Pierwszenstwo: 3 LXII. 1964 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 25.XI.1970 61019 KI. 12 p, 2 MKP C 07 d, 27/56 UKD Twórca wynalazku: George Gal Wlasciciel patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-indolilooctowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu 3-indolilooctowego o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik arylowy lub heteroarylowy o mniej niz trzech skondensowanych pierscieniach, ewentualnie podstawiony nizszymi rodnikami alkoksylowymi lub aralkoksylowymi, grupami nitrowymi, atomami chlorowca, grupami merkapto, alkilotio, grupami chlorowcoalkilowymi, chlorowcoalkoksylowymi i chlorowcoalkilotio, R2 oznacza rodnik alkilowy, arylowy, aralkilowy lub alkarylowy o nie wiecej niz 9 atomach wegla, ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma ato¬ mami chlorowca albo jedna lub kilkoma grupami alkoksylowymi o nie wiecej niz 4 atomach wegla, jedna lub kilkoma grupami nitrowymi, cyjanowymi, trójfluorometyIowymi lub dwufhiorometylomerkap- to, a R8 oznacza nizsza grupe alkoksylowa aralko- ksylowa, nitrowa, atom chlorowca, grupe merkapto, alkilotio, grupe chlorowcoalkilowa, chlorowcoalko- ksylowa lub chlorowcoalkilotio.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku cechuje w znacznym stopniu dzialanie przeciw¬ zapalne i sa one skuteczne w zapobieganiu tworze¬ nia sie tkanek ziarniaka i hamuja rozwój takich tkanek. Niektóre z tych zwiazków przejawiaja to dzialanie w bardzo wysokim stopniu, totez stano¬ wia cenne srodki do leczenia schorzen artretycz- nych, dermatologicznych i podobnych, reagujacych na dzialanie srodków przeciwzapaleniowych.Zwiazki o wzorze 1 maja równiez silne dzialanie 10 15 20 25 30 przeciwgoraczkowe. Do tych celów zwiazki te sto¬ suje sie zwykle doustnie w postaci tabletek lub kapsulek, przy czym wielkosc skutecznej dawki za¬ lezy oczywiscie od rodzaju uzytecznego zwiazku i rodzaju oraz stopnia schorzenia. Doustna dawka dzienna wynosi 10—4000 mg przy leczeniu schorzen artretycznych i wielkosc jej zalezy od aktywnosci zwiazku i wrazliwosci pacjenta.Typowymi przykladami podstawnika R4 we wzo¬ rze 1 sa na przyklad rodniki takie jak rodnik ben¬ zylowy, a- lub p-naftylowy, furylowy, tienylowy, oksazolilowy, nikotynylowy, chinylowy, izochinylo- wy, benzofurylowy, benzotiazolilowy, benzoksazoli- lowy, a takze nizsze grupy alkoksylowe, takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa, grupy aryloksylowe i aralkoksylowe, takie jak gru¬ pa fenoksylowa, benzyloksylowa, chlorowcobenzy- loksylowa, nizsze grupy alkoksybenzyloksylowe, grupy nitrowe, atomy chlorowca, grupy merkapto, ewentualnie podstawione, takie jak grupa metylo- tio- etylotio, benzylotio i fenylotio, grupy chlorow- coalkilowe, takie jak grupa trójfluorometylowa, trójfluoroetylowa, perchloroetylowa, p-chloroetylo- wa, grupa cyjanowa, chlorowcoalkoksylowa lub chlorowcoalkilotio.Przykladami podstawnika R2 we wzorze 1 sa rodniki takie jak rodnik metylowy, etylowy, propy¬ lowy, n-butylowy, izopropylowy, izobutylowy, ben¬ zylowy, fenyloetylowy, yfenylopropylowy, p^toli- lowy, ksylilowy oraz ich pochodne podstawione na 610193 61019 4 przyklad jednym lub kilkoma atomami chlorowca, grupami alkoksylowymi o nie wiecej niz 4 atomach wegla, grupami nitrowymi, cyjanowymi, trójfluo- rometylowymi, dwufluorometylowymi, merkapto itp.Zgodnie z wynalazkiem jako produkty wyjscio¬ we do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 stosuje sie podstawione w pozycji 2 indole o wzorze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Przebieg procesu wedlug wynalazku na przykla¬ dzie wytwarzania kwasu a-/l-/p-chlorobenzoilo/-2- metylo- 5-metoksy- 3-indolilo/-octowego przedsta¬ wia schemat 1.W pierwszym stadium procesu (A) indol poddaje sie reakcji z dwumetyloformamidem i tlenochlor¬ kiem fosforowym, przy czym powstaje aldehyd 3-indolilometylowy. Reakcje te, zwana reakcja Vilsmeier'a, prowadzi sie w obecnosci srodka alka¬ licznego, korzystnie weglanu metali ziem alkalicz¬ nych i otrzymany jako produkt posredni 3-dwume- tyloaminochlorometylo-3-indol rozklada na drodze hydrolizy, korzystnie w srodowisku alkalicznym.Reagenty miesza sie w temperaturze 0°C—35°C i ogrzewa w ciagu 1 — 3 godzin w temperaturze 50°C—75°C. Nastepnie wartosc pH mieszaniny do¬ prowadza sie do 4 — 5 i hydrolizuje mieszanine wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego, korzystnie wodorotlenku sodowego lub pota¬ sowego.Nastepne stadium procesu, to jest reakcje acylo- wania (B), prowadzi sie przez traktowanie produk¬ tu poprzedniej reakcji wodorkiem metalu al¬ kalicznego, takim jak wodorek sodowy lub potaso¬ wy, w celu wytworzenia NA soli metalu alkaliczne¬ go, na przyklad soli sodowej, a nastepnie sól te miesza sie dokladnie z halogenkiem kwasu arylo- lub heteroarylokarboksylowego w srodowisku bez¬ wodnego, biernego rozpuszczalnika organicznego.Korzystnie jest stosowac takie rozpuszczalniki, jak dwumetyloformamid, dwumetyloformamid i benzen, toluen lub ksylen. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0°C — 25°C, korzystnie w tempera¬ turze 0° — 10°C. Reakcja trwa 2—6 godzin, a prze¬ waznie 3—4 godzin, po czym produkt wyosobnia sie, korzystnie oziebiajac mieszanine reakcyjna przez dodanie wody z lodem, ewentualnie z dodat¬ kiem malej ilosci kwasu. Wytracony produkt acy- lowany w pozycji 1 odsacza sie.Inna metoda acylowania w pozycji 1 polega na stosowaniu estru fenolowego kwasu acylujacego, takiego jak ester p-nitrofenylowy. Ten ostatni wy¬ twarza sie przez zmieszanie kwasu z p-nitrofeno- lem w czterowodorofuranie i powolne dodawanie karbodwuimidu dwucykloheksylu w czterowodoro¬ furanie. Tworzacy sie dwucykloheksylomocznik odsacza sie, a ester nitrofenylowy odzyskuje z prze¬ saczu. Mozna stosowac takze bezwodnik, azydek lub ester tiofenolowy kwasu acylujacego. Bez wzgledu na to, jaki zwiazek stosuje sie do acylo¬ wania, proces acylacji aldehydu 3-indolilokarbo- ksylowego dokonuje sie przez wytwarzanie soli so¬ dowej tego zwiazku dzialaniem wodorku sodowego w bezwodnym rozpuszczalniku i dodanie srodka acylujacego.W nastepnej fazie (C) procesu, wytworzony alde¬ hyd 3-indolilokarboksylowy, acylowany w pozycji 1; redukuje sie w srodowisku niealkalicznym do alko¬ holu. Stwierdzono, ze grupa aroilowa lub hetero^ aroilowa w pozycji 1 ulega latwo usunieciu w sro- 5 dowisku alkalicznym, totez prowadzac redukcje trzeba unikac reagentów alkalicznych. Mozna sto¬ sowac dowolna metode redukcji w srodowisku nie¬ alkalicznym.Korzystnie stosuje sie dwualkiloaminoborowodór o niskoczasteczkowym alkilu, taki jak dwuetylo-, dwumetylo-, dwuizopropylo- lub dwubutyloamino- borowodór, w srodowisku kwasnym, zwlaszcza w srodowisku nizszego kwasu alifatycznego, takiego jak kwas octowy lub propionowy. Reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 80°C — 140°C, korzystnie 90° — 120°C, a czas reakcji zalezy od temperatury.Dobra wydajnosc otrzymuje sie w wyniku reakcji trwajacej 5 — 60 minut, korzystnie 10 — 20 minut.Reakcje te mozna tez prowadzic w srodowisku bier¬ nego rozpuszczalnika na przyklad nizszego alkano- lu, takiego jak metanol lub etanol, ale korzystnie jest stosowac kwas octowy lub propionowy jako jedyny rozpuszczalnik. Produkt wyosabnia sie w dowolny sposób, na przyklad stracajac przez zmie¬ szanie reagentów z woda pod koniec trwania re¬ akcji.Redukcje aldehydu na alkohol mozna tez prowa¬ dzic droga katalitycznego uwodorniania. Na przy¬ klad aldehyd miesza sie z nizszym alkanolem, ta¬ kim jak metanol lub etanol, zawierajacym zawie¬ sine katalizatora uwodorniania, takiego jak 10% pallad na weglu, w atmosferze wodoru w tempera¬ turze 20°C — 35°C, do czasu pochloniecia potrzebnej ilosci wodoru. Zwykle reakcje prowadzi sie pod ci¬ snieniem atmosferycznym, lecz mozna stosowac na przyklad cisnienie do 10 atmosfer. Pod koniec trwa¬ nia reakcji usuwa sie katalizator, a produkt odzy¬ skuje, na przyklad przez odparowanie rozpuszczal¬ nika.W nastepnej fazie (D) procesu grupe wodorotle¬ nowa alkoholu zastepuje sie atomem chlorowca, korzystnie chlorem lub bromem. Reakcje te pro¬ wadzi sie za pomoca reagentów stosowanych zwykle do tego typu reakcji, na przyklad za po¬ moca trójchlorku fosforu, trójbromku fosforu, tlenochlorku fosforu, tlenobromku fosforu lub pie- ciochlorku fosforu, a takze chlorku lub bromku sulfurylu. Korzystnie stosuje sie chlorek tionylu.Reagenty miesza sie w organicznym, biernym roz¬ puszczalniku w obecnosci srodka zasadowego, który zobojetnia powstajace produkty uboczne. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 35°C — 50°C, w ciagu 20 — 60 minut, a korzystnie w temperaturze 35 —40°C, w ciagu 40 — 60 minut. Niekiedy ko¬ rzystnie jest rozpoczac reakcje w temperaturze niz¬ szej i nastepnie podwyzszac ja stopniowo.Sole nieorganiczne, które tworza sie w czasie re¬ akcji, usuwa sie przez odsaczenie, a zadany produkt odzyskuje przez odparowanie rozpuszczalnika, ko¬ rzystnie po przemyciu woda i wysuszeniu nad bez¬ wodnym srodkiem osuszajacym.Mozna stosowac kazdy z obojetnych rozpuszczal¬ ników organicznych lacznie z rozpuszczalnikami weglowodorowymi alifatycznymi i aromatycznymi, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6061019 zawierajacymi do 7 atomów wegla, takimi jak ben¬ zen, toluen, czterochlorek wegla i chloroform.W ostatniej fazie (F) procesu 3-ehlorowcometylo- indol przeprowadza sie w kwas 3-indolilooctowy, przy czym jako produkt posredni powstaje haloge¬ nek kwasu 3-indolilooctowegp. W tym celu 3-chlo- rowcometyloindol traktuje sie halogenkiem palladu, korzystnie bromkiem lub chlorkiem i tlenkiem we¬ gla w podwyzszonej temperaturze, na przyklad 60°C — 120°C i pod cisnieniem wyzszym od atmo¬ sferycznego. Cisnienie moze wahac sie w szerokich granicach, na przyklad 300 — 700 atmosfer, a czas reakcji zalezy od temperatury i cisnienia. W poda¬ nych wyzej granicach temperatury i cisnienia ogól¬ nie odpowiedni jest czas trwania reakcji wynoszacy od okolo 1/2 godzin do 4 godzin. Korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze 75 — 95°C pod cisnieniem 400 — 600 atm. w ciagu 1—2 godzin. Pod koniec reakcji halogenek kwasowy przeprowadza sie w kwas przez hydrolize woda, korzystnie doda¬ jac wode do naczynia reakcyjnego zawierajacego halogenek kwasowy. Powstaly kwas wytraca sie i oddziela.Stosowane zgodnie z wynalazkiem jako produkty wyjsciowe indole o wzorze 2, w którym R2 i Rj maja wyzej podane znaczenie, sa zwiazkami znany¬ mi lub mozna je wytwarzac znanymi metodami. Na przyklad 2-fenylo-, 2-benzylo- i 2/y-fenylo-propy- lo/- podstawione indole, a takze i te, w których pierscien fenylowy grupy aralkilowej jest podsta¬ wiony niereaktywnym podstawnikiem, wytwarza sie przez reakcje aniliny z ketonem y-chlorowco- metylobenzylowym, fenetylowym lub y-fenylo-pro- pylowym w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, w temperaturze 100°C — 200°C w ciagu 1/2—3 godzin. Przebieg reakcji przedstawia schemat 2. 2-fenyloindcl3, ewentualnie podstawione, mozna wytwarzac przez reakcje fenylohydrazyny z aceto- fenonem w srodowisku rozpuszczalnika, np. nizsze¬ go alkanolu, takiego jak metanol lub etanol, w tem¬ peraturze 60 — 120°C. Reakcja trwa 1/2 — 2 godzin.Przebieg tej syntezy przedstawia schemat 3.Sposób wedlug wynalazku jest blizej wyjasniony w nizej podanym przykladzie. Poszczególne fazy procesu oznaczono w przykladzie tak jak na sche¬ macie 1.Przyklad A. Aldehyd 2-metylo-5-metoksy-3- indolilometylowy. W trójszyjnej kolbie z miesza¬ dlem, wkraplaczem i termometrem chlodzi sie 36,5 g (0,5 mola) bezwodnego dwumetyloformamidu i w temperaturze —5°C, mieszajac, traktuje powoli 15,3 g (0,1 mola) tlenochlorku fosforu. Nastepnie w temperaturze 20—25°C dodaje sie 8,1 g (0,05 mola) 2-metylo-5-metoksyindolu i pozostawia na okres 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym do¬ daje sie 20 g bezwodnego weglanu wapniowego i mieszanine reakcyjna utrzymuje w temperaturze 60°C w ciagu 1 godziny. Nastepnie chlodzi sie mie¬ szanine do temperatury 10°C, wlewa do 100 ml 30*/o roztworu octanu sodowego i rozciencza 500 ml wo¬ dy. Po dodaniu 20 g (0,5 mola) wodorotlenku sodo¬ wego mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin, przy czym wydziela sie obfi¬ cie dwumetyloamina. Mieszanine chlodzi sie na¬ stepnie ponownie do temperatury 10°C, odsacza wydzielony aldehyd 2-metylo-5-metoksy-3-indolilo- metylowy.Ten sam zwiazek wytwarza sie w podobny spo¬ sób, prowadzac reakcje w temperaturze 50°C w 5 ciagu 3 godzin lub w temperaturze 75°C w ciagu 1 godziny lub tez stosujac zamiast weglanu wapnio¬ wego równowazna ilosc weglanu barowego i prowa¬ dzac hydrolize za pomoca wodorotlenku potasowe¬ go zamiast wodorotlenku sodowego, przy czym hy- io drolize prowadzi sie w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 4 godzin.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: u aldehyd 2-etylo-5-nitro-3-indolilometylowy, aldehyd 2-benzylo-5-chloro-3-indolilometylowy, aldehyd 2-fenyloetylo-5-nitro-3-indolilometylowy, aldehyd 2-(p-fluorofenylo)-5-metoksy-3-indolilome- tylowy 20 aldehyd 2-/ indolilometylowy, aldehyd 2-metylo- 4-fenylo-5-metoksy- 3-indolilo- metylowy, aldehyd 2,7-dwufenylo-3-indolilometylowy i 25 aldehyd 2-/o-metylofenylo/-5-nitro- 3-indolilomety- lowy.B. Aldehyd l-/p-chlorobenzoilo/- 2-metylo-5-me- toksy-3-indolilometylowy. 18,9 g (0,1 mola) aldehy- 30 du 2-metylo-5-metoksy-3-indolilometylowego mie¬ sza sie z 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i otrzymana gesta zawiesine dodaje mieszajac w temperaturze 10°C do mieszaniny 4,8 g (0,1 mola) wodorku sodowego (50*°/o zawiesina w oleju mine- 35 ralnym) w 25 ml bezwodnego dwumetyloformami¬ du. Mieszanine pozostawia sie na okres 1 godziny, po czym w temperaturze 0 — 10°C wkrapla sie 18,0 g (0,1 mola) chlorku p-chlorobenzoilu. Po za¬ konczeniu wkraplania mieszanine utrzymuje sie w 40 ciagu 4 godzin w temperaturze 20 — 25°C, po czym wlewa do 300 ml wody z lodem, zawierajacej 10 ml kwasu octowego i odsacza wytracony aldehyd l-(p- chlorobenzoilo)- 2-metylo-5-metoksy- 3-indolilome- tylowy.W podobny sposób otrzymuje sie aldehyd l-/p- merkaptobenzoilo/- 2-fenylo-5-metoksy- 3-indolilo- metylowy. W tym celu 0,05 mola aldehydu 2-feny- lo-5-metoksy- 3-indolilometylowego, wytworzone¬ go metoda opisana w ustepie A, miesza sie z 25 ml 50 mieszaniny bezwodnego dwumetyloformamidu z benzenem i dodaje do zawiesiny 0,05 mola wodorku potasowego (5(P/o zawiesina w oleju mineralnym) w 25 ml mieszaniny bezwodnego dwumetyloformami¬ du z benzenem i miesza w temperaturze 10°C. Na- 55 stepnie do mieszaniny dodaje sie 0,05 mola chlorku p-merkaptobenzoilu, chlodzi do temperatury 0°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 6 godzin, a nastepnie odsacza wydzielony aldehyd l-/p-mer- kaptobenzoilo/- 2-fenylo- 5-metoksy- 3-indolilome- tylowy.Metody postepowania opisane w ustepie B mozna stosowac do wytwarzania acylowanych pochodnych zwiazków otrzymanych w sposób opisany w uste¬ pie A, stosujac zamiast chlorku p-chlorobenzoilu §| lub chlorku p-merkaptobenzoilu nastepujace chlor- 45 •061019 ki kwasowe: chlorek 2,3,4-trójmetoksybenzoilu, chlorek p-fenylobenzoilu, chlorek 3j4-dwumetylo- benzoilu, chlorek 2,6-dwuchlorobenzoilu, chlorek p-fluorobenzoilu, chlorek m-trójfluorometylobenzo- ilu, chlorek 2-metylo-a-naftoilu, chlorek 5-nitro- (3-naftoilu, chlorek 2-metylotienylu, chlorek 3-chlo- rofuroilu, chlorek pikolinoilu, chlorek 5-metylo- benzofuroilu i chlorek l-izonikotynoilo-2-metylu.W celu otrzymania aldehydu l-izonikotynylo-2- metylo-5-metoksy- 3-indolilometylowego postepuje sie w nastepujacy sposób. Do suchej kolby kulistej o objetosci 500 ml, zawierajacej 12,3 g kwasu izo¬ nikotynowego i 13,9 g p-nitrofenolu w 250 ml su¬ chego czterowodorofuranu, dodaje sie kroplami w ciagu ponad 30 minut 20,6 g karbodwuimidu dwu- cykloheksylu w 100 ml czterowodorofuranu. Reak¬ cje prowadzi sie w temperaturze okolo 25°C w cia¬ gu 16 godzin, a wytworzony w czasie reakcji dwu- cykloheksylomocznik odsacza sie. Osad przemywa sie suchym czterowodorofuranem, a roztwór z prze¬ mycia dodaje do przesaczu, który nastepnie odparo¬ wuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, przemywa roztworem kwasnego weglanu sodowego, a nastepnie woda i suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym. Srodek osuszajacy od¬ sacza sie, a przesacz zageszcza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac izonikotynian p-nitrofenylu.Do suchej kolby kulistej o objetosci 250 ml, za¬ wierajacej 100 ml suchego dwumetyloformamidu i 0,1 mola aldehydu 2-metylo-5-metoksy-3-indolilo- metylowego dodaje sie równowazna ilosc wodorku sodowego (50% zawiesina w oleju mineralnym).Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut, po czym mieszajac dodaje sie w ciagu 15 minut 0,1 mola izonikotynianu p-nitrofenylu w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 0°C w atmosferze azotu, a nastepnie wlewa do mieszaniny wody z lodem i eterem, zawierajacej kilka ml kwa¬ su octowego i rozdziela obydwie warstwy. Warstwe wodna przemywa sie eterem i laczy ekstrakty ete¬ rowe. Do polaczonych roztworów eterowych dodaje sie nasycony roztwór gazowego chlorowodoru w bezwodnym eterze. Eter dekantuje sie znad ciez¬ kiego oleju, przemywa olej eterem, a nastepnie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego.Produkt ekstrahuje sie eterem, roztwór eterowy su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje do sucha, otrzymujac aldehyd 1-izonikoty- nylo-2-metylo-5-metoksy-3-indolilometylowy.W analogiczny sposób wytwarza sie pochodna 3-chloroizonikotynoilowa, 6-fenylonikotynoilowa i 2^fenylo- 5-metyloksazolo- 4-karboksylowa indoli otrzymanych w sposób opisany w ustepie A.Te same zwiazki wytwarza sie w podobny sposób z odpowiednich estrów i azydków p-nitrofenoli.C. l-/p*chlorobenzoilo/- 2-metylo- 5-metoksy-3- indolilometanol. W trójszyjnej kolbie o objetosci 100 ml, zaopatrzonej w. chlodnice zwrotna, mie¬ szadlo magnetyczne, termometr i wkraplacz, wy¬ twarza sie zawiesine 10 g (0,03 mola) aldehydu l-/p- chlorobenzoilo/- 2-metylo-5-metoksy- 3-indolilome- tylowego w 25 ml lodowatego kwasu octowego. Do zawiesiny wkrapla sie 2,5 g (0,04 mola) borowodor¬ ku dwumetyloaminy w 20 ml lodowatego kwasu octowego, utrzymujac temperature 20°C. Po zakon¬ czeniu wkraplania ogrzewa sie mieszanine pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut, chlodzi przez 5 dodanie 60 ml zimnej wody i odsacza wytracony l-/p-chlorobenzoilo/- 2-metylo-5-metoksy- 3-indoli- lometanol.W podobny sposób wytwarza sie l-/p-chloroben- zoilo/-2-fenylo- 5-metylo-3-indolilometanol. W tym 10 celu 0,06 mola aldehydu l-/p-chlorobenzoilo/-2-fe- nylo-5-metylo-3-indolilometylowego miesza sie z 25 ml lodowatego kwasu octowego i do zawiesiny wkrapla 0,06 mola borowodorku dwu-n-propylo- aminy. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine 15 utrzymuje sie w temperaturze 80°C w ciagu 60 mi¬ nut, dodaje 60 ml zimnej wody i odsacza wytraco¬ ny l-/p-chlorobenzoilo/- 2-fenylo-5-metylo- 3-indo- lilometanol.W analogiczny sposób z aldehydu l-benzoilo-2- 20 benzylo- 5-metoksy- 3-indolilometylowego w bez¬ wodnym kwasie propionowym, traktowanego rów- nomolowa iloscia borowodorku dwumetyloaminy w kwasie propionowym, otrzymuje sie l-benzoilo-2- benzylo-5-metoksy-3-indolilometanol. 25 l-/p-chlorobenzoilo/- 2-metylo-5-metoksy- 3-indo- lilometanol otrzymuje sie równiez w nastepujacy sposób. 1 g aldehydu l-/p-chlorobenzoilo/-2-metylo- 5-metoksy-3-indolilometylowego w 100 ml etanolu uwodornia sie w obecnosci 1 g 10°/o palladu na 30 weglu drzewnym, pod cisnieniem 2,8 atm., w tem¬ peraturze 20°C. Gdy absorpcja wodoru ustanie, re¬ akcje przerywa sie i mieszanine przesacza w celu oddzielenia katalizatora, a z przesaczu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, 35 otrzymujac jako pozostalosc l-/p-chlorobenzoilo/-2- metylo- 5-metoksy- 3-indolilometanol. Proces ten mozna takze prowadzic pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym, stosujac jako srodowisko metanol i tem¬ perature 35°C. W podobny sposób, w temperaturze 40 20°C i pod cisnieniem 10 atm. otrzymuje sie l-/p- fluorobenzoilo/-2-/p- fluorofenylo/- 5-flu©ro-3-indo- lilometanol.D. l-/p- chlorobenzoilo/- 2-metylo-5-metoksy-3- chlorometyloindol. W trójszyjnej kolbie o pojemno- 45 sci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna, rurke osuszajaca i wkraplacz, miesza sie 31,8 g (0,11 mola) l-/p-chlorobenzoilo/-2-metoksy-3- indolilometanolu i 30 g bezwodnego weglanu wap¬ niowego z 300 ml bezwodnego benzenu. Nastepnie 50 dodaje sie mieszajac w ciagu 30 minut 11,9 g (0,1 mola) chlorku tionylu i mieszanine ogrzewa w cia¬ gu dalszych 30 minut w temperaturze 40°C. Sole nieorganiczne, powstale podczas reakcji, odsacza sie i przemywa dwukrotnie 25 ml benzenu i po- 55 pluczki laczy z przesaczem. Przesacz i popluczki przemywa sie dwukrotnie 50 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac jako pozostalosc l-/p-chlorobenzoilo/-2-me- 60 tylo-5-metoksy-3-chlorometyloindol.W podobny sposób, dzialajac na zawiesine 1-ben- zoilo- 2-fenylo- 5-metoksy- 3-indolilometanolu w chlorku metylenu równomolowa iloscia chlorku tio¬ nylu w temperaturze 35°C, otrzymuje sie 1-benzo- 65 ilo-2-fenylo-5-metoksy-3-chlorometyloindol, a z od-9 61019 10 powiedniego alkoholu i bromku tionylu w tempe¬ raturze 50°C otrzymuje sie l-/p-tiometylo/-2-mety- lo-7-propylo-3-bromometyloindol.W celu otrzymania l-/p-chlorobenzoilo/-2-metylo- 5-metoksy-3-bromoindolu, mieszanine 0,1 mola l-/p- chlorobenzoilo/- 2-metylo- 5-metoksy- 3-indolilome- tanolu, 27 g trójbromku fosforu i 3 g tlenobromku fosforu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie wlewa do wody z lodem i od¬ sacza wytracony produkt.E. Kwas l-/p-chlorobenzoilo/- 2-metylo-5-meto- ksy-3-indolilooctowy. W autoklawie ze stali chro¬ mowej o pojemnosci 100 ml umieszcza sie 15 g l-/p- chlorobenzoilo/- 2-metylo-5-metoksy- 3-chloromety- loindolu i 1,5 g chlorku palladowego. Do autoklawu wprowadza sie strumien tlenku wegla i utrzymuje cisnienie 500 atmosfer. Temperature podwyzsza sie powoli do 90°C i utrzymuje ja w ciagu 60 minut, po czym zawartosc autoklawu chlodzi sie do tempera¬ tury pokojowej i redukuje cisnienie do cisnienia atmosferycznego. Otrzymany chlorek l-/p-chloro- benzoilo/- 2-metylo- 5-metoksy- 3^indoliloacetylu traktuje sie 100 ml wody z lodem i powstaly w wy¬ niku hydrolizy kwas l-/p-chlorob^nzoilo/-2-metylo- 5-metoksy-3-indolilooctowy odsacza sie, przemywa zimna woda i przekrystalizowuje z 2-butanolu, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 159—160°C.W analogiczny sposób wytwarza sie kwas 1-ben- zoilo-2-benzylo-5-metoksy-3-indolilooctowy. W tym celu 0,05 mola 1-benzoilo- 2-benzylo- 5-metoksy-3- bromometyloindolu i 0,01 mola bromku palladowe¬ go umieszcza sie w autoklawie ze stali chromowej o pojemnosci 100 ml, wprowadza strumien tlenku wegla, podwyzsza cisnienie do 300 atm. i utrzymuje w temperaturze 60°C w ciagu 4 godzin. Po zredu¬ kowaniu cisnienia otrzymany bromek 1-benzoilo- 2-benzylo- 5-metoksy- 3-indoliloacetylu hydrolizuje sie za pomoca 100 ml wody z lodem. Wytracony kwas l-benzoilo-2-benzylo- 5-metoksy-3-indolilooc- towy odsacza sie, przemywa zimna wóda, rozpu¬ szcza w goracym benzenie i przesacza. Z przesaczu wytraca sie po oziebieniu czysty produkt.Podobne wyniki osiaga sie stosujac chlorek palla¬ dowy zamiast bromku palladowego i prowadzac proces pod cisnieniem 700 atm, w temperaturze 120°C w ciagu 1/2 godziny.Stosujac jako produkt wyjsciowy zwiazki otrzy¬ mane w sposób opisany w ustepie D, otrzymuje sie odpowiadajace tym zwiazkom kwasy 3-indolilooc- towe. PL PL PL PL PL