Opublikowano: 30.IX.1970 61040 KI. 12 o, 25/07 MKPC 07 c, 189/10 UKD Wspóltwórcy wynalazku: Stanislaw Mejer, Stefania Respondek- Wlasciciel patentu: Jeleniogórskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Jelenia Góra (Polska) Sposób otrzymywania (±)-14B-gonatetraen-l,3,5(10),8-dionu-ll,17 lub jego 3-metoksylowej pochodnej ¦Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia (±)-d4/?-igonatetraen^l,3,5(10),8-diomu-11,17 lub jego 3-anetoksylowej pochodnej', przeznaczonych do badan biologicznych ze wzgledu na ich mozliwe dzialanie hormonalne.Wymienione zwiazki o ogólnym wzorze 4, w któ¬ rym R oznacza wodór lub grupe metoksylowa za- zawieraja w pozycji 11 grupe ketonowa i czescio¬ wo uwodorniony pierscien B. Obecnosc grupy keto¬ nowej w pozycji 11 upodabnia ije do hormonów kory nadnercza. lOimawiane zwiazki róznia sie od naturalnych hormonów brakiem amgularnej grupy metylowej C-d. 8 oraz polaczeniem cis pierscieni C i D. Posia¬ daja one podwójne wiazanie w pozycji 8,9, które wedlug danych literaturowych daje sie latwo uwo¬ dornic z wytworzeniem zwiiajzków typu estronu.Dotychczas steroidy te uzyskiwano na drodze dlugich i zmudnych syntez.Sposób wedlug wynalazku wskazuje nowe mozli¬ wosci syntezy 11-ketosteroidów ze stosunkowo la¬ two dostepnych zwiazków aromatycznych, przy czym etap redukcji aromatycznego pierscienia B da¬ je sie przeprowadzic w sposób prosty i wydajny.Reakcja ta jest mozliwa do przeprowladzienia przy uzyciu metalu alkallicznego w cieklym amoniaku, jednak tylko w pfrzypaidku, gdy aromatyczny piers¬ cien B jest podatny do przyjecia elektronów na skutek obecnosci grupy karbonylowej w pozycji 11. 10 15 20 25 30 Przemiany takie daje sie przeprowadzic przy za¬ stosowaniu zwiazków szeregu gonaniu.Wymieniony proces umozliwia jednoczesnie [przejscie od hormonów z aromatycznymi! pierscie¬ niami A i B typu ekwileniny do hormonów z aro¬ matycznym pierscieniem A typu estronu.Najkorzystniejszymi materialami do przeprowa¬ dzenia powyzszych reakcji sa bardzo latwo dostep¬ ne zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru kiib grupe OCH8. Zwiajzki o wzorze 1 po¬ siadaja grape ketonowa w pozycji 111, która czyni pierscien B podatnymi do przyjelcia elektronów, co stwarza mozliwosc selektywnego wysycenia tego pierscienia.Istota sposobu wedlug wynalazku polega zatem na selektywnej redukcji pierscienia B steroidów zawierajacych aromatyczne pierscienie A i. B oraz grupe ketonowa w pozycji 11. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze w trakcie redukcji grupa ketonowa w pozycji 11 pozostaje niezmieniona. W wyniku przeprowadzonych reakcji otrzymuje sie jako pro¬ dukt ostateczny zwiazek o wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie. • ' Sposobem wedlug wynalazku poddano parcjalnej ketalLzacji (±H14/?igonapentaen^l,3,5(10),fy8Hdion- -11,17 o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie w celu zabezpieczenia grupy ketonowej w pozycji 17 przed nastejpma "redukcja. Proces par¬ cjalnej ketaliizacji prowadzi sie ogrzewajac zwia¬ zek o wzorze 1 z glikolem etylenowym w benzenie 61040;•¦ ¦'¦-;•/!f-.r; 3 ;t. fi v* ¦ ;¦"¦ .^, w obecnosci T^wasu p-tolueiriosulioLiowego i uzys¬ kuje 17-imcnoketal o wzorze 2, który nastepnie re¬ dukuje sle sodeim i alkoholem w cieklymi amonia¬ ku przy czym otrzymuje sie (+)-'17,17-etyleinodwu- oksy-14itf-goinatetraen-l,3,5(10).y8-om-l1 o wzorze 3, a ten z kolei przez ogrzewacie go z kwasem siar¬ kowym w roztworze mietamolowym przeprowadza sie w (±)-14^-gonatetraen-l,3,5(10),8-dion-ll,17 o wzorze 4, przy czym we wszystkich wzorach pod¬ stawnik R ma wyzej podane znaczenie'.Strukture zwiazków o wzorach 1—4 analizowa¬ no na podstawie ich widm w nadfiolecie i w pod¬ czerwieni.Produkt o wzorze 1 (R = H) wykazywal CH3OH230 nm (log £ 427)j 25Q nm (lQg £ 433)j 312 max nm (Jlog s 3$1); momaketal o wzorze 2 (R = H) wykazywal: X #^sa'n 228 nm (log s 4,26), 248 nm max (log s 4,30), 308 nm (log e 3,91).W widmie w podczerwieni ketal o wzorze 2 (R = H) wykazywal w stosunku do zwiazku o wzorze 11 (R = H) zmiane w znaczeniu zaniku ab¬ sorpcji charakterystycznej' dla piecioczlonowych pierscieniowych ketonów z zachowaniem absorpcji a-iaryiloketonów (widmo zwiazku o wzorze 1 (R = H) w podczerwieni mialo silne pasma przy 1741 cm—1 oraz przy 1680 cm—1, zwiazek o wzorze 2 (R = H) wykazywal silna absorpcje przy 1653 cm—1. (+)-3-m'etoksy-17,il'7 - etylenodwuoksy- 14/?-gona- pentaen-)li,3,5(10),l6l,8-on-ill o wzorze 2 (R = OCH3) wykazywal wlasnosci: X * 246 nm (log s 4,40), max 309 nm (log s 3,78); vmax 16518 cm-i. (+)^17y17 - etylenodwuoksynl4/? - gonatetraen-1, 3,5(il0),8-on-ll o wzorze 3 (R = H) absorbowal w nadfiolecie jak a 6 — nienasycony keton.) X 1Q n max 238 nm (log f 4,05), 288 nm (log e 3,82), w widmie w podczerwieni wykazywal silne pasmo charakte¬ rystyczne dla a,/?-nieinasyconych szescioczlonowych pierscieniowych ketonów (vmax 1667 cm-1). (+)-3-metoksy -17,17-etylenodwuoksy -14/?- gona- tetraen-l,3,;5!(10),!8-on-il;l o wzorze 3 (R = OCH3) wykazywal wlasnosci: l % 245 nm (log s 4,15) max 291 nm (ilog s 3,71); vmax 16G8 cm"1.Zwiazek o wzorze 4 (R = H) wykazywal w nad¬ fiolecie X dl'oksan 236 mm (log s 4,06), 292 nim (log max e 3,87) w podczerwieni wykazywal absorpcje do¬ datkowo w stosunku do polaczenia o wzorze 3 (R = H) w zakresie 1742 cm—1 (nasycony piecio- czlonowy keton). Diwuketon o wzorze 4 (R = OCH3) wykazywal wlasnosci: X s 244 nm (log e 4^15), max 29,2 nm (log s 3/,67); t'max 1736 cm"1 i 1670 cm—1.Ponizej podane przyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku. W przykladach tych wszyst¬ kie zwiazki z wyijiatkiem zwiazków o wzorze 1 nie byly dotychczas opisane w literaturze.Przyklad I. Otrzymywanie i(+)-17,,17-etyleno- dwuoksyJ14/?-gonapentaen-l,3,5(10),6,8-onu-lil o wzo¬ rze 2 (R = H). 61040 Mieszanine (+)-14^-gonapeintaien-l,3,5|10),6,8-dio_ nu-11,17 (1,3 g), glikolu etylenowego 44;4 ml), kwa¬ su p^toluenosulfonoiwego1 (0^09 g) j benzenu absolut¬ nego (85 ml) ogrzewano pod cMódnic4 ^zwrotna 5 przy uzyciu separatora wody przez 3 godziny. Roz¬ twór ochlodzono^ przemyto 5°/o roztworem kwasne¬ go wei^lanu sodu i woda. Roztwór benzenowy po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodu odparo¬ wano do sucha i pozostalosc kryjstalizowano z me- Q tanolu. Otrzymano' 0,;90 g (58%) krzysztalów zwiaz¬ ku o wzorze 2 (R = H) o temperaturze topnienia £0 - 92°C.Analitycznie czysty produkt wykazywal tempiera- 15 50 ture topmienia 912 - 93° C, X dioksan max jim (log 8 4,2i6), 248 nm (log e 4,3<0), 308' nm (log ^3,91); fmax 1653 cm"1.'¦ Otrzymywanie . '(jh)Jl;^17-etylenodwuó'ksy-14/?-go- natetraen-il,,3,5(10),8-onu-ll o wzorze 3 (R = H). 20 Do cieklego amoniaku. (200 ml) wlano roztwór zwiazku o wzorze 2 (R = H) (1,44 g) w absolut¬ nym tetraihydrofuranie (15 ml) i absolutnym eta¬ nolu (13 ml).' Nastanie dodawano malymi porcjami metaliczny sód (1,14, g, 10 g ^ równowazników w 25 stosunku do ilosci polaczenia o wzorze 2 (R = H).Po przeireagowaniu calego sodu dodano chlorku amonu (5,5 g-i amoniak odparowano.- Do pozosta¬ losci dodano wody i calosc ekstrahowano eterem.Roztwór eterowy przemyto nasyconym roztworem 30 siarczanu amonu, suszono bezwodnym siarczanem sodu, a nastepnie roztwór ten odparowano do su¬ cha. Pozostalosc przekrystailizowano z wodnego metanolu i otrzymano l,0i7 g (74°/o teorii) zwiazku o wzorze 3 (R = H) o temperaturze topnienia 102 — 106^C. Analitycznie czysty produkt wykazy¬ wal temperature topnienia 106 - 107°C, X dloksain max 23(7 nm (log s 4;05); 288 nm (log s 3,i82); vmaK 1667 cm-1. 40 Otrzymywanie (±) -'14/?-fgonatetraen-l,3,5(10) ,8- dionu-(llvl7 o wzorze 4 (R = H).Roiztwór zwiajzku o wzorze 3 (R = H) (100 mg) w metanolu (2 ml) zadano 3 kroplami 10% wod¬ nego roztworu kwasu siarkowego i calosc ogrze- 45 wano na lazni wodnej przez 115 minut. Po oziebie¬ niu roztworu wykrystalizowal zwfiazek o wzorze 4 (R = H) (7i0 mg). Analitycznie czysty produkt wy¬ kazywal temperature topnienia 146 — 148°C; X dl0kisa,n 2i3i6 nm (log s 4,06), 292 nm (log s 3,87); max vmax 1742 cm—1 i 1661 cm—1.Przyklad II. Otrzymywanie (±)-3-metoksy- 17,17 -etylenodwuoksy-14^-gonape:ntaen-l„3,5(l€),6,8- 55 onu-11 wzór 2 (R =OOH3).Zwiazek ten otrzymano przez ketalizacje zwiazku o wzorze 1 (R = OCH8) w sposób jak opisano w przykladzie I. Przez krystalizacje surowego pro¬ duktu z metanolu i chromatografie lugów macie- 60 rzysitych na tlenku glinu uzyskano zwiateek o wzo¬ rze 2 (R = OCH3) z wydajnoscia 72l0/o teorii.Analitycznie czyisty produkt wykazywal temperatu¬ re tqpnienia 92 - 93° C, X CH OH 246 nm (log s max 65 4,40), 309 nm (log e 3„78); vmax 1658 cm"1.61040 Otrzymywanie (+)-3-metolksy^l7,17-etyilenodwu- okisy-14/?-gonate1raen-M5(10)y8-on.u- (R = OCH8).Zwiazek o wzorze 3 (R = OCH8) otrzymano ze zwiazku o wzorze 2 (R = OCH3) (0,7 g) w sposób jak opisano w przykladzie I przez redukcje sodem, i alkoholem w cieklym amoniaku. Przez krysta¬ lizacje surowego produktu z metanolu uzyskano 0,46 g (67°/o teorii) zwiazku o wizorze 3 (R = OCHgJ o temperaturze topnienia 121 — 124°C. Próbka ana¬ lityczna czysta miala temperature topnienia 124 — 125,5°C; l CHs°H 245 nm (log e 4,51), 291 nm (log e max 3,71); vmax 1665-1.Otrzymywanie (+)-3-imetoksy-l4^-gonatetraen- l,3,5(10),8-dionu-ll,17 (wzór 4 (R = OCH3).Zwiazek ten otrzymano przez kwasna hydrolize zwiazku o wzorze 3 (R = OCH3) (100 mg) w spo¬ sób jak opisano w [przykladzie I. 'Po oziebieniu mie¬ szaniny reakcyjnej wykrystalizowalzwiazek o wzo¬ rze 4 (R = OCH8) (72 mg). Analitycznie czysty produkt wykazywal temperature topnienia 146 — 147°C; X CH*OH 244 nm (log e 4,1S), 292 nm (log s max 3,67); vmax 173(5 cm"1, 1670 cm"1. PL PL