03.VI.1966 Stany Zjednoczone Ameryki Opublikowano: 15.XII.1970 61091 KI. 12 p, 10/01 MKP C 07 d, 53/06 UKD Twórca wynalazku: Hans Heinrich Kaegi Wlasciciel patentu: F. Hoffman — La Roche A. G., Bazylea (Szwajcaria) Sposób otrzymywania 1,2-dwuwodorobenzodwuazepin Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzy¬ mywania 1,2-dwuwodorobenzodwuazepin o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, Ri oznacza atom wodoru, chloru, bromu, gru¬ pe nitrowa lub trójfluorometylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, oraz ich soli addycyj¬ nych z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, Ri i R2 maja znaczenie wyzej podane cyklizuje sie w obec¬ nosci srodków odwadniajacych, po czym otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.Sposób wedlug wynalazku w porównaniu ze zna¬ nymi sposobami wytwarzania zwiazków o wzorze 1 stanowi znaczny postep techniczny ze wzgledu na swa prostote oraz stosowanie tanich i latwo do¬ stepnych materialów wyjsciowych. Zwiazki o wzo¬ rze 1 otrzymuje sie z dobra wydajnoscia i o wyso¬ kiej czystosciL Korzystnie wedlug wynalazku wy¬ twarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, a Ri atom chloru lub bromu, zwlaszcza 7-chloro- 2,3-dwuwodoro- l-metylo-5-fe- nylo-lH-l,4-benzodwuazepine.Jak juz wspomniano cyklizacje zwiazku o. wzo¬ rze 2 prowadzi sie w obecnosci srodków odwadnia¬ jacych. Korzystnie jako srodek odwadniajacy sto¬ suje sie pieciotlenek fosforu, tlenochlorek fosforu, stezony kwas fosforowy, jak równiez ich mieszani¬ ny. Korzystnie na przyklad stosuje sie mieszanine 15 25 .30 skladajaca sie zasadniczo z tlenochlorku fosforu i pieciotlenku fosforu, zawierajaca powyzej 50% molowych tlenochlorku fosforu, podczas gdy reszte stanowi glównie pieciotlenek fosforu. Odwodnienie zwiazków o wzorze ogólnym 2 prowadzil sie korzyst¬ nie w podwyzszonej temperaturze, na przyklad 50°—120°C.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri ma znaczenie wyzej podane z wyjatkiem atomu wodoru, sa nowymi zwiazkami. Otrzymuje sie je w nastepujacy sposób: w pierwszym etapie pochodna aniliny o wzorze ogólnym 3, w którym R ma znaczenie wyzej podane, a R4 oznacza atom chloru, bromu, grupe nitrowa lub trójfluorometylo¬ wa, traktuje sile etylenoimina w obecnosci apro- tycznego kwasu Lewisa, jak na przyklad trójfluor- ku boru, czterochlorku tytanu, chlorku glinu, w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, jak na przyklad weglowodoru aromatycznego, jak benzen, toluen, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R i Ri maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki o wzorze ogólnym 4 sa nowe. Reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej tempera¬ turze zwlaszcza pod chlodnica zwrotna. Nastepnie uzyskany zwiazek o wzorze ogólnym 4 poddaje sile reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym R2 ma znaczenie wyzej podane, a X oznacza reszte reaktywnego estru taka jak chlor, brom, w obecnosci1 obojetnego rozpuszczalnika organicznego. 6109161091 Reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5 prowadzi sie ewentualnie wobec srodka wia¬ zacego kwas. Srodek wiazacy kwas mozna stoso¬ wac w nadmiarze, przy czym sluzy on równoczesnie jako srodowisko reakcji. Jako srodek wiazacy kwas stosuje sie korzystnie trzeciorzedowe aminy, jak na przyklad pirydyne itd. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w srodowisku obojetnego organicznego rozpuszczalnika bez dodatku srodka wiazacego kwas. Jako obojetny organiczny rozpuszczalnik sto¬ suje sie zwlaszcza weglowodory, jak benzen, toluen albo chlorowcowane aromatyczne weglowodory, jak chlorobenzen. Temperatura i cisnienie nie sa kry¬ tyczne, jednak korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej. Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek. Wszystkie temperatury poda¬ ne sa w °C.Przyklad I. N-(p-chlorofenylo)- N-metylo-N'- benzoiloetylenodwuamine (288 mg, 1 milimol), 1,42 g (10 milimolity pieciotlenku fosforu i 4 ml (43 mili- mole) tlenochlorku fosforu miesza sie w tempera¬ turze 110° w ciagu 17 godzin.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i zadaje 25 g lodu, a nastepnie 25 ml 4 N kwasu solnego. Roztwór ekstrahuje sie eterem i alkalizuje 10 N roztworem wodorotlenku sodowego. Wolna zasade organiczna ekstrahuje sie nastepnie chlorkiem metylenu, a eks¬ trakt suszy. Po usunieciu rozpuszczalnika otrzymu¬ je sie 7-chloro- 2,3-dwuwodoro- l-metylo-5-fenylo- lH-l,4-benzodwuazepine w postaci zóltego oleju, który rozpuszcza sie w 2 ml metanolu. Dodaje sie 0,7 ml metanolu, który zawiera 1,05 mdlimola chlo¬ rowodoru, a krystalizacje wywoluje sie przez do¬ danie eteru. Otrzymuje sie chlorowodorek 7-chloro- 2,3-dwuwodoro -1- metylo -5- fenylo-lH-l,4-benzo- dwuazepiny o temperaturze topnienia 250—252°.Zwiazek stosowany jako substancja wyjsciowa otrzymuje sie jak nastepuje: Mieszanine 63,8 g (0,5 mola) p-chloroaniliny i 114 g (0,6 mola) chlorku kwasu p-toluenosulfonowego w 400 ml pirydyny miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu nocy. Wieksza czesc pirydyny odpedza sie potem w prózni. Pozostalosc wlewa sile do 2 li¬ trów lodowatej wody i tozylan ekstrahuje eterem.Frakcje eterowa ekstrahuje sie IN roztworem wo¬ dorotlenku sodowego, wodnym roztworem kwasu solnego i woda, suszy nad siarczanem magnezu, a potem zateza. Pozostaje olej, który krystalizuje sie z eteru. Otrzymuje sie tozyloamido-p-chloro- benzen o temperaturze topnienia 119,5—120,5°.Mieszanine 70,4 g (0,25 mola) tozyloamido-p-chlo- robenzenu, 700 ml toluenu i 0,3 mola etylanu sodo¬ wego w 200 ml metanolu miesza sie i ogrzewa w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie wieksza czesc^ metanolu oddestylowuje sie i dodaje .47,3 ml (fl-,-5 m#la) siarczanu metylu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dal¬ szych 5 godzin i ogrzewa pod chlodnica zwrotna.Wytracona sól sodowa powoli rozpuszcza sie. Nad¬ miar siarczanu metylu rozklada sie przez dodatko¬ we gotowanie pod chlodnica zwrotna z 400 ml 3N wodorotlenku sodowego. Fazy rozdziela sie, a to¬ luen oddestylowuje. Otrzymuje sie biala krystalicz¬ na pozostalosc. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie N-metylotozyloamido- p-chloroben- zen o temperaturze topnienia 92—93°. 61,5 g (0,208 mola) N-metylotozyloamido-p-chloro- benzenu dodaje sie w temperaturze 105° do 580 ml kwasu siarkowego (ciezar wlasciwy 1,74). Miesza¬ nine miesza sie, ogrzewa" do temperatury 145° i po¬ zostawia w tej temperaturze w ciagu jednej godzi¬ ny. Po oziebieniu roztwór alkalizuje sie 50% wodo¬ rotlenkiem sodowym, a organiczna zasade ekstra¬ huje sie eterem. Organiczny ekstrakt suszy sie pa¬ stylkami wodorotlenku potasowego, zateza, a pozo¬ stalosc oddestylowuje pod próznia. Otrzymuje sie p-chloro-N-metyloaniline o temperaturze wrzenia 74—75° (0,7 mm Hg).Do 13,3 g chlorku glinu i 20 ml suchego benzenu w kolbie trójszyjnej na 50 ml, zaopatrzonej w chlodnice zwrotna, wkraplacz i mieszadlo, wkrapla sie ostroznie 14,1 g (0,1 mola) p-chloro-N-metylo- aniliny. Po zakonczonym dodawaniu mieszanine ogrzewa sie do rozpoczecia destylacji zwrotnej i temperature te utrzymuje sie przez krótki czas.Nastepnie swiezo destylowana etylenoimine (4,3 g, 0,1 mola) powoli przedestylowuje sie do naczynia reakcyjnego.Po wprowadzeniu etylenoiminy mieszanine reak¬ cyjna miesza sie przez dalsze 30 minut, a potem wylewa na 200 g lodu, w 1-litrowej kolbie zaopa¬ trzonej w chlodnice. Nastepnie do otrzymanej stalej masy dodaje sie staly wodorotlenek potasowy (50 g) w malych porcjach, przy czym substancja stala przechodzi do roztworu. Mieszanine oziebia sie i ekstrahuje trzykrotnie benzenem. Polaczone eks¬ trakty benzenowe suszy sie nad pastylkami wodo¬ rotlenku potasowego, a potem zateza. Pozostalosc destyluje sie w prózni z 10 cm kolumna Vigroux.Otrzymuje sie N-(p-chlorofenylo)-N-metyloetyleno- dwuamine o temperaturze wrzenia 126—127° (0,05 mm Hg).Mieszanine 3,69 g (20 milimoli) N-(p-chlorofeny- lo)-N-metyloetylenodwuaminy i 2,18 ml chlorku benzoilu w 10 ml suchej pirydyny pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine re¬ akcyjna rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje jeden raz 3N roztworem wodorotlenku sodowego, a potem trzykrotnie woda. Faze organiczna suszy sie siar¬ czanem sodowym, odparowuje, a wieksza czesc pi¬ rydyny oddestylowuje w prózni. Po przekrystali¬ zowaniu czerwonobrazowej pozostalosci z mieszani¬ ny etanolu z woda otrzymuje sie N-(p-chlorofeny- lo)-N-metylo-N'-benzoiloetylenodwuamine o tempe¬ raturze topnienia 102—103°.Ostatnio wymieniony zwiazek otrzymuje sie rów¬ niez korzystnie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna chlorku benzoilu i N-(p-chloirofenylo)-N- metyloetylenodwuaminy w benzenie. Wyodrebnio¬ na, surowa N-(p-chlorofanylo)-N-metylo-N'-benzo- iloetylenodwuamina jest wystarczajaco czysta, aby z niej wprost otrzymac 7-chloro-2,3-dwuwodoro-1- metylo- 5-fenylo-lH- 1,4-benzodwuazepine, analo¬ gicznie do sposobu podanego na poczatku tego przykladu lub w przykladzie II.Przyklad II. 288 mg (1 milimol) N-(p-chloro- fenylo) -N- metylo -N'- benzoiloetylenodwuaminy ogrzewa sie z 1 ml tlenochlorku fosforu w ciagu 7 godzin pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reak- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 61091 6 cyjna odparowuje sie do sucha w prózni, a pozo¬ stalosc roztwarza w lodowato zimnym 3N kwasie solnym. Kwasny roztwór ekstrahuje sie jeden raz eterem, potem alkalizuje 5N roztworem wodoro¬ tlenku sodowego, a produkt trzykrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu polaczonych ekstraktów i oddestylowaniu rozpuszczalnika pozo¬ stalosc roztwarza sie w 5 ml metanolu. Do roztworu dodaje sie 0,4 ml metanolu zawierajacego 0,64 mi- limola chlorowodoru. Po dodaniu eteru wytraca ste chlorowodorek 7-chloro- 2,3-dwuwodaro-l-metylo- 5-fenylo- lH-l,4-benzodwuazepiny o temperaturze topnienia 250—252°. PL PL PL