PL248499B1 - Koniugat trastuzumab-emtanzyna znakowany izotopowo o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób jego otrzymywania i jego zastosowanie w terapii antynowotworowej - Google Patents

Koniugat trastuzumab-emtanzyna znakowany izotopowo o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób jego otrzymywania i jego zastosowanie w terapii antynowotworowej

Info

Publication number
PL248499B1
PL248499B1 PL445704A PL44570423A PL248499B1 PL 248499 B1 PL248499 B1 PL 248499B1 PL 445704 A PL445704 A PL 445704A PL 44570423 A PL44570423 A PL 44570423A PL 248499 B1 PL248499 B1 PL 248499B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
conjugate
emtansine
trastuzumab
peg
anticancer
Prior art date
Application number
PL445704A
Other languages
English (en)
Other versions
PL445704A1 (pl
Inventor
Kinga Żelechowska-Matysiak
Aleksander Bilewicz
Agnieszka Majkowska-Pilip
Original Assignee
Inst Chemii I Techniki Jadrowej
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Chemii I Techniki Jadrowej filed Critical Inst Chemii I Techniki Jadrowej
Priority to PL445704A priority Critical patent/PL248499B1/pl
Publication of PL445704A1 publication Critical patent/PL445704A1/pl
Publication of PL248499B1 publication Critical patent/PL248499B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A61K51/1051—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from breast, e.g. the antibody being herceptin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Zgłoszenie dotyczy koniugatu trastuzumab—emtanzyna znakowanego izotopowo o właściwościach przeciwnowotworowych oraz sposób jego wytwarzania. Otrzymany według wynalazku terapeutyk łączy jednoczesne działanie chemoterapeutyku i promieniowania jonizującego istotnie zwiększając skuteczność leczenia. Zastosowanie radionuklidu 198Au w postaci nanocząstek złota pozwala na przyłączenie do koniugatu znacznie większych ilości radionuklidu niż w przypadku klasycznego przyłączenia radionuklidów poprzez wiązanie chemiczne.

Description

Przedmiotem wynalazku jest koniugat trastuzumab-emtanzyna znakowany izotopowo oraz sposób jego otrzymywania i jego zastosowanie w terapii antynowotworowej.
Następujący w ostatnich dwóch dziesięcioleciach gwałtowny rozwój metod diagnostyki medycznej, szczególnie komputerowej tomografii (CT), funkcjonalnego NMR i pozytonowej tomografii (PET) pozwala wykrywać zmiany nowotworowe w bardzo wczesnym stadium ich rozwoju, a zatem rozpoczynać leczenie znacznie wcześniej niż przy stosowaniu klasycznych metod diagnostycznych. Niestety, za ogromnym postępem w diagnostyce nowotworów nie podąża skuteczność terapii. Największym problemem staje się oporność lekowa i radiacyjna komórek nowotworowych. Obecnie najczęściej stosowanymi, konwencjonalnymi metodami w terapii przeciwnowotworowej, oprócz operacji chirurgicznych, są radioterapia i chemoterapia. W przypadku wielu pacjentów ze względu na stan zaawansowania nowotworu oraz współistnienie innych schorzeń, zastosowanie chemoterapii jest praktycznie niemożliwe, gdyż może prowadzić do występowania bardzo poważnych efektów ubocznych. W związku z tym, koniecznym staje się wykorzystanie efektywniejszych metod terapeutycznych oraz jednoczesne stosowanie kilku metod leczenia. Nowym skutecznym kierunkiem leczenia nowotworów stają się tzw. metody celowane, m.in. celowana chemioterapia i terapia radionuklidowa. Wykorzystuje ona chemoterapeutyki lub radionuklidy, emitery promieniowania korpuskularnego, które przyłączone do cząsteczek biologicznie aktywnych selektywnie akumulują się w chorej tkance. Jej wyjątkową zaletą jest niszczenie chorych tkanek bez uszkadzania zdrowych i tym samym niższa toksyczność.
W terapii antynowotworowej, synergiczny lub addytywny efekt działania chemoterapii i radioterapii jest powszechnie znany i stosowany w wielu procedurach medycznych [M. M. Corsini, R. C. Miller, M. G. Haddock. J. Clin. Oncol., 2008, 26, 3511]. Związany jest on głównie z uczulającym wpływem chemoterapeutyków na działanie promieniowania jonizującego. Ponadto, stosowanie obu terapii pozwala na użycie znacznie mniej toksycznych dawek chemoterapeutyków i promieniowania jonizującego. Ostatnio w kilku badaniach klinicznych dotyczących nowotworów neuroendokrynnych uzyskano także bardzo obiecujące efekty terapeutyczne poprzez kombinację dwóch metod terapeutycznych: chemoterapii i terapii radionuklidowej z zastosowaniem emiterów β- [S. Basu, V. Ostwal. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2016, 43, 2453], jednakże w tych badaniach chemoterapeutyki i substancje promieniotwórcze zazwyczaj były używane osobno. Ukazała się również praca gdzie chemoterapeutyk doksorubicyna oraz emiter promieniowania β- 188Re były enkapsulowane razem wewnątrz lipozomów [A.Soundararajan, A. Bao, W.T. Phillips, R. Perez, B.A. Goinsa, Nucl. Med. Biol. 2009, 36 515].
Trastuzumab-emtanzyna (nazwa handlowa Kadcyla) jest szeroko stosowanym w onkologii koniugatem chemoterapeutyku i trastuzumabu - przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw receptorowi HER2. Trastuzumab jest związany kowalentnie z emtanzyną (DM1) - inhibitorem mikrotubul przez stabilny łącznik tioeterowy MCC (4-[N-maleimidometylo]cykloheksano-1-karboksylan). Każda cząsteczka trastuzumabu jest sprzężona z średnio 3,5 cząsteczkami DM1. Połączenie chemoterapeutyku z trastuzumabem powoduje selektywne działanie leku w stosunku do komórek nowotworowych wykazujących nadmierną ekspresję receptorów HER2. Po połączeniu z receptorem HER2, koniugat trastuzumab-emtanzyna ulega internalizacji, a następnie degradacji lizosomalnej, co powoduje uwolnienie produktów degradacji zawierających DM1. Koniugat trastuzumab-emtanzyna, podobnie jak sam trastuzumab działa cytotoksycznie, hamując aktywność domeny ECD receptora HER2 i tym samym hamując przekazywanie sygnału szlaku kinazy 3-fosfatydyloinozytolu w ludzkich komórkach raka piersi i jajnika, wykazujących nadekspresję receptora HER2. Chemoterapeutyk DM1 po odłączeniu od trastuzumabu łączy się z tubuliną hamując jej polimeryzację, co prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G2/M cyklu komórkowego i ich śmiercią na drodze apoptozy. Trwały linker MCC łączący trastuzumab z DM1 ogranicza ogólnoustrojowe uwalnianie DM1 i zwiększa jego stężenie w miejscu docelowym, co zaobserwowano badając stężenie wolnego DM1 w osoczu.
Celem wynalazku jest otrzymywanie leku selektywnie akumulującego się w komórkach nowotworowych, zawierającego zarówno chemioterapeutyk w postaci koniugatu trastuzumabu z emtanzyną jak i radionuklid terapeutyczny.
Problem techniczny jaki rozwiązuje wynalazek dotyczy znakowanego izotopowo nanokoniugatu trastuzumab-emtanzyna, który może być dostarczany do komórek nowotworów zawierających receptory HER2. Nośnikami radionuklidów są radioaktywne nanocząstki złota, które otrzymuje się w wyniku syntezy z roztworów radionuklidu 198Au. W konsekwencji pozwala to na użycie znacznie mniej toksycz nych dawek chemoterapeutyków i promieniowania jonizującego. Ze względu na dużą oporność komórek nowotworowych, połączenie w jednym leku chemioterapeutyku i emitera promieniowania beta pozwala na efektywniejsze zniszczenie tych komórek niż w dotychczas stosowanych terapiach.
Sposób wytwarzania koniugatu trastuzumabu z emtanzyną (T-DM1) znakowanego emiterem promieniowania β-, według wynalazku polega na przyłączaniu do lizyn trastuzumabu dwufunkcyjnego łącznika ditiopropionianu pirydylu - polietylenglikol - N-hydroksysukcynimid (OPSS-PEG-NHS), a następnie skoniugowaniu za jego pośrednictwem z nanocząstkami radioaktywnego złota. Ogólny schemat syntezy ilustruje Fig. 1.
Koniugat trastuzumab-emtanzyna znakowany izotopowo o właściwościach przeciwnowotworowych charakteryzuje się tym, że ma przyłączone nanocząsteczki radioaktywnego złota 198Au.
Korzystnie nanocząsteczki radioaktywnego złota 198Au przyłączone są za pomocą dwufunkcyjnego łącznika ditiopropionianu pirydylu - polietylenglikol- N-hydroksysukcynimid (OPSS-PEG-NHS).
Sposób wytwarzania koniugatu trastuzumab-emtanzyny (T-DM1) o właściwościach przeciwnowotworowych charakteryzuje się tym, że do koniugacji T-DM1 stosuje się od 20 do 30, korzystnie 25- molarny nadmiar ditiopropionianu pirydylu - polietylenglikol - N-hydroksysukcynimid (OPSS-PEGNHS) w buforze węglanu sodu o pH ~ 8,90, 100 mM, następnie do ΙχΙΟ11 do 9x1011 korzystnie 2,55-1011 nanocząsteczek 198AuNPs zawieszone w ilości od 50 μl do 5 ml buforu węglanu sodu (pH ~ 8,9) dodaje się w ilości od 0,01 μg do 1,5 μg T-DM1, przy czym syntezę prowadzi się w czasie od 5 min do 2 h w temperaturze pokojowej, po czym usuwa się nadmiar niesprzężonego białka, a próbkę poddaje się wirowaniu i usuwa supernatant, następnie dodaje od 50 μL do 10 mL wody dejonizowanej, następnie nadmiar tiol - polietylenglikol - karboksyl (HS-PEG-COOH) korzystnie 15 000-molarny sprzęga się z nanocząstkami złota w czasie do 30 min i ponownie odwirowuje, po czym oddziela się supernatant i dodaje do niego od 50 μl do 10 ml wody dejonizowanej.
Korzystnie próbkę poddaje się wirowaniu w czasie 10 min, przy obrotach 13 000 rpm.
Koniugat trastuzumab-emtanzyna według wynalazku do zastosowania do celowanej kombinowanej chemo i radioterapii w leczeniu raka.
Koniugat o takiej konstrukcji pozwala na zastosowanie do zniszczenia komórek nowotworowych leku zawierającego zarówno chemoterapeutyk emtanzynę oraz radionuklid terapeutyczny. Przeciwciało monoklonalne naprowadza selektywnie lek na komórki nowotworowe. Otrzymany według wynalazku terapeutyk łączy jednoczesne działanie chemoterapeutyku i promieniowania jonizującego istotnie zwiększając skuteczność leczenia. Zastosowanie radionuklidu 198Au w postaci nanocząstek złota pozwala na przyłączenie do koniugatu znacznie większych ilości radionuklidu niż w przypadku klasycznego przyłączenia radionuklidów poprzez wiązanie chemiczne.
Szczegółowy opis sposobu otrzymywania podano w poniższym przykładzie wykonania.
a) Synteza OPSS-PEG-T-DM1
Do koniugacji T-DM1 (trastuzumab-emtanzyna (inhibitor tubuliny)) w ilości 200 μg użyto 25-molarnego nadmiaru OPSS-PEG-NHS (5 kDa) w buforze węglanu sodu o pH ~ 8,90, 100 mM. Syntezę prowadzono przez noc w temperaturze pokojowej. Do oczyszczenia niezwiązanego OPSS-PEG-NHS użyto koncentratorów wirówkowych Vivaspin®500 100 kDa cut-off (Sartorius, Goettingen, Niemcy). Produkt przechowywano w lodówce, w temperaturze ok. 4°C.
b) Przyłączenie OPSS-PEG-T-DM1 do 198AuNPs.
Do 2,55-1011 198AuNPs (zawieszone w 1 ml buforu węglanu sodu) dodano 0,024 μg (dla dawki 0,015 pg/ml), 0,049 μg (dla dawki 0,031 pg/ml), 0,098 pg (dla dawki 0,062 pg/ml) lub 0,196 pg (dla dawki 0,124 pg/ml) T-DM1 skoniugowany z OPSS-PEG i syntezę prowadzono przez 30 min w temperaturze pokojowej. W celu usunięcia nadmiaru niesprzężonego białka (ok. 5%), próbkę poddano wirowaniu (10 min, 13 000 rpm). Usunięto supernatant, po czym dodano 1 mL wody dejonizowanej. Następnie 15 000-molarny nadmiar HS-PEG-COOH (tiol - polietylenglikol - karboksyl) (5 kDa) sprzęgano z nanocząstkami złota przez 30 min i ponownie odwirowywano (10 min, 13 000 rpm). Odciągnięto supernatant i dodano 1500 pl wody dejonizowanej do 198AuNPs-T-DM1.
Szczegółowy schemat syntezy radiobiokoniugatu został przedstawiony na Fig. 2.
Wykonano badania cytotoksyczności in vitro trastuzumabu-emtanzyny (T-DM1), radioaktywnych nanocząstek złota (20 MBq/ml 198AuNPs) oraz radiobiokoniugatu (20 MBq/ml 198AuNPs-T-DM na linii komórkowej SKOV-3 (HER2+) w różnych stężeniach przyłączonego T-DM1 testem MTS (jak pokazano na Fig. 3).
W badaniu tym wykazano synergiczny efekt działania radiofarmaceutyku 198AuNPs-T-DM1 przy dawce 20 MBq/ml i stężeniach T-DM1 0,015 μg/ml - 0,124 μg/ml (dokładnie: 0,015 μg/ml - Fig. 3A, 0,031 μg/ml - Fig. 3B, 0,062 μg/ml - Fig. 3C, 0,124 μg/ml - Fig. 3D). Uzyskano silniejszy efekt działania radiobiokoniugatu w porównaniu do promieniowania β- - 198AuNPs oraz koniugatu T-DM1, stosowanych oddzielnie.

Claims (5)

1. Koniugat trastuzumab-emtanzyna znakowany izotopowo o właściwościach przeciwnowotworowych, znamienny tym, że ma przyłączone nanocząsteczki radioaktywnego złota 198Au.
2. Koniugat według zastrz. 1, znamienny tym, że nanocząsteczki radioaktywnego złota 198Au przyłączone są za pomocą dwufunkcyjnego łącznika ditiopropionianu pirydylu - polietylenglikol - N-hydroksysukcynimid (OPSS-PEG-NHS).
3. Sposób wytwarzania koniugatu trastuzumab-emtanzyny (T-DM1) o właściwościach przeciwnowotworowych, znamienny tym, że do koniugacji T-DM1 stosuje się od 20 do 30, korzystnie 25-molarny nadmiar ditiopropionianu pirydylu - polietylenglikol - N-hydroksysukcynimid (OPSS-PEG-NHS) w buforze węglanu sodu o pH ~ 8,90, 100 mM, następnie do 1-1011 do 9-1011 korzystnie 2,55-1011 nanocząsteczek 198AuNPs zawieszone w ilości od 50 μl do 5 ml buforu węglanu sodu (pH ~ 8,9) dodaje się w ilości od 0,01 μg do 1,5 μg T-DM1, przy czym syntezę prowadzi się w czasie od 5 min do 2 h w temperaturze pokojowej, po czym usuwa się nadmiar niesprzężonego białka, a próbkę poddaje się wirowaniu i usuwa supernatant, następnie dodaje od 50 μL do 10 mL wody dejonizowanej, następnie nadmiar tiol - polietylenglikol karboksyl (HS-PEG-COOH) korzystnie 15 000-molarny sprzęga się z nanocząstkami złota w czasie do 30 min i ponownie odwirowuje, po czym oddziela się supernatant i dodaje do niego od 50 μl do 10 ml wody dejonizowanej.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że próbkę poddaje się wirowaniu w czasie 10 min, przy obrotach 13 000 rpm.
5. Koniugat określony w zastrzeżeniu 1 do zastosowania do celowanej kombinowanej chemo i radioterapii w leczeniu raka.
PL445704A 2023-07-28 2023-07-28 Koniugat trastuzumab-emtanzyna znakowany izotopowo o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób jego otrzymywania i jego zastosowanie w terapii antynowotworowej PL248499B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL445704A PL248499B1 (pl) 2023-07-28 2023-07-28 Koniugat trastuzumab-emtanzyna znakowany izotopowo o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób jego otrzymywania i jego zastosowanie w terapii antynowotworowej

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL445704A PL248499B1 (pl) 2023-07-28 2023-07-28 Koniugat trastuzumab-emtanzyna znakowany izotopowo o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób jego otrzymywania i jego zastosowanie w terapii antynowotworowej

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL445704A1 PL445704A1 (pl) 2025-02-03
PL248499B1 true PL248499B1 (pl) 2025-12-22

Family

ID=94381254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL445704A PL248499B1 (pl) 2023-07-28 2023-07-28 Koniugat trastuzumab-emtanzyna znakowany izotopowo o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób jego otrzymywania i jego zastosowanie w terapii antynowotworowej

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL248499B1 (pl)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017050846A1 (en) * 2015-09-22 2017-03-30 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Syd985 treatment of t-dm1 refractory cancer patients
WO2023065017A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Defence Therapeutics Inc. Conjugates enhancing total cellular accumulation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017050846A1 (en) * 2015-09-22 2017-03-30 Synthon Biopharmaceuticals B.V. Syd985 treatment of t-dm1 refractory cancer patients
WO2023065017A1 (en) * 2021-10-18 2023-04-27 Defence Therapeutics Inc. Conjugates enhancing total cellular accumulation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ŻELECHOWSKA-MATYSIAK K.; ŁYCZKO M.; BILEWICZ, A.; MAJKOWSKA. A.: "Nuclear Medicine and Biology. (2021) 96-97. S86.", MULTIMODAL RADIOBIOCONJUGATE - TRASTUZUMAB-PEG-[198AU]AUNPS-PEG-DOX FOR TARGETED RADIONUCLIDE THERAPY OF HER2-POSITIVE CANCERS., DOI: doi.org/10.1016/S0969-8051(21)00407-8. *
ŻELECHOWSKA-MATYSIAK, K.; WAWROWICZ, K.; WIERZBICKI, M.; BUDLEWSKI, T.; BILEWICZ, A.; MAJKOWSKA-PILIP, A.: "Molecules 2023, 28, 2451; Published: 7 March 2023", DOXORUBICIN- AND TRASTUZUMAB-MODIFIED GOLD NANOPARTICLES AS POTENTIAL MULTIMODAL AGENTS FOR TARGETED THERAPY OF HER2+ CANCERS., DOI: 10.3390/molecules28062451 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL445704A1 (pl) 2025-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Reddy et al. Preclinical evaluation of EC145, a folate-vinca alkaloid conjugate
Hoang et al. Block copolymer micelles target Auger electron radiotherapy to the nucleus of HER2-positive breast cancer cells
AU2025204097A9 (en) Compositions and methods of treating melanoma
Ma et al. In vitro and in vivo evaluation of 211At-labeled fibroblast activation protein inhibitor for glioma treatment
KR100361075B1 (ko) 리셉터조절제및그와관련된방법
Hoffend et al. Gallium-68-DOTA-albumin as a PET blood-pool marker: experimental evaluation in vivo
Katti et al. Prostate tumor therapy advances in nuclear medicine: green nanotechnology toward the design of tumor specific radioactive gold nanoparticles
US20110087003A1 (en) Glycopeptide compositions
KR101086690B1 (ko) 에틸렌디시스테인（ｅｃ）－약물 콘쥬게이트, 조성물 및조직 특이적 질환 영상 방법
JP2008534617A (ja) キレート剤としてのポリ（ペプチド）：製造方法および用途
JPS63301833A (ja) 抗体接合体
FI127538B (en) MODIFIED Dextran Conjugates
El-Mabhouh et al. A 99mTc-labeled gemcitabine bisphosphonate drug conjugate as a probe to assess the potential for targeted chemotherapy of metastatic bone cancer
Rudd et al. Potential theranostics of breast cancer with copper-64/67 sarcophagine-trastuzumab
Shen et al. Tissue distribution and tumor uptake of folate receptor–targeted epothilone folate conjugate, BMS-753493, in CD2F1 mice after systemic administration
Masquelier et al. Low density lipoprotein as a carrier of cytostatics in cancer chemotherapy: study of stability of drug-carrier complexes in blood
El-Mabhouh et al. 188Re-labelled gemcitabine/bisphosphonate (Gem/BP): a multi-functional, bone-specific agent as a potential treatment for bone metastases
Geng et al. Radiation-guided drug delivery to tumor blood vessels results in improved tumor growth delay
PL248499B1 (pl) Koniugat trastuzumab-emtanzyna znakowany izotopowo o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób jego otrzymywania i jego zastosowanie w terapii antynowotworowej
Wang et al. Amplified delivery of indium-111 to EGFR-positive human breast cancer cells
Liang et al. Preclinical evaluation of 89Zr/177Lu-labelled anti-B7-H3 monoclonal antibody for theranostics in B7-H3-positive liver cancer
JPH05500953A (ja) 免疫共役体およびその代謝物の非標的保持量を減少させる方法
Yang et al. 89Zr and 177Lu labeling of anti-DR5 monoclonal antibody for colorectal cancer targeting PET-imaging and radiotherapy
Yu et al. Evaluation of 111In-DOTA-F56 peptide targeting VEGFR1 for potential non-invasive gastric cancer xenografted tumor mice Micro-SPECT imaging
Muzammal et al. Current Status of PSMA-Targeted Agents Based on Small Molecules for Prostate Cancer in Preclinical Studies