Wyniki ze¬ brane sa w ponizszej tablicy.Dzialanie uspokajajace Szczur Zwiazek nr 1 ¦2 3 4 DE 95 [x mol/kg 2,2 5,4 5,9 17,0 Skutecznosc wzgledna * (Perphenazin = 100) 268 109 100 | 35 Porównujac skutecznosc róznych preparatów ze zwiazkiem nr 3 (Perphenazin) stwierdza sie, ze wytworzony sposobem wedlug wynalazku zwiazek nr 1 posiada dzialanie prawie 3-krotnie silniejsze niz Perphenazin. W porównaniu z preparatem nr 4 Chlorpromazin, zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku sa bardziej aktywne okolo 8,5 wzglednie 3-krotnie. b) Dzialanie przedluzajace narkoze sprawdzono na myszy. Zwierzeta otrzymywaly preparaty do- Dzialanie przedluzajace narkoze Mysz Zwiazek nr 1 2 3 4 w Doza*) \l mol/kg 3,4 3,7 . 7,2 6,8 Skutecznosc wzgledna (Perphenazin = 100) 212 195 100 106 I 10 15 20 25 85 40 45 50 55 60 *) Doza, która powoduje podwojenie okresu narkozy.W tej serii prób, wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku zwiazki nr 1 i nr 2 wykazaly dwukrotnie wyzsze dzialanie w porównaniu z obu znanymi preparatami po¬ równawczymi nr 3 i nr4. fó otrzewnowo i po uplywie 30 minut 68 mg/kg Hexo- barbital-Na dozylnie. Jako kryterium okresu nar¬ kozy przyjeto ponowne wystapienie refleksu od¬ wrócenia sie. Wyniki zebrane sa w ponizszej ta¬ blicy. c) W celu uzyskania oceny dzialania obnizaja¬ cego temperature ciala na szczurach, okreslono doze, która powodowala przecietne obnizenie nor¬ malnej temperatury ciala o 1°C, po podaniu pod¬ skórnie. Wyniki sa zebrane w ponizszej * tablicy.Dzialanie obnizajace temperature ciala Szczur f.Zwiazek nr 1 3 3 4 DE - 1,0°C |x mol/kg 1,1 1,9 3,0 3,7 Skutecznosc wzgledna (Perphenazin = 100) 275 158 100 81 W powyzszej próbie uzyskano w przypadku zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku nr 1 i nr 2 skutecznosc 1,6—2,8 razy wyzsza w porównaniu z preparatem nr 3 i 2—3,5 razy wie¬ ksza w porównaniu z preparatem nr 4. d) Dzialanie przeciwwymiotne badano na wy¬ miotach apomorfinowych (wywolanych lekarstwa¬ mi powodujacymi wymioty) u psa. Zwierzeta uzna¬ wano jako zabezpieczone, jezeli podanie im 0,05— 0,07 mg/kg apomorfiny po uplywie 30 minut od wstrzykniecia podskórnie badanego preparatu nie wywolywalo wymiotów. Wyniki badan zebrane sa w ponizszej tablicy.Dzialanie przeciwwymiotne Pies Zwiazek i nr 1 2 3 4 DE 95 p. mol/kg 0,143 0,096 0,172 7,3 Skutecznosc wzgledna (Perphenazin = 100) 122 179 100 1 2,3 | Pod wzgledem dzialania przeciwwymiotnego szczególnie aktywny okazal sie zwiazek nr 2 (wzrost aktywnosci o 79% w porównaniu z preparatem Perphenazin nr 3). Równiez i zwiazek nr 1 jest bardziej aktywny o 22*/o od tej wysoko aktywnej substancji porównawczej. Natomiast zwiazek nr 4 (Chlorpromazin) dziala przeciwwymiotnie bardzo slabo.W rezultacie porównawczych badan toksycznosci (szczur) okazalo sie, ze wszystkie badane substancje sa jednakowo malo toksyczne.Toksycznosc Zwiazek nr 1 2 3 4 DL 50*) p. mol/kg 1156 1188 973 1307 Toksycznosc wzgledna (Perphenazin = 100) 84 . 82 100 74 * Wartosc 7-dniowa.55973 Z powyzszych danych wyliczono nastepujace za¬ kresy lecznicze dla dzialania uspokajajacego i prze- ciwwymiotnego.Zakres leczniczy Zwiazek nr 1 2 3 4 Zakres ] Dzialanie uspokajaja¬ ce — szczur 525 220 165 77 eczniczy (DL 50/DE 95) Dzialanie przeciw- wymiotne — pies 8080 12380 5660 179 Sposób wedlug wynalazku objasniaja ponizsze przyklady.Przyklad I. N-[/?-(l-metylo-2-keto-imidazo- lidylo)-etylo]-piperazyna.W 200 ml dioksanu rozpuszcza sie 32,5 g 1-mety- lo-3-/?-chloroetyloimidazolidonu-2 i po dodaniu 31,6 g monokarboetoksypiperazyny oraz 20,2 g trójetyloaminy ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 8 godzin. Nastepnie odsacza sie wytracony chlorowodorek trójetyloaminy i usuwa dioksan pod próznia. Pozostalosc poddaje sie destylacji pod wysoka próznia. Temperatura wrzenia pod 0,01 mm Hg 203—207°C, wydajnosc 45 g (79,11%). 30 g' otrzymanej w ten sposób N-(l-metylo-imi- dazolidono-2-etylo-3) -Nl - (karboetoksy) -piperazyny rozpuszcza sie w 250 ml 10% alkoholowego roztwo¬ ru wodorotlenku potasowego i przez 15 godzin ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Nastepnie odsacza sie weglan potasowy i na lazni parowej odpedza alkohol. Pozostalosc traktuje sie 40°/o lugiem so¬ dowym i wydzielony przy tym olej wielokrotnie poddaje ekstrakcji benzenem. Polaczone wyciagi benzenowe osusza sie nad weglanem potasowym, zateza na lazni wodnej i pozostalosc poddaje de¬ stylacji pod wysoka próznia. Otrzymuje sie 16 g N [/3- (l-metylo-2-keto-imidazolidylo)-etylo] -pipera¬ zyny (wydajnosc 71,15%).Zwiazki homologiczne wytwarza sie podobnie.W ponizszej tablicy zestawiono dane fizyczne tych zwiazków.Tablica N-|P-Q-metylo-2-keto-imi- dazolidylo)-etylo]-pipera¬ zyna N-[p-(l-etylo-2-keto-imi- dazolidylo)-etylo] -pipera¬ zyna N-[Y-(l-metylo-2-keto-imi- dazolidylo)-n-propylo]-pi- perazyna N-[Y-(l-etylo-2-keto-imi- dazolidylo)-n-propylo]- piperazyna Tempera¬ tura wrze¬ nia (0,01 mm Hg) 155—158°C Tempera¬ tura wrze¬ nia (0,01 mm Hg) 16(5—165°C Tempera¬ tura wrze¬ nia (0,02 mm Hg) 165—170°C Tempera¬ tura wrze¬ nia (0,01 mm Hg) 168—170°C n22 1,5153 n2o 1,5111 n2* 1,5140 30 35 40 50 60 65 6 Przyklad' U. 3-chloro-10-[r-(l"-metylo-2"- -keto-3"-etyloimidazolidylo)-4'-piperazyno-n-propy- loj-fenotiazyna. W 100 ml dioksanu rozpuszcza sie 23 g 3-chloro-10-(y-chloropropylo)-fenotiazyny i po dodaniu 15,36 g N-[/?-(l-metylo-2-keto-imidazoli- dylo)-etylo]-piperazyny otrzymanej wedlug przy¬ kladu I, oraz 7,49 g trójetyloaminy ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez okres 12 godzin. Po ochlo¬ dzeniu mieszaniny reakcyjnej wytracony chloro¬ wodorek trójetyloaminy odsacza sie pod obnizonym cisnieniem i rozpuszczalnik odciaga pod próznia, zas pozostalosc roztwarza w eterze. Roztwór etero¬ wy wielokrotnie przemywa sie woda i nastepnie osusza nad weglanem potasowym. Po oddestylowa¬ niu eteru pozostalosc podestylacyjna poddaje sie destylacji frakcjonowanej pod wysoka próznia i otrzymuje 18,5 g (wydajnosc 51,33%) zasady 3-chloro-10-[l,-(l"-metylo-2,,-keto-3,,-etyloimidazo- lidylo)-4"-piperazyno-n - propylo] - fenotiazynowej o temperaturze wrzenia 260*C 0,01 mm Hg.W celu otrzymania chlorowodorku przedestylo¬ wana zasade rozpuszcza sie w absolutnym eterze i roztwór ten zadaje na zimno eterowym roztwo¬ rem chlorowodoru. Wytracony chlorowodorek od¬ sacza sie pod obnizonym cisnieniem, przekrystali- zowuje najkorzystniej z dioksanu lub acetonu zmieszanego z mala iloscia metanolu. Temperatura topnienia 255°C.Przyklad III. 3-chloro-10-[l,-(l,,-etylo-2"-ke- to-3"-etyloimidazolidylo)-4'-piperazyno-n-propylo]- -fenotiazyna.W 100 ml dioksanu rozupszcza sie 22 g (0,071 mola) 3-chloro-10-(y-chloropropylo)-fenotiazyny i po dodaniu 16,05 g (0,071 mola) N-[^-(l-etylo-2-keto- -imidazolidylo)-etylo]-piperazyny oraz 7,17 g (0,071 mola) trójetyloaminy, ogrzewa pod chlodnica zwrot¬ na przez 16 godzin. N-[^-(l-etylo-2-keto-imidazoli- dylo)-etylo]-piperazyne otrzymuje sie postepujac podobnie jak w przykladzie I wychodzac z 1-etylo- -3-/?-chloro-etylo-imidazolidonu-2 i monokarbeto- ksypiperazyny.Dalsze postepowanie odbywa sie podobnie jak w przykladzie II. Otrzymuje sie 19 g (wydajnosc 53,57%) zasady 3-chloro-10-[l'-(l"-etylo-2"-keto-3"- -etyloirrndazolidyloM^piperazyno-n-propylo]-feno¬ tiazynowej o temperaturze wrzenia 260—265°C 0,01 mm Hg.W celu otrzymania chlorowodorku zasade roz¬ puszcza sie w absolutnym eterze i roztwór ten za¬ daje stopniowo na zimno eterowym roztworem chlorowodoru. Wytracony chlorowodorek odsacza sie pod obnizonym cisnieniem i przekrystalizowuje najkorzystniej z dioksanu lub z mieszaniny aceto¬ nu z mala iloscia metanolu. Temperatura topnienia 215—216°C.Przyklad IV. 3-chloro-10-[r-(l"-metylo-2"- -keto-3"-n-propyloimidazolidylo)-4* -piperazyno-n- -propylo]-fenotiazyna.W 100 ml dioksanu rozpuszcza sie 24,8 g (0,08 mola) 3-chloro-10-(y-chloropropylo)-fenotiazynyi po dodaniu 18 g (0,08 mola) N-[y-(l-metylo-2-keto- -imidazolidylo)-n-propylo]-piperazyny oraz 8,1 g (0,08 mola) trójetyloaminy ogrzewa przez 12 godzin55973 pod chlodnica zwrotna. N-[y-(l-metylo-2-keto-imi- dazolidylo)-n-propylo]-piperazyne otrzymuje sie podobnie jak w przykladzie I, lecz wychodzac z l-metylo-3-y-chloro-n-propyloimidazolidonu-2 i monokarbetoksypiperazyny.Dalsze postepowanie odbywa sie podobnie jak w przykladzie II. Otrzymuje sie 19 g (wydajnosc 47,49%) zasady 3-chloro-10-[l,-(lM-metylo-2"-keto- ^"-n-propyloimidazolidyloM^piperazyno-n-propy- lo]-fenotiazynowej o temperaturze wrzenia pod 0,01 mm Hg 265—270°C.W celu otrzymania chlorowodorku postepujac w sposób opisany w przykladzie II, zadaje sie za¬ sade eterowym roztworem chlorowodorku i prze- krystalizowuje z mieszaniny acetonu z metanolem.Temperatura topnienia 233°C.Przyklad V. 3-chloro-10-[l'-(l"-etylo-2"-ke- to-3,,-n-propyloimidazolidylo)-4,-piperazyno-n-pro- pylo]-fenotiazyna. m W 100 ml dioksanu rozpuszcza sie 24 g (0,077 mola) 3-chloro-10-(y-chloropropylo)-fenotiazyny i po dodaniu 18,60 g (0,077 mola) N-[y-(l-etylo-2-keto- -imidazolidyló)-n-propylo-piperazyny oraz 7,82 g (0,077 mola) trójetyloaminy ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 12 godzin. N-[y-(l-etylo-2-keto-imi- dazolidylo)-n-propylo] -piperazyne otrzymuje sie z l-etylo-3-y-chloro-n-propyloimidazolidonu-2 i mo¬ nokarbetoksypiperazyny postepujac podobnie jak w przykladzie I.Dalsze postepowanie jest analogiczne jak w przy¬ kladzie II. Otrzymuje sie 22 g (wydajnosc 55,30%) zasady 3-chloro-10-[l'-(l"-etylo-2"-keto-3"-n-pro- pyloimidazolidylo) -4'-piperazyno -n-propylo) -feno- tiazynowej o temperaturze wrzenia pod 0,01 mm Hg 270 °C.W celu otrzymania chlorowodorku, podobnie jak w przykladzie II zasade traktuje sie eterowym roztworem chlorowodoru i przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu z metanolem. Temperatura topnienia 225 °C.Sól kwasu maleinowego otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 7 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w acetonie i po dodaniu roztworu 5 g bezwodnika maleinowego (nadmiar) w niewielkiej ilosci wody, pozostawia w spokoju przez noc. Wydzielone kry¬ sztaly mozna przekrystalizowac z etanolu. Tempe¬ ratura topnienia 166°C. Wydajnosc 6 g (69,95%).Przyklad VI. Chlorowodorek 3-chloro-10-[l'- -(l"-metylo-2"-keto-3"-etyloimidazolidylo) - 4'-pipe- razyno-n-propylo]-fenotiazyny.Do zawiesiny amidku sodowego w cieklam amoniaku (sporzadzonej z 4,6 g sodu (0,2 mola) i 220 ml amoniaku, do którego dodano szczypte Fe(N03)3.9H20 (znajdujacej sie w chlodzonej mie¬ szaninie oziebiajaca NaCl (lód w kolbie trójszyjnej o pojemnosci 1 litra) stopniowo dodaje sie, sto¬ sujac mieszanie 46,8 g (0,2 mola) 3-chlorofenotiazy- ny. Nastepnie mieszanine te zadaje sie 200 ml toluenu (roztwór I).Do roztworu 56,8 g (0,21 mola) N-[/?-(l-metylo- -2-keto-imidazolidylo)-etylo]-N,-('-hydroksy) -pipe¬ razyny w 50 ml toluenu dodaje sie roztwór 4,8 g (0,21 mola) sodu zdyspergowanego w 150 ml tolue¬ nu, po czym powoli wkrapla sie 40 g chlorku 8 p-toluenosulfonylu rozpuszczonego w 100 ml tolue¬ nu, utrzymujac temperature 0° —5°C i stosujac mieszanie.Mieszanine reakcyjna miesza sie w tej tempe- 5 raturze przez okres 2 godzin, i po odsaczeniu pod obnizonym cisnieniem wytraconego chlorku sodo¬ wego, otrzymuje toluenowy roztwór N-[/?-(!-mety- lo-2-keto-imidazolidylo)-etylo]-N,-[y-(p-toluenosul- fono)-propylo] -piperazyny. io Roztwór ten wkrapla sie w temperaturze 90°C, stosujac mieszanie do roztworu I i w tej tempera¬ turze miesza przez dalsze 2 godziny. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej odsacza sie pod obnizonym cisnieniem wytracony p-toluenosulfonian sodowy is i przesacz zateza pod próznia. Otrzymana pozosta¬ losc roztwarza sie w benzenie i wielokrotnie prze¬ mywa woda. Po osuszeniu i oddestylowaniu ben¬ zenu, pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym eterze i na zimno zadaje nadmiarem eterowego roz- 20 tworu chlorowodoru. Wytracony chlorowodorek od¬ sacza sie pod obnizonym cisnieniem i przekrystali¬ zowuje z acetonu z dodatkiem malej ilosci meta¬ nolu. Wydajnosc 34 g, temperatura topnienia 223°C. 25 Przyklad VII. Chlorowodorek 3-chloro-10-[l'- -(r'-metylo-2,,-keto-3"-etyloimidazolidylo)-4,-pipe- razyno-n-propylo]-fenotiazyny. 9 g (0,025 mola) 10-(piperazynopropylo)-3-chloro- fenotiazyny rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu i po 30 dodaniu 5 g (0,031 mola) l-metylo-3-/?-chloroetylo- imidazolidonu-2 oraz 2,55 g (0,025 mola) trójetyloa¬ miny ogrzewa pod chlodnica zwrotna przez 15 go¬ dzin. Po ostygnieciu odsacza sie pod obnizonym cisnieniem wydzielony chlorowodorek trójetyloa- 35 miny i przesacz zateza na lazni parowej. Otrzyma¬ na pozostalosc roztwarza sie w eterze i roztwór eterowy wielokrotnie przemywa woda. Po osu¬ szeniu z roztworu wytraca sie na zimno zasade w postaci chlorowodorku, stosujac w tym celu 40 nadmiar eterowego roztworu chlorowodoru, odsa¬ cza pod obnizonym cisnieniem i przekrystalizo¬ wuje z acetonu z dodatkiem malej ilosci metanolu.Wydajnosc 4 g, temperatura topnienia 223°C. 45 PL PL