Pierwszenstwo: Opublikowano: 08.VIII.1967 (P 122 102) 10.111.1971 62290 KI. 12 q, 6/02 MKP C 07 c, 101/48 *TT Wspóltwórcy wynalazku: Przemyslaw Lenkowski, Teresa Dzieciak, Halina Cies¬ lik, Maria Grzejszczak Wlasciciel patentu: Grodziskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe, Grodzisk Mazowiecki( Polska) Sposób wytwarzania farmakopealnie czystych pochodnych kwasów trójjodoamino-benzoesowych stanowiacych srodki cieniujace do rentgenodiagnostyki Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania far¬ makopealnie czystych pochodnych kwasów trójjodoami- nobenzoesowych stanowiacych srodki cieniujace do rent¬ genodiagnostyki n.a drodze jodowania roztworem chlorku jodu w kwasie solnym kwasu 3-amino lub 3,5-dwuami- nobenzoesowego i nastepnego acylowania grupy lub grup aminowych.W technologii produkcji srodków rentgenodLagnostycz- nych zagadnienie czystosci substancji czynnych posiada szczególne znaczenie, poniewaz preparaty sa stosowane dozylnie w dawce okolo 20 ml 50-% roztworu soli sodo¬ wych lub soli N-metyloglikaminowych kwasu 2,4,6-trój- jodo-3-acetyloaminobenzoesowego, kwasu 2,4,6-trójjodo- 3,5-dwuacetyloaminobenzoesowego lub kwasu (N,N'-adi- pylo-dwu)-3-amino-2,4,6-trójjodobenzoesowego. Przy tak duzych dawkach i tak wysokich stezeniach substancji w roztworze obecnosc jakichkolwiek zanieczyszczen moze wywolac toksyczne efekty ubczne lub spowodowac poja¬ wienie sie opalescencji lub zmetnien dyskwalifikujacych calkowicie preparat.Znane sposoby wytwarzania i oczyszczania wymienio¬ nych srodków cieniujacych do rentgenodiagnostyki sa zmudne i malo wydajne. Przy jodowaniu kwasu 3-amino- lub 3,5-dwuaminobenzoesowego za pomoca roztworu chlorku jodu w kwasie solnym powstaje mieszanina produktów o ciemno-fioletowym lub prawie czarnym zabarwieniu, zawierajaca znaczne ilosci szczególnie nie¬ pozadanej dwujodopochodnej. Surowy produkt oczyszcza sie przez rozpuszczenie w roztworach wodorotlenków alaklicznych lub w amoniaku, czesciowe odbarwienie 15 20 25 30 tych rozwtorów weglem i wykwaszenie produktu, przy czym proces ten powtarza sie czasami parokrotnie.Po zacylowaniu grupy lub grup aminowych surowy produkt jest ponownie oczyszczany w taki sam sposób (rozpuszczenie w roztworze alaklicznym, oczyszczenie roztworu weglem i wykwaszenie), co i w tej fazie jest polaczone ze znacznymi stratami, a efekt oczyszczenia jest niewielki.Niedogodnosci tych nie posiada sposób wedlug wy¬ nalazku, w którym warunki jodowania kwasu 3-amino- lub 3,5-dwuaminobenzoesowego za pomoca roztworu chlorku jodu w kwasie solnym zostaly tak dobrane, ze uzyskuje sie od razu bardzo czysty surowy produkt o barwie jasno-kremowej, z wydajnoscia bliska iloscio¬ wej.Sposób polega na tym, ze alkaliczny roztwór kwasu 3-amino- lub 3,5-dwuaminobenzoesowego przed reakcja z chlorkiem jodu zakwasza sie kwasem azotowym do pH=5—6 i roztwór rozciencza metanolem. Otrzymany produkt jodowania bez dodatkowego oczyszczania pod¬ daje sie w znany sposób acylacji za pomoca bezwodni¬ ków lub chlorowcobezwodników kwasów organicznych, a otrzymana zacylowana pochodna poddaje oczyszcza¬ niu.Oczyszczenie prowadzi sie w ten sposób, ze acylowa pochodna kwasu 2,4,6-trójjodo-3-aminobenzoesowego lub kwasu 2,4,6-trójjodo-3,5-dwuaminobenzoesowego rozpusz¬ cza sie w rozcienczonym, wodnym roztworze wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego lub w amoniaku i zakwasza roztwór kwasem octowym do pH=3—4, nastepnie trak- 6229062290 tuje sie weglem aktywnym, przy czym zawarte w produk¬ cie zanieczyszczenia badz wytracaja sie z roztworu (na przyklad dwujodopochodne), badz tez adsorbuja sie na weglu aktywnym. Po oczyszczeniu roztworu produkt wy¬ traca sie silnym kwasem nieorganicznym na przyklad kwasem solnym.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie bardzo czyste pochodne kwasów trójjodoaminobenzoesowych, posiadajace nieomal teoretyczna zawartosc jodu i czy¬ stosc okolo 99,5%.Przyklad I. 19 czesci wagowych kwasu 3-amino- benzoesowego rozpuszcza sie w roztworze 5 czesci wa¬ gowych N&OH w 1800 czesciach wagowych wody i za pomoca roztworu kwasu azotowego 1 : 2 zakwasza do pH=5. Dodaje sie 80 czesci wagowych metanolu, ogrze¬ wa roztwór do 75°C i w temperaturze 75—80°C w cia¬ gu 25 minut dozuje roztwór 80 czesci wagowych chlor¬ ku jodu w 80 czesciach wagowych stezonego kwasu sol¬ nego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie i miesza 30 mi¬ nut, utrzymujac temperature okolo 80°C, a nastepnie ochladza do okolo 70°C i dodaje porcjami wodorosiar- czyn sodowy az do zupelnego zredukowania nadmiaru chlorku jodu i jodu. Calosc pozostawia sie do ostygnie¬ cia, a nastepnie odsacza produkt, przemywa go woda i suszy. Otrzymana ilosc surowego kwasu 2,4,6-trójjodo- 3-aminobenzoesowego rozpuszcza sie w 200 czesciach wagowych goracego kwasu octowego, ogrzewa roztwór do wrzenia i dodaje porcjami 70 czesci wagowych bez¬ wodnika octowego, zawierajacego 0,25 czesci wagowych stezonego kwasu siarkowego. Calosc gotuje sie 15 minut, ochladza do temperatury pokojowej, odsacza produkt, przemywa kwasem octowym i suszy.Surowy kwas 2,4,6-trójjodo-3-acetyloaminobenzoesowy rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej w roztworze 7 czesci wagowych wodorotlenku sodu w 700 czesciach wagowych wody i dodaje 25 czesci wagowych kwasu octowego. Dodaje sie nastepnie 5 czesci wagowych wegla aktywnego, miesza i pozostawia na 2—3 godziny. Wegiel wraz z zanieczyszczeniami odsacza sie, a bezbarwny przesacz zakwasza kwasem solnym az do zupelnego wy¬ tracenia produktu. Otrzymuje sie z wydajnoscia okolo 90% kwas 2,4,6-trójjodo-3-acetyloaminobenzoesowy o czystosci 99,5% i odpowiadajacy wymaganiom Farmako¬ pei Brytyjskiej 1963.Przyklad II. 25 czesci wagowych technicznego 3- nitrobenzoesanu metylu poddaje sie hydrolizie, a nastep¬ nie (bez wyodrebnienia produktu) redukcji za pomoca siarczanu zelazawego w roztworze amoniakalnym lub redukcji pylem cynkowym w obecnosci niewielkiej ilo¬ sci kwasu solnego. Roztwór po redukcji (po oddzieleniu osadu wodorotlenków zelaza wzglednie cynku) zakwa¬ sza sie do pH 5 kwasem azotowym rozcienczonym w stosunku 1:2, saczy z weglem i uzupelnia objetosc wo¬ da do 1800 ml. Dodaje sie nastepnie 80 czesci wago¬ wych metanolu i przeprowadza jodowanie w sposób taki sam, jak w przykladzie 1. Analogicznie tez przeprowa- 5 dza sie acetylacje surowego produktu jodowania oraz oczyszczanie surowego kwasu 2,4,6-trójjodo-3-acetyloami- nobenzoesowego, otrzymujac ten kwas w postaci tak sa¬ mo czystej jak w przykladzie 1 z wydajnoscia 80—85% w przeliczeniu na 3-nitrobenzoesan metylu (wydajnosc 10 zalezy od jakosci technicznego 3-nitrobenzoesanu me¬ tylu).Przyklad III. 25 czesci wagowych kwasu 3,5-dwu- nitrobenzoesowego redukuje sie cynkiem w obecnosci kwasu solnego, otrzymany po oddzieleniu cynku i wo- 15 dorotlenku cynku roztwór zakwasza kwasem azotowym do pH 6, oczyszcza weglem, uzupelnia objetosc woda do 1800 ml, dodaje 80 czesci wagowych metanolu, ogrze¬ wa do 30°C i w tej temperaturze joduje roztworem chlor¬ ku jodu w stezonym kwasie solnym analogicznie, jak 20 w przykladzie 1. Do reakcji nie dodaje sie kwasnego siarczanu sodowego, natomiast ochladza mieszanine reak¬ cyjna, odsacza produkt, przemywa woda i suszy. Produkt ten poddaje sie acetylacji, a otrzymany surowy kwas 2,4,6-trójjodo-3,5-dwuacetyloaminobenzoesowy oczyszcza 25 w taki sam sposób, jak podano w przykladzie 1 dla kwa¬ su 2,4,6-trójjodo-3-acetyloaminobenzoesowego, uzyskujac produkt o czystosci 99 %. 30 PL PL PL