Pierwszenstwo: 03.11.1967 Wielka Brytania Opublikowano: 5.1.1972 64174 KI. 12 p, 6 MKP C 07 d, 51/72 C1VISLNIA J^KD Wspóltwórcy wynalazku: John Anthony Maguire, Francis Leslie Rose Wlasciciel patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Bry¬ tania) Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirazyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych pirazyny, zapobiegajacych skurczowi oskrzeli, nadajacych sie do stosowania w leczeniu cho¬ rób zwiazanych ze skurczem lub zwezeniem miesnia oskrzelowego, np. astmy lub zapalenia oskrzeli.W sposobie wedlug wynalazku nowe pochodne pira¬ zyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 sa takie same lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, a X oznacza rodnik aminowy, wytwarza sie przez poddanie reakcji pochodnych pirazynylohy- drazyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, z chlorowcocyjanem, np. chlo¬ rocyjanem.Reakcje prowadzi sie w obecnosci rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. wody, etanolu lub dwuchlorku etylenu, korzystnie w temperaturze zblizonej do tempe¬ ratury otoczenia, np. od —10°C do 30°C oraz korzyst¬ nie przy wartosci pH srodowiska reakcji 4—9, w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas, np. soli metalu alkalicz¬ nego slabego kwasu, takiej jak kwasny weglan sodu, weglan sodu lub octan sodu.Przy uzyciu octanu jako srodka wiazacego kwas, obok pochodnych pirazyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza rodnik aminowy, tworza sie dodatkowo po¬ chodne pirazyny o ogólnym wzorze 1, w którym X ozna¬ cza rodnik acetamidowy. Stosunek ilosciowy tych dwóch produktów i latwosc ich rozdzielenia, zaleza od rodzaju Ri i R2.Pochodne pirazyny wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku stanowia s-triazolo (4,3-a)-pirazyne o szkieleto- 10 20 25 30 wej strukturze pierscienia okreslonej wzorem 3. Symbo¬ le R1 i R2 moga oznaczac np. rodnik metylowy lub n-propylowy, jednak korzystana grupe pochodnych pi¬ razyny stanowia zwiazki o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 i R2 oznaczaja rodniki alkilowe, laczenie za¬ wierajace nie wiecej niz 5 atomów wegla.Jako pochodne pirazyny, wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku wymienia sie np. 3-amino-6,8-dwumety- lo-s-triazolo- [4,3-a]-pirazyne, 3-amino-8-metylo-6-n-pro- pylo-s-triazolo- [4,3-a]-pirazyne i 3-amino-6-metylo-8-n- propylo-s-triazolo-[4,3-a]-pirazyne.Pochodne pirazynylohydrazyny stosowane jako sub¬ stancje wyjsciowe w wyzej opisanym procesie otrzymuje sie przez poddanie reakcji odpowiednich pochodnych chlorowcopirazyny, np. odpowiednich pochodnych chlo- ropirazyny, z hydrazyna. Pochodne chlorowcopirazyny mozna wytwarzac przez poddanie reakcji odpowiednich pochodnych hydroksypirazyny z tlenohalogenkiem fos¬ foru, takim jak tlenochlorkiem fosforu.Wynalazek ilustruja, lecz nie ograniczaja jego zakresu podane nizej przyklady, w których wartosci liczbowe sa czesciami wagowymi.Przyklad I. 2,5 czesci 2-hydrazo-3,5-dwumetylopi- razyny rozpuszcza sie w 30 czesciach wody zawierajacej 3,8 czesci bezwodnego octanu sodowego 9 przez otrzy¬ many roztwór przepuszcza sie chlorek cyjanu, utrzy¬ mujac temperature 10°C. Po zaabsorbowaniu 1,55 czesci wprowadzanego gazu otrzymana zawiesine oziebia sie do temperatury 0°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym osad odfiltrowuje sie i prze- 6417464174 mywa woda. Osad po wysuszeniu w temperaturze 50°C krystalizuje sie z etanolu, otrzymujac 3-amino-6,8-dwu- metylo-s-triazolo-[4,3-a]-pirazyne w postaci bezbarwnej masy krystalicznej o temperaturze topnienia 230—232°C.Przyklad II. 2,5 czesci 2-hydrazyno-3-metylo-5-n- propylopirazyny rozpuszcza sie w 50 czesciach wody zawierajacej 3,1 czesci bezwodnego octanu sodu i przez otrzymany roztwór przepuszcza sie chlorek cyjanu utrzymujac temperature 0°C.Po zaabsorbowaniu 1 czesci wprowadzanego gazu otrzymana zawiesine utrzymuje sie w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 50°C. Stala pozostalosc poddaje sie trzykrotnej ekstrakcji po 75 ml octanu etylu, na goraco, za kazdym razem dekantujac rozpuszczalnik znad nierozpuszczonej pozostalosci. Po¬ laczone ekstrakty odparowuje sie do suchosci i pozo¬ stalosc krystalizuje z octanu etylu, otrzymujac 3-amino- 8-metylo-6-n-propylo-s-triazolo-[4,3-a]-pirazyne w posta¬ ci jasnozóltej masy krystalicznej o temperaturze topnie¬ nia 216—217°C.Przyklad III. Jedna czesc 2-hydrazyno-5-metylo- 3-n-propylopirazyny ogrzewa sie do rozpuszczenia w roztworze 15,6 czesci etanolu zawierajacego 1,9 czesci 5N kwasu octowego, po czym do mieszaniny dodaje sie roztwór 1,25 czesci bezwodnego octanu sodowego w 6,5 czesciach wody, a nastepnie oziebia do temperatury 0°C i w tej temperaturze przepuszcza sie chlorek cyjanu, az do zaabsorbowania 0,6 czesci gazu.Otrzymany roztwór pozostawia sie w zamknietym na¬ czyniu w ciagu 4 godzin, utrzymujac stale temperature 0°C. Wytracony osad odsacza sie przemywa, a nastepnie mala iloscia etanolu, po czym suszy w. temperaturze 50°C i poddaje krystalizacji z n-butanolu, otrzymujac 3-acetamido- 6-metylo-8-n-propylo-s- triazolo-[4,3-a]-pira- zyne w postaci bezbarwnej masy krystalicznej o tempe¬ raturze topnienia 264—265°C. Przesacz po oddzieleniu osadu zateza sie i doprowadza do wartosci pH 8 przez dodanie wody amoniakalnej.Otrzymany roztwór poddaje sie pieciokrotnej ekstrak¬ cji po 40 czesci eteru. Polaczone ekstrakty, po wysusze- 10 15 25 30 35 40 niu odparowuje sie do suchosci i pozostalosc rozpusz¬ cza w goracym benzenie, po czym roztwór benzenowy wprowadza sie do kolumny wypelnianej tlenkiem glinu i eluuje 25% roztworem etanolu w benzenie. Eluat od¬ parowuje sie i pozostalosc krystalizuje z dwuoksanu, z dodatkiem wegla aktywowanego, otrzymujac 3-amino-6- metylo-8-n-propylo-s-triazolo-[4,3-a]-pirazyne w postaci jasnozóltych igiel o temperaturze topnienia 199—200°C.Przyklad IV. 7,3 czesci 2-hydrazyno-5-metylo-3- n-propylopirazyny rozpuszcza sie w mieszaninie 50 cze¬ sci dwuchlorku etylenu i 25 czesci "wody, po czym przez mieszanine przepuszcza sie chlorek cyjanu utrzymujac temperature 25—30°C i wartosc pH roztworu 7—8 za pomoca dodawania weglanu sodu w postaci stalej. O za¬ konczeniu reakcji wskazuje niewystapienie niebieskiego zabarwienia przy wytrzasaniu próbki mieszaniny reak¬ cyjnej w wodnym roztworze wodorotlenku sodowego i alkoholu metylowego, przy dostepie powietrza. Wytra¬ cony staly produkt o jasnozóltym zabarwieniu odsacza sie i przemywa woda oraz dwuchlorkiem etylenu. Po krystalizacji z dwuoksanu otrzymuje sie 3-amino-6-me- tylo-8-n-propylo-s-triazolo-[4,3-a]-pirazyne w postaci ja¬ snozóltych igiel o temperaturze topnienia 199—200°C. PL PL PL