PL247933B1

PL247933B1 - Method of the preparation of ultra-small superparamagnetic gamma-iron(III) oxide nanoparticles doped with magnesium with enhanced magnetic properties and nanoparticles obtained by this method

Info

Publication number: PL247933B1
Application number: PL440904A
Authority: PL
Inventors: Ireneusz Piotr Grudziński; Anna Maria NOWICKA; Anna Maria Nowicka; Artur Kasprzak
Original assignee: Univ Warszawski; Univ Warszawski Medyczny; Warszawski Univ Medyczny
Priority date: 2022-04-11
Filing date: 2022-04-11
Publication date: 2025-09-15
Also published as: WO2023200345A1; PL440904A1

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymywania ultramałych superparamagnetycznych nanocząstek gamma-tlenku żelaza(III) (USPIO) domieszkowanych magnezem, charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy: a) mieszanie acetyloacetonianu żelaza(III), czterowodnego octanu magnezu, eteru dibenzylowego oraz kwasu oleinowego w temperaturze pokojowej; b) doprowadzenie mieszaniny uzyskanej etapie a) do temperatury 190°C - 200°C w ciągu 25 - 30 min.; c) ogrzewanie mieszaniny przez 50 min. w temperaturze 190°C - 200°C; d) ogrzewanie mieszaniny przez 80 min. w temperaturze 230°C - 235°C; e) schłodzenie mieszaniny do temperatury pokojowej i jej przemywanie; f) oddzielanie nanocząstek za pomocą magnesu; g) stabilizacja oczyszczonych nanocząstek stabilizatorem, którym jest mPEG-silan; przy czym, etapy a-g) prowadzone są w atmosferze, którą stanowi powietrze. Kolejnym przedmiotem zgłoszenia są ultramałe supermagnetyczne nanocząstki gamma-tlenku żelaza(III) (USPIO) domieszkowane magnezem otrzymywane sposobem według wynalazku i charakteryzujące się tym, że ich średni rozmiar wynosi 27 - 28 nm, maksymalna magnetyzacja na podstawie rejestracji pętli histerezy wynosi 65 emu/g.The subject of the application is a method for obtaining ultrasmall superparamagnetic gamma-iron(III) oxide (USPIO) nanoparticles doped with magnesium, characterized in that it comprises the following steps: a) mixing iron(III) acetylacetonate, magnesium acetate tetrahydrate, dibenzyl ether and oleic acid at room temperature; b) bringing the mixture obtained in step a) to a temperature of 190°C - 200°C within 25 - 30 min.; c) heating the mixture for 50 min. at 190°C - 200°C; d) heating the mixture for 80 min. at 230°C - 235°C; e) cooling the mixture to room temperature and washing it; f) separating the nanoparticles using a magnet; g) stabilizing the purified nanoparticles with a stabilizer, which is mPEG-silane; wherein steps a-g) are carried out in an air atmosphere. Another subject of the application is ultra-small supermagnetic nanoparticles of gamma-iron(III) oxide (USPIO) doped with magnesium, obtained by the method according to the invention and characterized in that their average size is 27-28 nm, and the maximum magnetization based on the hysteresis loop recording is 65 emu/g.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania ultramałych superparamagnetycznych nanocząstek gamma-tlenku żelaza(III) domieszkowanych magnezem.The subject of the invention is a method for obtaining ultra-small superparamagnetic nanoparticles of gamma-iron(III) oxide doped with magnesium.

Ultramałe supermagnetyczne nanocząstki tlenku żelaza (nanocząstki USPIO) stanowią nanomateriał mogący znaleźć zastosowanie w nanomedycynie, a w szczególności w leczeniu onkologicznym z użyciem magnetycznej hipertermii (X. Liu, i in. Theranostics 2020, 10(8), 3793-3815; A. F. Sumser, i in. Int. J. Hyperthermia 2020, 37(1), 15-27; Y. Lu, i in. Int. J. Hyperthemia 2020, 37(3), 141-154; I. Raouf, iin. J. Therm. Biol. 2020, 91, 102644; S. Nardecchia, i in. Nanomaterials 2019, 9(2), 191; C.S.S.R. Kumar, F. Mohammad. Adv. Drug Deliv. Rev. 2011, 63(9), 789-808; B. Thiesen, A. Jordan, Int. J. Hyperthermia 2008, 24(6), 467-474).Ultrasmall supermagnetic iron oxide nanoparticles (USPIO nanoparticles) are a nanomaterial that can be used in nanomedicine, and in particular in oncological treatment using magnetic hyperthermia (X. Liu, et al. Theranostics 2020, 10(8), 3793-3815; A. F. Sumser, et al. Int. J. Hyperthermia 2020, 37(1), 15-27; Y. Lu, et al. Int. J. Hyperthemia 2020, 37(3), 141-154; I. Raouf, et al. J. Therm. Biol. 2020, 91, 102644; S. Nardecchia, et al. Nanomaterials 2019, 9(2), 191; C.S.S.R. Kumar, F. Mohammad. Adv. Drug Deliv. Rev. 2011, 63(9), 789-808; B. Thiesen, A. Jordan, Int. J. Hyperthermia 2008, 24(6), 467-474).

Innym zastosowaniem nanocząsteczek USPIO jest znany z opisu zgłoszeniowego US2014249413 A1 sposób leczenia choroby lub stanu związanego z aktywowanymi makrofagami. Przy czym, zastosowane nanocząstki USPIO stanowią superparamagnetyczne nanocząstki tlenku żelaza o średnicy od 1 do 50 nm, częściej od 5 do 40 nm, które są zwykle wykonane z magemitu (Fe2O3) lub magnetytu (Fe3O4) z regionami zawierającymi kryształy o niesparowanych spinach. Te domeny magnetyczne są nieuporządkowane w przypadku braku pola magnetycznego, ale po przyłożeniu pola (tj. podczas wykonywania MRI), domeny magnetyczne dopasowują się, tworząc moment magnetyczny znacznie większy niż suma pojedynczych niesparowanych elektronów bez powodowania resztkowe namagnesowanie cząstek. Po wstrzyknięciu do krwi nanocząsteczki USPIO są wychwytywane przez makrofagi i gromadzą się w tkankach objętych stanem zapalnym.Another application of USPIO nanoparticles is a method for treating a disease or condition associated with activated macrophages, as described in application US2014249413 A1. The USPIO nanoparticles used are superparamagnetic iron oxide nanoparticles ranging from 1 to 50 nm in diameter, more commonly from 5 to 40 nm, typically made of magemite (Fe2O3) or magnetite (Fe3O4) with regions containing crystals with unpaired spins. These magnetic domains are disordered in the absence of a magnetic field, but when a field is applied (i.e., during MRI), the magnetic domains align, creating a magnetic moment significantly greater than the sum of the individual unpaired electrons without causing residual magnetization of the particles. After injection into the bloodstream, USPIO nanoparticles are taken up by macrophages and accumulate in inflamed tissues.

W stanie techniki znanych jest wiele sposobów otrzymywania nanocząstek USPIO. Rozważa się zastosowanie nanocząstek USPIO otrzymywanych sposobem współstrącania wychodząc z prekursorów soli żelaza(II) i żelaza(III), co skutkuje otrzymaniem nanocząstek typu Fe3O4 (C. M. Cheng, i in. J. Magn. Magn. Mater. 2009, 321, 2663-2669; A. Mukhopadhyay, iin. ACSAppl. Mater. Interfaces 2012, 4, 142-149; J. Muro-Cruces, i in. ACS Nano 2019, 13, 7716-7728). Z drugiej strony, są znane inne metody syntezy nanocząstek USPIO, w których najczęściej stosuje się prekursor żelaza(II), co skutkuje otrzymaniem nanocząstek typu Fe2O3 (W. Wu, i in. Sci. Technol. Adv. Mater. 2015, 16, 023501; Q. Liu, iin. J.Nanobiotechnol2021,19, 171). Reakcje prowadzi się na powietrzu, w atmosferze gazu obojętnego lub w atmosferze tlen/gaz obojętny. Pomiędzy wszystkimi metodami otrzymywania nanocząstek USPIO można wskazać znaczne różnice w czasie i temperaturze poszczególnych etapów reakcji syntezy, takich jak wzrost nanocząstek lub ich starzenie się. Rozważa się także syntezę i zastosowanie w magnetycznej hipertermii nanocząstek USPIO zawierających również inne metale, takie jak na przykład miedź (S. M. Fotukian, i in. J. Alloys Compd. 2020, 816, 152548), mangan i cynk (A. Bhardwaj, i in. Sci Rep. 2020, 10, 15249), kobalt (C. Pereira, i in. Chem. Mater. 2012, 24, 1496-1504) lub złoto (M R. Abedin, i in. J Nanobiotechnol 2018, 16, 80). Cel, który przyświeca tym badaniom jest związany z poprawą właściwości hipertermicznych nanomateriału, co umożliwiłoby bardziej efektywne niszczenie guzów nowotworowych. Liczne przeglądy literaturowe dotyczące nanocząstek magnetycznych USPIO wskazują, że właściwości magnetyczne nanomateriału zależą nie tylko od składu atomowego (Fe3O4, Fe2O4, a-Fe2O3, y-Fe2O3, i in.), ale również, m. in., od wielkości i kształtu nanocząstek (A. Rajan, N. K. Sahu, J. Nanopart. Res. 2020, 22, 319; S. Laurent, i in. Chem. Rev. 2008, 108, 2064-2110; S. Khizar, i in. ACS Appl. Nano Mater. 2021, 4, 4284-4306; Y. Wang, i in. Mat. Today. Adv. 2020, 8, 100119; H. Etemadi, P. G. Plieger, Advances. Adv. Therap. 2020, 3, 2000061).Many methods for obtaining USPIO nanoparticles are known in the art. The use of USPIO nanoparticles obtained by co-precipitation starting from iron(II) and iron(III) salt precursors is considered, which results in obtaining Fe3O4-type nanoparticles (C. M. Cheng, et al. J. Magn. Magn. Mater. 2009, 321, 2663-2669; A. Mukhopadhyay, et al. ACSAppl. Mater. Interfaces 2012, 4, 142-149; J. Muro-Cruces, et al. ACS Nano 2019, 13, 7716-7728). On the other hand, other methods for the synthesis of USPIO nanoparticles are known, most often using an iron(II) precursor, which results in Fe2O3-type nanoparticles (W. Wu, et al. Sci. Technol. Adv. Mater. 2015, 16, 023501; Q. Liu, et al. J. Nanobiotechnol 2021, 19, 171). The reactions are carried out in air, in an inert gas atmosphere, or in an oxygen/inert gas atmosphere. Significant differences can be observed between all methods for obtaining USPIO nanoparticles in the time and temperature of individual stages of the synthesis reaction, such as nanoparticle growth or aging. The synthesis and use of USPIO nanoparticles containing other metals, such as copper (S. M. Fotukian, et al. J. Alloys Compd. 2020, 816, 152548), manganese and zinc (A. Bhardwaj, et al. Sci Rep. 2020, 10, 15249), cobalt (C. Pereira, et al. Chem. Mater. 2012, 24, 1496-1504), or gold (M R. Abedin, et al. J Nanobiotechnol 2018, 16, 80) in magnetic hyperthermia is also being considered. The goal of this research is to improve the hyperthermic properties of the nanomaterial, which would enable more effective destruction of cancer tumors. Numerous literature reviews on USPIO magnetic nanoparticles indicate that the magnetic properties of the nanomaterial depend not only on the atomic composition (Fe3O4, Fe2O4, a-Fe2O3, y-Fe2O3, et al.), but also, among others, on the size and shape of the nanoparticles (A. Rajan, N. K. Sahu, J. Nanopart. Res. 2020, 22, 319; S. Laurent, et al. Chem. Rev. 2008, 108, 2064-2110; S. Khizar, et al. ACS Appl. Nano Mater. 2021, 4, 4284-4306; Y. Wang, et al. Mat. Today. Adv. 2020, 8, 100119; H. Etemadi, P. G. Plieger, Advances. Adv. Therap. 2020, 3, 2000061).

Z opisu zgłoszeniowego RU2493857 C1 znany jest sposób przygotowania biologicznie aktywnego układu zdyspergowanego (nanociecz), opartego na nanocząstkach tlenku żelaza(II, III). Sposób obejmuje przygotowanie 3-6% roztworu niskocząsteczkowego poliwinylopirolidonu 8000 ± 2000 (MW), w którym rozpuszczalnik jest cieczą zawierającą 2,75-5,5 g chlorku sodu, 0,21-0,42 g chlorku potasu, 0,25-0,5 g chlorku wapnia, 0,00025-0,005 g chlorku magnezu, 0,115-0,23 g wodorowęglanu sodu oraz wodę. Otrzymany roztwór jest dodawany do mieszaniny proszku nanocząstek tlenku żelaza(II, III) klasy USPIO o wielkościach 5-8 nm, osadzonego na kryształach chlorku sodu. Całość jest mieszana i utrzymywana w temperaturze +60°C przez 2 godziny. Otrzymaną ciecz stopniowo schładza się do temperatury pokojowej (+20°C) z późniejszym oddzieleniem od osadu.Application description RU2493857 C1 describes a method for preparing a biologically active dispersed system (nanoliquid) based on iron(II, III) oxide nanoparticles. The method involves preparing a 3-6% solution of low molecular weight polyvinylpyrrolidone 8000 ± 2000 (MW), wherein the solvent is a liquid containing 2.75-5.5 g of sodium chloride, 0.21-0.42 g of potassium chloride, 0.25-0.5 g of calcium chloride, 0.00025-0.005 g of magnesium chloride, 0.115-0.23 g of sodium bicarbonate, and water. The resulting solution is added to a mixture of iron(II, III) oxide nanoparticle powder of USPIO class with sizes of 5-8 nm, deposited on sodium chloride crystals. The mixture is stirred and held at +60°C for 2 hours. The resulting liquid is gradually cooled to room temperature (+20°C) and then separated from the precipitate.

Z opisu zgłoszeniowego KR20130097882 A znany jest sposób wytwarzania skupiska nanocząstek ferrytu. Zgodnie z ujawnionym sposobem 2,0 g węglanu sodu w 30 ml bezwodnika kwasu octowego rozpuszczono w glikolu etylenowym i roztwór mieszano energicznie w temperaturze pokojowej. Następnie do roztworu powoli dodano 1,5 mmola prekursora ferrytu kobaltu lub chlorku niklu i 3,0 mmola (COCI2-6H2O lub N1CI2-6H2) i FeCl3-6H2O. Mieszaninę poddano reakcji przez mieszanie w temperaturze 50°C przez co najmniej 2 godziny z wytworzeniem jednorodnej zawiesiny. Dalej reakcję prowadzono w reaktorze wysokotemperaturowym/wysokiego ciśnienia przez 6 godzin w 200°C, następnie cząstki schłodzono do temperatury pokojowej. Powstałe cząstki zebrano w zewnętrznym polu magnetycznym. Cząstki przemyto dwu- lub trzykrotnie wodą i etanolem, a następnie podgrzewano do 500°C (po 1°C/min) i prowadzono spiekanie przez 3 godziny.Application specification KR20130097882 A discloses a method for producing a cluster of ferrite nanoparticles. According to the disclosed method, 2.0 g of sodium carbonate in 30 ml of acetic anhydride was dissolved in ethylene glycol, and the solution was stirred vigorously at room temperature. Then, 1.5 mmol of cobalt or nickel chloride ferrite precursor and 3.0 mmol of (COCl2-6H2O or N1Cl2-6H2) and FeCl3-6H2O were slowly added to the solution. The mixture was reacted by stirring at 50°C for at least 2 hours to form a homogeneous suspension. The reaction was then carried out in a high-temperature/high-pressure reactor for 6 hours at 200°C, then the particles were cooled to room temperature. The resulting particles were collected in an external magnetic field. The particles were washed two or three times with water and ethanol, then heated to 500°C (1°C/min) and sintered for 3 hours.

Z opisu patentowego KR101280808 B1 znane są ferrytyczne superparamagnetyczne nanocząstki wykazujące wysoką zdolność nagrzewania indukcji magnetycznej i specyficzną siłę strat w niskim polu magnetycznym i zakresie częstotliwości, nieszkodliwe dla organizmu ludzkiego oraz sposób ich wytwarzania. W ujawnionym sposobie acetyloacetonian żelaza(III) i roztwór surowca w temperaturze pokojowej zawierający co najmniej jeden materiał wybrany z grupy składającej się z Mg, Mn, Ni, Zn i Co jest podgrzewany do 195°C, a następnie utrzymywany w tej samej temperaturze, po czym podgrzewany był do temperatury 200-204°C, a następnie do temperatury 203-210°C. W innym wariancie sposobu acetyloacetonian Fe(III) i roztwór surowca w temperaturze pokojowej zawierający co najmniej jeden materiał wybrany z grupy składającej się z Mg, Mn, Ni, Zn i Co jest podgrzewany przez 25 min do temperatury 120-140°C, a następnie utrzymywany tej samej temperaturze przez 55 do 65 minut. Następnie prowadzone jest ogrzewanie roztworu surowca otrzymanego w etapie wstępnym do temperatury 200 do 210°C przez 18 do 23 minut, a następnie utrzymywany w tej samej temperaturze przez 55-62 minut. Kolejny etap stanowi ogrzewanie przez 6 do 12 minut do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, a następnie utrzymywanie roztworu surowca w tej samej temperaturze przez 45 do 55 minut.Patent description KR101280808 B1 discloses ferritic superparamagnetic nanoparticles exhibiting high magnetic induction heating capacity and specific loss force in a low magnetic field and frequency range, harmless to the human body, and a method for their production. In the disclosed method, iron(III) acetylacetonate and a raw material solution at room temperature containing at least one material selected from the group consisting of Mg, Mn, Ni, Zn, and Co are heated to 195°C and then maintained at the same temperature, after which it was heated to a temperature of 200-204°C and then to a temperature of 203-210°C. In another variant of the method, Fe(III) acetylacetonate and a raw material solution at room temperature containing at least one material selected from the group consisting of Mg, Mn, Ni, Zn and Co are heated for 25 min to a temperature of 120-140°C and then maintained at the same temperature for 55 to 65 minutes. Next, the raw material solution obtained in the preliminary step is heated to a temperature of 200 to 210°C for 18 to 23 minutes and then maintained at the same temperature for 55-62 minutes. The next step is heating for 6 to 12 minutes to the boiling point of the solvent and then maintaining the raw material solution at the same temperature for 45 to 55 minutes.

Z opisu zgłoszeniowego US20160176722 znany jest sposób wytwarzania nanocząstek magnetytu i ferrytu w jednonaczyniowej syntezie in situ obejmującej etapy: mieszanie azotanu żelaza(III) [Fe(NO3)3] z kwasem tłuszczowym z wytworzeniem mieszaniny; mieszanie rozpuszczalnika z mieszaniną; ogrzewanie mieszaniny rozpuszczalników i utrzymywanie mieszaniny rozpuszczalników w temperaturze pomiędzy 300°C a 320°C; oraz wytrącanie nanocząstek magnetytu i ferrytu; gdzie nanocząstki mają względne odchylenie standardowe średnicy mniejsze lub równe 10%.US20160176722 discloses a method for producing magnetite and ferrite nanoparticles in a one-pot in situ synthesis comprising the steps of: mixing iron(III) nitrate [Fe(NO3)3] with a fatty acid to form a mixture; mixing a solvent with the mixture; heating the solvent mixture and maintaining the solvent mixture at a temperature between 300°C and 320°C; and precipitating magnetite and ferrite nanoparticles; wherein the nanoparticles have a relative standard deviation of diameter less than or equal to 10%.

Z opisu zgłoszeniowego CN104445437A znany jest sposób wytwarzania magnetycznych nanocząstek tlenku żelaza, który obejmuje następujące etapy dodawania soli Fe²⁺ i Fe³⁺ w stosunku molowym soli Fe²⁺ do soli Fe³⁺ (1,2-1,4) : 2 w destylowanej wodzie, do których dodawany jest glikol polietylenowy. Następnie reakcja jest prowadzona przez 5-10 minut w warunkach ultradźwiękowych w temperaturze 30-50°C w celu uzyskania cieczy reakcyjnej, przeprowadzenie separacji magnetycznej otrzymanej cieczy reakcyjnej za pomocą magnesu, a następnie 3-5 krotne przemycie cieczy reakcyjnej etanolem w celu uzyskania nanocząstek tlenku żelaza. Ujawniony sposób nie wymaga atmosfery azotu, wysokiego ciśnienia ani wysokiej temperatury, a jego zaletą jest jego prostota, zastosowanie łatwo dostępnych surowców oraz możliwość zastosowania w produkcji przemysłowej na dużą skalę.Application specification CN104445437A describes a method for producing magnetic iron oxide nanoparticles, which comprises the following steps: adding Fe2 ⁺ and Fe3 ⁺ salts in a molar ratio of Fe2 ⁺ salt to Fe3 ⁺ salt (1.2-1.4):2 in distilled water, to which polyethylene glycol is added. The reaction is then carried out for 5-10 minutes under ultrasonic conditions at a temperature of 30-50°C to obtain a reaction liquid, carrying out magnetic separation of the obtained reaction liquid using a magnet, and then washing the reaction liquid 3-5 times with ethanol to obtain iron oxide nanoparticles. The disclosed method does not require a nitrogen atmosphere, high pressure, or high temperature, and its advantages include its simplicity, the use of readily available raw materials, and the possibility of application in large-scale industrial production.

W stanie techniki znany jest sposób otrzymywania nanocząstek USPIO zawierających magnez (J.-t. Jang i in. Adv. Mater. 2018, 30, 1704362; J.-t. Jang i S. Bae, Appl. Phys. Lett. 2017,1l1, 183703). Autorzy stwierdzili poprawę właściwości magnetycznych tego nanomateriału w porównaniu z USPIO niezawierających magnezu. Wspomniana metoda syntezy ma jednak pewne niedogodności. Po pierwsze, reakcję należy prowadzić w temperaturze wrzenia eteru dibenzylowego (296°C). Wymaga to nie tylko stosowania odpowiedniej aparatury, pozwalającej na osiągnięcie i utrzymanie w czasie (50 min) tej temperatury mieszaniny reakcyjnej, ale również niesie za sobą niebezpieczeństwa związane z możliwością tworzenia wybuchowych mieszanin eteru dibenzylowego z powietrzem podczas długotrwałego ogrzewania w temperaturze wrzenia. Po drugie, reakcję należy prowadzić z zastosowaniem urządzenia pozwalającego na barbotaż mieszaniny reakcyjnej za pomocą mieszaniny Ar/O2 (stosunek objętościowy 1 : 4). Czynność ta wymaga zastosowania odpowiedniej, specjalistycznej aparatury, również mając na uwadze wskazaną przez Autorów wymaganą wartość przepływu tych gazów (100 mL-min^-1).The prior art discloses a method for obtaining magnesium-containing USPIO nanoparticles (J.-t. Jang et al. Adv. Mater. 2018, 30, 1704362; J.-t. Jang and S. Bae, Appl. Phys. Lett. 2017, 1l1, 183703). The authors found improved magnetic properties of this nanomaterial compared to magnesium-free USPIO. However, this synthesis method has certain drawbacks. First, the reaction must be carried out at the boiling point of dibenzyl ether (296°C). This not only requires the use of appropriate equipment to achieve and maintain this temperature of the reaction mixture for 50 minutes, but also carries the risk of forming explosive mixtures of dibenzyl ether with air during prolonged heating at the boiling point. Secondly, the reaction should be carried out using a device that allows for bubbling the reaction mixture with an Ar/O2 mixture (volume ratio 1:4). This operation requires the use of appropriate, specialized equipment, also taking into account the required flow rate of these gases indicated by the authors (100 mL-min ^-1 ).

Podobnie opis zgłoszeniowy EP2377811 A2 ujawnia sposób wytwarzania przetworzonych superparamagnetycznych nanocząstek ferrytu domieszkowanych magnezem o wielkości cząstek 10 nm. Ujawniony sposób obejmuje mieszanie surowca zawierającego acetyloacetonian żelaza(III), magnez i rozpuszczalnik; przeprowadzanie pierwotnej obróbki cieplnej w celu wytworzenia zarodków nanocząstek; oraz przeprowadzenie wtórnej obróbki cieplnej w celu wytworzenia nanocząstek, a następnie płukania, wirowania, suszenia i mielenia nanocząstek. W trakcie pierwszej obróbki cieplnej temperatura mieszaniny była stopniowo podnoszona do wartości 200°C w ciągu 30 minut i utrzymywana na tym poziomie przez kolejne 30 minut. W trakcie drugiej obróbki cieplnej temperaturę mieszaniny stopniowo podnoszono do temperatury topnienia eteru benzylowego, to jest 296°C, w ciągu około 30 minut.Similarly, application EP2377811 A2 discloses a method for producing processed magnesium-doped superparamagnetic ferrite nanoparticles having a particle size of 10 nm. The disclosed method comprises mixing a raw material comprising iron(III) acetylacetonate, magnesium, and a solvent; carrying out a primary heat treatment to form nanoparticle seeds; and carrying out a secondary heat treatment to form nanoparticles, followed by washing, centrifuging, drying, and milling the nanoparticles. During the first heat treatment, the temperature of the mixture was gradually raised to 200°C over 30 minutes and maintained at that level for a further 30 minutes. During the second heat treatment, the temperature of the mixture was gradually raised to the melting point of benzyl ether, i.e., 296°C, over about 30 minutes.

Stan techniki nie wskazuje zatem bezpośrednio jakie warunki procesu należy zastosować w celu ulepszenia właściwości magnetycznych nanocząstek USPIO. Jest to przedmiotem badań powadzonych na całym świecie. Dotyczy to również syntezy nanocząstek magnetycznych USPIO zawierających inne metale. Istnieje zatem potrzeba opracowania nowego sposobu syntezy nanocząstek magnetycznych tlenku żelaza (USPIO) w kierunku dalszej poprawy ich właściwości magnetycznych, a co za tym idzie właściwości hipertermicznych w zmiennym polu magnetycznym, w szczególności mając na uwadze zastosowanie otrzymanych nanomateriałów, między innymi w leczeniu onkologicznym z użyciem magnetycznej hipertermii.The state of the art, therefore, does not directly indicate the process conditions that should be used to improve the magnetic properties of USPIO nanoparticles. This is the subject of research conducted worldwide. This also applies to the synthesis of USPIO magnetic nanoparticles containing other metals. Therefore, there is a need to develop a new method for the synthesis of iron oxide (USPIO) magnetic nanoparticles to further improve their magnetic properties, and consequently, their hyperthermic properties in an alternating magnetic field, particularly with the potential for applications of the resulting nanomaterials, including in cancer treatment using magnetic hyperthermia.

Celem wynalazku jest opracowanie nowego sposobu otrzymywania ultramałych superparamagnetycznych nanocząstek gamma-tlenku żelaza(III) (USPIO) domieszkowanych magnezem o ulepszonych właściwościach magnetycznych.The aim of the invention is to develop a new method for obtaining ultra-small superparamagnetic nanoparticles of gamma-iron(III) oxide (USPIO) doped with magnesium with improved magnetic properties.

Nieoczekiwanie twórcy wynalazku opracowali sposób, w którym ultramałe superparamagnetyczne nanocząstki gamma-tlenku żelaza(III) (USPIO) domieszkowane magnezem o ulepszonych właściwościach magnetycznych, można łatwo otrzymać stosując łagodniejsze warunki prowadzenia procesu na powietrzu, handlowo dostępne reagenty oraz bez konieczności prowadzenia reakcji w atmosferze argonu lub Ar/O2.Unexpectedly, the inventors have developed a method in which ultra-small superparamagnetic magnesium-doped gamma-iron(III) oxide (USPIO) nanoparticles with improved magnetic properties can be easily obtained using milder process conditions in air, commercially available reagents and without the need to conduct the reaction in an argon or Ar/O2 atmosphere.

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania ultramałych superparamagnetycznych nanocząstek gamma-tlenku żelaza(III) (USPIO) domieszkowanych magnezem o ulepszonych właściwościach magnetycznych, charakteryzujący się tym, że obejmuje następujące etapy:The subject of the invention is a method for obtaining ultra-small superparamagnetic nanoparticles of gamma-iron(III) oxide (USPIO) doped with magnesium with improved magnetic properties, characterized in that it comprises the following steps:

a) mieszanie acetyloacetonianu żelaza(III), czterowodnego octanu magnezu, eteru dibenzylowego oraz kwasu oleinowego w temperaturze pokojowej;a) mixing iron(III) acetylacetonate, magnesium acetate tetrahydrate, dibenzyl ether and oleic acid at room temperature;

b) doprowadzenie mieszaniny uzyskanej etapie a) do temperatury 190-200°C w ciągu 25-30 min;b) bringing the mixture obtained in step a) to a temperature of 190-200°C within 25-30 min;

c) ogrzewanie mieszaniny przez 50 min. w temperaturze 190-200°C;c) heating the mixture for 50 minutes at 190-200°C;

d) ogrzewanie mieszaniny przez 80 min. w temperaturze 230-235°C;d) heating the mixture for 80 minutes at 230-235°C;

e) schłodzenie mieszaniny do temperatury pokojowej i jej przemywanie;e) cooling the mixture to room temperature and washing it;

f) oddzielanie nanocząstek za pomocą magnesu;f) separation of nanoparticles using a magnet;

g) stabilizowanie oczyszczonych nanocząstek stabilizatorem, którym jest metoksy-poli(glikol etylenowy)-silan (mPEG-silan);g) stabilizing the purified nanoparticles with a stabilizer which is methoxy-poly(ethylene glycol)-silane (mPEG-silane);

przy czym, etapy a-g) prowadzone są w atmosferze, którą stanowi powietrze.wherein steps a-g) are carried out in an atmosphere consisting of air.

Wynalazek dostarcza następujących korzyści:The invention provides the following advantages:

• Prowadzenie reakcji w łagodniejszych warunkach niż wskazywane przez literaturę: ograniczenie kosztów i energochłonności;• Carrying out the reaction under milder conditions than those indicated in the literature: reducing costs and energy consumption;

• Sposób syntezy według wynalazku prowadzony jest na powietrzu, a zatem brak jest konieczności stosowania skomplikowanej aparatury do generowania Ar/O2;• The synthesis method according to the invention is carried out in air, so there is no need to use complicated equipment to generate Ar/O2;

• Brak konieczności prowadzenia syntezy w warunkach gazu obojętnego;• No need to carry out synthesis under inert gas conditions;

• Prostota stosowanej aparatury badawczej - brak wymogu stosowania specjalistycznej aparatury, co zmniejsza koszt procesu;• Simplicity of the research equipment used - no requirement to use specialized equipment, which reduces the cost of the process;

• Poprawa właściwości użytkowych nanomateriału, w tym właściwości magnetycznych nanocząstek uzyskanych sposobem według wynalazku;• Improving the functional properties of the nanomaterial, including the magnetic properties of nanoparticles obtained by the method according to the invention;

• Korzystne właściwości użytkowe uzyskanych nanocząstek (np. poprawione właściwości magnetyczne i hipertermiczne w zmiennym polu magnetycznym);• Favorable functional properties of the obtained nanoparticles (e.g. improved magnetic and hyperthermic properties in an alternating magnetic field);

• Nanocząstki wytworzone sposobem według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie w nanomedycynie, a w szczególności w leczeniu onkologicznym z użyciem magnetycznej hipertermii.• Nanoparticles produced by the method according to the invention may find application in nanomedicine, in particular in oncological treatment using magnetic hyperthermia.

Szczegółowy opis wynalazku:Detailed description of the invention:

Opisy wykonań wynalazku w niniejszym zgłoszeniu są podane w formie przykładu i nie mają na celu ograniczenia zakresu wynalazku. Opisane wykonania obejmują różne cechy, z których nie wszystkie są wymagane we wszystkich wykonaniach wynalazku. Niektóre wykonania wykorzystują tylko niektóre z cech lub możliwe kombinacje cech. Opisane warianty wykonań wynalazku oraz wykonania wynalazku obejmujące różne kombinacje cech wymienionych w opisanych wykonaniach, przyjdą na myśl znawcy w dziedzinie. Natomiast zakres wynalazku jest ograniczony jedynie przez zastrzeżenia.The descriptions of embodiments of the invention in this application are provided by way of example and are not intended to limit the scope of the invention. The described embodiments include various features, not all of which are required in all embodiments of the invention. Some embodiments utilize only some of the features or possible combinations of features. Variations of the described embodiments, and embodiments of the invention incorporating various combinations of the features mentioned in the described embodiments, will occur to those skilled in the art. The scope of the invention is limited only by the claims.

Ponadto w rozumieniu niniejszego opisu frazę „w wykonaniu” oraz „w niektórych wykonaniach” należy rozumieć jako w jednym lub więcej wykonań. Ponadto cechy występujące w poszczególnych wykonaniach mogą być ze sobą łączone.Furthermore, as used herein, the phrases "in an embodiment" and "in some embodiments" should be understood to mean in one or more embodiments. Furthermore, features present in individual embodiments may be combined.

PL 247933 BIPL 247933 BI

W pierwszym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania ultramałych superparamagnetycznych nanocząstek gamma-tlenku żelaza(lll) (USPIO) domieszkowanych magnezem charakteryzujących się ulepszonymi właściwościami magnetycznymi i hipertermicznymi w zmiennym polu magnetycznym.In a first aspect, the invention relates to a method for obtaining ultra-small superparamagnetic gamma-iron(III) oxide (USPIO) nanoparticles doped with magnesium, characterized by improved magnetic and hyperthermic properties in an alternating magnetic field.

W jednym wykonaniu sposobu według wynalazku reakcję prowadzi się na powietrzu. W kolbie umieszcza się acetyloacetonian żelaza(lll) oraz czterowodny octan magnezu. Po dodaniu eteru dibenzylowego i kwasu oleinowego mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 minut. W ciągu 30 minut mieszaninę doprowadza się do temperatury 200°C i prowadzi ogrzewanie w temperaturze 200°C przez 50 minut. Następnie, temperaturę mieszaniny reakcyjnej szybko (tj. w ciągu około 5 minut) podnosi się do temperatury 230°C i dalej prowadzi się proces w tej temperaturze przez 80 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej przeprowadza się płukanie.In one embodiment of the process of the invention, the reaction is carried out in air. Iron(III) acetylacetonate and magnesium acetate tetrahydrate are placed in a flask. After the dibenzyl ether and oleic acid are added, the mixture is stirred at room temperature for 15 minutes. Within 30 minutes, the mixture is brought to 200°C and heated at 200°C for 50 minutes. The temperature of the reaction mixture is then quickly raised (i.e., within about 5 minutes) to 230°C and the reaction is continued at this temperature for 80 minutes. After the mixture has cooled to room temperature, washing is carried out.

W innym wykonaniu mieszaninę doprowadza się do temperatury 190°C w ciągu 25 minut, a następnie prowadzi się ogrzewanie w tej temperaturze przez 50 minut. W następnym etapie temperatura mieszaniny reakcyjnej jest szybko (tj. w ciągu około 5 minut) podnoszona do temperatury 235°C i dalej prowadzi się proces w tej temperaturze przez 80 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej przeprowadza się płukanie.In another embodiment, the mixture is brought to a temperature of 190°C over a period of 25 minutes and then heated at this temperature for 50 minutes. In the next step, the temperature of the reaction mixture is quickly raised (i.e., within about 5 minutes) to 235°C and the process is continued at this temperature for 80 minutes. After the mixture has cooled to room temperature, washing is carried out.

W jednym wykonaniu prowadzi się kilkukrotne płukanie etanolem, a uzyskany osad się odwirowuje. Po usunięciu supernatantu po ostatnim przemyciu, uzyskany osad zalewa się mieszaniną etanolu, kwasu oleinowego i amoniaku i wytrząsa się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad oddziela się od supernatantu za pomocą magnesu i przemywa acetonem. Do uzyskanego osadu dodaje się toluen, wytrząsa przez 10 minut i następnie dodaje się trietyloaminę oraz mPEG-silan (metoksy-poli(glikol etylenowy)silan). Mieszaninę miesza się przy użyciu mieszadła magnetycznego w 80°C przez 24 godziny. Osad oddziela się od supernatantu magnesem, następnie przemywa się go toluenem, etanolem i wodą uzyskując ultramałe superparamagnetyczne nanocząstki gamma-tlenku żelaza(lII) (USPIO) domieszkowane magnezem o ulepszonych właściwościach magnetycznych.In one embodiment, repeated ethanol washes are performed, and the resulting pellet is centrifuged. After removing the supernatant after the final wash, the resulting pellet is covered with a mixture of ethanol, oleic acid, and ammonia and shaken at room temperature for 2 hours. The pellet is separated from the supernatant using a magnet and washed with acetone. Toluene is added to the resulting pellet, shaken for 10 minutes, and then triethylamine and mPEG-silane (methoxy-poly(ethylene glycol)silane) are added. The mixture is stirred using a magnetic stirrer at 80°C for 24 hours. The pellet is separated from the supernatant using a magnet and then washed with toluene, ethanol, and water, yielding ultrasmall, superparamagnetic magnesium-doped gamma-iron(II) oxide (USPIO) nanoparticles with enhanced magnetic properties.

W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy ultramałych supermagnetycznych nanocząstek gamma-tlenku żelaza(lll) (USPIO) domieszkowanych magnezem, które zostały wytworzone sposobem według wynalazku, których średni rozmiar wynosi 27-28 nm, maksymalna magnetyzacja na podstawie rejestracji pętli histerezy wynosi 65 emu/g.In a further aspect, the invention relates to ultra-small supermagnetic nanoparticles of gamma-iron(III) oxide (USPIO) doped with magnesium, which were produced by the method according to the invention, the average size of which is 27-28 nm, the maximum magnetization based on the hysteresis loop recording is 65 emu/g.

W jednym wykonaniu uzyskane sposobem według wynalazku ultramałe supermagnetyczne nanocząstki gamma-tlenku żelaza(lll) (USPIO) domieszkowane magnezem według wynalazku charakteryzują się następującymi właściwościami:In one embodiment, the ultra-small supermagnetic magnesium-doped gamma-iron(III) oxide (USPIO) nanoparticles obtained by the method of the invention are characterized by the following properties:

FT-IR(KBr): v = 570 (s), 940 (w), 1105 (m), 1250 (w), 1350 (w), 1410 (w), 1525 (w), 1620 (w) cm'¹ FT-IR(KBr): v = 570 (s), 940 (w), 1105 (m), 1250 (w), 1350 (w), 1410 (w), 1525 (w), 1620 (w) cm' ¹

FT-Raman: Raman Shift = 618, 740 cm'¹ FT-Raman: Raman Shift = 618, 740 cm' ¹

Średni rozmiar cząstek (na podstawie TEM): 28 nmAverage particle size (based on TEM): 28 nm

Średni rozmiar cząstek (na podstawie XRD): 27 nmAverage particle size (based on XRD): 27 nm

Dyfraktogram proszkowy (XRD): 29 = 220, 311, 400, 422, 511,440 degX-ray powder diffraction pattern (XRD): 29 = 220, 311, 400, 422, 511,440 deg

Skład pierwiastkowy (na podstawie EDS) przedstawiono w Tabeli 1:The elemental composition (based on EDS) is shown in Table 1:

Składnik Ingredient Zawartość % masoweContent % by mass Zawartość % atomoweAtomic % Content C C 11.32 11.32 22.23 22.23 N N 0.72 0.72 1.08 1.08 OOh 37.20 37.20 54.93 54.93 Mg Mg 0.09 0.09 0.08 0.08 Si Si 0.53 0.53 0.45 0.45 Cl Cl 0.09 0.09 0.06 0.06 Fc Fc 50.05 50.05 21.17 21.17

Maksymalna magnetyzacja (na podstawie rejestracji pętli histerezy): 65 emu/gMaximum magnetization (based on hysteresis loop recording): 65 emu/g

Hipertermia magnetyczna: C = 3 mg/ml, Tmax= 92°C, H = 23 mT, f = 109,96 kHz, tmax = 15,8 min.Magnetic hyperthermia: C = 3 mg/ml, Tmax = 92°C, H = 23 mT, f = 109.96 kHz, tmax = 15.8 min.

W jednym wykonaniu ultramałe supermagnetyczne nanocząstki gamma-tlenku żelaza(lll) (USPIO) domieszkowane magnezem, poddane w wodnej zawiesinie (3 mg/ml) działaniu zmiennego pola magnetycznego o wartości 23 mT i częstotliwości 109,96 kHz, osiągają w ciągu 15,8 minut maksymalną hipertermię magnetyczną wynoszącą 92°C. Temperatura ablacyjna (43,5°C) jest osiągana w pierwszej minucie magnetyzacji.In one embodiment, ultrasmall supermagnetic magnesium-doped gamma-iron(III) oxide (USPIO) nanoparticles, when exposed in aqueous suspension (3 mg/ml) to an alternating magnetic field of 23 mT and a frequency of 109.96 kHz, reach a maximum magnetic hyperthermia of 92°C within 15.8 minutes. The ablation temperature (43.5°C) is reached within the first minute of magnetization.

Wynalazek przedstawiono w poniższych nieograniczających przykładach wykonania.The invention is illustrated in the following non-limiting embodiments.

Przykład 1Example 1

Reakcję prowadzi się na powietrzu. W kolbie umieszcza się acetyloacetonian żelaza(III) (2,0 mmol) oraz czterowodny octan magnezu (0,13 mmol). Po dodaniu eteru dibenzylowego (20 mL) i kwasu oleinowego (1,2 mmol) mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 minut. W ciągu 30 minut mieszaninę doprowadza się do temperatury 200°C i prowadzi ogrzewanie w temperaturze 200°C przez 50 minut. Następnie, temperaturę mieszaniny reakcyjnej szybko podnosi się do 230°C i dalej prowadzi proces w tej temperaturze przez 80 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodaje się etanol (70 mL). Uzyskany osad odwirowuje się (5000 rpm, 25 min) i przemywa kilkukrotnie etanolem. Po usunięciu supernatantu po ostatnim przemyciu, uzyskany osad zalewa się mieszaniną etanolu (20 mL), kwasu oleinowego (6 mL) i amoniaku (1,5 mL) i wytrząsa się (500 rpm) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad oddziela się od supernatantu za pomocą magnesu i przemywa acetonem. Do uzyskanego osadu dodaje się toluen (15 mL), wytrząsa przez 10 minut i następnie dodaje się trietyloaminę (8 mL) oraz mPEG-silane (550 Da; 1 mL). Mieszaninę miesza się za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Osad oddziela się od supernatantu za pomocą magnesu, przemywa toluenem, etanolem i wodą uzyskując ultramałe superparamagnetyczne nanocząstki gamma-tlenku żelaza(III) (USPIO) domieszkowane magnezem o ulepszonych właściwościach magnetycznych.The reaction was carried out in air. Iron(III) acetylacetonate (2.0 mmol) and magnesium acetate tetrahydrate (0.13 mmol) were added to the flask. After addition of dibenzyl ether (20 mL) and oleic acid (1.2 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 15 min. Within 30 min, the mixture was brought to 200°C and heated at 200°C for 50 min. The reaction temperature was then quickly raised to 230°C and continued at this temperature for 80 min. After cooling to room temperature, ethanol (70 mL) was added. The resulting precipitate was centrifuged (5000 rpm, 25 min) and washed several times with ethanol. After removing the supernatant after the last wash, the resulting pellet was covered with a mixture of ethanol (20 mL), oleic acid (6 mL), and ammonia (1.5 mL) and shaken (500 rpm) at room temperature for 2 hours. The pellet was separated from the supernatant using a magnet and washed with acetone. Toluene (15 mL) was added to the resulting pellet, shaken for 10 minutes, and then triethylamine (8 mL) and mPEG-silane (550 Da; 1 mL) were added. The mixture was stirred magnetically at 80°C for 24 hours. The pellet was separated from the supernatant using a magnet and washed with toluene, ethanol, and water, yielding ultrasmall, superparamagnetic magnesium-doped gamma-iron(III) oxide (USPIO) nanoparticles with enhanced magnetic properties.

Przykład 2Example 2

Reakcję prowadzi się na powietrzu. W kolbie umieszcza się acetyloacetonian żelaza(III) (2,0 mmol) oraz czterowodny octan magnezu (0,13 mmol). Po dodaniu eteru dibenzylowego (20 mL) i kwasu oleinowego (1,2 mmol) mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 minut. W ciągu 25 minut mieszaninę doprowadza się do temperatury 190°C i prowadzi ogrzewanie w temperaturze 190°C przez 50 minut. Następnie, temperaturę mieszaniny reakcyjnej szybko podnosi się do 235°C i dalej prowadzi proces w tej temperaturze przez 80 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodaje się etanol (70 mL). Uzyskany osad odwirowuje się (5000 rpm, 25 min) i przemywa kilkukrotnie etanolem. Po usunięciu supernatantu po ostatnim przemyciu, uzyskany osad zalewa się mieszaniną etanolu (20 mL), kwasu oleinowego (6 mL) i amoniaku (1,5 mL) i wytrząsa się (500 rpm) w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Osad oddziela się od supernatantu za pomocą magnesu i przemywa acetonem. Do uzyskanego osadu dodaje się toluen (15 mL), wytrząsa przez 10 minut i następnie dodaje się trietyloaminę (8 mL) oraz mPEG-silane (550 Da; 1 mL). Mieszaninę miesza się za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze 80°C przez 24 godziny. Osad oddziela się od supernatantu za pomocą magnesu, przemywa toluenem, etanolem i wodą uzyskując ultramałe superparamagnetyczne nanocząstki gamma-tlenku żelaza(III) (USPIO) domieszkowane magnezem o ulepszonych właściwościach magnetycznych.The reaction was carried out in air. Iron(III) acetylacetonate (2.0 mmol) and magnesium acetate tetrahydrate (0.13 mmol) were added to the flask. After addition of dibenzyl ether (20 mL) and oleic acid (1.2 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 15 min. Within 25 min, the mixture was brought to 190°C and heated at 190°C for 50 min. The reaction temperature was then quickly raised to 235°C and continued at this temperature for 80 min. After cooling to room temperature, ethanol (70 mL) was added. The resulting precipitate was centrifuged (5000 rpm, 25 min) and washed several times with ethanol. After removing the supernatant after the last wash, the resulting pellet was covered with a mixture of ethanol (20 mL), oleic acid (6 mL), and ammonia (1.5 mL) and shaken (500 rpm) at room temperature for 2 hours. The pellet was separated from the supernatant using a magnet and washed with acetone. Toluene (15 mL) was added to the resulting pellet, shaken for 10 minutes, and then triethylamine (8 mL) and mPEG-silane (550 Da; 1 mL) were added. The mixture was stirred magnetically at 80°C for 24 hours. The pellet was separated from the supernatant using a magnet and washed with toluene, ethanol, and water, yielding ultrasmall, superparamagnetic magnesium-doped gamma-iron(III) oxide (USPIO) nanoparticles with enhanced magnetic properties.

Przykład 3Example 3

Ultramałe supermagnetyczne nanocząstki gamma-tlenku żelaza(III) (USPIO) domieszkowane magnezem zostały wytworzone sposobem według przykładu 1. W tym przykładzie wykonania supermagnetyczne nanocząstki gamma-tlenku żelaza(III) (USPIO) domieszkowane magnezem charakteryzują się następującymi właściwościami:Ultrasmall supermagnetic gamma-iron(III) oxide (USPIO) nanoparticles doped with magnesium were produced by the method of Example 1. In this embodiment, the supermagnetic gamma-iron(III) oxide (USPIO) nanoparticles doped with magnesium are characterized by the following properties:

FT-IR (KBr): ν = 570 (s), 940 (w), 1105 (m), 1250 (w), 1350 (w), 1410 (w), 1525 (w), 1620 (w) cm^-1FT-Raman: Raman shift = 618, 740 cm^-1 FT-IR (KBr): ν = 570 (s), 940 (w), 1105 (m), 1250 (w), 1350 (w), 1410 (w), 1525 (w), 1620 (w) cm ^-1 FT-Raman: Raman shift = 618, 740 cm ^-1

Dyfraktogram proszkowy (XRD): 2Θ = 220, 311, 400, 422, 511, 440 degX-ray powder diffraction pattern (XRD): 2Θ = 220, 311, 400, 422, 511, 440 deg

Skład pierwiastkowy (na podstawie EDS) przedstawiono w Tabeli 1.The elemental composition (based on EDS) is shown in Table 1.

Hipertermia magnetyczna: C = 3 mg/ml, Tmax = 92°C, H = 23 mT, f = 109,96 kHz, tmax = 15,8 min. Ultramałe supermagnetyczne nanocząstki gamma-tlenku żelaza(III) (USPIO) domieszkowane magnezem poddane w wodnej zawiesinie (3 mg/ml) działaniu zmiennego pola magnetycznego o wartości 23 mT i częstotliwości 109,96 kHz osiągają w ciągu 15,8 minut maksymalną hipertermię magnetyczną wynoszącą 92°C. Temperatura ablacyjna (43,5°C) jest osiągana w pierwszej minucie magnetyzacji.Magnetic hyperthermia: C = 3 mg/ml, Tmax = 92°C, H = 23 mT, f = 109.96 kHz, tmax = 15.8 min. Ultrasmall supermagnetic gamma-iron(III) oxide (USPIO) nanoparticles doped with magnesium in an aqueous suspension (3 mg/ml) exposed to an alternating magnetic field of 23 mT and frequency of 109.96 kHz reach maximum magnetic hyperthermia of 92°C within 15.8 minutes. The ablation temperature (43.5°C) is reached in the first minute of magnetization.

Claims

1. A method for obtaining ultra-small superparamagnetic nanoparticles of gamma-iron(III) oxide (USPIO) doped with magnesium, characterized in that it comprises the following steps:

a) mixing iron(III) acetylacetonate, magnesium acetate tetrahydrate, dibenzyl ether and oleic acid at room temperature;

b) bringing the mixture obtained in step a) to a temperature of 190-200°C within 25-30 min;

c) heating the mixture for 50 minutes at 190-200°C;

d) heating the mixture for 80 minutes at 230-235°C;

e) cooling the mixture to room temperature and washing it;

f) separation of nanoparticles using a magnet;

g) stabilization of the purified nanoparticles with a stabilizer which is methoxy-poly(ethylene glycol)silane mPEG-silane;

wherein steps a-g) are carried out in an atmosphere consisting of air.