Claims (1)
SPOSÓB WYTWARZANIA AMINOTIAZOLILOWEJ POCHODNEJ CEFALOSPORYNY Zastrzeżenie patentowe Sposób wytwarzania aminotiazeHlowej pochodnej cefalosporyny, polegający na przeprowadzeniu kondensacji kwasu 7-amlnocefalosporynowego z aktywną formą kwasu Z,2(2-arainotiagolilo”4)2-m©toksyi!nino©ctowego w roztworze wodno--acetonitrylowyta, znamienny tym, że do otrzymanego kwasu Z, 7-- n2(2-arainotiazolilo-4)2-metoksyiis»inoaeetyloąmino3 cefalosporynowego w roztworze wodno-aeetonitrylewym zawierającym 5 - 70% acetonitrylu, korzystnie 10 - 30% i o pH 3 » 7, korzystnie 3 · k,, dodaje się roztwór kwasu mrówkowego w ilości co najmniej 1 mol na 1 mol kwasu, a wydzielony w wyniku powolnej krystalizacji mrówczan kwasu Z,7- C2(2-aminotia2olllo-4)2~metoksy-iminoacetyloamino j[ cefalosporynowego wyodrębnia się znanymi metodassi. * * Λ Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aminotiazolllowej pochodnej cefalosporyny o nazwie mrówczan kwasu Z,7- r2(2-aminotiazeUlQ»4)2-ma-toksyiminoacetyloamino2 cefalosporynowego, który jest związkiem wyjściowym do wytwarzania soli sodowej cefotaksimu, nowoczesnego antybiotyku trzeciej generacji. Znany z opisu patentowego nr 163 212 sposób wytwarzania kwasu Z,7-£2(2-aroinotiazolilo~4)2"metoksylminoaeetyloaminoJcefalosporynowego polega na kondensacji kwasu 7-aminoc®falosporynowego z aktywną formą kwasu Z,2(2-amino-tiazolilo-4)2-metoksyiminooctowego w roztworze wodno-acetonitrylowyra. Otrzymany w wyniku kondensacji produkt wydziela się z roztworu poprzez ekstrakcyjna usunięcie acetonitrylu i obniżenie pH roztworu wodnego. Wydzielony osad odsącza się i suszy. Ten znany sposób wytwarzania kwasu Z,7- C2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksy-iminoacetyloamino3 cefalosporynowego ma szereg niedogodności. Przed obniżeniem pH roztworu konieczne jest usunięcie acetenitrylu w osobnej operacji, w celu obniżenia rozpuszczalności produktu. Wytrącony na skutek obniżenia pH roztworu wodnego osad jest drobnokrystaliczny, co jest przyczyną dużych oporów przy filtracji oraz dużej zawartości wilgoci w odfiltrowanym produkcie, co wydłuża czas suszenia. Wiadomo również, że można prowadzić wytrącanie mrówczanu kwasu Z,7-[2(2~aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacętyloamino£[ cefalosporynowego z roztworu wodnego. Jednakże w tym wypadku wytrąca się on wraz ze wszystkimi zanieczyszczeniami i jest bezpostaciowym, lub ćo najwyżej drobnokrystalicznym osadem, przez co jest bardzo kłopotliwy do odsączenia i suszenia. Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest takie przeprowadzenie sposobu wytwarzania aminotiazolllowej pochodnej cefalosporyny, w którym unika się usuwania acetonitrylu i otrzymuje się osad produktu w postaci grubo-krystalicznej, łatwej do sączenia, o małej zawartości wody w odsączanym osadzie oraz o wysokiej czystości, Sposób wytwarzania aminotiazoliłowej pochodnej cefalosporyny, polegający na przeprowadzeniu kondensacji kwasu 7-aminocefalosporynowego z aktywną formą kwasu Z,2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminooctowego w roztworze wodno--aęetonitrylowym, polega według wynalazku na tym, że do otrzymanego kwasu Z, 7-C 2(2-aminotiazolllo-4)2-metoksyiminoacetyloamino 1 cefalosporynowego w roztworze wodno-acetonitrylowym zawierającym 5 - 70% acetonitrylu, korzystnie 10 - 30% i o pH 3 - 7, korzystnie 3 - 4, dodaje się roztwór kwasu mrówkowego w ilości co najmniej 1 mol na 1 mol kwasu, a wydzielony w wyniku powolnej krystalizacji mrówczan kwasu Z,7- £ 2(2-arainotiazolilo-4)2-metoksyimino-aeetyloarainoJ cefalosporynowego wyodrębnia się znanymi metodami. 3 16,4 583 Wilgotny grubokrystaliezny produkt seniora poniżej 35% wody. Po wy su** szenlu uzyskuje się praktyczni® czysty kwas Z,7* C 2(2»aminotlasoino~4)2«» . -metoksylmlnoacetyloaraino 1 cefalosporynowy w postaci mrówczanu o zawartości wody 5 » 15%. Poniżej podano przykład wykonania wynalazku» ni© ograniczający jego zakresu. - Przykład. Kwas Z, 7- [ 2(2-a!nlnotiazolilo~4)2-raetoksyiminoaeetylo- aminoj cefalosporynowy w postaci mrówczanu. Do zawiesiny siarczanu kwasu Z,2(2-arainotiazolllo-4)2-m@toksy£minoocto-wego (30g) w acetonitrylu (50 ml) dodano w temperaturze ~30®C odczynnik przygotowany z chlorku tionylu (17 ml) i dimetyloformamidu (20 ml) w aeeto-nitrylu (S0 ml). Otrzymany roztwór wkraplano do roztworu kwasu 7“*aEniiri©c®falo-sporynowego (19g) w wódzia (80 ml), którego pH utrzymywano w granicach 7-8 za pomocą dozowania 8 N roztworu wodorotlenku sodowego. Temperaturę roztworu utrzymywano w granicach 0 - 5®C. Pod k©ni@e wkraplania obniżono pH roztworu do wartości 4. Uzyskaną mieszaninę sączono. Do' ptaesąc®©n@go klarownego roztworu dodano kwas mrówkowy (20 ml). Roztwór saieszano w temperaturze 0 - 5®C przez 2 godziny, Wykrystalizowany osad odsączono, przemyto wodą 1 wysuszono. Uzyskuje się krystaliczny produkt zawierający 85 - 35% tytułowego związku i S - 15% wody. Widmo *Η NMR produktu zawiera następując© sygnały (DM50); 8.14 (s,lH,HC00H)j 9.63 (d,lH,C0NH); 7,28 (s,2H,NH?b 6.75 (s,lH,H-tiazol); 5.80 (dd,lHt7-H); 5.15 (d,lH,6-H); 5.00 i 4.69 (da,2H,3·--CH2); 3.85 Cs,3H,0CH ); 3.S4 i 3.48'(dd,2H,2-CH?); 2.03 (s#3H.C0CH3).METHOD OF PREPARING THE AMINOTHIAZOLYL DERIVATIVE OF CEPHALOSPORIN. Patent claim A method of producing an aminothiazeHl derivative of a cephalosporin, involving the condensation of 7-amlnocephalosporinic acid with the active form of Z, 2 (2-arainothiagolithinic acid solution - 4-acetonitrile solution)! , characterized in that the obtained acid Z, 7- n2 (2-arainothiazolyl-4) 2-methoxyis »inoaeethylamino3 cephalosporin in a water-aeetonitrile solution containing 5-70% acetonitrile, preferably 10-30% and at a pH of 3-7, preferably 3k, a solution of formic acid in an amount of at least 1 mole per mole of acid is added, and the acid formate Z, 7- C2 (2-aminothia-2-ol-4) 2-methoxy-iminoacetylamino [cephalosporinic acid which is separated by slow crystallization isolates by the known methodassi. * * Λ The subject of the invention is a method for the preparation of an aminothiazollyl cephalosporin derivative called Z, 7- r2 (2-aminothiazeUlQ "4) 2-ma-toxyiminoacetylamino2 cephalosporin formate, which is a starting compound for the production of cefotaxime sodium salt, a modern third generation antibiotic. The method of producing Z, 7- £ 2 (2-aroinothiazolyl-4) 2 'methoxylminoaeethylaminoJcephalosporic acid, known from Patent No. 163,212, consists in the condensation of 7-aminoc®phalosporinic acid with the active form of Z, 2 (2-amino-thiazolyl-4) acid. ) 2-methoxyiminoacetic acid in aqueous acetonitrile solution. The product obtained by condensation is separated from the solution by extractive removal of acetonitrile and lowering the pH of the aqueous solution. The separated precipitate is filtered off and dried. This known process for the preparation of Z, 7- C2 (2-aminothiazolyl-4) 2-methoxy-iminoacetylamino-cephalosporinic acid has several disadvantages. Before lowering the pH of the solution, it is necessary to remove the acetenitrile in a separate operation to lower the solubility of the product. The precipitate which is precipitated as a result of lowering the pH of the aqueous solution is fine-crystalline, which causes high resistance to filtration and high moisture content in the filtered product, which extends the drying time. It is also known that the precipitation of Z, 7- [2- (2-aminothiazolyl-4) 2-methoxyiminoacetylamino [cephalosporinic acid formate from an aqueous solution can be carried out. In this case, however, it precipitates with all impurities and is an amorphous, or at most fine-crystalline, precipitate, making it very difficult to filter and dry. Unexpectedly, it turned out that it was possible to carry out the method for producing the aminothiazollyl derivative of cephalosporin in which the removal of acetonitrile was avoided and the product precipitated in a coarse-crystalline form, easy to filter, with low water content in the filtered precipitate and high purity. The aminothiazolyl derivative of cephalosporin, which consists in the condensation of 7-aminocephalosporinic acid with the active form of Z, 2 (2-aminothiazolyl-4) 2-methoxyiminoacetic acid in an aqueous - acetonitrile solution, according to the invention consists in the fact that the obtained acid Z, 7- C 2 (2-aminothiazolllo-4) 2-methoxyiminoacetylamino and cephalosporin in a water-acetonitrile solution containing 5-70% acetonitrile, preferably 10-30%, and a pH of 3-7, preferably 3-4, a formic acid solution is added in an amount of at least 1 mole per 1 mole of acid, and Z, 7- £ 2 (2-arainothiazolyl-4) 2-methoxyimino-a formate separated by slow crystallization The eetylarainin cephalosporin is isolated by known methods. 3 16.4 583 Moist, coarse-crystalline senior product with less than 35% water. After drying, practically pure acid Z, 7 * C 2 (2 "aminotlasino-4) 2" "is obtained. -methoxylmilnoacetylaraino 1 cephalosporin in the form of formate with a water content of 5-15%. A non-limiting embodiment of the invention is given below. - Example. Z, 7- [2 (2-α! N-n-notiazolyl-4) 2-raetoxyiminoaeethylamine cephalosporinic acid in formate form. A reagent prepared from thionyl chloride (17 ml) and dimethylformamide was added to a suspension of Z, 2 (2-arainothiazol-4) 2-m @toxylmethylacetic acid sulphate (30 g) in acetonitrile (50 ml) at ~ 30 ° C (20 mL) in aeeto-nitrile (SO mL). The resulting solution was added dropwise to a solution of 7 "* aEniiri® c®phalosporinic acid (19 g) in water (80 ml), the pH of which was maintained at 7-8 by dosing with 8 N sodium hydroxide solution. The solution temperature was kept in the range of 0-5 ° C. During the dropwise addition, the pH of the solution was lowered to 4. The resulting mixture was filtered. Formic acid (20 ml) was added to the 'ptaesąc® © n' clear solution. The solution was stirred at 0-5 ° C for 2 hours. The crystallized precipitate was filtered off, washed with water and dried. A crystalline product is obtained containing 85-35% of the title compound and S -15% water. The < 1 > NMR spectrum of the product contains the following © signals (DM50); 8.14 (s, 1H, HC00H) j 9.63 (d, 1H, CONH); 7.28 (s, 2H, NH? B 6.75 (s, 1H, H-thiazole); 5.80 (dd, 1Ht7-H); 5.15 (d, 1H, 6-H); 5.00 and 4.69 (da, 2H, 3 · --CH2); 3.85 Cs, 3H, OH); 3.S4 and 3.48 '(dd, 2H, 2-CH?); 2.03 (s # 3H.C0CH3).