrrolidine-3-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-amine as janus kinase inhibitor
US12157730B2 (en) Heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition comprising same as effective component
PL248049B1 (pl) Sposoby otrzymywania związku stanowiącego pochodną C20-aminosalinomycyny
KR20220146348A (ko) 아데노신 A2a 수용체 길항제로서의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
CA2583150A1 (en) 1,2,4-triazolylaminoaryl (heteroaryl) sulfonamide derivatives
RU2854499C2 (ru) Способ получения моноциклического производного пиридина
US9828393B2 (en) Silylalkyloxyaryl compounds and methods for treating cancer
EP4361143A1 (en) Method for producing monocyclic pyridine derivative
N. Banh et al. Aryl and acyclic unsaturated derivatives of thioguanine and 6-mercaptopurine: Synthesis and cytotoxic activity
HUP9903441A2 (hu) Tirozin-kináz-gátló hatású radicicolszármazékok és alkalmazásuk
NZ616642A (en) Quinazoline derivatives for the treatment of viral infections and further diseases