Pierwszenstwo: Opublikowano: 03.Y.1965 (P 108 650) 05.V.1964 dla zastrz. 2 08.1.1965 dla zastrz. 3 22.11.1965 dla zastrz. 4 12.IIL1965 dla zastrz. 5 i 6 Szwajcaria 20.VI.1967 53340 KI. I2q, 6/02 MKP C 07 c *A CZ^ iLLNIA UKD Urzedu Pglentowogo ,1 NUlttj l-Mtwi* fi Infinn Wspóltwórcy wynalazku: dr Ernst Jucker, dr Adolf J. Lindenmann, dr Fulvio Gadient Wlasciciel patentu: Sandoz A.G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych kwasów antranilowych Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych N — podstawionych kwasów antranilowych o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym jeden z rodników Ri i R2 oznacza atom wodoru, a drugi atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa lub nizsza grUpe alkokisylowa i ich soli z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze kwas o-chlo- rowcobenzoasowy o wzorze 2, w którym Hal ozna¬ cza aitom chloru, bromu lub jodu, ogrzewa sie z al¬ koholem 3-aimindbenizyiowyim o wzorze 3, w któ¬ rym Ri i R2 posiadaja wyzej podane znaczenie, w obecnosci katalizatora miedziowego i alkaliczne¬ go srodka kandenJsiujacego, mieszanine reakcyjna zakwasza sie i otrzymany kwas ewentualnie prze¬ prowadza w jego sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych.Alkohole 3-aminobenizylowe o wzorze 3, w któ¬ rym Ri oznaoza nizsza grupe alkóteylowa, a R2 atom wodoru, lub Ri oznacza atom wodoru, a R2 nizsza grupe alkilowa, sa zwiazkami nowymi, któ¬ re mozna otrzymywac w ten isposób, ze na {przyklad ester alkilowy kwaisu 3-aimino-2-ailfcoksy- lub 3-amino-4-alkilobenzoesowego redukuje sie przy uzyciu wodorku litowoglinowego w eterze dwuety- lowym. Dotychczas równiez nieznane estry alkilo¬ we kwaisu 3-aminio-2-alkokisy-lbenzoesowego mozna otrzymac miedzy ininymi z odpowiednich estrów alkilowych kwasu 3-nriitro-2-alkoksybenzoesowe;go 10 20 25 30 przez katalityczne uwodornienie pod cisnieniem w obecnosci tlenku platynowego.Proces reakcji prowadzi sie, na przyklad tak, ze wodny alkaliczny roztwór kwasu o-chlorowcoben- zoesowego, na przyklad kwasu o-chloro-, OHbromo- lub o-jodobenzoesowego, ogrzewa isie przez kilka godzin w wyzszych temperaturach z alkoholem 3- -aiminiobenzylowym o wzorze 3, jak na przyklad aflkoholem 3-aiminobenzylowym lub alkoholem 3- -amino-4-metoiksybenzylowym, w obecnosci kata¬ lizatora miedziowego i srodka kondemsujaeego, na przyklad weglanu potasowego, zas produkt kon¬ densacji o wzorze 1 izoluje sie i oczyszcza znanymi metodami.Zamiast roztworu wodnego mozna stosowac za¬ wiesine w wysoko wrzacym alkanolu, korzystnie 4Hmetylo-2-penitanoilu.Jako katalizator miedziowy odpowiednia jest przede wszystkim miedz metaliczna w postaci bra¬ zu. Dalej moga byc równiez zastosowane zwiazki miedzi, na przyklad haloidki miedziawe liuib mie¬ dziowe, octan miedziowy lub tlenek miedzi.Otrzymany produkt koncowy mozna w znany sposób przeprowadzac w odpowiednia sól. Jako sole wchodza przykladowo w rachulbe sole sodowe potasowe, litowe lub wapniowe.Otrzymane aposobeim wedlug wynalazku pochod¬ ne kwasu amltraniilowego posiadaja wlasciwosci farmiakodynaimiczne, które czynia z nich wartos¬ ciowe leki. Odz-naozaja sie one silnym dzialaniem 5334053340 hamujacym powstawanie obrzeków, poprawiaja¬ cym funkcjonowanie chorobowo usztywnionych stawów i zimniej&zajjacym wrazliwosc na ból w sta¬ nach zapalnych konczyn.Szczególna zaleta przy stosowaniu tych polaczen jest fakt, ze nie wplywaja one na gospodarke elek¬ trolitowa i wodna organizmu, to znaczy, ze przez podanie w pelni dzialajacych dawek, nie nastepuje zatrzymywanie plynów przez nerki. Polaczenia te nadaja sie wiec do leczenia .ostrych i chronicznych stanów zapalnych róznego pochodzenia, oraz jako srodki analgetyczne przy róznych stanach bólo¬ wych.Nowe polaczenia moga byc stosowane bezpos¬ rednio jako leki lub w postaciach odpowiednich do stosowania dojelitowego lub pozajelitowego. Celem otrzymania odpowiednich postaci leku przerabia sie je z nieorganicznymi lub organicznymi, farmako¬ logicznie obojetnymi srodkami pomocniczymi. Jako sroiki pomoentee sijpsiije sie na przyklad do ta¬ bletek i drazetek: cukier mlekowy, skrobie, talk, kwas stearynowy itd., do preparatów miekcyjnych: wode, alkohole, gilliceiryne, oleje roslinne itd. Pre¬ paraty te moga poza tym zawierac odpowiednie srodki konserwuj ace, stabilizujace, zwilzajace, ulatwiajace rozpuszczanie, „slodzace, barwiace, .aromatyzujace itd.Nowe pochodne kwasu antranilowejgo moga byc równiez stosowane w kombinacji z innymi srodka- mi przeciwreumatycznymi, jak na przyklad z sa¬ licylanami, steroidami, pochodnymi 3,5ndwuketo- pirazolidyny itd. i/albo ze srodkami przeciwbólo¬ wymi, na przyklad z poichodnymi pdrazol-(5)-onu.W nastepujacych przykladach, które Objasniaja wykonanie sposobu wedlug wynalazku nie ograni¬ czajac jego zakresu, podano wszystkie temperatury w stopniach Celsjusza i nie iskorygowane.Przyklad I. Kwas N-(3-hydroksymetylofeny- lo)-antranilowy Do roztworu 7,0 g kwaisiu o-bromobenzoesowego i 5,3 g weglanu potasowego w 5Q ml wody dodaje sie jednorazowo w jednej porcji 4,3 g alkoholu 3- -aminobehzylowego i 0,6 g brazu miedziowego.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 3 godziny w laz¬ ni olejowej do temperatury 120°, saczy na goraco i wytrzasa wodna faze dwa razy, kazdorazowo z 20 ml eteru. Wodna czesc zakwasza sie nastepnie 2n kwasem solnym i ekstrahuje trzy razy po 30 ml eteru. Wyciagi eterowe kwasnego roztworu laczy sie, przemywa woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczynem magnezowym, oddestylowuje roz¬ puszczalnik i przekrystalizowuje krystaliczna po¬ zostalosc z cMoroforniu. Czysty kwas n-(3-hydro- ksymetylofenylo)-antranilowy topnieje w tempe¬ raturze 143—145°.Przyklad II, Kwas N-(2-metylo-3-hydroksy- metylofenylo)-antranilowy Do roztworu 6,0 g kwasu o-bromobentzoesowego w—80 ml 4-metylo-2-penltanolu wprowadza sie w temperaturze 70° lazni olejowej 4,2 g weglami po¬ tasowego w przeciagu 10 minut. Po ukonczonym wydzielaniu sie gazu zadaje sie zawiesine jednora¬ zowo 4,1 g alkoholu 3-aimino-2-metylobenzylowego i 0,5 g brazu miedziowego i ogrzewa mdeezaiidine reakcyjna 3,5 godziny w lazni olejowe,j do tempe¬ ratury 120°. Po ochlodzeniu mieszaniny do tempe¬ ratury pokojowej dodaje sie 50 ml wody, saczy od 5 nierozpuszczonych skladników i oddziela wodna faze. Te ostatnia zakwasza sie 2n kwasem solnym i wytrzasa 3 razy po 30 ml eteru. Polaczone wy¬ ciagi eterowe przemywa sie woda do odczynu obo¬ jetnego, suszy nad siarczanem magnezowym i za- 10 geszcza. Wytracony kwas N-(2-metyIo-3-hydro- ksymetylofenylo)-aiitranilowy krystalizuje sie z mieszaniny eter/pentan. • Temperatura topnienia 228—232°. ,....,..., Sól wapniowa: 514 mg kwasu NH(2-metylio-3-hy- 15 droksymetylofenylo)-antrainilowego i 74 nug wodo¬ rotlenku wapniowego ogrzewa sie w-mieszaninie 10"r ml wody i 20 ml metanolu przez 30 ^minut na lazni wodnej. Po ochlodzeniu odsacza sie sól wap¬ niowa kwaisu N-(2-metyljo-3-hyd,roksymetylofeny- 20 lo)-antranllowego i suszy w 'temperaturze 120°. Sól topnieje w temperaturze powyzej 340°.Przyklad III. Kwas N-(6-metoksy-3-hydro- ksymetylofenylo)-antranlilowy 25 Do roztworu 10,1 g kwasu o-brtfmobenzoesowego w 135 ml 4^metylio-2-penitanJollu wprowadza sie przy temperaturze 70° laznli olejowej 6,9 g weglanu po¬ tasowego w przeciagu 10 mimut. Po ukonczonym wydzielaniu sie gazu zadaje sie zawiesine jednora- jo zowo« 7,7 g alkoholu 3-amino-4-metO)ksybenzylowe- go i 0,8 g brazu mieidiziowego i ogrzewa mieszanine reakcyjnaj przez 3 godziny w lazni olejowej do temperatury 150°. Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury 60° dodaje sie 100 mil wody, odsacza 35 od czesci nierozpuszfezonych i oddziela faze wodna.Faze organiczna wytrzasa slie jeszcze raz z 50 ml wody, a polaczone wyciagi wodne ze 100 iml eteru.Roztwór wodny zakwasza sie 2n kwasem solnym i wytferzajsa 3 razy po 50 ml eteru. Polaczone wy¬ ciagi eterowe iprzemywa sie woda do odczynu obo¬ jetnego, siislzy nad siarczanem magnezowym, oczy¬ szcza weglem zwierzecym i zageszcza. Wytracony kwas N-(6Hmetoksy- 3-hydroksymetyliofenylo)-an- traniliowy przekrysltalizowuje sie z octariu etylu.Temperatura tojpnienia 180—182°. 40 Przyklad IV. Kwas N-(2-metokisy-3.-hydro- kisymetylofenylo)-anltranillowy Do roztworu 7,6 g kiwasu o-bromobenzoesowego 50 w 1-00 ml i4Hmetylo-2-pentaniolu wprowadza, sie przy temperaturze, lazni olejowej 70° 5,2 g weglanu po- tasiowego w przeciagu 10 minut. Po ukonczonym wydzielaniu sie gazów zadaje sjie zawiesine jedno¬ razowo 5,8 alkoholu 3-amino-2Hmetoksybenzylo- 55 wego i 0,6 g brazu mieidiziowego 1 ogrzewa miesza¬ nine reakcyjna 3 godziny w lazni olejowej do tem¬ peratury 150°. Po ochlodzeniu mieszaniny do tem¬ peratury, 60° dodaje sie 80 tml wody, saczy od nie- rozpuszczonych czesci i oddziela faze wodna. co Faze organiczna wytrzasa sie jeszcze raz z 40 ml wody, a polaczone wodne wyciagi — 3 razy po 50 iml eteru. Wyciagi wodne zakwasza sie 2n kwasem solnym i wytrzasa 3 razy po 50 ml etenu.Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie woda 65 do zobojetnienia, suszy nad siarczanem magnezo-5 wyim, oczyszcza weglem zwierzecym i zageszcza.Wytracony kwas N-(2-metoksy-3-hydroksymetylo- fenyloj-antrairilowy przekrysttalizowuje sie z mie¬ szaniny eter/pentan. Temperatura topnienia 180— —184°.Stasowany jako produkt wyjsciowy alkohol 3-aminio-2-meltokisyfbenzyl!owy otrzymuje sie na¬ stepujaco: 7,0 g esttru metylowego kwasu 3-nitro- -2-imetcksybenzoesowego fltemperaitura topnienia 50—51° z mieszaniny eter/pentan) uwodarnia isie w 100 ml etanolu z dodatkiem 150 mg tlenku platy¬ nowego przy cisnieniu 4 aitimosfer. Po ukonczonym pochlanianiu wodoru odsacza sie katalizator i od¬ parowuje przesacz do sucha. Oleista pozostalosc destyluje sie celem oczyszczenia w lazni powietrz¬ nej, przy czym es|ter metylowy kwasu 3-aimino-2- -meltoksyibenizoesowego przechodzi w temperaturze 140° przy ciisnlieniu 0,01 Imim slupa rteci.Do zawiesiny 3,5 g wodorku Ktowoglinowego w 200 ml absolutnego elteiru wkrapla sie w prze¬ ciagu 10 minut roztwór 6,0 g estru metylowego kwasu 3-amino-2^metoksybenzoesowego w 100 mil absolutnego eteru. Nastepnie ogrzewa sie miesza¬ nine reakcyjna przez 2,5 godziny do wrzenia, chlo¬ dzi do temperatury 0° i zadaje kroplami 80 ml 20% luigu sodowego. Faze eterowa dekantuje isie, a faze alkaliczna ekstrahuje 3 razy po 100 ml eteru. Po¬ laczone wyciagi eterowe przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem magne-\- zowyim i zageszcza, przy czym krystalizuje alkohol 3-amino-2Hmetoksyibenzylowy. Po przekryistaiizO- wamdu z eteru zwiazek ten topnieje w temperaturze 75—76°.Przyklad V. Kwas N-(6-etylo-3-hydroksyme- " tylofenylo)^arttranilowy Do roztworu 8,0 g kwasu o-bromobenzoesowego w 150 (ml 4-metyHo-2Hpentanolu wprowadza sie :przy temperaturze lazni olejowej 70° 5,5 g weglanu po¬ tasowego w przeciagu 10 minut. Po ukonczonym wydzielaniu sie gazu zadaje isie zawiesine jedno¬ razowo 6,0 g alkoholu 3-amino-4-etylotoenzylowego i 0,6 g brazu miedziowego i ogrzetwa mieszanine reakcyjna przez 2,5 godiziny w lazni olejiowej do temperatury 1150°. Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej, dodaje sie 150 ml wody, odsacza od nierozpuiszozionych czesci i oddziela ifaze wodna.Faze organiczna wytrzasa sie jeszcze raz z 50 ml wody, a polaczone wodne wyciagi ze 100 ml eteru.Wyciagi wodne zaktwasza sie 2n kwasem sol¬ nym i wytrzasa 3 razy po 100 ml eteru. Polaczone wyciagi eterowe przemywa isie woda do zobojet¬ nienia, suszy nad siarczanem magnezowym, oczysz¬ cza weglem zwierzecym i zageszcza. Pozostalosc, która stanowi kwas iN-;(6-etylo-3-hydroksyimetylo- fenylo)-ajntrariillowy przekjrystalizowuje sie z mie¬ szaniny eter/pentan. Temperatura topnienia 85— ^90°.Stosowany jako produkt wyjsciowy alkohol 3- -amino-4-etylobenzylowy otrzymuje sie nastepu¬ jaco: Do zawiesiny 6,0 g wjodorku litowoglinowego w 300 ml absolutnego eteru wkrapla sie w ciagu 15 minut roztwór 10,0 g esjtiru metylowego kwasu 53340 6 3-amino-4-etylotoenzoelsowego (temperatura top¬ nienia 52—53° z miefezandny eter/pentan) w 180 ml absolutnego eteru. Nastepnie ogrzewa sie miesza¬ nine reakcyjna przez 2,5 godzimy do wrzenia, chlo- 5 dzi do temperatury 0° i zadaje kroplami 120 ml 20°/o lugu sodowego. Faze eterowa oddziela sie, a faze alkaliczna wyittrzasa 3 razy po 100 (ml eteru.Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie woda do zobojetnienia, suszy nad siarczanem magnezowym io i zageszcza, przy iczym krystalizuje alkohol 3-ami- no-4-etylobenzylowy. Po przekryistalizowaniu z ete¬ ru zwiazek topnieje w temperaturze 105—107°. PL PL