PL247528B1 - Płynna kompozycja inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5), sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń erekcji - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest płynna kompozycja inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) wybranych z siedenfilu, wardenafilu, ich soli lub ich mieszaniny, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń erekcji, szczególnie jako kompozycja w postaci aerozolu do podawania z atomizera gardłowego o dozie w zakresie 12,5 - 25 mg PDE-5.

Description

Opis wynalazku

DZIEDZINA TECHNIKI

Przedmiotem wynalazku jest płynna kompozycja inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) wybranych z sildenafilu, wardenafilu, ich soli lub ich mieszaniny, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie do leczenia zaburzeń erekcji, szczególnie jako kompozycja w postaci aerozolu do podawania z atomizera gardłowego o dozie w zakresie 12,5-25 mg inhibitorów PDE-5.

STAN TECHNIKI

Zaburzenia erekcji to utrzymująca się w czasie niezdolność do uzyskania i/lub utrzymania erekcji umożliwiającej odbycie satysfakcjonującego stosunku płciowego. Ok. 60% zaburzeń erekcji dotyka mężczyzn w wieku 40-60 lat. W terapii zaburzeń erekcji lekami pierwszego rzutu są doustne leki z grupy selektywnych i odwracalnych inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5, phosphodiesterase-5). Obecnie na rynku dostępnych jest szereg leków tej grupy. Dwa z nich, sildenafil (potocznie nazywany Viagrą) i wardenafil (Levitra), to inhibitory I generacji, cechujące się krótkim czasem działania wynoszącym 4-6 godzin od przyjęcia tabletki. Najnowszymi lekiem doustnymi dostępnym na rynku jest tadalafil (Cialis), udenafil (Zydena, lek niedostępny w Europie), oraz najnowszy awanafil (Stendra, Spedra) będące również inhibitorami PDE-5 ale już II generacji, różniące się od inhibitorów I generacji wysoką skutecznością, utrzymującą się przez minimum ok. 24 godziny. Mechanizm działania wszystkich leków z tej grupy jest identyczny. Po zaistnieniu pobudzenia nerwowego w wyniku stymulacji seksualnej dochodzi do wydzielania tlenku azotu, w zakończeniach nerwowych oraz w śródbłonku naczyń tętniczek doprowadzających i zatok ciał jamistych prącia. Endogenny tlenek azotu pobudza cyklazę guanylową, enzym powodujący przejście guanozynotrifosforanu (GTP) w drugi przekaźnik - cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP), który jest silnym aktywatorem kinazy białkowej oraz kanałów wapniowych, doprowadzając do rozkurczu naczyń krwionośnych, w tym również wieńcowych. Cykliczny guanozynomonofosforan silnie aktywuje również enzym rozkładający cGMP do formy nieaktywnej, a tym samym - kończący proces erekcji. Enzymem tym jest fosfodiesteraza typu 5 (PDE-5) występująca głównie w obrębie mięśni gładkich naczyń ciał jamistych prącia oraz w obrębie mięśni gładkich naczyń krwionośnych tętniczych i żylnych. Zablokowanie tego enzymu przez leki opóźnia rozkład cGMP, powodując dłuższe utrzymywanie się erekcji. Najważniejszym wymaganiem z punktu widzenia pacjenta do tego rodzaju produktów leczniczych (oczywiście z pominięciem oczywistego działania farmakologicznego) jest szybkość osiągania efektu terapeutycznego. Efekt terapeutyczny inhibitorów PDE-5 dla osób z zaburzeniami erekcji jest w wielu przypadkach sprawą kluczową i bardzo stresogenną mogącą być przyczyną kolejnych zaburzeń głównie natury psychicznej. Bardzo ważne jest opracowywanie leków o możliwie największej szybkości działania, co przekłada się bezpośrednio na jak najszybszy proces ich wchłaniania celem osiągnięcia we krwi odpowiedniego stężenia terapeutycznego substancji aktywnej.

Około 86% wszystkich stosowanych leków jest podawanych drogą doustną, ponieważ jest ona najwygodniejsza, najbardziej fizjologiczna i akceptowana przez pacjentów. Stanowi najbardziej pożądaną drogę podania substancji leczniczej, jednak uzyskanie zadowalających efektów terapeutycznych nie zawsze jest możliwe ze względu na liczne czynniki wpływające na biodostępność podanej tą drogą substancji leczniczej. Warunkiem uzyskania działania terapeutycznego podanej substancji leczniczej jest jej dotarcie do miejsca działania i uzyskania tam odpowiednio wysokiego stężenia. W przypadku substancji leczniczej - leku podanego drogą przewodu pokarmowego, istnieje kilka zasadniczych czynników decydujących o jej biodostępności. Czynniki te można podzielić na dwie grupy: związane z fizjologią przewodu pokarmowego oraz związane z lekiem (właściwościami fizykochemicznymi postaci leku i substancji leczniczej). Z punktu widzenia inżynierii farmaceutycznej i związaną z nią pracą nad lekiem kluczowe jest odpowiednie opracowanie postaci leku. Właściwości fizykochemiczne substancji można traktować, jako odgrywające kluczową rolę w przewidywaniu ewentualnych możliwości jej zastosowania, jako leku. Właściwości te bowiem decydują zarówno o szybkości rozpuszczania, jak i możliwości i szybkości przenikania przez błony biologiczne, a w efekcie o prawdopodobieństwie osiągnięcia w miejscu działania stężenia uznawanego za terapeutyczne. Analizując właściwości fizykochemiczne inhibitorów PDE-5 obecnych na rynku (sildenafil, awanafil, tadalafil, udenafil) uznaje się, że zgodnie z systemem klasyfikacji biofarmaceutycznej należą one do drugiej klasy, czyli charakteryzują się niską rozpuszczalnością, ale wysoką przenikalnością. Analizując rynek inhibitorów PDE-5 to ponad 90% dostępnych wszystkich produktów leczniczych występuje w postaci tabletek lub kapsułek, które uwalniają substancję aktywną w przewodzie pokarmowym i proces wchłaniania zaczyna się najwcześniej w żołądku, a proces właściwy zachodzi w jelicie cienkim. Efekt terapeutyczny najwcześniej obserwowany jest po godzinie od zażycia tabletki. Taki długi czas oczekiwania na efekt terapeutyczny bardzo często nie jest zadowalający i wystarczający dla osób z zaburzeniami erekcji, dlatego też prowadzone są badania i prace rozwojowe nad opracowywaniem postaci farmaceutycznych o jak najszybszym działaniu, czyli osiąganiu efektu terapeutycznego. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5, żeby mogły oddziaływać na organizm człowieka, muszą zostać w pierwszej kolejności dostarczone do organizmu, a następnie muszą ulec wchłonięciu z przewodu pokarmowego do krwi, a jest to możliwe tylko i wyłącznie wtedy, jak zostaną rozpuszczone w płynach ustrojowych. Inhibitory PDE-5 są związkami, które nie rozpuszczają się w wodzie lub ich rozpuszczalność jest bardzo ograniczona, co więcej nie rozpuszczają się w tłuszczach roślinnych i zwierzęcych, co w znacznym stopniu utrudnia ich biodostępność z przewodu pokarmowego. Inhibitory PDE-5 rozpuszczają się najlepiej w dimetylosulfotlenku (DMSO) oraz dimetyloformamidzie (DMF), rozpuszczają się również w etanolu, ale wymagane jest ogrzewanie roztworu do temperatury wrzenia, czyli ok 78°C, wówczas istnieje możliwość rozpuszczenia relatywnie dużych ilości tych związków, jednakże po ostudzeniu roztworu, krystalizują. DMF oraz DMSO zakwalifikowane są przez EMA do kolejno 2 i 3 klasy rozpuszczalników. Dopuszczalna dzienna dawka dla DMF to 8,8 mg/dzień, dla DMSO to 50 mg/dzień. Znacząco ogranicza to możliwość wykorzystania tych rozpuszczalników ze względu na potencjalnie działanie toksyczne przy wyższych dawkach. Ewentualne wykorzystanie tych rozpuszczalników musiałoby być poprzedzone wykonaniem badań klinicznych. Poszukuje się metod i sposobów rozpuszczenia lub dyspersji inhibitorów fosfodiesteraz typu 5 w wodzie, żeby w takiej postaci były wprowadzane do organizmu ludzkiego lub zwierząt.

Alternatywną drogą podania inhibitorów PDE-5 jest błona śluzowa jamy ustnej, w której rozpoczyna się proces ich wchłaniania w momencie aplikacji, jednakże jest warunkiem koniecznym, żeby ten proces efektywnie zachodził, najpierw musi być ich rozpuszczenie w kompozycji wyjściowej. Podanie produktu leczniczego bezpośrednio do jamy ustnej ma wiele korzyści. Przede wszystkim w odniesieniu do postaci stałych produktu leczniczego eliminuje się proces rozpadu postaci, a następnie rozpuszczenie substancji aktywnej w płynach ustrojowych. Dopiero po rozpadzie tabletki lub kapsułki substancja aktywna (najczęściej w zmienionej postaci fizycznej np. w formie ko-kryształów lub innej) ulega stopniowemu rozpuszczaniu i wchłanianiu. Proces ten wymaga czasu i istotnie wpływa na szybkość osiągnięcia efektu terapeutycznego. Opracowanie inhibitorów PDE-5 w postaci aerozolu podawanego na błonę śluzową jamy ustnej stanowić będzie alternatywę dla dotychczasowych form doustnych produktów leczniczych ze wskazaniem zaburzeń erekcji, do których zalicza się głównie tabletki oraz kapsułki.

Jama ustna jest wysłana błoną śluzową (łac. membrana mucosa), która składa się z nabłonka (łac. epithelium) i łącznotkankowej blaszki właściwej błony śluzowej (łac. lamina propria membranae mucosae). Błona śluzowa tych okolic jamy ustnej uczestniczy w żuciu pokarmu (podniebienie twarde, dziąsła) i ze względu na możliwość uszkodzenia lub podrażnienia jest pokryta wielowarstwowym nabłonkiem płaskim rogowaciejącym. Nabłonek ten zawiera obojętne lipidy - ceramidy, przez co znacznie ograniczony jest transport wody, a tym samym substancji aktywnych. Górną powierzchnię języka pokrywa wyspecjalizowana błona śluzowa (częściowo zrogowaciała), której zadaniem jest percepcja smaku. Pozostała część (60%) błony śluzowej jamy ustnej, zlokalizowanej na wargach, policzkach, podniebieniu miękkim, spodniej stronie języka oraz na dnie jamy ustnej i pokryta jest wielowarstwowym nabłonkiem płaskim nierogowaciejącym. Przenikanie substancji leczniczej przez błonę śluzową jamy ustnej może odbywać się przez niezrogowaciałe tkanki błony podjęzykowej oraz przez błonę śluzową policzka i przyjmuje się, że intensywność tego procesu jest do 4000 razy większa niż po podaniu leku na skórę. Przenikanie najłatwiej zachodzi drogą podjęzykową, trudniej przez błonę policzka, a stosunkowo najtrudniej przez tkankę podniebienia. Dlatego też, projektując formulacje doustne inhibitorów PDE-5, należy uwzględniać ich podanie podjęzykowe w formie np. aerozolu.

W literaturze światowej dostępnych jest wiele rozwiązań formulacji inhibitorów PDE-5 w postaciach stosowanych do jamy ustnej zarówno w formie aerozoli, jak i postaci półpłynnych (np. żele) lub stałych (np. tabletki do ssania lub gumy do żucia). Rozwiązanie rozpuszczalności sildenafilu w zgłoszeniu patentowym WO 2005/013937 polegało na wytworzeniu zasady sildenafilu w obecności dokozunianu sodu oraz hydroksypropylometylocelulozy, mannitolu i/lub pullulanu (nośników). Wytworzenie kompozycji polegało na odpowiednim ucieraniu składników na sucho, dzięki czemu powstawały ko-kryształy, które w wodzie tworzyły układ dyspersyjny o wielkości cząstek nieprzekraczających 2 μm. Wynalazek w pewnym stopniu rozwiązuje problem rozpuszczalności sildenafilu, jednakże w dalszym ciągu znajduje się on w stanie stałym, a wartość dodana występuje w przyśpieszeniu jego rozpuszczalności w płynach ustrojowych. Wchłanianie w jamie ustnej będzie zdecydowanie nieefektywne, a maksymalne stężenie sildenafilu wynosi 5%. Kolejne rozwiązanie polegało na wytworzeniu odpowiedniego rozpuszczalnika składającego się z określonych proporcji wody, etanolu oraz kwasu organicznego (kwas jabłkowy), w jednorazowej dawce doustnej zawartość cytrynianu sildenafilu wynosiła 40 mg (US 2015/0133459 A1). Podstawową wadą takiej kompozycji jest krystalizacja cytrynianu sildenafilu w trakcie przechowywania. Wynalazcy nie rozwiązali problemu krystalizacji cytrynianu sildenafilu w trakcie przechowywania oraz dodatkowo formulacja ta zawiera duże ilości etanolu, który dyskwalifikuje produkt na rynkach muzułmańskich. Rozwiązanie rozpuszczalności cytrynianu sildenafilu opisane w WO 02/05820 A1 polegało na wytwarzaniu ko-kryształów cytrynianu sildenafilu z ksylitolem, a następnie dyspersji w roztworze wodnym zawierającym różne substancje pomocnicze w zależności od końcowej formy farmaceutycznej. Najważniejsze składniki to: karbopol, poloksamer L-44, EDTA, glikol propylenowy, kwas benzoesowy, NaHCO3, metocel E15, kremofor RH-40, polypro 5000, glikol propylenowy, kroskarmeloza sodowa. Wynalazek ten odnosi się do wytwarzania cytrynianu sildenafilu w formie ko-kryształów z ksylitolem rozpuszczalnych w wodzie. Podstawowym problemem ko-krystalizacji jest fakt wytrącania się kryształów po ich rozpuszczeniu. Ko-krystalizacja zdecydowanie zwiększa rozpuszczalność substancji trudno rozpuszczalnych takich jak cytrynian sildenafilu, jednakże stabilność termodynamiczna takiego układu jest niska. Takie rozwiązania są idealne do postaci twardych, gdzie rozpad kompozycji następuje w j elicie cienkim, dzięki czemu substancja aktywna szybko ulega rozpuszczeniu, a następnie wchłonięciu. Kolejne rozwiązania bazowały na wytworzeniu kompozycji wziewnej w formie proszkowego aerozolu sildenafilu w połączeniu z karboksymetylocelulozą, alginianem sodu, hialuronianem sodu, L-leucyną oraz tween-80. Podstawową wadą takiej kompozycji jest podawanie proszku, który dopiero w połączeniu ze śliną w jamie ustnej ulega rozpuszczeniu. Dodatkowym problemem jest dość mało przyjemna forma podania, która może wywoływać dławienie po podaniu aerozolu proszkowego. Sildenafil w tej kompozycji nie jest rozpuszczony, a występuje w formie mikrocząstek, które w płynach ustrojowych muszą ulec rozpuszczeniu. Wartością dodaną takiej postaci jest pominięcie fazy rozpadu, jaki towarzyszy kompozycjom stałym, co może przełożyć się na szybsze przenikanie substancji aktywnej do krwiobiegu. Pewnym podobnym rozwiązaniem jest kompozycja składająca się z cytrynianu sildenafilu i gumy gellan [21]. Podobnie jak wcześniej sildenafil występuje w formie mikrosfer o wielkości ziarna 9-11 μm.

W publikacji patentowej US 2007/0031349 A1 wynalazcy opisują sposób rozpuszczania cytrynianu sildenafilu lub chlorowodorku wardenafilu w roztworze wody i etanolu osiągając dawkę 5 mg w podaniu podjęzykowym. Patent US 2007/0031349 A1 stanowi podobne rozwiązanie wynalazku opisanego w US 2015/0133459 A1, jednakże nie był stosowany dodatek kwasu organicznego. Podstawową wadą takiego podejścia jest stosowanie alkoholu etylowego, który nie zawsze może być stosowany przez wszystkich pacjentów szczególnie z przyczyn religijnych, ale dodatkowo zarówno sildenafil jak i wardenafil z czasem krystalizują w takim roztworze, co często dyskwalifikuje produkcję produktu leczniczego bez rozwiązania tego problemu. Szczególnie problematyczna jest kwestia zmiany temperatury np. w trakcie przenoszenia produktu leczniczego przez końcowego użytkownika np. w okresie zimowym, gdzie następuje spadek temperatury, który wpływa negatywnie na krystalizację obu związków. Inne rozwiązanie technologiczne zaproponowane zostało przez Hosny i wsp. (2020), którzy opisali sposób wytwarzania nanoemulsji cytrynianu sildenafilu rozpuszczonego w olejku goździkowym, kwasie oleinowym, glikolu propylenowym i dodatku emulgatora tween-20. Tak wytworzona nanoemulsja nanoszona była na mieszaninę nośników składającą się z: krzemionki koloidalnej, HPMC, soli sodowej glikonianu skrobi (explotab), celulozy mikrokrystalicznej oraz mannitolu. Jednakże ta kompozycja miała zastosowanie do produkcji tabletek (formy stałej) o szybkim działaniu. Autorom udało się osiągnąć Tmax po 30 min w stosunku do klasycznej Viagry. Kolejne rozwiązanie polega na wytwarzaniu nanoemulsji metodą mikrofluidyzacji układu dyspersyjnego składającego się z cytrynianu sildenafilu oraz odpowiedniego czynnika strukturotwórczego: karbopol 971, dodecylobenzosulfonian sodu lub alkohol poliwinylowy (WO 2010/146407 A1). Kompozycja ta wykorzystywana była do wytwarzania lamelek przyklejanych na wewnętrzną powierzchnię policzka. W wyniku rozpuszczania lamelki stopniowo uwalnia się substancja aktywna, która wchłania się do krwiobiegu. Podstawową wadą tej kompozycji jest to, że inhibitor PDE-5 nie występuje w formie rozpuszczonej nanoemulsji i musi ulec rozpuszczeniu w jamie ustnej. Patent US 6,200,591 B1 opisuje sposób wytworzenia aerozolu do nosa składającego się z chlorowodorku sildenafilu oraz buforu fosforanowego o pH 4,4 z dodatkiem chlorku sodu lub chlorowodorku apomorfiny. Dodatek HPMC umożliwia wytworzenie żelu do nosa poprzez zwiększenie lepkości. Istotą tego patentu jest wytworzenie chlorowodorku sildenafilu, który rozpuszcza się lepiej w wodzie niż cytrynian sildenafilu oraz połączenie go z chlorowodorkiem apomorfiny, który również stosowany jest w zaburzeniach erekcji. Pewną modyfikacją rozwiązań znanych z: US 2007/0031349 A1 oraz

US 2015/0133459 A1 jest sposób opisany przez Lu i wsp. (2011) polegający na rozpuszczeniu cytrynianu sildenafilu w mieszaninie kwasu oleinowego, wody, tween 80 i etanolu. Taki układ umożliwiał wytworzenie mikroemulsji o wielkości ziarna ok 20 μm i zawartości substancji aktywnej w ilości ok 100 mg/ml. Wynalazcy w publikacji WO 2004/017976 A1 opisali sposób wytwarzania szybko rozpuszczających się tabletek z cytrynianem sildenafilu w jamie ustnej. Podstawą rozwiązania był sposób wytwarzania ko-kryształów sildenafilu z mannitolem oraz glikonianem sodowym skrobi. Elshafeey i wsp. (2009) opisali rozpuszczalnik, który umożliwiał rozpuszczenie cytrynianu sildenafilu w ilości ok 23 mg/ml. Ich rozpuszczalnik składał się z mieszaniny kwasu oleinowego, labrasolu, transcutola oraz wody destylowanej. Wadą tego układu jest relatywnie niskie stężenie cytrynianu sildenafilu zaledwie trochę ponad 2%. W opisie WO 2014/024193 A1 przedstawiono sposób wytwarzania cytrynianu sildenafilu w formie emulsji doustnej. Emulsja składała się z cytrynianu sildenafilu, metylosulfonylometanu, sacharozy, lecytyny, oleju słonecznikowego, tween-80 oraz gliceryny. Niestety podstawową wadą tej formulacji jest niskie stężenie sildenafilu. Zgodnie z opisem w celu osiągnięcia stężenia 25 mg (jednorazowa dawka sildenafilu) istnieje konieczność 7-krotnego rozpylania aerozolu w jamie ustnej. Beck-Broichsitter i wsp., (2017) oraz Rashid i wsp., (2018) opracowali rozwiązania bazujące na wytworzeniu proszków do inhalacji składających się z cytrynianu sildenafilu osadzonego na polimerze bazującym na różnych modyfikacjach PLGA - poli(laktyd-ko-glikolid, P(VS-VA)-gPLGA - poli(winylo sulfonian-ko-alkohol winylowy)-graft-PLGA, polietylenoimin (PEI) z PLGA oraz alkoholem poliwinylowym. Wszystkie te kompozycje są proszkowymi doustnymi aerozolami wziewnymi, w których sildenafil musi ulec rozpuszczeniu, co następuje najczęściej po połknięciu dawki/dawek. Kolejne powszechnie spotykane rozwiązania to wszelkiego rodzaju układy emulsyjne, których bazę stanowi glikol propylenowy, PEG 400 lub 200, izobutanol lub mirystynian izopropylu z dodatkiem różnych surfaktantów takich jak: kremofor RH40, maisine 35-1, kaproyl 90, tween 80, poloksamer 108, span 20, pirolidon. W opisie WO 2011/156405 A2 wynalazcy opisali sposób wytwarzania 12-14% aerozolu zawierającego rozpuszczony cytrynian sildenafilu. Ich rozwiązanie polega na wytworzeniu rozpuszczalnika składającego się z mieszaniny: glikolu propylenowego, etanolu z dodatkiem HCI i NaOH. Ich aerozol w jednorazowej dawce (120 μl) zawiera 10-14 mg cytrynianu sildenafilu czyli od 7,14 do 10 mg aktywnego sildenafilu. W celu osiągnięcia dawki terapeutycznej istnieje konieczność zaaplikowania 2 lub 3 dawek w zależności od receptury opisanej kompozycji. Podstawową wadą tej kompozycji jest zastosowanie alkoholu etylowego, który z przyczyn religijnych nie może być stosowany do produkcji leków w wielu regionach świata. Dodatkowo cytrynian sildenafilu w tego typu roztworach krystalizuje w trakcie przechowywania szczególnie przy zmianie temperatur. Kolejnym ograniczeniem jest stężenie, jakie można osiągnąć, czyli maksymalnie 14%.

UJAWNIENIE WYNALAZKU

Twórcy rozwiązania postawili przed sobą następujące cele i problemy techniczne do rozwiązania: opracowanie kompozycji rozpuszczonego sildenafilu (cytrynianu sildenafilu) i/lub wardenefilu (chlorowodorku wardenefilu) oraz ich mieszanin, o możliwie jak najwyższym stężeniu dla wytwarzania postaci aerozolowych podawanych na błonę śluzową jamy ustnej np. w podaniu podjęzykowym o łatwej dostępności, a zatem wchłanialności substancji czynnej w jamie ustnej i o przedłużonej przechowalności. Po rozpuszczeniu substancji aktywnych nie może zatem następować dla takiej kompozycji proces krystalizacji przez minimum 6 miesięcy przy przechowywaniu w zakresie temperatur 1,0-45°C. Ponadto, kompozycja składająca się z substancji aktywnych musi składać się jedynie z takich komponentów, które są możliwe do stosowania w jamie ustnej człowieka, czyli nie podrażniają jamy ustnej, nie wywołują dokuczliwych objawów po aplikacji w postaci silnego pieczenia, kłucia, uczucia gorzkości lub cierpkości, które uniemożliwiłyby stosowanie produktu leczniczego. Wszystkie stosowane komponenty muszą być bezpieczne dla zdrowia człowieka zgodnie z aktualną wiedzą w tym zakresie i dopuszczone do zastosowania farmaceutycznego i spożywczego. Dawka terapeutyczna powinna być możliwa do osiągnięcia w wyniku jak najmniejszej ilości aplikacji np. dwukrotnej aplikacji aerozolu do jamy ustnej w dawce pojedynczej wynoszącej 100-150 μl. Kompozycja musi zapewniać całkowite rozpuszczenie substancji aktywnych łącznie z substancjami smakowo-zapachowymi poprawiającymi użyteczność produktu leczniczego i być przezroczysta dla nieuzbrojonego oka człowieka.

Celem wynalazku jest zatem przezwyciężenie wskazanych niedogodności wynikających ze stanu techniki. Cel ten został osiągnięty przez opracowanie rozwiązania formulacji jak i sposobu jego wytwarzania oraz produktu leczniczego do leczenia zaburzeń erekcji otrzymanego tym sposobem umożliwiającego otrzymanie aerozolu doustnego z rozpuszczonymi inhibitorami fosfodiesterazy typu 5, w postaci sildenafilu i/lub wardenefilu i/lub ich mieszanin, przy czym wszystkie substancje stosowane w sposobie wytwarzania takiej kompozycji są substancjami dopuszczonymi do stosowania w wytwarzaniu produktów leczniczych do podawania doustnego.

Twórcy wynalazku nieoczekiwanie stwierdzili, że zastosowanie nieoczywistego układu rozpuszczalników w postaci: rozpuszczalnika bazowego alkoholu benzylowego, w połączeniu z współrozpuszczalnikiem: gliceryną, 2-(2-etoksyetoksy)-etanolem lub ich mieszaniną, oraz wodą jako rozpuszczalnikiem dopełniającym z utrzymaniem pH roztworu w zakresie pH 1,25-3,0, korzystnie z dodatkiem kwasu organicznego lub nieorganicznego jako regulatora kwasowości, szczególnie korzystnie z dodatkiem rozpuszczalnikiem dopełniającym stanowiącego wodę z dodatkiem kwasu organicznego lub nieorganicznego, korzystnie kwasem mlekowym lub HCL pozwala na wytworzenie rozpuszczalnika głównego, w którym uzyskuje się rozpuszczalność substancji czynnej tj. inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE 5) wybranych z sildenafilu, korzystnie cytrynianu sildenafilu i/lub wardenefilu, korzystnie chlorowodorku wardenefilu w ilości sięgającej nawet 42% substancji czynnej. Ponadto uzyskany produkt leczniczy w postaci płynnego aerozolu zawierającego w swoim składzie od 13 do 42% substancji czynnej będącej inhibitorem PDE-5, wykazywał pożądane cechy fizyko-chemiczne oraz sensoryczne. Substancja czynna była całkowicie rozpuszczona, nie krystalizowała i nie była w postaci ani nano-, ani mikro-, ani submikro-emulsji. Taka kompozycja okazała się użyteczna do doustnego podawania w postaci atomizera/spreju, gdzie dla podania dawki terapeutycznej wystarczyło podanie jednej, korzystnie dwóch dawek. Uzupełniając kompozycję o dodatki dopuszczone do wykorzystania w farmacji i przemyśle spożywczym, uzyskano kompozycję o przyjemnym słodko-orzeźwiającym smaku i przyjemnym zapachu.

Istotą wynalazku jest płynna kompozycja inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5), która zawiera inhibitor PDE-5 w ilości 13-42% wag. kompozycji, przy czym inhibitor PDE-5 jest wybrany z sildenafilu, wardenafilu, ich soli lub ich mieszaniny; rozpuszczalnik główny R, który składa się z rozpuszczalnika bazowego, którym jest alkohol benzylowy w ilości 16,0% - 65% wag. rozpuszczalnika głównego R; współrozpuszczalnika, którym jest gliceryna bezwodna, 2-(2-etoksyetoksy)-etanol lub ich mieszanina w ilości 22-35% wag. rozpuszczalnika głównego R; rozpuszczalnika dopełniającego, którym jest woda lub woda z regulatorem kwasowości w ilości 22-30% wag. rozpuszczalnika głównego R, przy czym woda z regulatorem kwasowości jest wodą z dopuszczonym do zastosowania farmaceutycznego kwasem organicznym, nieorganicznym lub ich mieszaniną, przy czym rozpuszczalnik główny R jest ewentualnie uzupełniony wodą do uzyskania 100% wag. rozpuszczalnika głównego R, przy czym pH rozpuszczalnika głównego R jest w zakresie pH 1,25-3,0, korzystnie ma pH w zakresie 1,5-2,0; przy czym korzystnie płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 zawiera ponadto dodatki dopuszczalne w zastosowaniach farmaceutycznych.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorem PDE-5 jest cytrynian sildenafilu, chlorowodorek sildenafilu, cytrynian wardenafilu, chlorowodorek wardenafilu lub ich mieszanina.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorem PDE-5 jest cytrynian sildenafilu.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5, kompozycja zawiera między 13,5-41% wag. kompozycji, korzystniej 20-40% wag., korzystniej 25-38% wag. sildenafilu lub jego soli, korzystniej cytrynianu sildenafilu.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5, kompozycja zawiera między 13,5-41% wag. kompozycji, korzystniej 20-40% wag., korzystniej 25-38% wag. wardenafilu lub jego soli, korzystniej chlorowodorku wardenafilu.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 rozpuszczalnik główny R jest ewentualnie dodatkowo uzupełniony regulatorem kwasowości wybranym z dopuszczonego do zastosowania farmaceutycznego kwasu organicznego, kwasu nieorganicznego lub ich mieszaniny do ustalenia pH rozpuszczalnika głównego R o pH w zakresie 1,25-3,0, korzystnie o pH w zakresie 1,5-2,0.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 kwas organiczny jest wybrany z kwasu mlekowego, kwasu jabłkowego, kwasu winowego, kwasu octowego, a kwas nieorganiczny jest wybrany z HCL, H3PO4, korzystnie jest wybrany z kwasu mlekowego i/lub HCL.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 rozpuszczalnik bazowy, którym jest alkohol benzylowy, jest w ilości 18,5, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 59% wag. rozpuszczalnika głównego R.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 współrozpuszczalnik jest w ilości 24-30% wag., korzystnie 25% wag. rozpuszczalnika głównego R.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 współrozpuszczalnikiem jest gliceryna bezwodna.

Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5, korzystnie zawiera dodatkowo dopuszczalne w zastosowaniach farmaceutycznych dodatki w ilości do 20% wag. kompozycji, korzystniej do 10% wag. kompozycji.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 dodatkiem jest substancja słodząca, korzystnie wybrana z sukralozy, glikozydów stewiolowych, sacharozy, glukozy, mannozy, fruktozy lub ich mieszaniny, korzystnie mieszaniny sukralozy i glikozydów stewiolowych w proporcji 1 do 1, korzystnie substancja słodząca jest w ilości 0,1-10% wag. kompozycji, korzystniej w ilości 2% wag kompozycji.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 dodatkiem jest substancja smakowo-zapachowa, korzystnie wybrana z substancji smakowo-zapachowej owoców, ziół lub ich mieszanin, korzystnie wybrana z aromatów owoców, jabłka, gruszki, moreli, wiśni, śliwki, owoców j agodowych, truskawki, poziomki, maliny, jagody, porzeczki, owoców cytrusowych, pomarańczy, cytryny, limonki, grejpfruta, mango, mandarynki, banana, melona lub mięty, korzystnie substancja smakowo-zapachowa jest w ilości 0,1-10% wag. kompozycji, korzystniej 4 do 7% wag. kompozycji.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 dodatkiem jest substancja zagęszczająca, korzystnie wybrana z alginianu, karagenu, gumy guar, skrobi, gumy ksantanowej, celulozy i jej pochodnych, kwasu poliakrylowego w ilości do 20% wagowych, korzystnie 5% wagowych.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 dodatkiem jest substancja konserwująca, korzystnie wybrana z benzoesanu sodu, sorbinianu w ilości do 1% wag., korzystnie 0,1% wag.

W korzystnej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 dodatkiem jest substancja zwiększająca adhezję do błony śluzowej, korzystnie wybrana z pochodnych celulozy, skrobi, powidonu, alkoholu poliwinylowego, hydroksypropylometylocelulozy HPMC o stężeniu od 0,1 do 20% wag. korzystniej hydroksypropylometylocelulozy HPMC w stężeniu 0,5 do 20% wag.

Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5, korzystnie jest umieszczona w pojemniku z atomizerem gardłowym dozującym od 100 μl do 250 μl, najkorzystniej 130-150 μl płynnej kompozycji na dozę, przy czym korzystnie doza zawiera 5-50 mg, korzystnie 12,5-25 mg sildenafilu na dozę.

Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5, korzystnie jest w umieszczona w pojemniku z atomizerem gardłowym dozującym od 100 μl do 250 μl, najkorzystniej 130-150 μl płynnej kompozycji na dozę, przy czym zawiera 12,5-25 mg wardenafilu na dozę.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5, który obejmuje etapy, w których a) wytwarza się rozpuszczalnik główny R, o pH 1,25-3,0, korzystnie o pH w zakresie 1,5-2,0, w tym celu miesza się rozpuszczalnik bazowy, którym jest alkohol benzylowy w ilości 16,0% - 65% wag. rozpuszczalnika głównego R, z współrozpuszczalnikiem, którym jest gliceryna bezwodna, 2-(2-etoksyetoksy)-etanol lub ich mieszanina w ilości 22-35% wag. rozpuszczalnika głównego R, z rozpuszczalnikiem dopełniającym, którym jest woda lub woda z regulatorem kwasowości w ilości 22-30% wag. rozpuszczalnika głównego R, przy czym woda z regulatorem kwasowości jest wodą z dopuszczonym do zastosowania farmaceutycznego kwasem organicznym, nieorganicznym lub ich mieszaniną; przy czym rozpuszczalnik główny R ewentualnie uzupełnia się wodą do uzyskania 100% wag. rozpuszczalnika głównego R, przy czym ewentualnie regulatorem kwasowości ustawia się pH rozpuszczalnika głównego R w zakresie pH 1,25-3,0, korzystnie do pH w zakresie 1,5-2,0; b) do rozpuszczalnika głównego R wytworzonego w a) dodaje się inhibitory PDE-5 w ilości 13-42% wag. kompozycji, przy czym inhibitory PDE-5 są wybrane spośród sildenafilu, wardenafilu, ich soli lub ich mieszaniny; c) mieszaninę z etapu b) ogrzewa się do temperatury w zakresie 10-32°C, korzystnie do około 30°C ±5% i doprowadza się do całkowitego rozpuszczenia i ujednolicenia, korzystnie poprzez mieszanie mechaniczne; d) ewentualnie płynną kompozycję uzupełnia się ponadto o dodatki dopuszczalne w zastosowaniach farmaceutycznych, korzystnie w ilości do 20% wag. kompozycji, korzystniej do 10% wag. kompozycji.

Korzystnie w sposobie w etapie b) dodaje się cytrynian sildenafilu, chlorowodorek sildenafilu, cytrynian wardenafilu, chlorowodorek wardenafilu lub ich mieszaninę, korzystnie cytrynian sildenafilu. Korzystnie w sposobie wytwarzania płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 w etapie b) dodaje się inhibitory PDE-5 między 13,5-41% wag. kompozycji, korzystniej 20-40% wag., korzystniej 25-38% wag. kompozycji.

Korzystnie w sposobie wytwarzania płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 w etapie a) rozpuszczalnik główny R jest ewentualnie dodatkowo uzupełniony regulatorem kwasowości wybranym z dopuszczonego do zastosowania farmaceutycznego kwasu organicznego, kwasu nieorganicznego lub ich mieszaniny do ustalenia pH rozpuszczalnika głównego R o pH w zakresie 1,25-3,0, korzystnie pH w zakresie 1,5-2,0.

Korzystnie w sposobie wytwarzania płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 kwas organiczny jest wybrany z kwasu mlekowego, kwasu jabłkowego, kwasu winowego, kwasu octowego, a kwas nieorganiczny jest wybrany z HCL, H3PO4, korzystnie jest wybrany z kwasu mlekowego i/lub HCL.

Korzystnie w sposobie wytwarzania płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 w etapie a) alkohol benzylowy dodaje się w ilości do uzyskania 18,5, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 59% wag. rozpuszczalnika głównego R.

Korzystnie w sposobie wytwarzania płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 w etapie a) współrozpuszczalnik dodaje się w ilości 24-30% wag., korzystnie 25% wag. rozpuszczalnika głównego R.

Korzystnie w sposobie wytwarzania płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 w etapie a) jako współrozpuszczalnik dodaje się glicerynę bezwodną.

W korzystnym sposobie wytwarzania płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 kompozycję uzupełnia się dodatkiem, który jest wybrany z:

- substancji słodzącej, korzystnie wybranej z sukralozy, glikozydów stewiolowych, sacharozy, glukozy, mannozy, fruktozy lub ich mieszanin, korzystnie mieszaniny sukralozy i glikozydów stewiolowych w proporcji 1 do 1, korzystnie substancja słodząca jest w ilości 0,1-10% wag. kompozycji, korzystniej w ilości 2% wag kompozycji;

- substancji smakowo-zapachowej, korzystnie z owoców, ziół lub ich mieszanin, korzystnie z aromatów owoców, jabłka, gruszki, moreli, wiśni, śliwki, owoców jagodowych, truskawki, poziomki, maliny, jagody, porzeczki, owoców cytrusowych, pomarańczy, cytryny, limonki, grejpfruta, mango, mandarynki, banana, melona lub mięty, korzystnie substancja smakowo-zapachowa jest w ilości 0,1-10% wag. kompozycji, korzystniej 4 do 7% wag. kompozycji;

- substancji zagęszczającej, korzystnie wybranej z alginianu, karagenu, gumy guar, skrobi, gumy ksantanowej, celulozy i jej pochodnych, kwasu poliakrylowego w ilości do 20% wagowych, korzystnie 5% wagowych;

- substancji konserwującej, korzystnie wybranej z benzoesanu sodu, sorbinianu w ilości do 1% wagowych korzystnie 0,1% wagowych;

- substancji zwiększającej adhezję do błony śluzowej, korzystnie wybranej z pochodnych celulozy, skrobi, powidonu, alkoholu poliwinylowego, hydroksypropylometylocelulozy HPMC o stężeniu od 0,1 do 20% wag., korzystniej hydroksypropylometylocelulozy HPMC w stężeniu 0,5 do 20% wag. kompozycji.

Korzystnie w sposobie po etapie c) lub d) kompozycję umieszcza się w pojemniku dozującym od 100 μl do 250 μl, korzystniej 130-150 μl płynnej kompozycji na dozę, przy czym korzystnie doza zawiera 5-50 mg, korzystnie 12,5-25 mg inhibitorów PDE-5 na dozę, korzystnie pojemnikiem dozującym jest atomizerem gardłowy.

Wynalazek dotyczy również płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 według wynalazku i/lub jak wytworzonej sposobem według wynalazku do zastosowania do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzn.

Korzystnie kompozycja do zastosowania jest stosowana w postaci aerozolu, atomizera, spreju, zawiesiny, kropli, płynu do stosowania w jamie ustnej, korzystniej do stosowania podjęzykowego, korzystnie w postaci aerozolu z atomizera gardłowego.

Korzystnie kompozycja do zastosowania jest stosowana w ilości od 100 μl do 250 μl, korzystniej 130-150 μl płynnej kompozycji na dozę, przy czym korzystnie doza zawiera 5-50 mg, korzystnie 12,5-25 mg inhibitorów PDE-5 na dozę.

Korzystnie kompozycja w zastosowaniu jest stosowana w postaci aerozolu do stosowania podjęzykowego o dozie 12,5-25 mg cytrynian sildenafilu na dozę.

Gdy termin „zawierający” czy „obejmujący” jest używany w opisie i zastrzeżeniach, to nie wyklucza on innych elementów. Dla celów niniejszego wynalazku termin „składający się z” jest uważany za korzystny przykład wykonania terminu „zawierający” - „obejmujący”. Określenia „około” lub „w przybliżeniu” w kontekście wynalazku oznaczają przedział dokładności, który specjalista z dziedziny zrozumie jako wystarczający, by nadal zapewnić efekt techniczny danej cechy. Termin „typowo”, „około” oznacza odchylenie od wskazanej wartości liczbowej ±10%, korzystnie zaś ±5%.

Terminy techniczne są używane zgodnie z ich typowym znaczeniem. Jeśli użyto specyficznego znaczenia, to szczegółowo opisano je w odniesieniu do kontekstu, w którym został użyty dany termin.

Przeprowadzone przez twórców badania wykazały, że gdy do rozpuszczenia substancji czynnej wykorzysta się rozpuszczalnik główny wytworzony poprzez połączenie rozpuszczalników: rozpuszczalnika bazowego(SOLV-1): alkoholu benzylowego, ze współrozpuszczalnikiem (Co-SOLV-2) w postaci: gliceryny, 2-(2-etoksyetoksy)-etanolu lub ich mieszaniny, następnie połączenie z rozpuszczalnikiem dopełniającym wodą (Suppl-SOLV-3), korzystnie wodą z dodatkiem kwasu organicznego lub nieorganicznego pozwala to na uzyskanie rozpuszczalnika głównego, w którym można uzyskać roztwór cytrynianu sildenafilu lub chlorowodorku awanafilu w stężeniu nawet przekraczającym 42%. Dodatkowo twórcy stwierdzili, że ważne jest utrzymanie niskiego pH <3, a zatem do takiego roztworu głównego, gdy jest to potrzebne, dodaje się kwas organiczny i/lub nieorganiczny, szczególnie kwas mlekowy lub kwas solny (HCL), które wpływają pozytywnie na stabilność roztworów fizycznych rozpuszczonych inhibitorów PDE-5. W tak przygotowanej mieszaninie rozpuszcza się inhibitory PDE-5 w temperaturze 2-32°C, korzystniej około 30°C, a następnie studzi się mieszaninę. Wystudzony roztwór charakteryzuje się wysoką stabilnością termodynamiczną. Inhibitory PDE-5 nie krystalizują w upływem czasu, a do mieszaniny można dodawać różne substancje słodzące oraz smakowo-zapachowe w celu wytworzenia akceptowalnego sensorycznie produktu leczniczego stosowanego w jamie ustnej w postaci aerozolu.

W jednym z przykładów wykonania wytworzono płynną kompozycję inhibitorów PDE-5, w której w rozpuszczalniku głównym rozpuszczono cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu w ilości 20% wag, rozpuszczalnik główny zawierał: 18% wag. alkoholu benzylowego jako (SOLV-1), 28% gliceryny (Co-SOLV-2), 4% kwasu mlekowego (REG-pH-4) oraz od 25% wag, korzystnie 30% wody (Suppl-SOLV-3), przy czym gdy nie ma innych dodatków typu: smakowych, zapachowych, substancji słodzących, substancji zwiększających adhezję itd. uzupełnia się wodę do 100% wag. płynnej kompozycji.

Płynne kompozycje inhibitorów PDE-5 według wynalazku, wywarzano poprzez dodanie wytworzonego wcześniej rozpuszczalnika głównego R do odważonej ilości sildenafilu i/lub wardenafilu lub ich soli, mieszaninę ogrzewano w zakresie 10-32°C, zasadniczo do około 30°C i doprowadzano do całkowitego rozpuszczenia i ujednolicenia np. poprzez mieszanie mechaniczne.

Płynne kompozycje inhibitorów PDE-5 według wynalazku mogą zawierać różne dodatki. Dla uzyskania smaku słodkiego kompozycji można dodać substancję słodzącą, przykładowo sukralozę i/lub glikozydy stewiolowe np. w proporcji 1 do 1 przy udziale wagowym od 35 do 40% do rozpuszczalnika głównego R, dodatkowo można stosować substancje smakowo-zapachowe takie jak aromaty owoców jagodowych lub cytrusowych lub mięty, korzystnie przy udziale od 5 do 7% wag. kompozycji.

Dla zwiększenia adhezji na błonie śluzowej do kompozycji dodaje się substancje zwiększające adhezję, którymi są pochodne celulozy i skrobi lub powidon lub alkohol poliwinylowy o stężeniu wagowym od 0,1 do 20% wag. W tym celu można także zastosować hydroksypropylometylocelulozę HPMC w stężeniu od 0,5 do 20% wag. kompozycji.

Płynne kompozycje inhibitorów PDE-5 według wynalazku mogą zawierać dodatki konserwujące np. benzoesan sodu, sorbiniany w ilości do 1% wag. korzystnie 0,1% wag.

Dla wygodnego stosowania płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 według wynalazku umieszcza się ją w pojemniku z atomizerem gardłowym dozującym np. od 100 do 250 μl, najkorzystniej około 130-150 μl, korzystniej 140 μl, tak aby jednorazowa doza/dawka inhibitorów PDE-5 substancji czynnej wynosiła między 5 a 50 mg, korzystniej 12,5-25 mg, najkorzystniej 12,5 mg.

Nieoczekiwane okazało się, że płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według wynalazku charakteryzuje się szybszą biodostępnością w porównaniu do form tradycyjnych w postaci tabletek kapsułek lub zawiesin, tj. substancje aktywne szybciej osiągają pożądane stężenie we krwi po aplikacji aerozolu pod język, niż po połknięciu tabletki lub wypiciu żelu lub podaniu zawiesiny. Ponadto okazało się, że efekt działania inhibitorów PDE-5 utrzymuje się dłużej.

Zatem wytworzono stabilną płynną kompozycję inhibitorów PDE-5 do zastosowania w leczeniu zaburzeń erekcji.

Dodatkowo płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według wynalazku wykazuje, następujące korzystne cechy:

• Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według wynalazku powstaje bez użycia etanolu i może być stosowana do produkcji leków przeznaczonych na rynek muzułmański (produkt halal).

• Produkt leczniczy powstający na bazie płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 według wynalazku jest akceptowalny sensorycznie - można dowolnie dobierać smak produktu, stosując dodatki różnych słodzików i substancji smakowo-zapachowych.

• Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według wynalazku umożliwia wytworzenie produktu leczniczego w postaci aerozolu podawanego na błonę śluzową jamy ustnej np. jako aplikacja podjęzykowa, w którym pełną dawkę produktu leczniczego osiąga się już po jednej albo dwóch aplikacjach.

• Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według wynalazku umożliwia rozpuszczenie bardzo dużych ilości inhibitorów PDE-5 nawet aż do 42%, a zatem substancja czynna jest w wysokim stężeniu, nieznanym dotąd w kompozycjach tego typu dla inhibitorów PDE-5.

Gdy produkt leczniczy w postaci płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 nie zawiera cukru, może być bezpiecznie stosowany przez osoby chore na cukrzycę, gdyż nie przyczynia się do zmiany indeksu glikemicznego.

OPIS FIGUR RUSUNKU

Dla lepszego zrozumienia wynalazku, został on zilustrowany w nieograniczających przykładach wykonania oraz na załączonych figurach rysunku, na których:

Fig. 1 przedstawia: A) Chromatogram próbki czyli płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 zgodnie z wynalazkiem (2) z nałożonym chromatogramem substancji czynnej (API) (1), B) Chromatogram próbki czyli płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 zgodnie z wynalazkiem (1) z nałożonym chromatogramem placebo (2), C) Chromatogram próbki czyli płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 zgodnie z wynalazkiem (1) z nałożonym chromatogramem roztworu A (2) i roztworu B (3), D) Chromatogram próbki (1) w czasie T0 (1) i chromatogram próbki po czasie T8 (2).

Fig. 2 przedstawia wyznaczone stężenie cytrynianu sildenafilu jako wynik z próby stabilnościowej wytworzonej płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 zgodnie z wynalazkiem.

Fig. 3 przedstawia wyznaczone stężenie zanieczyszczeń w próbie stabilnościowej kompozycji z Fig. 2.

PRZYKŁADY

Poniższe przykłady umieszczono jedynie w celu zilustrowania wynalazku oraz wyjaśnienia poszczególnych jego aspektów, a nie w celu jego ograniczenia i nie powinny być utożsamiane z całym jego zakresem, który zdefiniowano w załączonych zastrzeżeniach. W poniższych przykładach, jeśli nie wskazano inaczej, stosowano standardowe materiały i metody stosowane w dziedzinie lub postępowano zgodnie z zaleceniami producentów dla określonych materiałów i metod. Procentowe udziały jeśli nie podano inaczej wskazane są w % wagowych (wag.).

I. Wykorzystywane metody

I.1. Metoda oznaczania inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) i substancji pokrewnych:

Dla oznaczania inhibitorów PDE-5, szczególnie sildenafilu w postaci różnych soli: cytrynianu sildenafilu oraz chlorowodorku sildenafilu i zanieczyszczeń stosowano metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej z zastosowaniem detektora UV-VIS (HPLC-UV/VIS) w gotowym produkcie w postaci roztworu fizycznego (całkowicie rozpuszczonej substancji aktywnej).

Ta metoda analityczna została opracowana przez twórców i służyła do oznaczania zawartości inhibitorów PDE-5, szczególnie, sildenafilu np. w postaci soli z kwasem cytrynowym oraz produktów pokrewnych (zanieczyszczeń) w jednorodnych roztworach fizycznych, zawierających sildenafil w formie np. cytrynianu sildenafilu. Dla celów ilustracyjnych poniższy opis metody donosi się szczegółowo jedynie do sildenafilu. Oznaczenia prowadzono wykorzystując chromatograf cieczowy z detektorem UV-VIS lub DAD (maksymalne ciśnienie podczas analizy to około 160 bar);

Chromatografię prowadzono w następujących warunkach:

• Kolumna: COSMOSIL 5C18-AR-ll; 250 mm x 4,6 mm; 5 μm lub równoważna;

• Objętość nastrzyku: 100 μl;

• Roztwór do płukania igły: H2O: ACN : MeOH (5 : 4 : 1, v/v/v);

• Temperatura termostatu 30°C;

• Temperatura autosamplera 20°C;

• Detekcja przy λ = 230 nm;

• Szerokość szczeliny 1,2 nm (dla detektora DAD);

• Wiązka referencyjna wyłączona (dla detektora DAD);

• Szybkość zbierania danych 1,56 Hz;

• Szybkość próbkowania (sampling speed) 5 μl/s;

• Objętość do przemywania igły (rinsing volume) 500 μl;

• Szybkość przepływu fazy ruchomej: 1,5 ml/min;

• Rodzaj elucji: gradientowa;

Przygotowanie faz ruchomych:

Roztwór buforowy: Rozpuszczano 2,72 g diwodorofosforanu potasu w 900 ml wody i doprowadzano roztworem (120 g/L) wodorotlenku potasu do pH = 6,5 (około 2,8 ml). Uzupełniano wodą do 1L.

Faza ruchoma:

Faza A: Acetonitryl: Roztwór buforowy (20 : 80, v/v)

Faza B: Metanol: Roztwór buforowy: Acetonitryl (20 : 20 : 60, v/v/v)

Nachylenie gradientu: 0 (liniowy)

PL 247528 Β1

Czas (min)	%A	%B
0,00	25	75
3,00	25	75
26,00	70	30
30,00	70	30
32,00	25	75
40,00	25	75

W przypadku nieustabilizowania układu należy wydłużyć czas „post time”.

Przygotowanie roztworów roboczych

Rozpuszczalnik prób i materiałów odniesienia: mieszanina Fazy A i Fazy B (3 :1, v/v).

Roztwór badany a: Odważano około 100 mg produktu do kolby o pojemności 100 ml, uzupełniano do kreski rozpuszczalnikiem i mieszano.

• Stężenie cytrynianu sildenafilu powinno wynosić ok. 0,135 mg/ml.

Roztwór badany b: Pobierano 0,5 ml roztworu badanego a do kolby o pojemności 100 ml, uzupełniano do 100 ml rozpuszczalnikiem i mieszano.

• Stężenie cytrynianu sildenafilu powinno wynosić ok. 0,675 pg/ml = 675 ng/ml

Do badania zawartości sporządzano 3 niezależne roztwory badanych roztworów.

Roztwór porównawczy a: Odważano 2 mg zanieczyszczenia A sildenafilu do kolby o pojemności 10 ml, uzupełniano roztworem badanym a do kreski i mieszano. Pobrano 1 ml do kolby o pojemności 20 ml, uzupełniano do kreski rozpuszczalnikiem i wymieszano.

• Stężenie cytrynianu sildenafilu = 0,025 mg/ml.

• Stężenie zanieczyszczeń A = 0,01 mg/ml

Roztwór porównawczy b: Odważano 5 mg sildenafilu do identyfikacji piku (zawierającego zanieczyszczenie D) do kolby o pojemności 10 ml, uzupełniano do kreski rozpuszczalnikiem i wymieszano.

• Stężenie zanieczyszczeń D = 0,5 mg/ml

Roztwór porównawczy c: Pobierano 1 ml roztworu badanego a do kolby o pojemności 100 ml, uzupełniano do kreski rozpuszczalnikiem i mieszano. Pobierano 1 ml tego roztworu do kolby o pojemności 10 ml, uzupełniano do kreski i mieszano.

Stężenie cytrynianu sildenafilu = 0,0005 mg/ml = 0,5 pg/ml (0,1% względem roztworu badanego a) Sporządzano roztwór porównawczy c dla każdego sporządzonego roztworu badanego.

Roztwór placebo wykonano analogicznie jak roztwór badanej próbki.

Stężenie graniczne 0,05% wynosi 250 ng/ml.

Wprowadzano na kolumnę chromatograficzną roztwór badany a, roztwór porównawczy b, c i roztwór placebo.

Krzywa kalibracyjna: Odważano około 10 mg materiału odniesienia cytrynianu sildenafilu do kolby o pojemności 100 ml, uzupełniano do kreski rozpuszczalnikiem i mieszano.

• Stężenie cytrynianu sildenafilu = 0,1 mg/ml = 100 pg/ml

Pobierano 1 ml roztworu pierwotnego do kolby miarowej o pojemności 10 ml, uzupełniano do kreski rozpuszczalnikiem i wymieszano.

• Stężenie cytrynianu sildenafilu = 10 pg/ml

Pobierano odpowiednio 0,45 ml; 0,60 ml; 0, 75 ml oraz 0,90 ml roztworu wzorcowego (Cytrynianu sildenafilu o stężeniu 10 pg/ml) do kolby o pojemności 10 ml, uzupełniano do kreski rozpuszczalnikiem i wymieszano. Wytworzono roztwory kalibracyjne:

K1 Cytrynian sildenafilu = 0,45 pg/ml.

K2 Cytrynian sildenafilu = 0,60 pg/ml.

K3 Cytrynian sildenafilu = 0,75 pg/ml.

K4 Cytrynian sildenafilu = 0,90 pg/ml.

Roztwory K1-K4 są stabilne przez 2 dni w temperaturze autosamplera.

Wprowadzano na kolumnę chromatograficzną Roztwory kalibracyjne K1-K4 wykonując minimum 3 nastrzyki każdego z roztworów.

Przeprowadzano obliczenia dla wyznaczenia ilości sildenafilu.

Na podstawie zarejestrowanych chromatogramów roztworów wzorcowych i badanych, obliczano zawartość cytrynianu sildenafilu w gotowym produkcie według poniższego wzoru:

% Zawartość cytrynianu sildenafilu = (Ax2000)/m gdzie:

A - stężenie próbki wyznaczone z krzywej w ug/ml;

m - masa próbki, mg

2000 - faktor wynikający z rozcieńczeń i zmiany jednostek

Substancje pokrewne - zanieczyszczenia:

Na chromatogramie roztworów badanych do oznaczanie zanieczyszczeń pomijano piki pochodzące od rozpuszczalnika, placebo, cytrynianu. Na podstawie zarejestrowanych chromatogramów roztworów wzorcowych i roztworów badanych obliczano zawartość pojedynczego zanieczyszczenia w gotowym produkcie zgodnie z poniższym wzorem:

% Zanieczyszczeń= (Ppx0,1xF)/Pwz gdzie:

Pp - Pole powierzchni zanieczyszczenia w roztworze badanym a,

Pwz - Pole powierzchni sildenafilu w roztworze porównawczym c,

F - Faktor odpowiedzi. Wynosi 1 dla wszystkich zanieczyszczeń, dla zanieczyszczenia D wynosi 0,7. Identyfikacja i interpretacja wyników:

> Należy pominąć piki pochodzące od rozpuszczalnika, placebo, cytrynianu > do obliczenia zawartości zanieczyszczenia D należy zastosować współczynnik korekcyjny wynoszący 0,7 (pomnożyć pole powierzchni zanieczyszczenia D przez współczynnik) > wartość zanieczyszczeń należy obliczyć na podstawie roztworu porównawczego c.

I.2. Określenie krystalizacji sildenafilu w roztworze fizycznym

Krystalizację inhibitorów PDE-5, korzystnie sildenafilu wyznaczano poprzez obserwację wytworzonych roztworów nieuzbrojonym ludzkim okiem w równych punktach czasowych: tuż po przygotowaniu roztworu (0D), po jednym dniu (1D), po 7 (7D), 14 (14D), 21 (21D) dniach oraz po miesiącu (30D) od daty przygotowania przy przechowywaniu w temperaturze 2°C oraz 25°C (temp. pokojowa). Oceny dokonywały 4 niezależne osoby, które oceniały powstanie struktur krystalicznych lub zmętnienie roztworu.

I.3. Sposób wytwarzania płynnych kompozycji inhibitorów fosfodiesterazy PDE-5

Dla wytworzenia płynnej kompozycji inhibitorów fosfodiesterazy typu 5, którymi były cytrynian sildenafilu, chlorowodorek wardenafilu lub ich mieszaniny, początkowo wytwarzano rozpuszczalnik główny R, w którym następnie rozpuszczano odpowiednie inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5).

Dla uzyskania rozpuszczalnika głównego (oznaczanego w dalej podanych przykładach wykonania jako R z kolejnym indeksem liczbowym), wytwarzano go z bazowego rozpuszczalnika (SOLV-1) zmieszanego wraz ze współrozpuszczalnikiem (Co-SOLV-2) oraz ewentualnym rozpuszczalnikiem dopełniającym (Suppl-SOLV-3) i ewentualnym regulatorem kwasowości (REG-pH-4) w postaci np. kwasu mlekowego, jabłkowego, winowego, octowego lub kwasy nieorganiczne w postaci np. HCL, H3PO4, tak aby osiągnąć pH w zakresie 1,25-3,0. W niektórych wykonaniach regulator kwasowości był dodawany wraz z rozpuszczalnikiem dopełniającym lub jeśli pH roztworu było odpowiednie, nie był dodawany. Wytworzony rozpuszczalnik główny powinien mieć pH mniejsze lub równe 3, korzystnie w zakresie pH od 1,25 do 3, najkorzystniej w zakresie od 1,5 do 2,0.

Płynne kompozycje inhibitorów PDE-5, wywarzano poprzez dodanie wytworzonego wcześniej rozpuszczalnika głównego R do odważonej ilości sildenafilu i/lub wardenafilu lub ich soli, mieszaninę ogrzewano w zakresie 10-32°C, zasadniczo do około 30°C i doprowadzano do całkowitego rozpuszczenia i ujednolicenia np. poprzez mieszanie mechaniczne.

Nieoczekiwanie okazało się, że tak przygotowany roztwór po całkowitym rozpuszczeniu inhibitorów fosfodiesterazy typu 5, i wystudzeniu nie ulega krystalizacji zachowuje stabilność przez długi czas - co najmniej przez 6 miesięcy, korzystnie przez 8, 12, 24, 36 miesięcy od wytworzenia.

Ze względu na fakt, że wytwarzana kompozycja przeznaczona jest do dawkowania doustnego, dla poprawy smaku, zapachu i konsystencji, a zatem doznań tekstury i smakowo-zapachowych kompozycja ewentualnie była wytwarzana w uzupełnieniu o dodatki smakowo-zapachowe, substancje zagęszczające i inne dodatki dopuszczone w zastosowaniach spożywczych i farmaceutycznych. Dla celu większej stabilności kompozycja może być uzupełniona o znane i dopuszczalne w zastosowaniach spożywczych i farmaceutycznych substancje konserwujące. Dla celu większej adhezji do błony śluzowej jamy ustnej może być uzupełniona o znane i dopuszczalne w zastosowaniach spożywczych i farmaceutycznych substancje zwiększające adhezję itd.

PL 247528 Β1

Jako substancje dodatkowe tj. uzupełniające i wypełniające stosowano zatem przykładowo substancje słodzące, słodzik, którym była sukraloza i/lub glikozydy stewiolowe, sacharoza, glukoza, mannoza itd. w proporcji 1 do 1. Korzystnie substancje słodzące przed dodaniem do płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 rozpuszczano w rozpuszczalniku głównym R, korzystnie w ilości 35 do 40% wag. rozpuszczalnika głównego R i następnie uzupełniano takim roztworem płynną formulację, uzyskując odpowiednio rozcieńczone stężenie końcowe substancji słodzącej. Dla polepszenia smaku czy zapachu dodawano do płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 substancje smakowo-zapachowe takie jak aromaty ziołowe i owocowe, z owoców (jabłko, gruszka, morela, banan), owoców jagodowych (truskawka, malina, jagoda, porzeczka) lub cytrusowych (pomarańcza, cytryna, limonka, grejpfrut) lub mięty, korzystnie przy udziale od 4 do 7%, korzystnie 5% wag. płynnej formulacji inhibitorów PDE-5 i dodawano na samym końcu przygotowywania formulacji.

Jako substancje zwiększające adhezję, stosowano pochodne celulozy i skrobi lub powidon lub alkohol poliwinylowy o stężeniu od 0,1 do 20% wag., czy też hydroksypropylometylocelulozę HPMC w stężeniu od 0,5 do 20% wag. Substancje te dodaje się przed dodatkiem substancji aromatyzujących lub razem z nimi.

I.4. Oznaczenie stabilności wytworzonych płynnych kompozycji inhibitorów PDE-5

Badania stabilnościowe prowadzono przez 8 miesięcy w oparciu o wytyczne ICH (Q1A-Q1F), WHO Aneks 2.

II. Przykłady wykonawcze

Przykład 1 Wytworzenie kompozycji z rozpuszczalnikiem głównym R1

Rozpuszczalnik główny R1 wytworzono jak opisano w metodach wspólnych ze składników przedstawionych w Tabeli 1. Po dodaniu rozpuszczalnika R1 do cytrynianu sildenafilu i/lub chlorowodorku wardenafilu mieszaninę ogrzewano do 30°C i mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Po rozpuszczeniu całości roztwór po wystudzeniu nie ulegał krystalizacji i zachowywał stabilność przez długi czas, co wykazano w badaniach stabilnościowych trwających 8 miesięcy.

Tabela 1
Przygotowanie rozpuszczalnika głównego R1
Rodzaj substancji	Nazwa substancji	Zawartość [g]	udział % wag.
SOLV-1 (bazowy rozpuszczalnik)	Alkohol benzylowy	5	18,5
Co-SOLV-2 (wspólrozpuszczalnik)	Gliceryna bezwodna	7,5	27,8
Suppl-SOLV-3 (rozpuszczalnik dopełniający)	Woda	8	29,6
REG-pH-4 (regulator kwasowości)	Kwas mlekowy 80% wodny roztwór	6,5 (5,2 g kwasu mlekowego)	24,1 (w przeliczeniu na kwas mlekowy 19,28 g reszto stanowiła woda 4,82 g pochodząca ad 80% roztworu kwasu mlekowego)
Wytworzenie formulacji sildenafilu i/lub wardenafilu na bazie wytworzonego rozpuszczalnika R1
Inhibitory PDE-5	Zawartość inhibitorów PDE-5 [g]	Dodatek rozpuszczalnika R1 [g]	Inhibitory PDE-5 w % wag.
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,156	1	13,5
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,25	1	20,0
cytrynian sildenafilu i chlorowodorek wardenafilu	0,25 i 0,25 odpowiednio	1	33,3
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,5	1	33,3
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,6	1	37,5
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,7	1	41,1

PL 247528 Β1

Przykład 2 Wytworzenie płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5 w postaci produktu farmaceutycznego do podawania w postaci aerozolu

Wykorzystując rozpuszczalnik R1 wytworzony jak w Przykładzie 1 przygotowano roztwór S1R1 uzupełniony o substancje słodzące zgodnie z Tabelą 2 poniżej.

Tabela 2
Nazwa substancji	Zawartość [g]	udział % wag.
Mieszanina sukralozy i glikozydów stewiolowych (po 1g każdego związku)	2	40
Rozpuszczalnik R1	3	60

Skład wytworzonego produktu farmaceutycznego do podawania w postaci aerozolu przedstawiono w Tabeli 3:

Tabela 3
Nazwa substancji	Zawartość [g]	udział % wag.
Mieszanina słodzików S1R1	0,1	5
Cytrynian sildenafilu	0,5	25
Rozpuszczalnik R1	1,3	65
Aromat miętowy	0,1	5

Całość rozpuszczono w zamkniętym naczyniu w 30°C, ostudzono i rozlano do butelek z atomizerem o dozie 140 μΙ. W przeliczeniu wjednej dawce (140 μΙ) znajduje się 25 mg cytrynianu sildenafilu. Przykład 3 Wytworzenie kompozycji z rozpuszczalnikiem głównym R2

Rozpuszczalnik główny R2 wytworzono jak opisano w metodach wspólnych ze składników przedstawionych w Tabeli 4. Po dodaniu rozpuszczalnika R2 do cytrynianu sildenafilu i/lub chlorowodorku wardenafilu mieszaninę ogrzewano do 30°C i mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Po rozpuszczeniu całości roztwór po wystudzeniu nie ulegał krystalizacji i zachowywał stabilność przez długi czas, co wykazano w badaniach stabilnościowych trwających 8 miesięcy.

Tabela 4
Przygotowanie rozpuszczalnika głównego R2
Rodzaj substancji	Nazwa substancji	Zawartość [g]	udział % wag.
SOLV-1 (bazowy rozpuszczalnik)	Alkohol benzylowy	3	50
Co-SOLV-2 (współrozpuszczalnik)	2-(2-etoksyetoksy)-etanol	1,5	25
Suppl-SOLV-3 (rozpuszczalnik dopełniający)	Woda	1,5	25
Wytworzenie kompozycji sildenafilu i/lub wardenafilu na bazie wytworzonego rozpuszczalnika R2
Inhibitory PDE-5	Zawartość inhibitorów PDE-5 [g]	Dodatek rozpuszczalnika R2 [g]	udział inhibitorów PDE-5 w % wag.
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,156	1	13,5
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,25	1	20,0
cytrynian sildenafilu i chlorowodorek wardenafilu	0,25 i 0,25 odpowiednio	1	33,3
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,5	1	33,3
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,6	1	37,5
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,7	1	41,1

Przykład 4 Wytworzenie kompozycji z rozpuszczalnikiem głównym R3

Rozpuszczalnik główny R3 wytworzono jak opisano w metodach wspólnych ze składników przedstawionych w Tabeli 5. Po dodaniu rozpuszczalnika R3 do cytrynianu sildenafilu i/lub chlorowodorku wardenafilu mieszaninę ogrzewano do 30°C i mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Po rozpuszczeniu całości roztwór po wystudzeniu nie ulegał krystalizacji i zachowywał stabilność przez długi czas, co wykazano w badaniach stabilnościowych trwających 8 miesięcy.

PL 247528 Β1

Tabela 5
Przygotowanie rozpuszczalnika głównego R3
Rodzaj substancji	Nazwa substancji	Zawartość [g]	udział % wag.
SOLV-1 (bazowy rozpuszczalnik)	Alkohol benzylowy	3	50
Co-SOLV-2 (wspólrozpuszczalnik)	Gliceryna	1,5	25
Suppl-SOLV-3 (rozpuszczalnik dopełniający)	Woda	1,5	25
Wytworzenie kompozycji sildenafilu i/lub wardenafilu na bazie wytworzonego rozpuszczalnika R3
Inhibitory PDE-5	Zawartość inhibitorów PDE-5 [g]	Dodatek rozpuszczalnika R3 [g]	udział inhibitorów PDE-5 w % wag
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,156	1	13,5
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,25	1	20,0
cytrynian sildenafilu i chlorowodorek wardenafilu	0,25 i 0,25 odpowiednio	1	33,3
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,5	1	33,3
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,6	1	37,5
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,7	1	41,1

Przykład 5 Wytworzenie kompozycji z rozpuszczalnikiem głównym R4

Rozpuszczalnik główny R4 wytworzono jak opisano w metodach wspólnych ze składników przedstawionych w Tabeli 6. Po dodaniu rozpuszczalnika R4 do cytrynianu sildenafilu i/lub chlorowodorku wardenafilu mieszaninę ogrzewano do 30°C i mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Po rozpuszczeniu całości roztwór po wystudzeniu nie ulegał krystalizacji i zachowywał stabilność przez długi czas, co wykazano w badaniach stabilnościowych trwających 8 miesięcy.

Tabela 6
Przygotowanie rozpuszczalnika głównego R4
Rodzaj substancji	Nazwa substancji	Zawartość [g]	udział % wag.
SOLV-1 (bazowy rozpuszczalnik)	Alkohol benzylowy	3	50
Co-SOLV-2 (współrozpuszczalnik)	Gliceryna	1,5	25
Suppl-SOLV-3 (rozpuszczalnik dopełniający)	Woda	1,5	25
Wytworzenie kompozycji sildenafilu i/lub wardenafilu na bazie wytworzonego rozpuszczalnika R4
Inhibitory PDE-5	Zawartość inhibitorów PDE-5 [g]	Dodatek rozpuszczalnika R4 [g]	udział inhibitorów PDE-5 w % wag
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,156	1	13,5
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,25	1	20,0
cytrynian sildenafilu i chlorowodorek wardenafilu	0,25 i 0,25 odpowiednio	1	33,3
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,5	1	33,3
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,6	1	37,5
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,7	1	41,1

Przykład 6 Wytworzenie kompozycji z rozpuszczalnikiem głównym R5

Rozpuszczalnik główny R5 wytworzono jak opisano w metodach wspólnych ze składników przedstawionych w Tabeli 7. Po dodaniu rozpuszczalnika R5 do cytrynianu sildenafilu i/lub chlorowodorku

PL 247528 Β1 wardenafilu mieszaninę ogrzewano do 30°C i mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Po rozpuszczeniu całości roztwór po wystudzeniu nie ulegał krystalizacji i zachowywał stabilność przez długi czas, co wykazano w badaniach stabilności trwających 8 miesięcy.

Tabela?
Przygotowanie rozpuszczalnika głównego R5
Rodzaj substancji	Nazwa substancji	Zawartość [g]	udział % wag.
SOLV-1 (bazowy rozpuszczalnik)	Alkohol benzylowy	3	58,8
Co-SOLV-2 (wspólrozpuszczalnik)	Gliceryna	1,5	29,4
Suppl-SOLV-3 (rozpuszczalnik dopełniający)	Woda	6	117
Wytworzenie kompozycji sildenafilu i/lub wardenafilu na bazie wytworzonego rozpuszczalnika R5
Inhibitory PDE-5	Zawartość inhibitorów PDE-5 [g]	Dodatek rozpuszczalnika R5 [g]	udział inhibitorów PDE-5 w % wag
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,05	1	4,7
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,1	1	11,0
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,15	1	13,0
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,2	1	16,7

Przykład 7 Wytworzenie kompozycji z rozpuszczalnikiem głównym R6

Rozpuszczalnik główny R6 wytworzono jak opisano w metodach wspólnych ze składników przedstawionych w Tabeli 8. Po dodaniu rozpuszczalnika R6 do cytrynianu sildenafilu i/lub chlorowodorku wardenafilu mieszaninę ogrzewano do 30°C i mieszano do całkowitego rozpuszczenia. Po rozpuszczeniu całości roztwór po wystudzeniu nie ulegał krystalizacji i zachowywał stabilność przez długi czas, co wykazano w badaniach stabilności trwających 8 miesięcy.

Tabela 8
Przygotowanie rozpuszczalnika głównego R6
Rodzaj substancji	Nazwa substancji	Zawartość [g]	udział % wag.
SOLV-1 (bazowy rozpuszczalnik)	Alkohol benzylowy	3	50
Co-SOLV-2 (współrozpuszczalnik)	Gliceryna	1,5	25
Suppl-SOLV-3 wraz z REG-pH-4 (rozpuszczalnik dopełniający z regulatorem kwasowości)	Woda z 1,5% HCL	1,5 (zawartość HCL 0,0225 g)	25 (udział masowy HCL 0,375%)
Wytworzenie kompozycji sildenafilu i/lub wardenafilu na bazie wytworzonego rozpuszczalnika R6
Inhibitory PDE-5	Zawartość inhibitorów PDE-5 [g]	Dodatek rozpuszczalnika R6 [g]	udział inhibitorów PDE-5 w % wag
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,156	1	13,5
cytrynian sildenafilu lub chlorowodorek wardenafilu	0,25	1	20,0
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,5	1	33,3
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,6	1	37,5
cytrynian sildenafilu i/lub chlorowodorek wardenafilu	0,7	1	41,1

Przykład 8 Wyznaczenie cech fizykochemicznych wytworzonych postaci farmaceutycznych inhibitorów PDE-5

Kompozycję z Przykładu 1 zawierającą w swoim składzie cytrynian sildenafilu w stężeniu wagowym 13,5% (resztę dopełniono rozpuszczalnikiem dopełniającym) poddano szczegółowym badaniom stabilnościowym w oparciu o wytyczne ICH (Q1A-Q1F), WHO Aneks 2 stosując najbardziej drastyczne

PL 247528 Β1 warunki testu, czyli 40°C wilgotność względna 75%, przy czym zalecany czas trwania testu z 6 miesięcy przedłużono do 8 miesięcy. Parametry akceptacji przyjęto zgodnie z wymaganiami farmakopealnymi dla cytrynianu sildenafilu (sildenafil citras PhEU 01/1017:2270), gdzie:

> Zawartość zanieczyszczenia A, D nie więcej niż 0,15%;

> Zanieczyszczenia indywidualne nieokreślone: dla każdego zanieczyszczenia, nie więcej niż 0,10%;

> Suma zanieczyszczeń: nie więcej niż 0,5%;

> Wartość graniczna pominięcia: 0,05%.

Identyfikację substancji pokrewnych wykonano poprzez zarejestrowanie chromatogramu próbki, placebo, rozpuszczalnika, a także farmakopealnych materiałów odniesienia: zanieczyszczenia A i D oraz wzorca do identyfikacji pików sildenafilu z pozostałymi zanieczyszczeniami. Wyniki zestawiono w Tabeli 9. Na Fig 1 A-D przedstawiono zarejestrowane chromatogramy w czasie TO (tuż po wytworzeniu kompozycji) oraz po 8 miesiącach testu stabilności (czas T8).

Tabela 9 wyniki testu stabilnościowego:

Czas (miesiące)	Zawartość cytrynianu sildenafilu, n=10	Suma zanieczyszczeń
TO	13,95 %	Każdy składnik sumy < 0,05% (WGP)
T1	14,03 %	Każdy składnik sumy <0,05% (WGP)
T2	13,89 %	0,078 %
T3	13,96 %	0,110%
T4	13,71 %	0,207 %
T5	13,98 %	0,272 %
T6	14,69 %	0,338 %
T7	14,09 %	0,316 %
T8	13,89 %	0,317 %

Wyznaczono średnią zawartość cytrynianu sildenafilu = 14,02%, Odchylenie standardowe (SD) zawartość cytrynianu sildenafilu = 0,274, %RSD zmienność zawartość cytrynianu sildenafilu <1,95%

Zmiany zawartości cytrynianu sildenafilu w badanej kompozycji z testu stabilnościowego przedstawiono na Fig. 2.

Zmiany zawartości stężeń zanieczyszczeń powstających w trakcie testów stabilnościowych badanej kompozycji z Przykładu 1. W wytworzonej kompozycji inhibitorów PDE-5 zawartość zanieczyszczeń nie przekracza dopuszczalnych 0,5%, co jest to zgodne z wymaganiami farmakopealnymi.

Dla płynnych kompozycji inhibitorów PDE-5 wytworzonych zgodnie z Przykładem 2-7 wykonano podobne badania i otrzymano podobne rezultaty dotyczące stabilności i zanieczyszczeń.

Przykład 9 Przykład porównawczy

Dodatkowo dla płynnej formulacji inhibitorów PDE-5 z Przykładu 1 o stężeniu wagowym cytrynianu sildenafilu wynoszącym 13,5% wykonano testy porównawcze z kompozycjami inhibitorów PDE-5, znanymi ze stanu techniki. Receptury poszczególnych kompozycji odtworzono zgodnie z podanym sposobem ich wytwarzania rozpuszczając zawsze 13,5% cytrynianu sildenafilu, dla możliwości ich porównania.

Tabela 10

Porównanie płynnej formulacji inhibitorów PDE-5 z cytrynianem sildenafilu (API) według wynalazku z innymi znanymi ze stanu techniki kompozycjami

Nazwa postaci	Stężenie cytrynianu sildenafilu % wag.	Skład	Opis fizyczny bazując na nieuzbrojonym oku ludzkim pod względem krystalizacji substancji aktywnej
Postać farmaceutyczna cytrynianu sildenafilu z Przykładu 1 o stężeniu 13,5% wag	13,5	alkohol benzylowy, gliceryna bezwodna, woda, kwas mlekowy 80% wodny roztwór korekta pH - 2	Roztwór API nie krystalizował w temperaturze 2°C, 25°C oraz przez 8 miesięcy w trakcie testu stabilnościowego.

PL 247528 Β1

Kompozycja opisana w US 2015/0133459 A1 oraz US 2007/0031349 A1	13,5	woda, etanol oraz kwas jabłkowy	API rozpuszcza się w 70°C jednakże po 1 dniu w temperaturze pokojowej API krystalizuje i próbką staje się ciałem stałym
Kompozycja opisana w WO 02/05820 A1	13,5	Wytworzenie ko-kryształów cytrynianu sildenafilu z ksylitolem i rozpuszczenie w wodzie z dodatkiem: karbopol, poloksamer L-44, EDTA, glikol propylenowy, kwas benzoesowy, NaHCOj, metocel E15, kremofoor RH40, polypro 5000, glikol propylenowy, kroskarmeloza sodowa.	API rozpuszcza się dość dobrze, jednakże roztwór nie jest stabilny w czasie i po tygodniu przechowywania w temperaturze pokojowej mętnieje co związane jest prawdopodobnie z krystalizacją API
Kompozycja opisana w WO 2011/156405 A2	13,5	Woda glikol propylenowy, etanolu z dodatkiem HCL i NaOH	Roztwór nie krystalizował w temperaturze pokojowej przez badany okres. Wadą tej postaci jest stosowanie dużych stężeń alkoholu etylowego. Zaobserwowano krystalizację w temperaturze 2°C, co uniemożliwia przechowywanie produktu w chłodniach

Przykład 9 Porównanie działania biologiczne i właściwości fizyko-chemicznych kompozycji inhibitorów PDE-5

Na zdrowych ochotnikach płci męskiej w wieku 30-60 lat przeprowadzono badania działania biologicznego płynnej kompozycji farmaceutycznej inhibitorów PDE-5 według wynalazku oraz kompozycji znanych ze stanu techniki. Poniżej przedstawiono najważniejsze cechy opracowanej postaci płynnej kompozycji farmaceutycznej dla wybranych inhibitorówfosfodiesterazy typu 5 w odniesieniu do klasycznej tabletki twardej oraz zbliżonego produktu opisanego w publikacji WO 2011/156405A2. Porównywano taką samą dawkę API tj. 25 mg sildenafilu (w przypadku stosowania soli inhibitorów PDE-5 podawaną dawkę przeliczano na sildenafil) w podaniu jednorazowym lub badaniu fizyko-chemicznym.

Tabela 11

Porównanie właściwości kompozycji inhibitorów PDE-5

Badana cecha:	Opracowana postać farmaceutyczna cytrynianu sildenafilu wytworzona zgodnie z Przykładem 1 o stężeniu wagowym 13,5%	Klasyczna tabletka doustna: tabletka z 25 mg sildenafilu Maxigra Go	Kompozycja opisana w WO 2011/156405 A2. (woda glikol propylenowy, etanol z dodatkiem HCL i NaOH)
Czas wystąpienia działania od momentu zastosowania w przypadku zastosowania produktu na „pusty żołądek stwierdzony przez uczestników badania n = 10	Efekt obserwowalny już po 15 min	Najwcześniej efekt obserwowano po 60 min	Brak danych
Czas wystąpienia działania od momentu zastosowania w przypadku zastosowania produktu na po spożyciu tłustego i obfitego posiłku stwierdzony przez uczestników badania n -10	Efekt obserwowalny już po 20 min	Nie stwierdzono efektu	Brak danych
Orientacyjny czas działania produktu leczniczego stwierdzony przez uczestników badania n= 10	Min 10 godzin	Średnio 5-6 godzin	Brak danych
Stabilność roztworu	Roztwór stabilny - brak krystalizacji w temperaturze 2°C jak i w temperaturze pokojowej.	Nie dotyczy- forma tabletki	Roztwór częściowo stabilny brak krystalizacji w temperaturze pokojowej Roztwór krystalizuje w 2°C.

PL 247528 Β1

Stosowanie etanolu w trakcie wytwarzania lub jego występowanie w produkcie

NIE Produkt spełnia wymogi halal i może być spożywany przez muzułmańską społeczność

Brak danych

TAK Zastosowanie alkoholu etylowego uniemożliwia stosowanie produktu przez społeczność muzułmańską gdyż nie jest on halal

Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według wynalazku wykazuje zwiększoną biodostępność, dłuższy efekt działania u pacjenta, jest stabilna w przechowywaniu, nie krystalizuje, ma wyższe stężenie w postaci płynnej a zatem wystarczy jedno-, dwurazowe podanie jej doustnie z atomizera dla uzyskania docelowej dawki biologicznie skutecznej, spełnia wymogi halal.

Zatem wytworzono ulepszoną stabilną płynną kompozycję inhibitorów PDE-5 do zastosowania w leczeniu zaburzeń erekcji.

Claims (32)

1. Płynna kompozycja inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5), znamienna tym, że zawiera inhibitory PDE-5 w ilości 13-42% wag. kompozycji, przy czym inhibitory PDE-5 są wybrane z sildenafilu, wardenafilu, ich soli lub ich mieszanin, rozpuszczalnik główny R, który składa się z rozpuszczalnika bazowego, którym jest alkohol benzylowy w ilości 16,0% - 65% wag. rozpuszczalnika głównego R;

współrozpuszczalnika, którym jest gliceryna bezwodna, 2-(2-etoksyetoksy)-etanol lub ich mieszanina w ilości 22-35% wag. rozpuszczalnika głównego R;

rozpuszczalnika dopełniającego, którym jest woda lub woda z regulatorem kwasowości w ilości 22-30% wag. rozpuszczalnika głównego R, przy czym woda z regulatorem kwasowości jest wodą z dopuszczonym do zastosowania farmaceutycznego kwasem organicznym, nieorganicznym lub ich mieszaniną;

przy czym rozpuszczalnik głównym R jest ewentualnie uzupełniony wodą do uzyskania 100% wag. rozpuszczalnika głównego R, przy czym pH rozpuszczalnika głównego R jest w zakresie pH 1,25-3,0, korzystnie ma pH w zakresie 1,5-2,0;

przy czym korzystnie płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 zawiera dodatkowo dodatki dopuszczalne w zastosowaniach farmaceutycznych.

2. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1, znamienna tym, że inhibitorem PDE-5 jest cytrynian sildenafilu, chlorowodorek sildenafilu, cytrynian wardenafilu, chlorowodorek wardenafilu lub ich mieszanina.

3. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 2, znamienna tym, że inhibitorem PDE-5 jest cytrynian sildenafilu.

4. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-3, znamienna tym, że zawiera między 13,5-41% wag. kompozycji, korzystniej 20-40% wag., korzystniej 25-38% wag. sildenafilu lub jego soli, korzystniej cytrynianu sildenafilu.

5. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-4, znamienna tym, że zawiera między 13,5-41% wag. kompozycji, korzystniej 20-40% wag., korzystniej 25-38% wag. wardenafilu lub jego soli, korzystniej chlorowodorku wardenafilu.

6. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-5, znamienna tym, że rozpuszczalnik główny Rjest ewentualnie dodatkowo uzupełniony regulatorem kwasowości wybranym z dopuszczonego do zastosowania farmaceutycznego kwasu organicznego, kwasu nieorganicznego lub ich mieszaniny do ustalenia pH rozpuszczalnika głównego R o pH w zakresie 1,25-3,0, korzystnie pH w zakresie 1,5-2,0.

7. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 6, znamienna tym, że kwas organiczny jest wybrany z kwasu mlekowego, kwasu jabłkowego, kwasu winowego, kwasu octowego, a kwas nieorganiczny jest wybrany z HCL, H3PO4, korzystnie jest wybrany z kwasu mlekowego i/lub HCL.

8. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-7, znamienna tym, że rozpuszczalnik bazowy, którym jest alkohol benzylowy jest w ilości 18,5, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 59% wag. rozpuszczalnika głównego R.

9. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-8, znamienna tym, że współrozpuszczalnik jest w ilości 24-30% wag., korzystnie 25% wag. rozpuszczalnika głównego R.

10. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-9, znamienna tym, że współrozpuszczalnikiem jest gliceryna bezwodna.

11. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-10, znamienna tym, że kompozycja zawiera dodatkowo dopuszczalne w zastosowaniach farmaceutycznych dodatki, korzystnie w ilości do 20% wag. kompozycji, korzystniej do 10% wag. kompozycji.

12. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-11, znamienna tym, że dodatkiem jest substancja słodząca, korzystnie wybrana z sukralozy, glikozydów stewiolowych, sacharozy, glukozy, mannozy, fruktozy lub ich mieszaniny, korzystnie mieszaniny sukralozy i glikozydów stewiolowych w proporcji 1 do 1, korzystnie substancja słodząca jest w ilości 0,1-10% wag. kompozycji, korzystniej w ilości 2% wag kompozycji.

13. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-12, znamienna tym, że dodatkiem jest substancja smakowo-zapachowa, korzystnie wybrana z substancji smakowo-zapachowej owoców, ziół lub ich mieszanin, korzystnie wybrana z aromatów owoców, jabłka, gruszki, moreli, wiśni, śliwki, owoców jagodowych, truskawki, poziomki, maliny, jagody, porzeczki, owoców cytrusowych, pomarańczy, cytryny, limonki, grejpfruta, mango, mandarynki, banana, melona lub mięty, korzystnie substancja smakowo-zapachowa jest w ilości 0,1-10% wag. kompozycji, korzystniej 4 do 7% wag. kompozycji.

14. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-13, znamienna tym, że dodatkiem jest substancja zagęszczająca, korzystnie wybrana z alginianu, karagenu, gumy guar, skrobi, gumy ksantanowej, celulozy i jej pochodnych, kwasu poliakrylowego w ilości do 20%, korzystnie 5% wag.

15. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-14, znamienna tym, że dodatkiem jest substancja konserwująca, korzystnie wybrana z benzoesanu sodu, sorbinianu w ilości do 1% korzystnie 0,1% wag.

16. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-15, znamienna tym, że dodatkiem jest substancja zwiększająca adhezję do błony śluzowej, korzystnie wybrana z pochodnych celulozy, skrobi, powidonu, alkoholu poliwinylowego, hydroksypropylometylocelulozy HPMC o stężeniu od 0,1 do 20% wag. korzystniej hydroksypropylometylocelulozy HPMC w stężeniu 0,5 do 20% wag.

17. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-16, znamienna tym, że jest umieszczona w pojemniku z atomizerem gardłowym dozującym od 100 μl do 250 μl, najkorzystniej 130-150 μl płynnej kompozycji na dozę, przy czym korzystnie doza zawiera 5-50 mg, korzystnie 12,5-25 mg sildenafilu na dozę.

18. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 według zastrz. 1-17, znamienna tym, że jest umieszczona w pojemniku z atomizerem gardłowym dozującym od 100 μl do 250 μl, najkorzystniej 30-150 μl płynnej kompozycji na dozę, przy czym zawiera 12,5-25 mg wardenafilu na dozę.

19. Sposób wytwarzania płynnej kompozycji inhibitorów PDE-5, znamienny tym, że obejmuje etapy, w których:

a) wytwarza się rozpuszczalnik główny R o pH 1,25-3,0, korzystnie o pH w zakresie 1,5-2,0, i w tym celu miesza się rozpuszczalnik bazowy, którym jest alkohol benzylowy w ilości 16,0%-65% wag. rozpuszczalnika głównego R, z współrozpuszczalnikiem, którym jest gliceryna bezwodna, 2-(2-etoksyetoksy)-etanol lub ich mieszanina w ilości 22-35% wag. rozpuszczalnika głównego R, z rozpuszczalnikiem dopełniającym, którym jest woda lub woda z regulatorem kwasowości w ilości 22-30% wag. rozpuszczalnika głównego R, przy czym woda z regulatorem kwasowości jest wodą z dopuszczonym do zastosowania farmaceutycznego kwasem organicznym, nieorganicznym lub ich mieszaniną;

przy czym rozpuszczalnik główny R ewentualnie uzupełnia się wodą do uzyskania 100% wag. rozpuszczalnika głównego R, przy czym ewentualnie regulatorem kwasowości ustawia się pH rozpuszczalnika głównego R w zakresie pH 1,25-3,0, korzystnie do pH w zakresie 1,5-2,0;

b) do rozpuszczalnika głównego R wytworzonego w a) dodaje się inhibitory PDE-5 w ilości 13-42% wag. kompozycji, przy czym inhibitory PDE-5 są wybrane z sildenafilu, wardenafilu, ich soli, lub ich mieszaniny,

c) mieszaninę z etapu b) ogrzewa się do temperatury w zakresie 10-32°C, korzystnie do około 30°C ±5% i doprowadza się do całkowitego rozpuszczenia i ujednolicenia, korzystnie poprzez mieszanie mechaniczne;

d) ewentualnie płynną kompozycję uzupełnia się ponadto o dodatki dopuszczalne w zastosowaniach spożywczych i farmaceutycznych, w ilości do 20% wag. kompozycji, korzystniej do 10% wag. kompozycji.

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że w etapie b) dodaje się cytrynian sildenafilu, chlorowodorek sildenafilu, cytrynian wardenafilu, chlorowodorek wardenafilu lub ich mieszaninę, korzystnie cytrynian sildenafilu.

21. Sposób według zastrz. 19-20, znamienny tym, że w etapie b) dodaje się inhibitory PDE-5 między 13,5-41% wag. kompozycji, korzystniej 20-40% wag., korzystniej 25-38% wag. kompozycji.

22. Sposób według zastrz. 19-21, znamienny tym, że w etapie a) rozpuszczalnik główny R jest ewentualnie dodatkowo uzupełniony regulatorem kwasowości wybranym z dopuszczonego do zastosowania farmaceutycznego kwasu organicznego, kwasu nieorganicznego lub ich mieszaniny do ustalenia pH rozpuszczalnika głównego R o pH w zakresie 1,25-3,0, korzystnie pH w zakresie 1,5-2,0.

23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że kwas organiczny jest wybrany z kwasu mlekowego, kwasu jabłkowego, kwasu winowego, kwasu octowego, a kwas nieorganiczny jest wybrany z HCL, H3PO4, korzystnie jest wybrany z kwasu mlekowego i/lub HCL.

24. Sposób według zastrz. 19-23, znamienny tym, że w etapie a) alkohol benzylowy dodaje się w ilości do uzyskania 18,5, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 59% wag. rozpuszczalnika głównego R.

25. Sposób według zastrz. 19-24, znamienny tym, że w etapie a) współrozpuszczalnik dodaje się w ilości 24-30% wag., korzystnie 25% wag. rozpuszczalnika głównego R.

26. Sposób według zastrz. 19-25, znamienny tym, że w etapie a) jako współrozpuszczalnik dodaje się glicerynę bezwodną.

27. Sposób według zastrz. 19-26, znamienny tym, że kompozycję uzupełnia się dodatkiem, który jest wybrany z:

- substancji słodzącej, korzystnie wybranej z sukralozy, glikozydów stewiolowych, sacharozy, glukozy, mannozy, fruktozy lub ich mieszaniny, korzystnie mieszaniny sukralozy i glikozydów stewiolowych w proporcji 1 do 1, korzystnie substancja słodząca jest w ilości 0,1-10% wag. kompozycji, korzystniej w ilości 2% wag kompozycji;

- substancji smakowo-zapachowej, korzystnie z owoców, ziół lub ich mieszanin, korzystnie z aromatów owoców, jabłka, gruszki, moreli, wiśni, śliwki, owoców jagodowych, truskawki, poziomki, maliny, jagody, porzeczki, owoców cytrusowych, pomarańczy, cytryny, limonki, grejpfruta, mango, mandarynki, banana, melona lub mięty, korzystnie substancja smakowo-zapachowa jest w ilości 0,1-10% wag kompozycji, korzystniej 4 do 7% wag. kompozycji;

- substancji zagęszczającej, korzystnie wybranej z alginianu, karagenu, gumy guar, skrobi, gumy ksantanowej, celulozy i jej pochodnych, kwasu poliakrylowego w ilości do 20%, korzystnie 5% wagowych,

- substancji konserwującej, korzystnie wybranej z benzoesanu sodu, sorbinianu sodu/potasu do 1% wagowych korzystnie 0,1% wagowych;

- substancji zwiększającej adhezję do błony śluzowej, korzystnie wybranej z pochodnych celulozy, skrobi, powidonu, alkoholu poliwinylowego, hydroksypropylometylocelulozy HPMC o stężeniu od 0,1 do 20% wag., korzystniej hydroksypropylometylocelulozy HPMC w stężeniu 0,5 do 20% wag. kompozycji.

28. Sposób według zastrz. 19-27, znamienny tym, że po etapie c) lub d) kompozycję umieszcza się w pojemniku dozującym od 100 μl do 250 μl, korzystniej 130-150 μl płynnej kompozycji na dozę, przy czym korzystnie doza zawiera 5-50 mg, korzystnie 12,5-25 mg inhibitorów PDE-5 na dozę, korzystnie pojemnikiem dozującym jest atomizerem gardłowym.

29. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 jak określona w zastrz. 1-18 i/lub jak wytworzona sposobem określonym w zastrz. 19-28 do zastosowania do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzn.

PL 247528 Β1

30. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 do zastosowania według zastrz. 29, znamienna tym, że jest stosowana w postaci aerozolu, atomizera, spreju, zawiesiny, kropli, płynu do stosowania w jamie ustnej, korzystniej do stosowania podjęzykowo, korzystnie w postaci aerozolu z atomizera gardłowego.

31. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 do zastosowania według zastrz. 29-30, znamienna tym, żejest stosowana w ilości od 100 pl do 250 μΙ, korzystniej 130-150 μΙ płynnej kompozycji na dozę, przy czym korzystnie doza zawiera 5-50 mg, korzystnie 12,5-25 mg inhibitorów PDE-5 na dozę.

32. Płynna kompozycja inhibitorów PDE-5 do zastosowania według zastrz. 29-31, znamienna tym, żejest w postaci aerozolu do stosowania podjęzykowo o dozie 12,5-25 mg cytrynianu sildenafilu na dozę.