Belgijski opis patentowy nr 569.407 dotyczy pochodnych piperazyny, a miedzy nimi i zwiaz¬ ku o wzorze 1.Produkt ten wykazuje znaczne dzialanie jako srodek przeciw kaszlowi i odznacza sie bardzo slaba toksycznoscia^ Jednakze wykazuje on te niedogodnosc, ze nie mozna go nalezycie przy¬ gotowac w pozadanych postaciach farmaceu¬ tycznych.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania no¬ wych pochodnych piperazyny o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy lub alkoksylowy, R2 i R3 oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilo¬ wy lub alkoksylowy, przy czym Rlf R2 i R3 moga znajdowac sie w dowolnej pozycji na pierscie¬ niu benzenowym.Nowe pochodne piperazyny mozna przeprowa¬ dzac w sole z kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 2 wytwa¬ rza sie przez dzialanie l-(Ri,R2,R3-fenylo)-pipe- razyny na l,2-epoksy-3-hydroksypropan, przy czym Rlf Rz i R3 maja znaczenie podane powy¬ zej, a otrzymane zasady ewentualnie przepro¬ wadza sie z kwasami organicznymi lub nieorga¬ nicznymi w odpowiednie sole.Pochodne otrzymana sposobem wedlug wyna¬ lazku sa srodkami przeciw kaszlowi, sa bar¬ dzo malo toksyczne i wykazuja te zalete, ze nie powoduja chorobliwego pociagu do srodków trujacych.W tablicy I porównano dzialanie przeciw kaszlowe produktów wytworzonych w przykla-dzie I i II z dzialaniem produktu wzorcowego, w danym przypadku z dzialaniem fosforanu ko¬ deiny, ozn^ciepnym jakfe produkt A*v,Zmniejsze- nie amplitudy kaszlu okreslono metoda R. Do¬ menjoz'a (Arch. eip. Path. u. Pharmakodyn. 215, (1952) 19—24). Wedlug tej metody obserwuje sie odruch kaszlu u kota uspionego Numarem, któ¬ rego górny nerw krtaniowy podrazniono elek¬ trycznie.Tablica I Produkty Oawka Zmniejszenie (per os w mg/kg) amplitudy kaszlu Przyklad I 6 48% Przyklad II 6 33% A 6 38% W tablicy II porównano toksycznosc produktu wytworzonego w przykladzie I z toksycznoscia fosforanu kodeiny podanych szczurowi doustnie (V.B.) lub dozylnie (V.I). Cyfry wskazuja tok¬ sycznosc D.L.50, innymi slowy podaja liczbe mi¬ ligramów, stosowanych na kilogram zwierzecia, które powoduja smiertelnosc w 50% u zwierzat poddawanych próbom.Tablica II Produkty Toksycznosc V.B. V.I.Przyklad I 750 200 A 85 54 Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek,^ nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie l-fenylo-4-(2,3- -dwuhydroksypropylo)-piperazyny.Do roztworu 64,8 g 1-fenylopiperazyny w 80 cm3 etanolu dodaje sie roztwór 34 g 1,2- -epoksy-3-hydroksypropanu w 50 cm3 wody, utrzymujac temperature ponizej 5C°C. Roztwór odstawia sie na noc, po czym odparowuje pod próznia do sucha i pozostalosc syropowata prze- krystalizowuje w 100 cm3 acetonu.Otrzymuje sie 60 g l-fenylo-4-(2,3-dwuhydro- ksypropylo)-piperazyny, o temperaturze topnie¬ nia 105°C i temperaturze wrzenia 205°C (1 mm Hg).Odpowiedni chlorowodorek wytworzony w srodowisku alkoholowym ma temperature top¬ nienia 142°C.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: l-(4-chlorofenylo)-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)- -piperazyne, która po przekrystalizowaniu w izo- propanolu ma temperature topnienia 142°C. l-(2-chlorofenylo)-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)- -piperazyne, o temperaturze wrzenia 180CC (0,02 mm Hg). l-(2-metylofenylo)-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)- -piperazyne, temperatura wrzenia zasady: 185°C (0,05 mm Hg), temperatura topnienia chloro¬ wodorku (przekrystalizowanego z izopropanolu): 187°C. l-(3-metylofenylo)-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)- -piperazyne, temperatura wrzenia zasady: 225°C (2,5 mm Hg), temperatura topnienia dwuchloro- wodorku (przekrystalizowanego z metanolu): 227°C. l-(4-metylofenylo)-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)- -piperazyne, temperatura wrzenia zasady: 195°C (0,05 mm Hg), pochodna ta po przekrystalizowa¬ niu z mieszaniny benzenu i heksanu ma tempe¬ rature topnienia 100°C. l-(4-III-rz.butylofenylo)-4-(2,3-dwuhydroksypro- pylo)-piperazyne, temperatura topnienia zasady (przekrystalizowanej z mieszaniny benzenu i acetonu bez uprzedniej destylacji): 132°C. l-(2,3-dwumetylofenylo)-4-(2,3-dwuhydroksypro- pylo)-piperazyne, temperatura wrzenia zasady: 200°C (0,3 mm Hg), temperatura topnienia chlo¬ rowodorku (przekrystalizowanego z mieszaniny etanolu i eteru): 190°C. l-(2,4-dwumetylofenylo)-4-(2,3-dwuhydroksypro- pylo)-piperazyne, temperatura wrzenia zasady: 172—175°C (0,03 mm Hg), temperatura topnienia chlorowodorku (przekrystalizowanego z etano¬ lu): 185°C. l-(2,5-dwumetylofenylo)-4-(2,3-dwuhydroksypro- pylo)-piperazyne, temperatura wrzenia zasady: 185°C (0,1 mm Hg), temperatura topnienia chlo¬ rowodorku (przekrystalizowanego z metanolu): 195°C. l-(2,6-dwumetylofenylo)-4-(2,3-dwuhydroksypro- pylo)-piperazyne, temperatura wrzenia zasady: 177—180°C (0,05 mm Hg), temperatura topnienia chlorowodorku (przekrystalizowanego z etano¬ lu): 175°C. l-(2,5-dwumetoksyfenylo)-4-(2,3-dwuhydroksy- propylo)-piperazyne, temperatura wrzenia za¬ sady: 208—210°C (0,1 mm Hg), temperatura top¬ nienia chlorowodorku (przekrystalizowanego z etanolu): 164°C.Dla wytworzenia tych zwiazków zastosowano substancje wyjsciowe sposród których nowymi zwiazkami sa: — 2 —1-(4-III-rz.butylofenylo)-piperazyna (temperatu¬ ra wrzenia: 180—185°C (14 mm Hg). l-(2,3-dwumetylofenylo)-piperazyna (temperatu¬ ra wrzenia: 160—165°C (12 mm Hg)). l-(2,4-dwumetylofenylo)-piperazyna (temperatu¬ ra wrzenia: 152—155°C (11 mm Hg)). l-(2,6-dwumetylofenylo)-piperazyna (temperatu¬ ra wrzenia: 145—150°C (12 mm Hg)).Produkty te mozna wytworzyc wedlug zna¬ nych sposobów na przyklad: ' przez ogrzewanie równoczasteczkowej mieszani¬ ny chlorowodorku dwuetanoloaminy i chlorowo¬ dorku w odpowiedniej pochodnej aniliny (C. B.Pollard i T. H. Wicker, J. Am. Chem. Soc. 76, (1954), 1853—55). przez ogrzewanie równoczasteczkowej mieszani¬ ny chlorowcowodorku 2,2'-dwuchlorowcodwu- etyloaminy i odpowiedniej pochodnej aniliny, w obecnosci alkoholu alifatycznego i weglanu sodowego (V. Prelog i Z. Blazek, Coli. Czecho- slovak. Chem. Commun. 6, (1934), 211—24).Przyklad II. Wytwarzanie l-(2-metoksyfe- nylo)-4-(2,3-dwuhydroksypropylo)-piperazyny.Do 38,4 g l-(2-metoksyfenylo)-piperazyny ogrzanej do okolo 70°C dodaje sie powoli, w trakcie mieszania 22 g l,2-epoksy-3-hydro- ksypropanu. Temperatura osrodka reakcyjnego podnosi sie samorzutnie do 140°C. Oziebia sie aby otrzymac temperature okolo 100—110*0, po czym odstawia na jedna godzine.Oddestylowuje sie pod wysoka próznia i otrzy¬ muje 43 g l-(2-metoksyfenylo)-4-(2,3-dwuhydro- ksypropylo)-piperazyny, o temperaturze wrzenia 185° (0,01 mm Hg).Otrzymana zasade rozpuszcza sie w 200 cm3 etanolu i dodaje kwasu solnego w roztworze alkoholowym do uzyskania reakcji wyraznie kwasnej.Krystalizuje odpowiedni dwuchlorowodorek o temperaturze topnienia 225°C. PL PL