PL249237B1 - Lipooligomocznik, lipooligomocznik do zastosowania jako lek oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Lipooligomocznik, lipooligomocznik do zastosowania jako lek oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL249237B1
PL249237B1 PL441789A PL44178922A PL249237B1 PL 249237 B1 PL249237 B1 PL 249237B1 PL 441789 A PL441789 A PL 441789A PL 44178922 A PL44178922 A PL 44178922A PL 249237 B1 PL249237 B1 PL 249237B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sup
lipooligourea
pharmaceutical composition
bacterial infection
caused
Prior art date
Application number
PL441789A
Other languages
English (en)
Other versions
PL441789A1 (pl
Inventor
Sławomir Sęk
Karolina Pułka-Ziach
Joanna Juhaniewicz-Dębińska
Dariusz BARTOSIK
Dariusz Bartosik
Robert LASEK
Robert Lasek
Damian DZIUBAK
Damian Dziubak
Paulina BACHURSKA-SZPALA
Paulina Bachurska-Szpala
Kinga BURDACH
Kinga Burdach
Original Assignee
Uniwersytet Warszawski
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uniwersytet Warszawski filed Critical Uniwersytet Warszawski
Priority to PL441789A priority Critical patent/PL249237B1/pl
Priority to EP23765305.0A priority patent/EP4558512B1/en
Priority to KR1020257004771A priority patent/KR20250037534A/ko
Priority to JP2025502831A priority patent/JP2025525741A/ja
Priority to CA3261961A priority patent/CA3261961A1/en
Priority to PCT/IB2023/057366 priority patent/WO2024018398A1/en
Priority to CN202380054481.1A priority patent/CN119604520A/zh
Publication of PL441789A1 publication Critical patent/PL441789A1/pl
Publication of PL249237B1 publication Critical patent/PL249237B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G71/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a ureide or urethane link, otherwise, than from isocyanate radicals in the main chain of the macromolecule
    • C08G71/02—Polyureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L75/00—Compositions of polyureas or polyurethanes; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L75/02—Polyureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest lipooligomocznik o wzorze (1) FA-Phe<sup>u</sup> -Xaa1<sup>u</sup> - Xaa2<sup>u</sup> - Leu<sup>u</sup> - Xaa3<sup>u</sup> - NH<sub>2</sub>, w którym FA oznacza liniową lub rozgałęzioną resztę kwasu karboksylowego zawierającego od 6 do 15 atomów węgla w łańcuchu alkilowym; Xaa1<sup>u</sup> oznacza Lys<sup>u</sup> albo Dab<sup>u</sup> albo Arg<sup>u</sup>; Xaa2<sup>u</sup> oznacza Lys<sup>u</sup> albo Dab<sup>u</sup> albo Leu<sup>u</sup> albo Arg<sup>u</sup>; Xaa3<sup>u</sup> oznacza Lys<sup>u</sup> albo Dab<sup>u</sup> albo Leu<sup>u</sup> albo Arg<sup>u</sup>. Zgłoszenie dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej lipooligomocznik o wzorze (1).

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy lipooligomoczników, kompozycji farmaceutycznych, zawierających lipooligomoczniki oraz lipooligomoczników do zastosowania jako leki w leczeniu infekcji bakteryjnych.
Zwiększająca się liczba przypadków lekooporności bakterii stanowi obecnie istotny problem kliniczny, stąd rosnące zainteresowanie związkami, które mogą stanowić skuteczną alternatywę, jednocześnie wykazując odmienne mechanizmy działania niż tradycyjne antybiotyki. Całkowicie nową grupą związków, która potencjalnie może spełnić te wymagania są opisane poniżej lipooligomoczniki.
Dostępne na rynku tradycyjne antybiotyki w większości przypadków wykazują specyficzne działanie oparte na zaburzeniu procesów biochemicznych, zachodzących w obrębie komórek bakteryjnych. Przykładowo, wpływają na aktywność enzymów uczestniczących w syntezie ściany komórkowej, zaburzają szlaki metaboliczne lub uszkadzają DNA. Znane są również antybiotyki na bazie peptydów oraz lipopeptydów, których działanie jest mniej specyficzne i opiera się na mechanizmach wykorzystujących ich zdolność do penetracji i nieodwracalnego niszczenia struktury błony komórkowej bakterii (patrz np. Alborn et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991,35, 2282 oraz Kang et al., Journal of Microbiology tom 2017, 55, 1). Membranolityczne właściwości peptydów oraz lipopeptydów antybiotykowych istotnie zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia oporności bakterii na tego typu związki, właśnie ze względu na niespecyficzny mechanizm działania. Obecnie na rynku dostępne są leki, których aktywnym składnikiem antybiotykowym są przykładowo lipopeptydy. Do tej klasy można zaliczyć polimyksyny, czy też daptomycynę. Ta ostatnia jest naturalnym rozgałęzionym cyklicznym lipopeptydem antybiotykowym pochodzenia nierybosomalnego. Lipopeptyd ten wykazuje silne działanie bakteriobójcze w warunkach in vitro i in vivo przeciwko bakteriom gram-dodatnim, które mogą powodować poważne i zagrażające życiu choroby, co opisano przykładowo w publikacji Taiły i współpracowników (Taiły, F.P. et al., ”Daptomycin: a Novel Agent for Gram positive Infections”, Exp. Opin. Invest. Drugs 8:1223-1238 (1999)). Większość opisanych w literaturze lipopeptydów, podobnie jak daptomycyna, ma pochodzenie naturalne i są one pozyskiwane z bakterii lub innych organizmów, co pociąga za sobą koszty izolacji z materiału biologicznego. Co więcej, większość obecnie stosowanych w medycynie lipopeptydów, takich jak daptomycyna, czy też polimyksyny ma cykliczną, stosunkowo złożoną strukturę, co z kolei komplikuje ewentualną syntezę i dalsze modyfikacje. Jednak znane są również z literatury przykłady syntetycznych związków należących do grupy lipopeptydów, które wykazują istotny potencjał jako użyteczne antybiotyki i jednocześnie opierają się na niecyklicznych, tj. liniowych strukturach (patrz przykładowo US 6,911,525; US 2015/0080292 A1; WO 2021/064593 A1).
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie zupełnie nowej klasy związków — lipooligomoczników, o niecyklicznej strukturze, które wykazują przeciwbakteryjną aktywność względem bakterii gram-dodatnich oraz gram-ujemnych.
Cel ten został zrealizowany dzięki opracowaniu nowej klasy lipooligomoczników o właściwościach przeciwbakteryjnych.
A zatem, przedmiotem niniejszego wynalazku jest Lipooligomocznik wybrany z grupy składającej się z:
LOU1
PL 249237 Β1
LOU2
LOU4
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej zdefiniowany lipooligomocznik do zastosowania jako lek.
Korzystnie, do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce infekcji bakteryjnej.
Korzystnie, infekcja bakteryjna wywołana jest przez bakterię gram-dodatnią albo gram-ujemną.
Korzystnie, infekcja bakteryjna wywołana jest przez bakterię z rodzaju Staphylococcus.
Korzystnie, infekcja bakteryjna wywołana jest przez Staphylococcus aureus lub Staphylococcus epidermidis.
Korzystnie, infekcja bakteryjna wywołana jest przez szczep gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA).
Przedmiotem wynalazku jest lipooligomocznik o wzorze LOU2 albo LOU3 do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce infekcji bakteryjnej wywołanej przez szczep gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA).
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która zawiera lipooligomocznik wybrany z grupy składającej się z:
PL 249237 Β1
LOU3
oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/albo substancję rozcieńczającą i/albo środek pomocniczy i/albo zaróbkę.
PL 249237 Β1
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera od 0,1 do 99% wag. co najmniej jednego lipooligomocznika.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera skrobię kukurydzianą i/albo żelatynę i/albo laktozę i/albo sacharozę i/albo mikrokrystaliczną celulozę i/albo kaolin i/albo mannitol i/albo fosforan diwapniowy i/albo chlorek sodu i/albo kwas alginowy.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma postać odpowiednią do podawania doustnego i/albo dożylnego i/albo domięśniowego i/albo podskórnego i/albo pozajelitowego i/albo doodbytniczego i/albo miejscowego.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ma postać tabletki i/albo kapsułki i/albo eliksiru i/albo zawiesiny i/albo syropu i/albo żelu i/albo kremu i/albo maści i/albo czopka i/albo aerozolu i/albo kropli.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna ponadto zawiera co najmniej jeden inny środek przeciwbakteryjny.
W przeciwieństwie do większości tradycyjnych antybiotyków, które jak wspomniano wcześniej działają specyficznie, lipooligomoczniki wykazują zdolność do wbudowywania się i nieodwracalnego uszkadzania struktury błony komórkowej bakterii. Ponieważ ich działanie jest mniej specyficzne w porównaniu do tradycyjnych leków, istnieje mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia oporności na tego typu związki. Istotną cechą i przewagą lipooligomoczników nad peptydami i lipopeptydami antybiotykowymi jest również mniejsza podatność łańcuchów oligomocznikowych na degradację proteolityczną. Proces ten może w 25 istotny sposób obniżać aktywność peptydów oraz lipopeptydów, natomiast w przypadku syntetycznych peptydomimetyków takich jak lipooligomoczniki jest w znaczącym stopniu wyeliminowany. Przedstawione w niniejszym opisie rozwiązanie dotyczy zatem całkowicie nowej klasy związków o charakterze przeciwbakteryjnym, jakimi są lipooligomoczniki. Wspomniane lipooligomoczniki składają się z części oligomocznikowej, obejmującej pięć reszt mocznikowych, połączonej z resztą liniowego lub rozgałęzionego kwasu karboksylowego. Na potrzeby niniejszego opisu, w odniesieniu do reszt mocznikowych, będących analogami poszczególnych aminokwasów, stosuje się standardową nomenklaturę w postaci trzyliterowych skrótów aminokwasów z indeksem „u”, wskazującym na mocznikowy charakter reszty. Strukturę opisywanych lipooligomoczników można przedstawić za pomocą ogólnego wzoru:
FA-Pheu-Xaa1u- Xaa2u-Leuu- Xaa3u-NHj (1) gdzie FA oznacza liniową lub rozgałęzioną resztę kwasu karboksylowego zawierającego od 6 do 15 atomów węgla w łańcuchu alkilowym;
Xaa1u oznacza Lysu albo Dabu albo Argu;
Xaa2u oznacza Lysu albo Dabu albo Leuu albo Argu;
Xaa3u oznacza Lysu albo Dabu albo Leuu albo Argu.
Opracowane lipooligomoczniki mają strukturę amfifilową, co umożliwia im wbudowywanie się w dwuwarstwy lipidowe, stanowiące szkielet błony komórkowej, a dzięki obecności dodatnio naładowanych reszt mocznikowych, takich jak Lysu, Dabu czy teżArgu, w warunkach fizjologicznego pH posiadają nadmiarowy ładunek dodatni, co dodatkowo ułatwia ich oddziaływanie z membraną komórek bakteryjnych, które zwykle mają nadmiarowy ładunek ujemny wynikający ze specyficznego składu lipidowego (tj. występowania lipidów z grupy fosfatydylogliceroli).
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera dowolny lipooligomocznik wybrany z grupy lipooligomoczników o ogólnym wzorze (1). Korzystnie, kompozycja zawiera od 0,1 do 99% wag. lipooligomocznika wybranego z grupy obejmującej lipooligomoczniki o ogólnym wzorze (1). Kompozycja farmaceutyczna może zawierać farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/albo substancje rozcieńczające i/albo środki pomocnicze i/albo zarobki. Przykładowo, ale bez ograniczania się do wymienionych, kompozycja farmaceutyczna może zawierać skrobię kukurydzianą i/albo żelatynę i/albo laktozę i/albo sacharozę i/albo mikrokrystaliczną celulozę i/albo kaolin i/albo mannitol i/albo fosforan diwapniowy i/albo chlorek sodu i/albo kwas alginowy. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna występuje w postaci odpowiedniej do podawania doustnego i/albo dożylnego i/albo domięśniowego i/albo podskórnego i/albo pozajelitowego i/albo doodbytniczego i/albo miejscowego (np. na skórę, do nosa, do uszu), np. w formie tabletek i/albo kapsułek i/albo eliksiru i/albo zawiesiny i/albo syropu i/albo żelu i/albo kremu i/albo maści i/albo w postaci czopka i/albo w postaci aerozolu i/albo w postaci kropli.
Wynalazek obejmuje również lipooligomoczniki o ogólnym wzorze (1) do zastosowania jako lek. Korzystnie, lipooligomoczniki o ogólnym wzorze (1) przeznaczone są do leczenia infekcji bakteryjnych, korzystnie wywołanych przez bakterie gram-dodatnie, szczególnie rodzaju Staphylococcus.
Lipooligomoczniki według wynalazku mogą być otrzymane dowolną metodą syntezy znaną ze stanu techniki. Przykładowo, wspomniana metoda syntezy może obejmować syntezę w fazie ciekłej albo syntezę na stałym nośniku.
Lipooligomoczniki według wynalazku mają strukturę amfifilową, a dzięki obecności reszt mocznikowych Lysu, Dabu lub Argu, w warunkach fizjologicznego pH (około 7,4) posiadają nadmiarowy ładunek dodatni, co ułatwia ich oddziaływanie z membraną komórek bakteryjnych.
Lipooligomoczniki według wynalazku ze względu na aktywność hamującą wzrost szczepów bakterii gram-dodatnich, takich jak Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, oraz gram-ujemnych takich jak Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Yersinia enterocolitica, mogą być wykorzystane w leczeniu infekcji bakteryjnych. Lipooligomoczniki według wynalazku wykazują zwiększoną aktywność względem bakterii rodzaju Staphylococcus. Co istotne, lipooligomoczniki według wynalazku wykazują istotną aktywność inhibitującą wzrost szczepów bakterii gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA).
Zaletą lipooligomoczników według wynalazku jest mechanizm ich działania, oparty na bezpośrednim oddziaływaniu z błoną komórek bakteryjnych, co z kolei zmniejsza ryzyko wystąpienia lekooporności. Dodatkowo, opisywane lipooligomoczniki według wynalazku są stosunkowo prostymi strukturami, co istotnie ułatwia ich syntezę. Zapewniona jest również ich odpowiednia rozpuszczalność w środowisku wodnym, co znacznie poszerza wachlarz możliwości odnośnie formy aplikacyjnej ewentualnej kompozycji farmaceutycznej.
Celem zilustrowania wynalazku, poniżej załączono przykład, którego nie należy jednak interpretować w jakikolwiek sposób jako ograniczenie zakresu wynalazku.
PRZYKŁAD
Szczepy bakteryjne i podłoża hodowlane
Wszystkie szczepy bakteryjne zostały pozyskane z Polskiej Kolekcji Mikroorganizmów (PCM) lub American Type Culture Collection (ATCC). Szczepy bakterii gram-dodatnich: Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Enterococcus faecalis ATCC 14506. Szczepy bakterii gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA): Staphylococcus aureus 401/5, Staphylococcus aureus 4811/13, Staphylococcus aureus 5288/13. Szczepy bakterii gram-ujemnych: Escherichia coli ST2-8624 0157:H7, Pseudomonas aeruginosa PA01 PCM 499, Klebsiella pneumoniae PCM 1, Salmonella sv. Typhimurium TT622 oraz Yersinia enterocolitica PCM 2081. Wszystkie szczepy hodowano w podłożu LB (lysogenic broth).
Synteza testowanych lipooligomoczników według wynalazku
Oligomoczniki otrzymywano z karbaminianów sukcynimidylowych pochodnych 2-azydoetyloamin, podstawionych w pozycji 2. Te bloki budulcowe zostały otrzymane z aminokwasów wg metody znanej z literatury (C. Douat-Casassus, K. Pulka, P. Claudon and G. Guichard, Org. Lett., 2012, 14, 3130-3133). Oligomoczniki otrzymywano na fazie stałej, na żywicy amidowej Rinka, typu NovaPEG o obsadzeniu 0,45 mmol/g. Każdorazowo do syntezy używano 300 mg żywicy. Syntezę prowadzono wobec promieniowania mikrofalowego, a każdy etap sprawdzano za pomocą testu chloranilowego. Do etapu sprzęgania poszczególnych bloków budulcowych używano 1,5 ekw. danego bloku, 3 ekw. DIPEA oraz 4 mL DMF. Reakcję prowadzono w reaktorze mikrofalowym w następujących warunkach: 50°C oraz 50 W przez 30 min. Etap powtarzano (1 lub 2 razy) do uzyskania odpowiedniego koloru ziaren żywicy w teście chloranilowym. Etap redukcji grupy azydkowej do grupy aminowej prowadzony był za pomocą 1 M roztworu trimetylofosfiny (PMea) w THF. Używano 10 ekw. PMea, reakcję prowadzono w roztworze 7:3 1,4-dioksan:HaO. Reakcję prowadzono w reaktorze mikrofalowym, w takich samych warunkach jak etap sprzęgania. Reakcję redukcji powtarzano do uzyskania odpowiedniego koloru ziaren żywicy w teście chloranilowym. Po zakończeniu syntezy części oligomocznikowej dołączano resztę kwasu karboksylowego FA. Używano 3,5 ekw. kwasu, 3,5 ekw. HBTU oraz 9 ekw. DIPEA. Reakcję prowadzono w DMF w temperaturze pokojowej przez 24 h. Gotowy związek odszczepiano od żywicy za pomocą mieszaniny ściągającej złożonej z TFA:TIS:H2O w stosunku 95:2,5:2,5. Lipooligomoczniki oczyszczano za pomocą semi-preparatywnego HPLC, stosując jako fazy acetonitryl i wodę z dodatkiem 0,1% TFA. Do każdego związku dobierano gradient tak, by otrzymać jak najlepszy podział oraz wydajność. Oligomoczniki po
PL 249237 Β1 oczyszczaniu metodą HPLC otrzymywane były w postaci soli, 5 trifluorooctanów. Jon trifluorooctanowy został następnie wymieniony na jon chlorkowy za pomocą żywicy jonowymiennej typu DOWEX 1X8-100, a gotowe związki zostały otrzymane po liofilizacji roztworów po wymianie jonowej.
sprzęganie bloków budulcowych
1,5 ekw.
, 3 ekw. DIPEA, DMF
H2N redukcja grupy azydkowei
W, 50® C, 30 min. (2 lub 3 razy)
ekw. PMe3, 1,4-dioksan/H2O
W, 50® C, 2x 30 min.
sprzęganie kwasów karboksylowych FA
3,5 ekw+ RZCOOH, 3,5βηΗΑΤΐΛ
W dalszej części przykładu opisano aktywność biologiczną dla przykładowych lipooligomoczników o wzorach:
LOU1:
PL 249237 Β1
LOU4:
Określenie minimalnego stężenia hamującego (Minimal Inhibitory Concentration: MIO
Materiałem z pojedynczej kolonii bakteryjnej inokulowano 10 mL podłoża LB i prowadzono hodowlę w 30°C z wytrząsaniem przez noc. Następnie gęstość optyczną hodowli nocnych (przy długości fali 600 nm) doprowadzano do wartości 0,05 poprzez rozcieńczenie w świeżej porcji podłoża LB. Badane związki rozpuszczano w wodzie. Seryjne rozcieńczenia związków przygotowywano w podłożu LB w zakresie od 5 do 50 pg/mL (stężenia końcowe).
Eksperyment przeprowadzono przez dodanie 100 pL każdego z przygotowanych rozcieńczeń do 100 pL rozcieńczonej hodowli nocnej bakterii w studzienkach 96-dołkowej płytki titracyjnej. MIC było określany jako najniższe stężenie badanego związku potrzebne do zahamowania wzrostu bakterii ocenianego po 24 h inkubacji w 30°C z wytrząsaniem (końcowa 5 gęstość optyczna przy długości fali 600 nm nie większa niż 0,05). Pomiary gęstości optycznej prowadzono przy użyciu czytnika płytek TECAN Sunrise. Dane uzyskano z trzech niezależnych eksperymentów. Uzyskane wyniki zestawiono w Tabeli 1.
Tabela 1
Szczep bakterii MIC [pg/mL = mg/L]
LOU1 LOU2 LOU3 LOU4
(+) Enterococcus faecalis ATCC 14506 n.d. 20 5 40
(-) Escherichia coli ST2-8624 O157:H7 n.d. 30 10 n.d.
(-) Klebsielia pneumoniae PCM 1 n.d. 30 20 n.d.
PL 249237 Β1
(-) Pseudomonas aeruginosa PAO1 PCM 499 n.d. 30 10 n.d.
(-) Salmonello sv. Typhimurium n.d.. 30 20 n.d..
TT622
(+) Staphylococcus aureus ATCC 29213 30 10 5 20
(+) Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 30 10 5 20
(-) Yersinia enterocolltica PCM 2081 n.d. 30 10 n.d.
Szczepy bakterii gronkowca złocistego oporne na metycylinę (MRSA)
(+) 401/5 30 10 5 20
(+) 4811/13 30 10 5 30
(+) 5288/13 40 10 5 30
MIC = minimalne stężenie hamujące
n.d. = nie wyznaczono, tj, wartość MIC była wyższa niż 50 pg/mL
Rezultaty pomiarów zestawione w Tabeli 1 wskazują, że wszystkie z testowanych 5 lipooligomoczników wykazują zróżnicowaną aktywność wobec przebadanych szczepów bakterii. Lipooligomoczniki według wynalazku wykazują aktywność zarówno wobec szczepów bakterii gram-dodatnich jak i gram-ujemnych. Uzyskane wyniki wskazują na pewien stopień selektywności lipooligomoczników według wynalazku względem gram-dodatnich szczepów Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, w przypadku których zaobserwowano zdecydowanie najwyższą aktywność badanych lipooligomoczników, czyli najniższe wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC). Trend ten znajduje również odzwierciedlenie w aktywności przeciwko szczepom gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA). W tym przypadku, szczególnie wysoką aktywność wykazują LOU2 oraz LOU3.
Przykładowa kompozycja farmaceutyczna według wynalazku
Maść przeciwbakteryjna obejmująca w swoim składzie:
- 40,0 g wodnego 1%-owego roztworu kwasu borowego;
- 29,9 g lanoliny;
- 29,9 g euceryny;
- 0,2 g lipooligomocznika według wynalazku.

Claims (14)

1. Lipooligomocznik wybrany z grupy składającej się z:
LOU1
LOU2
LOU3
PL 249237 Β1
LOU4
2. Lipooligomocznik jak zdefiniowany w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
3. Lipooligomocznik jak zdefiniowany w zastrz. 1 albo 2 do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce infekcji bakteryjnej.
4. Lipooligomocznik do zastosowania według zastrz. 3, znamienny tym, że infekcja bakteryjna wywołana jest przez bakterię gram-dodatnią albo gram-ujemną.
5. Lipooligomocznik do zastosowania według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że infekcja bakteryjna wywołana jest przez bakterię z rodzaju Staphylococcus.
6. Lipooligomocznik do zastosowania według zastrz. 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, że infekcja bakteryjna wywołana jest przez Staphylococcus aureus lub Staphylococcus epidermidis.
7. Lipooligomocznik do zastosowania według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że infekcja bakteryjna wywołana jest przez szczep gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA).
8. Lipooligomocznik o wzorze LOU2 albo LOU3 do zastosowania w leczeniu lub profilaktyce infekcji bakteryjnej wywołanej jest przez szczep gronkowca złocistego opornego na metycylinę (MRSA).
9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera lipooligomocznik wybrany z grupy składającej się oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/albo substancję rozcieńczającą i/albo środek pomocniczy i/albo zaróbkę.
LOU1
PL 249237 Β1
LOU4
10. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9, znamienna tym, że zawiera od 0,1 do 99% wag. co najmniej jednego lipooligomocznika.
11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 9 albo 10, znamienna tym, że zawiera skrobię kukurydzianą i/albo żelatynę i/albo laktozę i/albo sacharozę i/albo mikrokrystaliczną celulozę i/albo kaolin i/albo mannitol i/albo fosforan diwapniowy i/albo chlorek sodu i/albo kwas alginowy.
12. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 9 do 11, znamienna tym, że ma postać odpowiednią do podawania doustnego i/albo dożylnego i/albo domięśniowego i/albo podskórnego i/albo pozajelitowego i/albo doodbytniczego i/albo miejscowego.
13. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 9 do 12, znamienna tym, że ma postać tabletki i/albo kapsułki i/albo eliksiru i/albo zawiesiny i/albo syropu i/albo żelu i/albo kremu i/albo maści i/albo czopka i/albo aerozolu i/albo kropli.
14. Kompozycja farmaceutyczna według dowolnego z zastrz. 9 do 13, znamienna tym, że ponadto zawiera co najmniej jeden inny środek przeciwbakteryjny.
PL441789A 2022-07-19 2022-07-19 Lipooligomocznik, lipooligomocznik do zastosowania jako lek oraz kompozycja farmaceutyczna PL249237B1 (pl)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL441789A PL249237B1 (pl) 2022-07-19 2022-07-19 Lipooligomocznik, lipooligomocznik do zastosowania jako lek oraz kompozycja farmaceutyczna
EP23765305.0A EP4558512B1 (en) 2022-07-19 2023-07-19 Lipooligoureas, pharmaceutical composition, and lipooligoureas for use as medicament
KR1020257004771A KR20250037534A (ko) 2022-07-19 2023-07-19 리포올리고우레아, 약학 조성물, 및 의약으로서 사용하기 위한 리포올리고우레아
JP2025502831A JP2025525741A (ja) 2022-07-19 2023-07-19 リポオリゴ尿素、医薬組成物、及び薬剤としての使用のためのリポオリゴ尿素
CA3261961A CA3261961A1 (en) 2022-07-19 2023-07-19 Lipoligourates, pharmaceutical composition and lipooligourates intended for use as a medicinal product
PCT/IB2023/057366 WO2024018398A1 (en) 2022-07-19 2023-07-19 Lipooligoureas, pharmaceutical composition, and lipooligoureas for use as medicament
CN202380054481.1A CN119604520A (zh) 2022-07-19 2023-07-19 脂低聚脲、药物组合物和用作药物的脂低聚脲

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL441789A PL249237B1 (pl) 2022-07-19 2022-07-19 Lipooligomocznik, lipooligomocznik do zastosowania jako lek oraz kompozycja farmaceutyczna

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL441789A1 PL441789A1 (pl) 2024-01-22
PL249237B1 true PL249237B1 (pl) 2026-03-16

Family

ID=89617283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL441789A PL249237B1 (pl) 2022-07-19 2022-07-19 Lipooligomocznik, lipooligomocznik do zastosowania jako lek oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP4558512B1 (pl)
JP (1) JP2025525741A (pl)
KR (1) KR20250037534A (pl)
CN (1) CN119604520A (pl)
CA (1) CA3261961A1 (pl)
PL (1) PL249237B1 (pl)
WO (1) WO2024018398A1 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL249237B1 (pl) * 2022-07-19 2026-03-16 Uniwersytet Warszawski Lipooligomocznik, lipooligomocznik do zastosowania jako lek oraz kompozycja farmaceutyczna

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2548883A2 (en) * 2010-03-10 2013-01-23 Universidad de Barcelona Peptide compounds that can be used as antibacterial agents
WO2018109042A2 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 Ferring B.V. Antimicrobial peptides
PL431336A1 (pl) * 2019-10-01 2021-04-06 Uniwersytet Warszawski Lipopeptydy, kompozycja farmaceutyczna, kompozycja kosmetyczna oraz lipopeptydy do zastosowania jako lek

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL249237B1 (pl) * 2022-07-19 2026-03-16 Uniwersytet Warszawski Lipooligomocznik, lipooligomocznik do zastosowania jako lek oraz kompozycja farmaceutyczna

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2548883A2 (en) * 2010-03-10 2013-01-23 Universidad de Barcelona Peptide compounds that can be used as antibacterial agents
WO2018109042A2 (en) * 2016-12-13 2018-06-21 Ferring B.V. Antimicrobial peptides
PL431336A1 (pl) * 2019-10-01 2021-04-06 Uniwersytet Warszawski Lipopeptydy, kompozycja farmaceutyczna, kompozycja kosmetyczna oraz lipopeptydy do zastosowania jako lek

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TALLET, L.; FRISCH, E.; BORNERIE, M.; MEDEMBLIK, C.; FRISCH, B.; LAVALLE, P.; GUICHARD, G.; DOUAT, C.; KICHLER A.: "Molecules 2022, 27, 1749", DESIGN OF OLIGOUREA-BASED FOLDAMERS WITH ANTIBACTERIAL AND ANTIFUNGAL ACTIVITIES. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA3261961A1 (en) 2024-01-25
PL441789A1 (pl) 2024-01-22
JP2025525741A (ja) 2025-08-07
CN119604520A (zh) 2025-03-11
WO2024018398A1 (en) 2024-01-25
EP4558512B1 (en) 2026-02-11
KR20250037534A (ko) 2025-03-17
EP4558512A1 (en) 2025-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210107939A1 (en) Antimicrobial compounds
CN104039824B (zh) 具有抗菌和抗病毒活性的氯高铁血红素之新衍生物
PL249237B1 (pl) Lipooligomocznik, lipooligomocznik do zastosowania jako lek oraz kompozycja farmaceutyczna
ES2657930T3 (es) Nuevos derivados de péptidos como antibióticos
CN120208814B (zh) 基于金刚烷修饰的抗菌肽模拟物及其应用
EP4129064A1 (en) Novel antibacterial peptide and use thereof
US8003602B2 (en) Antibacterial compounds
WO2020057422A1 (zh) 一类万古霉素硫鎓衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
EP4038084B1 (en) Lipopeptides, pharmaceutical composition, cosmetic composition, and lipopeptides for use as a drug
EP2882771B1 (en) Combinations with a backbone-cyclized peptide
CN119331059A (zh) 基于Lugdunin的新型阳离子环肽抗生素
CN120865346A (zh) 小分子抗菌多肽、制备方法及其应用
US20120172289A1 (en) Multifunctional glycopeptide antibiotic derivatives for fluorescent imaging and photoactive antimicrobial therapy
Onyeije et al. Synthesis, characterisation and antimicrobial activities of sulphonamides from branched chain amino acids
US20250011366A1 (en) Prodrugs of Antibiotic Teixobactin
WO2021205372A2 (en) Antibacterial lipopeptides, pharmaceutical composition and cosmetic composition comprising them, and uses thereof
CN113024634B (zh) 类肽化合物及其在制备抗生素中的应用
AU2021261230A1 (en) Guanidine-modified C-terminus vancomycin compounds, compositions and methods
CN101130060B (zh) 含有达巴霉素的医药组合物
WO2024158908A1 (en) Methods of treating bacterial infections
EP3253776A1 (en) Glycopeptides conjugates and uses thereof
WO2003101393A2 (en) Antibacterial compounds and methods for treating gram positive bacterial infections