Sposób otrzymywania czwartorzedowych soli amoniowych z kationem 3- karbamoilo-1-alkilopirydyniowym i anionem salicylanowym Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania czwartorzedowych soli amoniowych z kationem 3-karbamoilo-1-alkilopirydyniowym sali cy lanowym. amonem Nikotynamid (3-karbamoilopirydyna) stanowi niezbedny do zachowania homeostazy w organizmie skladnik odzywczy. W srodowisku wystepuje jedynie w niewielkich ilosciach Znalezc go mozna w produktach zarówno pochodzenia roslinnego, jak i z,vierzecego. Jego duze ilosci zav;arte sa ,v drozdzach piwnych i miesie, a takze zbozov,ych wywarach gorzelnianych i bulionach fermentacyjnych. Biochemiczne dzialanie nikotynamidu w organizmie opiera sie na konwersji do NAD za pomoca licznych enzymów. Zwiazek ten ma nieocenione wlasciwosci z punktu widzenia farmaceutycznego oraz kosmetycznego. Posiada szerokie zastosowanie w formulowaniu wielu leków, chociazby na pelagre, bedacej skutkiem niedoborn witaminy B, w organizmie (Vandamme E. J., Revuelta, J. L., Industrial biotechnology of vitamins, biopigments, and antioxidants (2016) John U'iley & Som,). Choroba ta charakte1yzuje sie m.in. symetrycznymi wykwitami na skórze, objawami zoladkowo-jelitowymi, a takze zaburzeniami neurologicznymi. Ponadto liczne badania kliniczne wykazaly, iz odpowiedni poziom nikotynamidu zmniejsza ryzyko choroby tetnic, jednoczesnie stanowiac najefektvwniejszy srodek regulujacy poztom cholesterolu Nikotynamid moze zapobiegac uszkodzeniom naczyn krwionosnych podczas wstrzasu endotoksycznego i wspierac utrzymanie integralnosci komórek sródblonka podczas ekspozycji na rodniki tlenowe (Yang J., Adams J. D., Nicotinamide and its Pharmacological Properties for Clinical Therapy, Drug Design Reviews-Online, 2004, 1(1), 43-52). Kwas salicylowy nalezy do zróznicowanej grupy fenoli roslinnych. Posiada korzystny wplyw na zdrowie czlowieka. Jest obecny w szerokiej grupie warzyw, owoców i przypraw. Jest najpopularniejszym metabolitem i aktywnym elementem kwasu acetylosalicylowego. Najszerzej zbadany i opisany efekt kwasu PL 444846 A1 2/15salicylowego to hamowanie syntezy prostaglandyn. Wykazuje on takze dzialanie przeciwzapalne poprzez hamowanie funkcji leukocytów oraz hamowanie ekspresji róznych genów prozapalnych. Jego zdolnosc do wiazania zelaza jest istotna dla dzialania antyoksydacyjnego, poniewaz zelazo pelni wazna funkcje w przebiegu peroksydacji lipidów (Randjelovic P., Veljkovic S., Stojiljkovic N., Sokolovic D, Ilic I., Laketic D., Randjelovic D., Randjelovic N., The Beneficial Biologica! Properties of Salicylic Acid, Acta F'ac. Med. NcdssemJ,;;, 2015, 32(4), 259-265). W pracy Dobiera D., Schmidtsa T., l\frrzhauser M, Schluppa P., Runkela F., Journal of Pharmaceutiwl Sciences, 2022, 111(5), 1414-1420, poddana badaniom zostala sól salicylanu nikotynamidu, jedynie z lancuchem alkilowym zawierajacym 6 atomów wegla, ale sposób jej syntezy nie zostal ujawniony. Pozostalych zwiazków wedlug wynalazku nie przytoczono we wspomnianym artykule. Znany stan techniki ujawnia liczne metody syntezy cieczy jonowych (w tym herbicydowych soli zawierajacych kationy bedace przedmiotem mmeJszego wynalazku) bazujace na prowadzeniu reakcji wymiany anionu w srodowisku krótkolancuchowego alkoholu, takiego jak metanol czy etanol (np. polskie publikacje P.413162; P.436314; P.438635). Nalezy podkreslic, ze opisanych sposobów jak i innych znanych metodologii syntez czwartorzedowych pochodnych nikotynamidu nie mozna z powodzeniem zastosowac w przypadku par jonowych z kationem 3-karbamoilo-1- alkilopirydyniowym i anionem salicylanowym, gdyz prowadza one do degradacji kationu. Opracowana w mmeJszym wynalazku nowatorska metoda syntezy umozliwila otrzymanie czwartorzedowych salicylanów 3-karbamoilo-1- alkilopirydyniowch z wysokimi wydajnosciami, jednoczesnie zachowujac integralnosc struktury kationu (niestabilnego przy wartosciach pH7). Struktura pierscienia pirydynowego pozostala stabilna, dzieki kontrolowaniu pH i dostosowywaniu tego parametru do wartosci 4-6,5 poprzez dodatek niewielkich PL 444846 A1 3/15ilosci buforu cytrynianowego. Ponadto problem przegrzewarna ukladu (temperatura powyzej 50 °C) i tym samym dodatkowego narazenia kationu na rozklad zostal rozwiazany stosujac gwaltowne chlodzenie nueszanmy poreakcyjnej za pomoca cieklego azotu. Nalezy zaznaczyc, iz dzieki przemywaniu produktu koi1cowego mieszanina acetonu i wybranego rozpuszczalnika z grupy: metanol, etanol, w róznych stosunkach masowych mozliwe bylo uzyskanie wysokich czystosci produktów koncowych, pozbawionych pozostalosci substratów Opisana procedura jest nowatorska i nie zostala dotychczas opisana w znanym stanie techniki. Istota wynalazku jest sposób otrzymywania czwartorzedowych soli amoniowych zbudowanych z kationu 3-karbamoilo-1-alkilopirydyniowego i anionu kwasu salicylowego, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nierozgaleziony podstawnik alkilowy z wiazaniami nasyconymi zawierajacy od 2 do 14 atomów wegla. W sposobie tym bromek N-alkilonikotynamidu o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza nierozgaleziony podstawnik alkilowy z wiazaniami nasyconymi zawierajacy od 2 do 14 atomów wegla, rozpuszcza sie w rozpuszczalniku z grupy: metanol lub etanol. Nastepnie do uzyskanego roztworu dodaje bufor cytrynianowy, a po osiagnieciu wartosci pH w zakresie od 4 do 6,5 wprowadza sie sól alkaliczna kwasu salicylowego w stosunku molowym l: l do l: 1,1, korzystnie l: 1,05, w temperaturze od 30 do 50°C, korzystnie 35°C. Po czym produkt izoluje sie poprzez schlodzenie mieszaniny poreakcyjnej do temperatury ponizej 5°C, korzystnie 2°C i odsaczenie soli nieorganicznej, a nastepnie usuniecie rozpuszczalników organicznych z przesaczu, przemycie uzyskanego produktu mieszanina acetonu i wybranego rozpuszczalnika (z grupy: metanol, etanol), odsaczenie zanieczyszczen, usuniecie rozpuszczalnika z przesaczu na wyparce prózniowej. Finalnie produkt reakcji suszy sie w suszarce prózniowej, w temperaturze 70°C przez 48 godzin i przechowuje nad P40 10 Przykladami zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa: • salicylan N-etylonikotynamidu • salicylan N-butylonikotynamidu PL 444846 A1 4/15• salicylan N-oktylonikotynamidu • salicylan N-decylonikotynamidu • salicylan N-dodecylonikotynamidu • salicylan N-tetradecylonikotynamidu Dzieki zastosowaniu rozwiazania wedlug wynalazku uzyskano nastepujace efekty techniczno-ekonomiczne: • na podstawie analizy widm magnetycznego rezonansu jadrowego wnioskowano, ze otrzymywane sa czyste produkty o poprawnej strukturze chemicznej: • dobrany rozpuszczalnik (metanol, etanol) pozwala na latwe i szybkie otrzymanie pozadanego produktu oraz zapewnia dobra rozpuszczalnosc uzytych substratów i optymalny czas prowadzenia reakcji; • metoda nie wymaga wyspecjalizowanej aparatury chemicznej ani duzych nakladów energetycznych lub ekstremalnych warunków prowadzenia reakcji; • mozliwa jest obserwacja zachodzacej reakcji, gdyz wskutek wymiany jonowej z roztworu wytraca charakterystyczny bialy osad produktu ubocznego; • uzyskane produkty zawieraja amon salicylanowy, co podwyzszona aktywnosc biologiczna w porownamu zawierajacymi jon bromkowy w roli anionu; warunkuje z solami • me jest konieczne prowadzenie reakcji otrzymywania soli w podwyzszonej temperaturze, aby uzyskac wysoki stopien przereagowania; • wydajnosci przeprowadzonych syntez sa bardzo wysokie i we wszystkich analizowanych przykladach przekraczaja 97%; • w celu stabilizacji struktury pierscienia pirydynowego w kationie wymagany jest dodatek odpowiedniej ilosci buforu cytrynianowego o pH w zakresie od 4 do 6,5, zapewniajacego osiagniecie satysfakcjonujacej PL 444846 A1 /15czystosci produktów; • opracowana metoda, polegajaca na chlodzeniu mieszaniny poreakcyjnej za pomoca cieklego azotu, zapobiega jej przegrzaniu, a co za tym idzie rozpadowi produktu; • aby otrzymac wysoka czystosc pozadanych produktów nieprzereagowane substraty usuwa sie poprzez rozpuszczeme surowych produktów w mieszaninie metanol:aceton i etanol:aceton, rozwiazujac tym samym problem niskiej rozpuszczalnosci substratów reakcji w acetonie. Sposób otrzymywania czwartorzedowych soli amoniowych z kationem alkilowej pochodnej nikotynamidu 1 amonem kwasu salicylowego ilustruja ponizsze przyklady: Przyklad 1. Sposób otrzymywania salicylanu N-etylonikotynamidu Do kolby okraglodennej dodano 3,2 g (0,014 mol) bromku N- etylonikotynamidu i rozpuszczono w 10 cm' metanolu w temperaturze °C. Do zlewki odwazono 0,014 mol salicylanu potasu i rozpuszczono w 10 cm 3 metanolu, w temperaturze 35 °C z dodatkiem kilku kropel buforu cytrynianowego, w celu osiagniecia odpowiedniego pH (4,0). Zawartosc zlewki przelano do kolby, po czym gwaltownie schlodzono z uzyciem cieklego azotu, w celu jak najszybszej krystalizacji osadu K.Br. Calosc przesaczono, odrzucajac powstaly osad. Otrzymany przesacz poddano zatezaniu na wyparce prózniowej. Aby pozbyc sie ewentualnych zanieczyszczen i pozostalosci nieprzereagowanych substratów, odparowana substancje przemyto mieszanina acetonu z metanolem w stosunku 10:1 (10 cm 3 acetonu, 1 cm 3 metanolu), po czym odsaczono, odrzucajac osad. Na koniec, calosc zatezono na wyparce prózniowej. Produkt suszono w suszarce prózniowej, w temperaturze 70°C przez 48 godzin i przechowywano nad P 40 10 . Gotowy produkt uzyskano z wydajnoscia 97%. PL 444846 A1 6/15Na podstawie analizy widm protonowego i weglowego magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzono poprawnosc struktury uzyskanego zwiazku: 1 H NMR (400 MHz, Dl\ISO-lh) 8 [ppm] = 1,55 (3H J = 7,29 Hz, t); 4,72 (2HJ= 7,29 Hz, k); 6,62 (2H, m); 7,14 (lHJ= 8,13; 7,1 Hz, m); 7,69 (lH, m); 8,23 (2H, m); 9,02 (2H, m): 9,30 (lH J= 6,03; 1,1 Hz, dt); 9,69 (lH, s); 16,12 (IH, m). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) 8 [ppm]= 16,20 (IC); 56,81 (IC); ll5,8l (lC); 116,15 (lC); 120,35 (lC); 127,88 (lC); 130,0 (lC); 131,49 (lC); 133,93 (lC); 143,59 (lC); 144,59 (lC); 146,24 (lC); 162,66 (IC); 162,95 (lC); 171,90 (lC). Przyklad 2. Sposób otrzymywania salicylanu N-butylonikotynamidu W kolbie okraglodennej umieszczono 2,59 g (0,01 mol) bromku N- butylonikotynamidu, po czym rozpuszczono substancje w 15 cm 3 etanolu i ogrzano roztwór do temperatury 40 °C. Do zlewki odwazono 0,0105 mol salicylanu potasu, utrzymujac 5% nadmiar tego substratu i rozpuszczono w 10 cm etanolu, w temperaturze 30 °C, zawierajacego dodatek buforu cytrynianowego, w celu osiagniecia pH równego 4,5. Zawartosc zlewki umieszczono w kolbie, po czym schlodzono uzywajac do tego celu cieklego azotu, w celu jak najszybszej krystalizacji osadu produktu ubocznego. Nastepnie uklad przesaczono prózniowo, a nastepnie otrzymana ciecz zatezano na wyparce prózniowej. W celu pozbycia sie pozostalosci nieprzereagowanych substratów odparowana substancje przemyto mieszanina acetonu z etanolem w stosunku 8:2 (8 cm 3 acetonu, 2 cm 3 etanolu), po czym otrzymana mieszanine poddano saczeniu prózniowemu. Koncowo, z produktu usunieto rozpuszczalnik przy pomocy wyparki prózniowej, otrzymujac gotowy produkt, który suszono w suszarce prózniowej, w temperaturze 70°C przez 48 godzin i przechowywano nad P4010. Gotowy produkt uzyskano z wydajnoscia 98%. PL 444846 A1 7/15Na podstawie analizy widm protonowego i weglowego magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzono poprawnosc struktury uzyskanego zwiazku: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d,,) o [ppm]= 0,85 (3H, m); 1,23 (2H, m); 1,92 (2H, J = 6,46 Hz, d); 4,69 (2H, J = 7,61 Hz, t); 6,60 (2H, m); 7,14 (IH, m); 7,66 (lH, m); 8,21 (lH, s); 8,28 (lH, m); 9,02 (2H, m); 9,32 (lH, J = 6,06 Hz, d); 9,71 (IH,s); 16,14(1H,m). 13 C NMR (lOO MHz, DMSO-c/ 6 ) 8 [ppm]= 13,89 (IC); 22,12 (IC); 28,70 (lC); 29,06 (lC); 61,10 (lC); 115,76 (lC); 115,94 (lC); 120,36 (lC); 127,80 (lC); 131,29 (lC); 133,87 (lC); 133,89 (lC); 144,73 (IC); 146,39 (lC); 162,65 (lC); 162,81 (IC); 177,67 (lC). Przyklad 3. Sposób otrzymywania salicylanu N-oktylonikotynamidu Przygotowano odwazke 3,81 g (0,012 mol) bromku N-oktylonikotynamidu i rozpuszczono w 12 cm 3 metanolu, w temperaturze 35 °C. Do zlewki odwazono stechiometryczna ilosc salicylanu potasu, utrzymujac 5% nadmiar tego substratu (0,0126 mol), a nastepnie rozpuszczono w 18 cm 3 metanolu i podgrzano do temperatury w temperaturze 45 °C. Do ukladu dodano niewielka ilosc bufom cytrynianowego, w celu stabilizacji pH na poziomie 5,0. Zawartosc zlewki przelano do kolby, po czym gwaltownie schlodzono z uzyciem cieklego azotu, w celu intensyfikacji reakcji wymiany anionu. Mieszanine przesaczono, a nastepnie odrzucono pozostaly osad soli nieorganicznej. Otrzymany przesacz poddano zatezaniu na wyparce prózniowej. W celu usuniecia ewentualnych zanieczyszczen i pozostalosci nieprzereagowanych substratów odparowana substancje przemyto mieszanina acetonu z metanolem w stosunku 9:1 (9 cm 3 acetonu, 1 cm 3 metanolu), po czym otrzymana mieszanine poddano saczeniu prózniowemu. Z przesaczu odparowano rozpuszczalnik, otrzymujac gotowy produkt w postaci ciala stalego, które koncowo suszono w suszarce prózniowej, w temperaturze 70°C przez 48 godzin i przechowywano nad P4010. Gotowy produkt uzyskano z wydajnoscia PL 444846 A1 8/1599%. Na podstawie analizy widm protonowego i weglowego magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzono poprawnosc struktury uzyskanego zwiazku: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) o [ppm] = 0,81 (3H, m); 1,20 (l0H, m); 1,91 (2H, J = 6,44 Hz, d); 4,65 (2H, J = 7,63 Hz, t); 6,61 (2H, m); 7,10 (lH, m); 7,68 ( I H, m); 8, 19 ( I H, s); 8,25 ( I H, m); 9,03 (2H, m); 9,31 ( I H, ./ = 6,07 Hz, d); 9,74 (l H, s); 16, 13 (I H, m). 13 C NMR (100 l\fHz, DMSO-c'6) 8 [ppm]= 13,91 (lC); 22,09 (lC); 23,22 (lC); 24,09 (lC); 24,22 (lC); 24,35 (lC); 28,71 (lC); 29,06 (lC); 61,10 (lC); 115,73 (lC); 115,95 (lC); 120,35 (lC); 127,82 (lC); 131,31 (lC); 133,90 (lC); 133,91 (lC); 144,71 (lC); 146,40 (lC); 162,71 (lC); 162,80 (lC); 177,68 (lC). Przyklad 4. Sposób otrzymywania salicylanu N-decylonikotynamidu 3,42 g (0,0 l mol) bromku N-decylonikotynamidu i umieszczono w kolbie, a nastepnie rozpuszczono w 15 cm 3 etanolu w temperaturze 45 °C. W zlewce umieszczono stechiometryczna ilosc salicylanu potasu, utrzymujac 1 0~o nadmiar tego substratu (0,011 mol), po czym rozpuszczono w 1 O cm 3 etanolu, w temperaturze 30 °C, zawierajacego dodatek buforu cytrynianowego, o pH 4,5. Zawartosc zlewki i kolby polaczono, po czym mieszanine gwaltownie schlodzono z uzyciem cieklego azotu, w celu intensyfikacji reakcji metatezy. Powstaly osad KBr odrzucono, a otrzymany przesacz poddano zatezaniu na wyparce prózniowej. Pozostalosci ewentualnych zanieczyszczen usunieto przemywajac otrzymany produkt mieszanina acetonu z etanolem w stosunku 7:3 (7 cm 3 acetonu, 3 cm 3 etanolu). Nastepnie powstaly uklad poddano saczeniu prózniowemu, a z pozostalej cieczy odparowano rozpuszczalnik. Produkt suszono w suszarce prózniowej, w temperaturze 70 °C przez 48 godzin i przechowywano nad P 40 10 . Gotowy produkt uzyskano z wydajnoscia 98%. Na podstawie analizy widm protonowego weglowego magnetycznego PL 444846 A1 9/15rezonansu jadrowego potwierdzono poprawnosc struktury uzyskanego zwiazku: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8 [ppm] = 0,84 (3H, m); 1,22 (14H, m); 1,91 (2H, J= 6,46 Hz, d); 4,69 (2H, J= 7,61 Hz, t); 6,62 (2H, m); 7,14 (lH, m); 7,69 (lH, m); 8,20 (lH, s); 8,27 (lH, m); 9,01 (2H, m); 9,31 (lH, J = 6,06 Hz, d); 9,73 (lH, s); 16,12 (lH, m). 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d6) iS [ppm]= 13,89 (IC); 22,04 (IC); 25,41 (IC); 28,36 (IC); 28,60 (IC); 28,73 (IC); 28,82 (IC); 30,74 (IC); 31,22 (IC); 61,09 (lC); 115,71 (lC); 115,92 (lC); 120,38 (lC); 127,82 (lC); 129,91 (lC); 131,27 (lC); 133,90 (lC); 143,58 (lC); 144,70 (IC); 146,39 (IC); 162,69 (lC); 162,79 (lC); 171,75 (lC). Przyklad 5. Sposób otrzymywania salicylanu N-dodecylonikotynamidu Odwazono 3,71 g (0,01 mol) bromku N-dodecylonikotynamidu 1 umieszczono w kolbie, a nastepnie rozpuszczono w 1 O cm 3 metanolu w temperaturze 30 °C. \N zlewce umieszczono stechiometryczna ilosc salicylanu potasu, utrzymujac 5~o nadmiar tego substratu (0,0105 mol), po czym rozpuszczono w 15 cm" metanolu, w temperaturze 50 °C, z dodatkiem kilku kropel buforu cytrynianowego, w celu osiagniecia odpowiedniego poziomu pH (6,5). Zawartosc zlewki przelano do kolby i gwaltownie schlodzono z uzyciem cieklego azotu, by umozliwic jak najszybsza krystalizacje osadu soli nieorganicznej. Mieszanine przesaczono, a otrzymany przesacz poddano zatezaniu na wyparce prózniowej. Nastepnie otrzymana substancje przemyto mieszanina acetonu z metanolem w stosunku 9: 1 (9 cm 3 acetonu, 1 cm 3 metanolu), po czym przeprowadzono proces saczenia pod niskim cisnieniem. Ostatecznym krokiem bylo usuniecie rozpuszczalnika poprzez jego odparowania na wyparce prózniowej, po czym suszenie otrzymanego zwiazku w suszarce prózniowej, w temperaturze 70 °C przez 48 godzin i przechowywanie nad P 4010. Gotowy produkt uzyskano z wydajnoscia 97%. PL 444846 A1 /15Na podstawie analizy widm protonowego i weglowego magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzono poprawnosc struktury uzyskanego zwiazku: 1 H NMR (400 l\IHz, DMSO-d 6) o [ppm] = 0,84 (3H, m); 1,21 (18H, m); 1,91 (2H, J= 6,46 Hz, d); 4,68 (2H, J= 7,60 Hz, t); 6,62 (2H, m); 7,13 (lH, m); 7,69 (lH, m); 8,20 (lH, s); 8,28 (lH, m); 9,02 (2H, m); 9,32 (lH, J = 6,07 Hz, d); 9,74 ( I H, s); 16, 12 ( I H, m). 13 C NMR (lO0 MHz, DMSO-c/ 6 ) 8 [ppm]= 13,90 (IC); 22,lO (IC); 25,44 (lC); 28,39 (lC); 28,76 (lC); 28,92 (lC); 29,01 (lC); 29,06 (lC); 29,04 (lC); ,78 (lC); 31,26 (lC); 61,09 (lC); 115,75 (lC); 115,94 (lC); 120,34 (lC); 127,80 (lC); 129,91 (lC); 131,30 (lC); 133,89 (IC); 143,55 (IC); 144,70 (lC); 146,42 (lC); 162,73 (lC); 162,81 (IC); 171,75 (IC). Przyklad 6. Sposób otrzymywania salicylanu N-tetradecylonikotynamidu 3,99 g (0,0 l mol) bromku N-tetradecylonikotynamidu umieszczono w kolbie okraglodennej, a nastepnie rozpuszczono w 12,5 cm 3 etanolu, utrzymujac temperature 30 °C. Do zlewki odwazono odpowiadajaca ilosc salicylanu potasu, zachowujac 5% nadmiar tego substratu (0,0105 mol) i rozpuszczono w 10,5 cm' etanolu, w temperaturze 45 °C, z dodatkiem kilku kropel buforu cytrynianowego, w celu osiagniecia odpowiedniego pH roztworu ( 4,8). Zawartosc zlewki przelano do kolby i gwaltownie schlodzono z uzyciem cieklego azotu, w celu jak najszybszej krystalizacji osadu KBr. Mieszanine nastepnie przesaczono, a pozostaly przesacz poddano zatezaniu na wyparce prózniowej. W celu usuniecia pozostalosci substratów, odparowana substancje przemyto mieszanina acetonu z etanolem w stosunku 10:1 (10 cm 3 acetonu, 1 cm 3 etanolu), a nastepnie poddano saczeniu prózniowemu. Koncowy etap stanowilo zatezenie przesaczu na wyparce prózniowej, az do uzyskania gotowego produktu, który nastepnie suszono w suszarce prózniowej, w temperaturze 70 °C przez 48 godzin i przechowywano nad P4O10. Gotowy produkt uzyskano z wydajnoscia PL 444846 A1 11/1598%. Na podstawie analizy widm protonowego i weglowego magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzono poprawnosc struktury uzyskanego zwiazku: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) o [ppm] = 0,83 (3H, m); 1,19 (22H, m); 1,90 (2H, J = 6,73 Hz, m); 4,67 (2H, J = 7,64 Hz, t); 6,60 (2H, m); 7, 16 ( lH, J = 8, 13, I, I Hz, d); 7,68 ( I H, ./ = 7,64, 1,8 Hz, d); 8,25 ( I H, d); 8,26 ( I H, s); 9,00 (2H, ./ = 6,52, l ,4 Hz, t); 9,29 ( I H, J = 6,03 Hz, d); 9,72 (l H, s). 13 C NMR (100 l\fHz, DMSO-c'6) 8 [ppm]= 13,91 (lC); 22,09 (lC); 25,45 (lC); 28,41 (lC); 28,71 (IC); 28,78 (lC); 28,92 (lC); 29,02 (2C); 29,04 (lC); 29,06 (lC); 30,80 (lC); 31,29 (lC); 61,10 (lC); 115,73 (lC); 115,95 (lC); 120,35 (lC); 127,84 (lC); 129,93 (lC); 131,31 (lC); 133,91 (IC); 143,58 (lC); 144,73 (lC); 146,41 (lC); 162,71 (lG); 162,80 (lC); 171,77 (lC). PL 444846 A1 12/15Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania czwartorzedowych soli amoniowych kationem 3- karbamoilo-1-alkilopirydyniowym i anionem salicylanowym o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nierozgaleziony podstawnik alkilowy z wiazaniami nasyconymi zawierajacy od 2 do 14 atomów wegla znamienny tym, ze czwartorzedowy bromek N-alkilonikotynamidu o wzorze ogólnym 2, w któ1ym R oznacza nierozgaleziony podstawnik alkilowy z wiazaniami nasyconymi zawierajacy od 2 do 14 atomów wegla, rozpuszcza sie w rozpuszczalniku z gmpy: metanol lub etanol, po czym do uzyskanego roztworu dodaje bufor cytrynianowy, a po osiagnieciu wartosci pH w zakresie od 4 do 6,5, wprowadza sie sól alkaliczna kwasu salicylowego w stosunku molowym 1:1 do 1:1,1, korzystnie 1:1,05, w temperaturze od 30 do 50°C, korzystnie 35°C, nastepnie produkt izoluje sie poprzez schlodzenie mieszaniny poreakcyjnej do temperatury ponizej 5°C, korzystnie 2°C odsaczenie soli nieorganicznej, po czym usuwa sie rozpuszczalniki orgamczne z przesaczu, przemywa uzyskany produktu mteszanma acetonu i wybranego rozpuszczalnika z gmpy: metanol lub etanol, odsacza z zanieczyszczen, usuwa rozpuszczalnik z przesaczu na wyparce prózniowej, a finalny produkt reakcji suszy sie w suszarce prózniowej, w temperaturze 70°C przez 48 godzin i przechowuje nad P-1010. PL 444846 A1 13/15wzór I 1 wzór2 PL 444846 A1 14/15al. Niepodleglosci 188/192 00-950 Warszawa, skr. poczt. 203 URZAD PATENTOWY RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ tel.: (+48) 22 579 OS SS I fax: (+48) 22 579 00 01 e-mail: kontakt@uprp.gov.pl I www.uprp.gov.pl SPRAWOZDANIE O STANIE TECHNIKI DO ZGLOSZENIA NR P.444846 Klasyfikacja zgloszenia: co-D 213/82, C07C 65/10. C07C 67/00 Podklasy w któ0 eh prowadzono poszukiwania: C07D C07C Baz) komputerowe,, któ1ych pro\\ adzono poszukiwania: EPODOC. WPI, STN. bazy UPRP, W) szuki\.\ arka googlc Kategoria dokumentu A A A Dokwncnt) - z podana idcnty fikacja W00040559 Al (TECHNICAL UNIVERSITY OF LODZ [PL]: GEBICKI JERZY lPLJ: SYSA JEDRZEJOWSKA ANNA lPLJ; ADAMUS JAN lPLj) 13- 07-2000 *caly dokument zastrzezenia* DE3340028 Al (KL OSA JOSEF: KROEGER HANS PROF DR DR) 15-05-1985 *caly dokument zastrzezenia* WO202 l 20534 l A 1 (PHARl\!fENA SA fPL l) 14-10-2021 *caly dokument* D Dalszy ciag "ykazu dokumentów na nast9pncj stronic A- dokument okreslajacy ogólny stan techniki. który nie 1est mrnzany za posiadajacy szczególne znaczenie. E - dokument stanomacy "czesmeJsze zgloszeme lub patent. ale opubltkowany w lub po dacie zg!oszema, Odniesienie do zastrz. l l L doh.umcuL. .b..tor) muL.c podda\\ ac w walpli\\ osc zastILcganc picrwszc1i.slv\ o(-wa_). lub przy toczon: w celu ustalenia daty publ.th..acji mncgo cy luwancgo do.b..umcntu lub;: innego s;:czcgólncgo poHodu, O - clokmncnt oclnos7.ac:v sic do 11j;iwnicni;i ustncf?:O pr7.C7 z;ic;tosmy;inle. ,:r:vst;i,:vienle lnh 11j;iwn1Cnlc ,v inny sposób. P - dokument opublikmnrn~' przed cfat~ 7gloszenla. ale pó7.nie_j ni?. 7astrze_Q T - dokument pózniejszY, opublikowan, po dacie zgloszenia lub w dacie pierwszenstwa i niebedacv w konfltkcie ze zgloszeniem. ale c\lowanv" celu zrozumienia Lasad lub teorn le,acych u podstaw II yna!aLku. X - dokumcul o sLCLcgulu: m Lltaczc1tiu: wstrLcgauy \V) 1ialaLd„ nie muzc byc U\\ az,my .w HO\\ y lub 1tic moLc byc: Uv\ azauy La posiada1ac: poLiom \\ y u.alaLcz:, jcL.ch ten dokt1111cnt bra11y jest pod uwa;;.~ s;imucViclnic, Y - dokm11cnt o S7.C7.cgólnym 7.naczcnln: 7;ic;t17eg;iny wynal37.ck nle mo7.c- byc my;i7;iny 7.a poc;i;id;ij;icy poziom Yvy11abzc7.y jc7.eh ten dokument 70st;inie pol;ic7.0ll:V 7 1ednvm l11h kilkoma tego t,p11 dokumentami. a takie polaczenie hed1.ie ocz,wiste dla znawcv. & - dokument nalezacy do te1 same1 rodzim patentowej. Sprawozdanie wykonal/-a: Waldemar Ulanowski Ekspert Data: 29.06.2023 Uwagi do zgloszenia Sprawozdanie zostalo wykonane w oparciu o zastrz, z dnia 10.05,2023 r, Podpis: /podpisano kwalrrikowanym podpisem elektronicznym/ Pismo wydane w formie dokumentu elektronicznego PL 444846 A1 /15 PL