Stwierdzono, ze kwas p-aminofenylobursztynowy otrzymac mozna jeszcze dogodniej, jesli w drugiej z 10 15 20 25 30 wymienionych wyzej metod (ó$Ls patentowy nr 55806) zastosowac ester cyjanooctowy zamiast estru malonowe- go. Schemat przebiegu syntezy podany jest na zalaczo¬ nym rysunku.W pierwszym etapie reakcji aldehyd p-acetamidoben- zoesowy poddaje sie kondensacji z estrem cyjanoocto- wym. Kondensacja ta, prowadzaca do otrzymania odpo¬ wiedniego estru kwasu p-aceiamidobenzylidenocyjano- octowego, przebiega latwo w obecnosci katalizatora al¬ kalicznego, najkorzystniej alkoksylanu metatu alkalicz¬ nego lub aminy drugórzedowej. Jako katalizatory moga tu byc równiez stosowane mieszaniny skladajace sie z drugórzedowej aminy oraz jej soli z kwasem benzoeso¬ wym lub p-acetamidobenzoesowym.Reakcja kondensacji przebiega najkorzystniej w sro¬ dowisku rozpuszczalnika organicznego, jak np. benzen, alkohol etylowy lub metylowy. Reakcja jest silnie egzo¬ termiczna i nie wymaga doprowadzania ciepla z zew¬ natrz. Po zmieszaniu reagentów mieszanina powoli sie rozgrzewa samorzutnie, przy czym temperatura docho¬ dzi do 50—70°C. Powstajaca w wyniku kondensacji woda nie ma wplywu na wydajnosc i nie musi wobec tego byc usuwana ze srodowiska reakcyjnego w miare postepu reakcji. Wydajnosc kondensacji jest bliska wy¬ dajnosci teoretycznej; tak wysoki stopien konwersji po-' zwala na stosowanie do dalszej przeróbki produktu su¬ rowego, chociaz — jak to wykazuja podane nizej przy¬ klady — wyodrebnione estru p-acetamidobenzylidenocy- janooctowego i jego oczyszczenie nie nastrecza wiek¬ szych trudnosci. 646433 64643 4 Drugi etap syntezy kwasu p-aminofenylobursztynowe- go polega na reakcji estru ip-acetaminobenzylidenocyja- ncoctowego z cyjanowodorem, powstajacym bezposrednio w mieszaninie reakcyjnej z wprowadzonego do reakcji cyjanku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicz¬ nych, najkorzystniej cyjanku sodu lub potasu.Jak juz wspomniano, do reakcji tej uzyc mozna estru p-acetamidobenzylidenocyjanooctowego badz oczyszczo¬ nego na drodze krystalizacji, badz niekrystalizowanego; ponadto, estru tego mozna w ogóle nie wyodrebniac lecz do reakcji z cyjanowodorem stosowac bezposrednio mieszanine reakcyjna otrzymana w wyniku kondensacji aldehydu p-acetamidobenzoesowego z estrem cyjanooc- towym. .Poniewaz reakcja estru p-acetamidobenzylideno- cyjanooctowego z cyjanowodorem zachodzi najszybciej w mieszaninie homogenifej, korzystne jest rozpuszczenie estru w mieszajacym siej z woda alkoholu alifatycznym, najlepiej w metanolu lub etanolu, i nastepnie wprowa¬ dzenie cyjanku ^<3zj[2u$£czonego w minimalnej ilosci wody.Ilosc alkoholu powinna byc tak dobrana, aby doda¬ nie wodnego roztworu cyjanku nie spowodowalo wytra¬ cenia sie estru. W przypadku, gdy reakcje cyjanowania prowadzi sie wedlug wariantu przewidujacego mozli¬ wosc wprowadzania cyjanku bezposrednio do mieszani¬ ny reakcyjnej po kondensacji aldehydu p-acetamido¬ benzoesowego z estrem cyjanooctowym, te ostatnia kon¬ densacje nalezy prowadzic w srodowisku alkoholowym, przy czym ilosc uzytego alkoholu powinna zapewnic ho- mogennosc mieszaniny reakcyjnej w procesie cyjanowa¬ nia. Reakcja cyjanowania przebiega ze slabym efektem egzotermicznym i nie wymaga doprowadzania ciepla z zewnatrz. Produkt cyjanowania wyodrebnia sie po od¬ powiednim czasie przez zakwaszenie i ekstrakcje roz¬ puszczalnikiem organicznym.W trzecim etapie syntezy surowy produkt cyjanowa¬ nia poddaje sie pelnej hydrolizie stezonymi roztworami wodnymi silnych zasad (nip. 20—50% wodorotlenkiem so¬ du lub potasu) lub kwasów (np. stez. kwasem solnym lub bromowodoTOwym). Hydrolize prowadzi sie w tem¬ peraturze podwyzszonej, najlepiej w temperaturze wrze~ nia mieszaniny reakcyjnej. W warunkach takich reakcja hydrolizy biegnie jednoczesnie w czterech kierunkach; hydrolizie ulegaja: grupa estrowa z wytworzeniem gru¬ py karboksylowej; obie grupy nitrylowe z wytworze^ niem dwóch grup karboksylowych; grupa aceiamidowa z wytworzeniem grupy aminowej; a jedna z powstalych w wyniku hydrolizy grup karboksylowych znajdujacych sie przy tym samym atomie wegla ulega dekarboksylacja Produktem hydrolizy jest wiec kwas p-aminofenylo- bursztynowy. W przypadku prowadzenia hydrolizy w srodowisku alkalicznym, a wiec przy uzyciu wodorotlen¬ ku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, w produktach hydrolizy otrzymuje sie odpowiednia sól kwasu p-aminofenylobursztynowego, z reguly dobrze (rozpuszczalna w wodzie. Z roztworu takiego wolny kwas wytracic mozna przez zakwaszenie kwasem octowym do pH = 4,5—5,5. W przypadku hydrolizy kwasnej, prowa¬ dzonej najczesciej przy pomocy kwasu solnego lub bro- mowodorowego, produkt hydrolizy otrzymuje sie w po¬ staci równiez dobrze rozpuszczalnego w wodzie chloro¬ wodorku lub bromowodorku; z soli tych mozna wytra¬ cic wolny kwas przez czesciowe zobojetnienie octanem sodu lub potasu do pH = 4,5—5,5. Z uwagi na dosc znaczna rozpuszczalnosc kwasu p-aminofenylobursztyno¬ wego w wodzie, opisane wyzej wytracanie nalezy pro¬ wadzic w roztworach dostatecznie stezonych.Wyodrebnianie kwasu p-aminofenylobursztynowego z 5 mieszaniny reakcyjnej po hydrolizie pochodnej cyjano- wej moze sie równiez odbywac poprzez wytracenie trud¬ no rozpuszczalnego w wodzie kompleksu z miedzia w sposób analogiczny do przedstawionego w opisie pa¬ tentowym nr 55806, który to kompleks rozklada sie na- 10 stepnie siarkowodorem na wolny kwas. Przed wytrace¬ niem kompleksu nalezy odczyn mieszaniny reakcyjnej po hydrolizie pochodnej cyjanowej doprowadzic do sla¬ bo alkalicznego (pH = 7,5—9,0) przez dodanie kwasu lub zasady, zaleznie od tego, w jakich warunkach pro- 15 wadzona byla hydroliza. Poprzez kompleks z miedzia mozna wyodrebniac kwas p-aminofenylobursztynowy równiez i z roztworów tak rozcienczonych, ze bezpo¬ srednie wytracenie kwasu nie jest juz mozliwe.Jak juz wspomniano, niektóre reakcje kwasu p-ami- 20 nofenylobursztynowego wymagaja uprzedniego zabloko¬ wania grupy aminowej, co najprosciej osiagnac mozna droga jej acylowania. Reakcje acylowania przeprowa¬ dzic mozna nie tylko na produkcie wyodrebnionym i oczyszczonym, lecz takze i bezposrednio na mieszaninie 25 poreakcyjnej otrzymanej w wyniku hydrolizy produktu cyjanowania.W tym ostatnim przypadku konieczne jest tylko od¬ powiednie nastawienie kwasowosci roztworu, w zalez¬ nosci od rodzaju wprowadzanego podstawnika acylowe- go i od zastosowanej metody acylowania. Sama metody¬ ka acylowania w zasadzie nie rózni sie od przedstawio¬ nej w opisie patentowym nr 55806 dla acylowania mie¬ szaniny otrzymanej w wyniku hydrolizy pochodnej cy¬ janowej estru p-acetamidobenzylidenomalonowego.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej istote wyna¬ lazku, w niczym go jednak nie ograniczaja.Przyklad I. 25 g (0,153 mola) aldehydu p-acetami¬ dobenzoesowego i 17,8 g (0,175 mola) cyjanooctanu ety¬ lu rozpuszczono w 160 ml etanolu i dodano 0,7 ml m- perydyny. Mieszanina stopniowa rozgrzewa sie samo¬ rzutnie, osiagajac po kilkunastu minutach temperature do 50°C; jednoczesnie zaczyna wypadac zólty, blaszko- waty osad. Po uplywie »3 godzin mieszanine reakcyjna 45 chlodzi sie i nastepnie saczy. Otrzymuje sie 36 g suro¬ wego p-acetamidobenzylidenocyjanooctanu etylu, co od¬ powiada wydajnosci 92%. Surowy produkt mozna kry¬ stalizowac z etanolu, otrzymujac w ten sposób czysty ester o temp. topn. 203—205°C. 50 Dla wzoru C14H14N2O3 obliczono: 65,1% C, 5,45% H, 10,85% N znaleziono: 65,3% C, 5,3% H, 11,0% N. , 55 26 g (0,1 mola) otrzymanego w powyzszy sposób p-acetamidobenzylidenocyjanooctanu etylu (przekrysta- lizowanego lub surowego) zawiesza sie w 75 ml alko¬ holu etylowego i przy stalym mieszaniu dodaje sie roz- 60 twór 8 g (0,13 mola) cyjanku potasu w 25 ml wody.Mieszanina rozgrzewa sie nieznacznie i po kilkunastu minutach zawiesina wyjsciowego estru przechodzi do roztworu. Otrzymany roztwór pozostawia sie w tempe¬ raturze pokojowej przez 16 godzin, nastepnie zakwasza 65 kwasem octowym i wylewa na lód.64643 Oleisty produkt ekstrahuje sie benzenem, oddestylo- wuje benzen i pozostalosc ogrzewa przez 24 godziny do wrzenia z 85 ml stezonego kwasu solnego. Po odbarwie¬ niu roztworu weglem aktywnym dodaje sie octanu so¬ du do pH okolo 5. Wytracony w ten sposób surowy kwas p-aminofenylobursztynowy odsacza sie i przemy¬ wa niewielka iloscia zimnej wody. Produkt krystalizuje sie z minimalnej ilosci wody, otrzymujac w ten spo¬ sób 10,4 g (50% wydajnosci teoretycznej) kwasu p-ami- nofenylobursztynowego, nie topiacego sie do 350°C.Przyklad II. Wychodzac z 6,3 g (0,1 mola) alde¬ hydu p-acetamidobenzoesowego, 10 g (0,1 mola) cyja- nooctanu metylu, 100 ml metanolu i 0,5 ml piperydy- ny otrzymuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I 19,7 g (81% wydajnosci teoretycznej) su¬ rowego p-acetamidobenzylidenocyjanooctanu metylu. Pu krystalizacji z metanolu analityczna próbka ma temp. topn. 213—215°C.Dla wzoru C13H12N2O3: obliczono: 63,9% C, 4,95% H, 11,5% N znaleziono: 64,05% C, 4,85% H, 11,35% N Surowy p-acetamidobenzylidenocyjanooctan metylu poddano reakcji cyjanowania i nastepnej hydrolizie kwasnej wedlug danych przykladu I. Kwasna mieszani¬ ne reakcyjna po hydrolizie zobojetnia sie weglanem so¬ du i dodaje w nadmiarze nasyconego roztworu octanu miedzi. Po 24 godzinach odsacza sie osad zwiazku kom¬ pleksowego, przemywa woda i metanolem, zawiesza w 150 ml wody i rozklada siarkowodorem. Po odsaczeniu siarczku miedzi roztwór zateza sie na lazni wodnej az do rozpoczecia krystalizacji kwasu p-aminofenylobur- sztynowego. Produkt oczyszcza sie dodatkowo przez kry¬ stalizacje z niewielkiej ilosci wody. Otrzymuje sie 6,5 g (40% wydajnosci teoretycznej) kwasu p-aminofenylobur¬ sztynowego.Przyklad III. 25 g (0,153 mola) aldehydu p-aceta¬ midobenzoesowego i 17,8 g (0,175 mola) cyjanooctanu etylu (lub równowazna ilosc cyjanooctanu metylu) kon- densuje sie jak w przykladzie I lub II, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie przy stalym mieszaniu 10 g (0,15 mola) cyjanku potasu rozpuszczonego w 35 ml wody. Dalszy ciag reakcji cyjanowania prowadzi sie w sposób opisany w przykladzie I, a nastepnie produkt cy¬ janowania hydrolizuje sie, stosujac metode opisana w przykladzie I lub przykladzie II. Otrzymuje sie 9,8 g (46% wydajnosci teoretycznej) kwasu p-aminofenylobur- sztynowego.Przyklad IV. Mieszanine poreakcyjna otrzymana w wyniku hydrolizy pochodnej cyjanowej kwasem sol¬ nym, jak w przykladzie I, II lub III, zobojetnia sie cze¬ sciowo kwasnym weglanem sodu do pH = 5,5. Nastep¬ nie dodaje sie kolejno bezwodnika octowego (13,5 g na kazde 0,1 mola wyjsciowego aldehydu p-acetamidoben¬ zoesowego) oraz bezwodnego octanu sodu (12,5 g na kazde 0,1 mola wyjsciowego aldehydu p-acetamidoben¬ zoesowego). Po zmieszaniu reagentów roztwór pozosta¬ wia sie na 24 godziny w temperaturze pokojowej, a na- 5 stepnie odsacza sie kwas p-acetamidofenylobursztynowy (wydajnosc 45% wydajnosci teoretycznej). Po krystali¬ zacji z wody produkt ma temp. topn. 234—235°C. 10 PL PL