PL80110B1 - Halogen-pregnadienes[us3641070a] - Google Patents
Halogen-pregnadienes[us3641070a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL80110B1 PL80110B1 PL1969134433A PL13443369A PL80110B1 PL 80110 B1 PL80110 B1 PL 80110B1 PL 1969134433 A PL1969134433 A PL 1969134433A PL 13443369 A PL13443369 A PL 13443369A PL 80110 B1 PL80110 B1 PL 80110B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- pregnadiene
- difluoro
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 cyclic ortho-esters Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- SXHNGJPCKLTEDF-UHFFFAOYSA-N n-bromo-2-chloroacetamide Chemical group ClCC(=O)NBr SXHNGJPCKLTEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N n-chloroacetamide Chemical compound CC(=O)NCl HSPSCWZIJWKZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPUKWYXYHPOQJH-RDQPJNLGSA-N (8r,9s,10s,13s,14s)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(=CC4)C=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 CPUKWYXYHPOQJH-RDQPJNLGSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyridine-5,7-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 MCQOWYALZVKMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- QJKUIUCQENFWSS-UHFFFAOYSA-N 1,1-diethoxycyclopentane Chemical compound CCOC1(OCC)CCCC1 QJKUIUCQENFWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJJDJWUCRAPCOL-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxyoctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC=C QJJDJWUCRAPCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MAQMEXSLUSZDQM-UHFFFAOYSA-N diethoxymethylbenzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1 MAQMEXSLUSZDQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDCYKCDXXPQIK-UHFFFAOYSA-N ethenoxymethylbenzene Chemical compound C=COCC1=CC=CC=C1 AZDCYKCDXXPQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MZFGYVZYLMNXGL-UHFFFAOYSA-N undec-10-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCCCCCC=C MZFGYVZYLMNXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMXHUUDRVBXHBQ-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyacetyl) 2-hydroxyacetate Chemical compound OCC(=O)OC(=O)CO HMXHUUDRVBXHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUDKKGSOPWMRIK-LWKDCUQFSA-N (8R,9S,10S,13R)-17-ethenyl-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C=CC1=CC=C2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C NUDKKGSOPWMRIK-LWKDCUQFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxene Chemical compound C1COC=CO1 HIZVCIIORGCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKDKWYQGLUUPBF-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC=C UKDKWYQGLUUPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQRMJJJRCOMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCC1 FQRMJJJRCOMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLUSLNMNQAPOH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1CCCCC1 VRLUSLNMNQAPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUKLEOOKNOIJM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1CCCC1 HXUKLEOOKNOIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFSLCDNYNJTYDO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1CCCC1 PFSLCDNYNJTYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOTITZRWZUAVPH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 FOTITZRWZUAVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)O1 YVTQHZDUDUCGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOWWZJDUYUAPY-UHFFFAOYSA-N 5-butylfuran-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(O)=O)O1 APOWWZJDUYUAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073491 Ace toxin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical compound OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N chloroform;oxolane Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1CCOC1 NWSBNVVOFKKFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IFDVQVHZEKPUSC-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1C(O)=O IFDVQVHZEKPUSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002395 hexacarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- UFDHBDMSHIXOKF-UHFFFAOYSA-N tetrahydrophthalic acid Natural products OC(=O)C1=C(C(O)=O)CCCC1 UFDHBDMSHIXOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/168—Steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Sposób wytwarzania nowych halogenowych pochodnych pregnadienu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych halogenowych pochodnych pregnadienu zawierajacych chlor podstawiony w polozeniu 2, o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, albo atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru albo rodnik metylowy w polozeniu a lub P, R3 wolna lub zestryfikowana grupe wodorotlenowa a zwlaszcza grupe wodoro¬ tlenowa zestryfikowana jednym z nizszych kwasów tluszczowych, R4 oznacza wolna zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe wodorotlenowa, a kazdy z symboli X i Y oznacza atom chlorowca.Jako zestryfikowane grupy hydroksylowe wy¬ mienia sie grupy wodorotlenowe zestryfikowane organicznymi kwasami karboksylowymi szeregu alifatycznego, alicyklicznego, aromatycznego, albo heterocyklicznego a zwlaszcza zawierajacymi 1—8 atomów wegla w czasteczce, jak np. kwas mrów¬ kowy, octowy, propionowy, kwas maslowy, wale¬ rianowy, kwas n-walerianowy, albo kwas trójme- tylooctowy, trójfluorooctowy, kwas kapronowy, kwas P-trójmetylopropiónowy, albo kwas dwuetyloocto- wy, kwas enantowy, kaprylowy, pelargonowy, ka¬ prynowy, undecylowy, np. kwas undecylenowy, kwas laurynowy, mirystynowy, palmitynowy, albo stearynowy, np. kwas olejowy, cyklopropanowy, cy- klobutanowy, cyklopentanowy i heksakarboksylowy, kwas cyklopropylometanokarboksylowy, cyklobuty- lometanokarboksylowy, cyklopentyloetanokarboksy- lowy, cykloheksyloetanokarboksylowy, kwasów cy- 10 15 20 25 30 klopentylo-, cykloheksylo-, albo fenylooctowy, albo kwas cyklopropionowy, kwas benzoesowy, kwasfe- noksytluszczowy, jak kwas fenoksyoctowy, kwas dwukarboksylowy, jak kwas bursztynowy, ftalowy, chinolinowy, furano-2-karboksylowy, 5-butylofura- no-2-karboksylowy, 5-bromofurano-2-karboksylowy, kwas nikotynowy, lub izonikotynowy, albo kwas sulfonowy, jak benzenosulfonowy, albo kwasami wywodzacymi sie z kwasów nieorganicznych, jak np. kwas fosforowy i siarkowy. Grupy estrowe moga wywodzic sie równiez z ortokwasów karbo- ksylowych, jak kwas ortomrówkowy, ortooctowy, albo ortopropionowy, przy czym kwasy te, jak równiez wyzej wymienione kwasy dwukarboksylo- we moga dawac cykliczne estry w polozeniu 17 i 21.Jako zeteryfikowane grupy hydroksylowe wy¬ mienic nalezy zwlaszcza te, które pochodza od al¬ koholi zawierajacych 1—8 atomów wegla, jak niz¬ sze alifatyczne alkohole parafinowe, alkohol ety¬ lowy, metylowy, propylowy, izopropylowy, od al¬ koholi butylowych, albo amylowych, od cyklicz¬ nych alkoholi parafinowych, jak cyklopentanol albo od alkoholi aryloalifatycznych, szczególnie nizszych aryloalifatycznych alkoholi jednopierscieniowych; jak alkohol benzylowy albo od alkoholi heterocyk¬ licznych, j < a-czterowodoropyranol albo a-cztero- wodorofuranol.Jako atomy chlorowców odpowiednie sa atomy bromu, a zwlaszcza atomy chloru i fluoru. 8011080110 3 Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki charakteryzuja sie cennymi wlasnosciami farmakologicznymi i jak stwierdzono wf badaniach na zwiazkach, wykazuja zwlaszcza miejscowe dzia¬ lanie przeciwzapalne, np. w dawkach 0,001—0,1 mg/ /kg podanych domiejscowo np. szczurom w tescie na granulome. Zwiazki wedlug wynalazku moga wiec znalezc zastosowanie jako miejscowe srodki przeciwzapalne, jak równiez jako cenne pólpro¬ dukty dla otrzymywania innych zwiazków a zwla¬ szcza czynnych farmakologicznie.Szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru lub atom fluoru, R2 oznacza grupe a-metylowa, R3 oznacza wodór, albo reszte nizszego kwasu tluszczowego, R4 ozna¬ cza wolna grupe wodorotlenowa ewentualnie ze- stryfikowana, albo zeteryfikowana nizszym alkoho¬ lem parafinowym, czterowodorofuranolem, albo czterowodoropyranolem. X oznacza atom chloru a Y oznacza atom* chloru, lub fluoru. Równie cenne sa 6 — fluoro-2,9a, HP-trójchloro-16a-metylo-17a- -hydroksy-21-acetoksy - 3,20 - dwuketo-pregna-1,4- -dien i 2,9a, ll(3-trójchloro-16a-metylo-17a-hydro- ksy-21-acetoksy - 3,20 - dwuketo-pregna-l,4-dien, które np. podane domiejscowo szczurom, w daw¬ kach 0,003—0,01 mm/kg wykazuja wyrazne dziala¬ nie przeciwzapalne, stwierdzono, ze nowe haloge¬ nowe pochodne pregnadienu otrzymuje sie, jesli zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rj, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji, ze zwiazkiem zdolnym oddawania atomu chlorowca o dodatnim ladunku, jak N-chlorowco- amid lub N-chlorowcoimid, w obecnosci anionu chlorowca, albo jesli zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R2, R3, R4, Xi Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji chlorowania w obo¬ jetnym rozpuszczalniku za pomoca chloru rozpusz¬ czonego w nizszym alifatycznym kwasie karboksy- lowym, w temperaturze —30° do +30°, zwlaszcza w ciemnosci, po czym z otrzymanego 1,2-dwuchlo- rozwiazku odszczepia sie chlorowodór za pomoca organicznej zasady, takiej jak np. trójetyloamina, pirydyna i tym podobne zasady trzeciorzedowe w temperaturze od 0°—40° i w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 1 ewentualnie estryfikuje lub eteryfikuje sie wolna grupe wodorotlenowa (lub wolne grupy wodorotlenowe w polozeniu 17 i 21) i/lub zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy wo- rodo*tlenowe przeprowadza sie w wolne grupy wo¬ dorotlenowe.Jako zwiazki zdolne do oddawania chlorowca o ladunku dodatnim odpowiednie sa zwlaszcza N- halogenoamidy, jak N-bromo-, lub N-chloroimidu kwasu bursztynowego albo ftalimidu, N-bromo albo N-chloroacetamidu, albo N-bromoamidu kwasu to- luenoculfonowego. Reakcja przylaczenia chlorowca przebiega w obecnosci anionu chlorowca, jak anion chloru, bromu lub fluoru zwlaszcza w postaci chlor¬ ków odpowiednich metali alkalicznych, przede wszystkim chlorku potasu, albo litu, albo w po¬ staci odpowiednich kwasów chlorowcowodorowych.Chlorowiec o ladunku dodatnim moze przy tym róznic sie od anionu halogenowego. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku organicz- 4 nym, np. w nizszym kwasie tluszczowym, jak kwas octowy, dwuetylooctowy, propionowy, albo maslo¬ wy, w eterze, jak np. czterowodorofuran, albo diok¬ san, w chlorowcowanym weglowodorze jak np. 5 chlorek metylenu, albo chloroform, albo w miesza¬ ninie tych rozpuszczalników.Przylaczanie chloru do wiazania podwójnego w polozeniu 1,2 prowadzi sie w znany sposób, jak np. wyzej podano w obojetnym rozpuszczalniku, jak !0 np. kwasie propionowym w niskiej temperaturze, w ciemnosci. Chlorowodór z polozenia 1,2 odszcze¬ pia sie za pomoca trzeciorzedowej organicznej za¬ sady azotowej, jak np. trójetyloamina, pirydyna albo trójmetylopirydyna. 15 Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku w otrzy¬ manym zwiazku o wzorze 1 mozna ewentualnie estryfikowac wolne grupy wodorotlenowe umiej¬ scowione w polozeniu 17 i 21, uzyskujac zarówno 17a albo 21-monoester, jak i 17a, 21-dwuester. W 20 celu otrzymania 21-monoestru pochodne zawiera¬ jace grupe wodorotlenowa w polozeniu 21 poddaje sie w znany sposób reakcji z reaktywnymi funk¬ cyjnymi pochodnymi kwasów karboksylowych ta¬ kimi jak np. bezwodniki albo halogenki kwasowe,. 25 przy czym reakcje prowadzi sie w srodowisku trzeciorzedowej zasady, np. pirydyny.Wolna grupe wodorotlenowa umiejscowiona w polozeniu 17a mozna zestryfikowac selektywnie we¬ dlug znanych metod np. przez acylowanie za po¬ moca bezwodnika kwasu karboksylowego, np. bez¬ wodnika kwasu octowego w obecnosci mocnego kwasu stosowanego jako katalizator zwlaszcza ta¬ kiego jak aromatyczny kwas sulfonowy, jak np. kwas p-toluenosulfonowy i w otrzymanym tym sposobem 17a, 21-dwuestrze zmydlic w lagodnych warunkach grupe estrowa umiejscowiona w polo¬ zeniu 21. Reakcje ta prowadzi sie np.: za pomoca weglanu lub wodoroweglanu metalu alkalicznego w srodowisku wodnego roztworu alifatycznego al¬ koholu jak alkohol metylowy lub etylowy. 17a-monoestry mozna równiez otrzymac w ten sposób, ze ze zwiazków o wzorze 1, które w polo¬ zeniu 17 i 21 zawieraja wolne grupy wodorotlenowe 45 otrzymuje sie 17a, 21 ortoester w reakcji wymiany z ortoestrem typu R' — C(OR")3, w której R* oznacza atom wodoru albo reszte alkilowa a R" oznacza reszte alkilowa, w obecnosci mocnego kwa¬ su, jak np. kwasu p-toluenosulfonowego jako ka¬ so talizatora, w obojetnym rozpuszczalniku, jak np. benzen. Na drodze hydrolizy ze slabym kwasem organicznym, np. kwasem szczawiowym, ulega wte¬ dy selektywnej hydrolizie wiazanie estrowe w po- - lozeniu 21 i otrzymuje Sie przy tym 17a-monoester. 55 I tak np. pochodne 17, 21-dwuhydroksylowe zwiaz¬ ki o wzorze 1, to jest w którym Rx, Ra, X i Y maja takie znaczenie jak podano dla wzoru, 1, a R3 i R4 oznaczaja grupy wodorotlenowe poddaje sie reakcji z estrem kwasu ortotluszczowego i otrzymany cyk- 60 liczny ortoester w polozeniu 17 i 21 poddaje sie- hydrolizie kwasowej w celu usuniecia grupy estro¬ wej umiejscowionej w polozeniu 21 i uzyskania zwiazku o wzorze 1, zawierajacego grupe estrowa w polozeniu 17. 65 Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku wolna80110 grupe wodorotlenowa w polozeniu 21, ewentualnie poddaje sie eteryfikacji zwlaszcza za pomoca reak¬ tywnych pochodnych wyzej wymienionych alkoholi i tak np., otrzymane zwiazki 17,21-dwuhydroksylo- we o wzorze 1, to jest w którym Ri, R2, X i Y 5 maja wyzej podane znaczenie, a R3 i R4, oznaczaja grupy wodorotlenowe poddaje sie eteryfikacji w polozeniu 21, za pomoca reakcji z reaktywna funk¬ cjonalna pochodna nizszego alkoholu alifatycznego o 1—8 atomach wegla, lub reakcje eteryfikacji pro- io wadzi sie za pomoca dwuwodoropyranu o srodo¬ wisku obojetnego chemicznie rozpuszczalnika jak np. tetrahydrofuranu, eteru dwuetylowego lub chlo¬ roformu, w obecnosci tlenochlorku fosforu i otrzy¬ muje w ten sposób eter 21-czerowodoropyranylowy. 15 Zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac do wytwarzania preparatów farmaceutycznych odpo¬ wiednich równiez dla weterynarii. Preparaty te zawieraja nowe zwiazki razem z odpowiednim nos¬ nikiem farmaceutycznym. Jako nosniki stosuje sie 20 substancje organiczne lub nieorganiczne odpowied¬ nie do podawania wewnetrznego.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej po¬ dane przyklady w których temperature podano w stopniachCelsjusza. 25 Przyklad I. 12,9 g AM,9(H)-6a-fluoro-2-chlo- ro - 16a - metylo - 17a - hydroksy - 21 - acetoksy- -3,20-dwuketo pregnatrienu oraz 55 g dokladnie sproszkowanego chlorku litu rozpuszcza sie kolejno, mieszajac i lekko ogrzewajac do temperatury (35°C 30 ±5°C) w 440 ml lodowatego kwasu octowego. Po rozpuszczeniu roztwór utrzymywany w atmosferze azotu chlodzi sie za pomoca wody z lodem do tem¬ peratury 1—3°C i dodaje sie 5,28 g N-chloroimidu kwasu bursztynowego, a nastepnie 13,8 ml roztwó- 35 ru 70 g chlorowodoru w 700 ml czterowodorofu- ranu. Nastepnie usuwa sie laznie chlodzaca i w atmosferze azotu miesza powoli jeszcze w ciagu okolo 3 godzin, az temperatura wewnatrz naczynia wzrosnie do okolo 25°C i nieprzereagowany N- 40 -chloroimid kwasu bursztynowego stopniowo przej¬ dzie do roztworu. Przezroczysty, lekko zólty roz¬ twór, który zawiera jeszcze nadmiar N-chloroimidu kwasu bursztynowego, wylewa sie do 3 litrów wo¬ dy z lodem i trzykrotnie ekstrahuje, uzywajac 45 kazdorazowo 300 ml chlorku metylenu, po czym przemywa ekstrakty kolejno woda, nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i jesz¬ cze raz woda. Przemyte, oczyszczone ekstrakty su¬ szy sie siarczanem sodu, filtruje i zateza pod ob- 50 nizonym cisnieniem. W celu oczyszczenia rozpusz¬ cza sie 17,0 g otrzymanego krystalicznego, surowego produktu w chlorku metylenu, filtruje przez 730 g zelu krzemionkowego i wymywa dalej przy pomocy chlorku metylenu. Frakcje srodkowa zateza sie po dodaniu eteru, otrzymujac 6,0 g AM-6a-fluoro-2,9a, llMrójchloro-16a-metylo-17a-hydroksy - 21 - ace- toksy 3,20-dwuketo-pregnadienu o temperaturze topnienia 247°C, 248—249° po rozkladzie. [a]D20°= = +103°C ±1° (C = 1,181% w dioksanie) X maks. 60 (rektyfikat) 246 nm(e = 15700).Z roztworu macierzystego po przeróbce otrzymuje sie jeszcze dalsza ilosc produktu.Przyklad II. 2,60 g AM-6 -trójchloro-16a-metylo - 17a - hydroksy-21^aceto- 65 55 ksy - 3,20 - dwuketo-pregnadienu rozpuszcza sie w 200 ml metanolu przy ogrzewaniu do wrzenia i przy przepuszczaniu azotu. Nastepnie do utrzyma¬ nego w atmosferze azotu i ochlodzonego do tempe¬ ratury 1—3°C roztworu wkrapla sie w czasie okolo 60 minut roztwór 0,50 g kwasnego weglanu sodu w 10 ml wody. Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie w ciagu okolo 16 godzin w temperaturze 1—3°C w atmosferze azotu, przy czym produkt re¬ akcji stopniowo krystalizuje. Przebieg zmydlania kontroluje sie za pomoca chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie mieszaniny toluenu i octanu etylu w stosunku 1 :1.Po zmydleniu trwajacym okolo 15 godzin w mie¬ szaninie reakcyjnej nie stwierdza sie juz obecnosci produktów wyjsciowych. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna przenosi sie do 1500 ml wody i ekstrahuje wielokrotnie przy pomocy chlorku metylenu, prze¬ mywa sie ekstrakty kolejno kilkakrotnie woda, suszy siarczanem sodu, filtruje i odparowuje do suchosci. Wydajnosc surowego krystalicznego pro¬ duktu wynosi 2,4 g. Produkt ten o temperaturze topnienia 232—233°C jest czysty jak wykazuje chro- matogram cienkowarstwowy na zelu krzemionko¬ wym w ukladzie toluen, octan etylu 1:1. W celu dalszego oczyszczenia lekko zóltawy, surowy pro¬ dukt poddaje sie krystalizacji z metanolu otrzy¬ mujac 1,0 g AM-6a-fluoro-2,9a,110-trójchloro-16a- -metylo-17a, 21 - dwuhydroksy - 3,20 - dwuketo-pre¬ gnadienu o temperaturze topnienia 231°C, [232— 233°C z rozkladem], Z roztworu macierzystego po zatezeniu otrzy¬ muje sie dalsza ilosc produktu.Przyklad III. 1,3 ml chlorku kwasu trój- metylooctowego rozpuszcza sie w 25 ml czystej, suchej pirydyny w temperaturze 0°C przy miesza¬ niu w atmosferze azotu. Do otrzymanego przezro¬ czystego, bezbarwnego roztworu dolewa sie w cia¬ gu 5 minut roztwór 1,0JM-6a-fluoro-2,9-a, ll/?-trój- chloro-16a-metylo-17a, 21 - dwuhydroksy-3,20-dwu¬ keto-pregnadienu w 15 ml czystej, suchej pirydyny przy stalym mieszaniu w temperaturze 0°C w atmo¬ sferze azotu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu okolo 12 godzin w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Po uplywie tego okresu czasu, próbka mieszaniny, poddana chromatografii cien¬ kowarstwowej (zel krzemionkowy, toluen i octan etylu w stosunku 1:1) wykazuje, ze produkty wyjs¬ ciowe calkowicie przereagowaly. Roztwór przenosi sie nastepnie do wody z lodem i zakwasza rozcien¬ czonym kwasem solnym. Produkty koncowe reak¬ cji ekstrahuje sie octanem etylu a ekstrakty prze¬ mywa kolejno rozcienczonym kwasem solnym, wo¬ da, rozcienczonym roztworem sody, woda po czym suszy siarczanem sodu, filtruje i zateza. Biala, dro- bnokrystaliczna pozostalosc w ilosci 1,3 g przekry- stalizowuje sie ponownie z octanu etylu. Otrzy¬ muje sie czysty AM-6a-hydroksy-21-trójmetyloace- toksy - 3,20 - dwuketo- pregnadien, o temperaturze topnienia 215—217°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie z AM-6a- -fluor-2,9ot, HP-trójchloro-16a-metylo-17a, 21-dwu- hydroksy 3,20-dwuketo-pregnadienu w reakcji wy¬ miany z chlorkiem kwasu udencylenowego AM-6a- -fluoro-2,9a, llp-trójchloro-16a-metylo-17a - hydro-80110 ksy-21-undacylenoiloaksy - 3,20 - dwuketo-pregna- dien, w reakcji wymiany z bezwodnikiem kwasu bursztynowego AM-6a-fluoro-2,9a, 110-trójchloro- -16a-metylo - 17a - hydroksy-21-hemibursztynoi- loksy-3,20-dwuketo-pregnadienu, z bezwodnikiem 5 kwasu dwuglikolowego AM-6a-fluoro-2,9a-, 11P- -trójchloro-16a-metylo - 17a - hydroksy-21-hemi- dwuglikoloidoksy-3,20-dwuketo-pregnadien, z bez¬ wodnikiem kwasu chinolinowego AM-6a-fluoro-2,9a, 110-trójchloro-16a-metylo-17a-hydroksy - 21 - he- 10 michinoilooksy-3,20dwuketo-pregnadien z bezwod¬ nikiem kwasu propionowego AM-6a-fluoro-2,9a-110- -trójchloro - 16a - metylo-17a-hydroksy-21-propio- nooksy-3,20-dwuketo-pregnadien, z chlorkiem kwa¬ su benzoesowego AM-6a-fluoro-2,9a, 110-trójchloro- 15 -16a-metylo - 17a - hydroksy-21-benzoilooksy-3,20- -dwuketo-pregnadien, z chlorkiem kwasu 0-feny- lopropionowego A1»4-6a-fluoro-2,9a, lip - trójchloro- -16a-metylo - 17a - hydroksy-21^0-fenylopropiony- lQoksy-3,20-dwuketo-pregnadien, z chlorkiem chlo- 20 roacetylu AM-6a-fluoro-2,9a, 110-trójchloro-16a-me- tylo - 17a .- hydroksy-21-chloroacetoksy-3,20-dwu- keto-pregnadien.Przyklad IV. 4,8 g AM-6 -trójchloro - 16a - metylo-17a, 21 - dwuhydroksy- 25 -3,20-dwuketo-pregnadienu, 0,025 g kwasu p-tolue- nosulfonowego, 6 ml dwumetyloformamidu i 6,0 ml trójetylowego estru kwasu ortopropionowego ogrze¬ wa sie do temperatury 115°C w czasie 4 godzin, mieszajac, w atmosferze azotu. Przezroczysty roz- 30 twór reakcyjny ochladza sie, dodaje 5,0 ml piry¬ dyny po czym zateza calkowicie pod obnizonym cisnieniem. Krystaliczna pozostalosc rozciera sie 25 ml metanolu filtruje, przemywa lekko ochlo¬ dzonym metanolem i wreszcie suszy pod obnizonym 35 cisnieniem, w temperaturze 65°C ±5°. Otrzymuje sie czysty AM-6a - fluoro-2,9a, 110 - trójchloro- 16 -metylo-17a, 21 - (11-etoksy) - propylidenodwuoksy- -3,20-dwuketo-pregnadien w postaci drobnych igiel.' W analogiczny sposób otrzymuje sie AM-6a-flu- 40 oro-2,9a, llMrójchloro-16a-metylo-17a, 21-dwuhy- droksy-3,20-dwuketo - pregnadienu w reakcji wy¬ miany w trójetylowym estrem kwasu ortooctowego ji,4 _ 6a - fluoro-2,9a, 11/? - trójchloro - 16a - metylo- -17a-21- (11-etoksy) - etylidenodwuoksy-3,20 - dwu 45 keto-pregnadien, w reakcji wymiany z trójmetylo- wym estrem kwasu ortowalerianowego AM-6a-flu- oro-2,9a, 110-trójchloro-16a-metylo-17a, 21-(l'-eto- ksy)-etylidenodwuoksy-3,20-dwuketo-pregnadien, w reakcji wymiany z trójmetylowym estrem kwasu 50 ortowalerianowego AM-6a-fluoro-2,9a, 110-trójchlo¬ ro-16a-metylo-17a, 21-(l'-metoksy)-pentylidenodwu- oksy-3,20-dwuketo-pregnadien, w reakcji wymiany z trójetylowym estrem kwasu ortobenzoesowego A1.4 - 6a -fluoro - 2,9a, 110 - trójchloro- 16a - metylo- 55 -17a, 21-(l'-etoksy)-benzyloidenodwuoksy-3,20-dwu- keto-pregnadien, w reakcji wymiany z dwuetylo- acetalem cyklopentanonu AM-6a-fluoro-2,9a, 110- -trójchloro - 16a - metylo-17a, 21 - cyklopentylideno- dwuoksy-3,20-dwuketo-pregnadien z dwuetyloace- 60 talem benzaldehydu AM-6a-fluoro-2,9a, 110-trój- chloro - 16a - metylo-17a, 21 - benzylidenodwuoksy- -3,20-dwuketo-pregnadien i z trójmetyloestrem kwa¬ su 0 - karboksymetoksyortopropionowego A1*4 - 6 -fluoro-2,9a, 110-trójchloro-16a-metylo-17a, 21-(1'- 65 -metoksy - 3' - karboksymetoksy)-propylidenodwu- oksy-3,20-dwuketo-pregnadien.Mieszanine AM-6-fluoro-2,9a, 110-trójchloro-16a- -metylo-17,21-(l'-metoksy - 3' - karboksymetoksy)- -propylidenodwuoksy-3,20-dwuketo-pregnadienu w metanolu i wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego miesza sie w atmosferze azotu do mo¬ mentu stwierdzenia za pomoca chromatografii cien¬ kowarstwowej, ze produkty wyjsciowe calkowicie- przereagowaly. Roztwór wlewa sie do wody z lo¬ dem, zakwasza rozcienczonym kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Powstajaca po za¬ geszczeniu oleista pozostalosc rozpuszcza sie w me- tanoiu, przy czym wykrystalizowuje AM-6a-fluoro- -Ajtofy 110-trójchloro-16ct-metylo-17a, 21-(l'-meto- ksy-3'-karboksy)-propylidenodwuoksy - 3,20 - dwu- keto-pregnadien; ten nowy zwiazek rozpuszcza sie w wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu.Przyklad V. Zawiesine AM-6a-fluoro-2,9a* 110-trójchloro-16a-metylo-17a, 21-(l'-etoksy)-propy- lidenodwuoksy-3,20-dwuketo-pregnadienu w meta¬ nolu traktuje sie w temperaturze 45°C wodnym 2N roztworem kwasu szczawiowego do powstania przezroczystego roztworu, który wylewa sie do na¬ syconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodo¬ wego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemywa sie woda, suszy i zateza. Po przekrysta- lizowaniu pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie- AM - 6a - fluoro - 2,9 wia-hydroksy - 17a - propionooksy-3,20-dwuketo- -pregnadien.W analogiczny sposób otrzymuje sie z AM-6a- -fluoro-2,9a, 110-trójchloro-16a-metylo-17a, 21-(1'- -metoksy-3/-karboksy)-propylidenodwuoksy - 3,20- -dwuketo-pregnadienu przez rozszczepienie za po¬ moca rozcienczonego wodnego roztworu kwasu szczawiowego A1** - 6« - fluoro - 2,9a, ll/?-tróchloro- -16a - metylo-21-hydroksy-17a-p-hemibursztynoilo- ksy-3,20-dwuketo-pregnadien, który rozpuszczalny jest w wodnym roztworze wodoroweglanu sodu, z: AM - 6a - fluoro - 2,9a, 110 - trójchloro-16a-metylo- -17a, 21 - (1' - metoksy) - pentylidenodwuoksy - 3,20- rdwuketo-pregnadienu otrzymuje sie AM-6a-fluoro- -2,9a, 110-trójchloro-16a-metylo-21-hydroksy-17a-n- walerianylooksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien, z AM- -6a - fluoro - 2,9a, 110-trójchloro - 16a - metylo- -17a, 21-benzylidenodwuoksy-3,20-dwuketo-pregna- dienu AM-6a-fluoro-2,9a, 110-trójchlorq-16a-mety- lo-21-hydroksy-17a-benzoilooksy - 3,20 - dwuketo- pragnadien i z AM-6 -16a-metylo-17a, 21-(l'-etoksy)-etylidenodwuoksy- -3,20-dwuketo-pregnadienu AM-6a-fluoro-2,9a, 110- -trójchloro-16a-metylo-21-hydroksy-17a - acetoksy- -3,20-dwuketo-pregnadien.Przyklad VI. AM-6a - fluoro-2,9a, 110-trój- chloro-16a - metylo-17a, 21-dwuhydroksy-3,20-dwu- keto pregnadien rozpuszcza sie w jodku metylu przy ddHaniu dwumetyloformamidu, po czym do¬ daje sie tlenek srebra i miesza sie w temperaturze pokojowej do momentu, kiedy chromatogram cien¬ kowarstwowy nie wykazuje juz obecnosci produk¬ tów wyjsciowych. Sole srebra oddziela sie, czysty roztwór reakcyjny odparowuje sie do suchosci a pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na ze¬ lu krzemionkowym. Frakcja srodkowa daje pa80 9 przekrystalizowaniu z metanolu AM-6a-fluoro-2,9a-, liP-trójchloro-16a-metylo-17a-hydroksy-21 - meto- ksy-3,20-dwuketo-pregnadien. Z eterem n-butylo- winylowym AM-6a-fluoro-2,9a, HP-trójchloro-16a- -metylo - 17a - hydroksy - 21 - (l'-n-butoksyetoksy)- -3,20-dwuketo-pregnadien, z eterem winyloizobuty- lowym AM-6a-fluoro-2,9a-llp-trójchloro-16a-mety- lo-17a-hydroksy-21 (l'-izobutoksyetoksy)-3,20-dwu- keto - pregnadien, z eterem n - cetylowinylowym AM - 6a - fluoro - 2,9a, lip - trójchloro-16a-metylo- -17a-hydroksy-21 (l'-cetylooksyetoksy)-3,20-dwuke- to-pregnadien, z eterem n-oktadecylowinylowym AM-6a-fluoro - 2,9 -17a - hydroksy - 21 - (1' oktadecylooksyetoksy)-3,20- -dwuketo-pregnadien, z eterem benzylowinylowym AM-6a - fluoro - 2,9 -17a-hydroksy-21-(l'-benzylooksyetoksy) - 3,20-dwu- keto-pregnadien.Przyklad VIII. 1,17 g AM,9 -chloro-16a - metylo-17a - hydroksy-21-acetoksy- -3,20-dwuketo-pregnatrienu rozpuszcza sie w 75 ml kwasu dwuetylooctowego. Mieszajac, dodaje sie 5 ml roztworu fluorowodoru w mieszaninie chlo¬ roformu i tetrahydrofuranu uzytych w stosunku 3:2; roztwór zawiera 0,270 g fluorowodoru w 1 ml; natychmiast po tym dodaje sie 0,395 g -N-bromo- acetamidu. Calosc miesza sie przez 15—20 godzin w temperaturze pokojowej po czym wlewa do 500 ml 10% wodnego roztworu sody. Wytracone produkty reakcji rozpuszcza sie w chlorku mety¬ lenu; roztwór przemywa sie w srodowisku obojet¬ nym, suszy i zateza. Wydajnosc surowego produktu wynosi 1,3 g AM-6a, liP-dwufluoro-2-chloro-9a- -bromo-16a-metylo - 17a - hydroksy-21-acetoksy- -3,20-dwuketo-pregnadienu, który oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z octanu etylu. 1,0 g AM-6a, HP-dwufluoro-2-chloro-9a-bromo- -16a-metylo - 17a, 21 - dwuhydroksy - 3,20 - dwuketo pregnadienu ogrzewa sie razem z 1,0 g bezwodnika bursztynowego w 25 ml pirydyny w ciagu wielu godzin na wrzacej lazni wodnej. Roztwór ochladza sie i zateza pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu, przemywa rozcienczo¬ nym kwasem solnym i woda i zateza do momentu rozpoczecia sie krystalizacji. Otrzymuje sie z]M-6a, llp-dwufluoro - 2 - chloro-9a-bromo-16a-metylo- -17a-hydroksy-21-hemibursztynoilooksy - 3,20-dwu- keto-pragnadien.W ten sam sposób otrzymuje sie z AM-6a, llp- -dwufluoro - 2 - chloro-9a-bromo - 16a - metylo- -17a, 21 dwuhydroksy-3,20-dwuketo-pregnadienu, w reakcji wymiany z bezwodnikiem kwasu glikolowe- go AM-6a, liP-dwufluoro-2-chloro - 9 -metylo - 17a - hydroksy-21-hemidwuglikoilooksy- -3,20-dwuketo-pregnadien, z bezwodnikiem ftalo¬ wym AM-6 -metylo^Ha - hydroksy - 2 - hemiftaloilooksy - 3,20- -dwuketo-pregnadien, z bezwodnikiem kwasu chi¬ nolinowego AM-6a, liP-dwufluoro-2-chloro - 9a- -bromo - 16a - metylo - 17d - hydroksy-21-hemi- chinolinoilooksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien, z bez¬ wodnikiem kwasu propionowego A1»4-6a, llp-dwu- fluoro-2-chloro - 9a - bromo - 16a - metylo-17a- 110 10 -hydroksy - 21 - propionylooksy - 3,20 - dwuketo- -pregnadien.Przyklad IX. 25,4 AM-6a, lip-dwufluoro-2- chloro - 9a - bromo - 16a - metylo - 17a - hy- 5 droksy-21-acetoksy-3,20-dwuketo-pregnadienu roz¬ puszcza sie w 200 ml metanolu podgrzewajac do wrzenia i przy przepuszczaniu azotu.Nastepnie do roztworu ochlodzonego do tempera¬ tury 0°C i utrzymywanego w atmosferze azotu, io wkrapla sie w ciagu okolo 60 minut roztwór 0,50 g kwasnego weglanu sodu w 10 ml wody i miesza sie dalej w ciagu kilkunastu godzin w temperatu¬ rze 0°C, w atmosferze azotu. Przebieg zmydlania kontroluje sie za pomoca chromatografii cienko- 15 warstwowej. Po okolo 15 godzinach w roztworze nie powinny wystepowac zadne substraty reakcji i w tym momencie mieszanine reakcyjna przenosi sie do 1520 ml wody. Ekstrahuje sie ja wielokrot¬ nie chlorkiem metylenu, przemywa ekstrakty wie- 20 lokrotnie woda, po czym suszy siarczanem sodu i zateza calkowicie. Wydajnosc surowego produktu wynosi 2,4 g AM-6a, 110- dwufluoro-2-chloro-9a- -bromo-16ct-metylo - 17a, 21-dwuhydroksy - 3,20- -dwuketo-pregnadienu, który po krystalizacji z me- 25 tanolu daje czysty AM-6a, liP-dwufluoro-2-chloro- -9a-bromo-16a-metylo - 17a, 21-dwuhydroksy-3,20- -dwuketo-pregnadien.W celu otrzymania AM-601, liP-dwufluoro-2-chlo- ro-9a-bromo - 16a - metylo - 17a - hydroksy-21- 30 -trójmetyloacetoksy-3,20-dwuketo-pregnadienu roz¬ puszcza sie 1,3 ml chlorku kwasu trójmetyloocto- wego w temperaturze 0°C w 25 ml pirydyny. Na¬ stepnie dodaje sie do roztworu 0,9 g AM-6a-lli5- -dwufluoro-2-chloro - 9a - bromo - 16a - metylo- 35 -17a 21-dwuhydroksy - 3,20 - dwuketo-pregnadienu w 15 ml pirydyny o temperaturze 0°C i miesza sie w tej temperaturze w ciagu 10—15 godzin. Nastep¬ nie roztwór wlewa sie do wody z lodem, ekstra¬ huje sie wytracone produkty reakcji octanem etylu, 40 przemywa roztworem sody i woda, po czym suszy i zateza calkowicie. Biala, drobnokrystaliczna po¬ zostalosc rozpuszcza sie i ponownie przekrystali- zowuje z octanu etylu otrzymujac czysty AM-6a- -ll'p-dwufluoro-2-chloro - 9a - bromo - 16a - me- 45 tylo - 17a - hydroksy-21-trójmetyloacetoksy-3,20- -dwuketo-pregnadien.W analogiczny sposób otrzymuje sie z AM-6a, llp-dwufluoro-2-chloro - 9a - bromo - 16a - me¬ tylo - 17a 21 - dwuhydroksy-3,20-dwuketo-pregna- 50 dienu w reakcji wymiany z chlorkiem kwasu n- -walerianowego AM-6a, llp-dwufluoro - 2 - chloro- -9a-bromo - 16a - metylo - 17a - hydroksy-21-n- -waleroiloksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien,' z chlor¬ kiem kwasu undecylenowego AM-6a, lip-dwufluo- 55 ro-2-chloróf - 9a - bromo - 16a - metylo-17a-hy- droksy - 21 - undecylenoilooksy - 3,20 - dwuketo- -pregnadien, z chlorkiem benzoilu AM-601, 110- -dwufluoro-2-chloro - 9a - bromo-16a-metylo-17a- -hydroksy-21-benzoilooksy - 3,20 - dwuketo-preg- 60 nadienu z chlorkiem kwasu |P-fenylopropionowego Ai^-ea, - llp-dwufluoro-2-chloro - 9a - bromo-16a- -metylo - 17a - hydroksy - 210 - fenylopropionylo- oksy-3,20-dwuketo-pregnadienu, z chlorkiem chlo- roacetylu fcc-Ga, 11 P-dwufluoro-2-chloro-9a-bro- 65 mo - 16a - metylo - 17a - hydroksy-21-chloroace-80110 11 12 toksy-3,20-dwuketo-pregnadien, 0,02 g jednowodne- go kwasu p-toluenosulfonowego, 6,0 ml dwumety- loformamidu i 6,0 ml trójetylowego estru kwasu ortopropionowego ogrzewa sie razem, mieszajac w atmosferze azotu, w ciagu 4 godzin do tempera- . 5 tury 110°C. Nastepnie przezroczysty roztwór schla¬ dza sie, dodaje 0,5 ml pirydyny i zateza go calko¬ wicie pod obnizonym cisnieniem. Krystaliczna po¬ zostalosc rozciera sie z 25 ml metanolu, filtruje, przemywa mala iloscia ochlodzonego metanolu i 10 w koncu suszy pod obnizonym cisnieniem, w tem¬ peraturze 65°C ±5°. Otrzymuje sie czysty A1»4-6a, 110- dwufluoro-2-chloro-9-bromo - 16a - metylo- -17a, 21-(l'-etoksy)-propylidenodwuoksy - 3,20-dwu- keto-pregnadien, w postaci drobnych igiel. 15 W analogiczny sposób otrzymuje sie AM-6a, 11P- -dwufluoro-2-chloro-9-bromo - 16a - metylo - 17a-, 21-dwuhydroksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien w re¬ akcji wymiany z trójetylowym estrem kwasu orto- octowego AM-6a, HP-dwufluoro-2-chloro - 9a - bro- 20 mo-16a-metylo - 17a, 21-(l'-etoksy) etylidenodwu- oksy - 3,20 - dwuketo pregnadien, z trójetylowym estrem kwasu ortobenzoesowego AM-6a, llp-dwu- fluoro-2-chloro-9-bromo - 16a - metylo - 17a, 21- -(l'-etoksy)-benzylidenodwuoksy - 3,20 - dwuketo- 25 pregnadien, z trójmetylowym estrem kwasu orto- -n-walerianowego AM-6a, liP-dwufluoro-2-chloro- -9a-bromo-16a-metylo - 17a, 21-(l'-metoksy)-penty- lidenodwuoksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien, z dwu- etyloacetalocyklopentanonu AM-601, HP-dwufluoro- 30 -2-chloro - 9a - bromo - 16a - metylo-17a, 2T- cyklopentylideno-dwuoksy - 3,20 - dwuketo-preg¬ nadien, z dwuetyloacetalem benzaldehydu AM-6a, llp-dwufluoro-2-chloro - 9a - bromo - 16a - me¬ tylo - 17a, 21-benzylidenodwuoksy-3,20-dwuketo- 35 -pregnadien i z trójmetylowym estrem kwasu P- -karboksymetoksyortopropionowego AM-6a, 11P- -dwufluoro-2-chloro-9a-bromo-16a, metylo-17a, 21- -(1'- metoksy - 3' - karboksymetoksy) - propylideno- dwuoksy-3,20-dwuketo-pregnadien. 40 Mieszanine AM-6C1, liP-dwufluoro-2-chloro - 9a- -bromo - 16a - metylo - 17a, 21-(l'-metoksy-3'- karboksymetoksy)-propylidenodwuoksy - 3,20-dwu- keto-pregnadienu z wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu w metanolu miesza sie w atmosferze 45 azotu do momentu, gdy na chromatogramie cien¬ kowarstwowym nie stwierdzi sie w pobranej prób¬ ce obecnosci zadnego substratu reakcji. Nastepnie roztwór wlewa sie do wody z lodem, zakwasza roz¬ cienczonym kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem 50 metylenu. Po zatezeniu wielokrotnie przemytego woda ekstraktu pozostalosc rozpuszcza sie w octa¬ nie etylu w metanolu, przy czym wykrystalizowuje czysty AM-6a, HP-dwufluoro-2-chloro - 9 -16a-metylo - 17a, 21-(l'-metoksy-3'-karboksy)-pro- 55 pylidenodwuoksy-3,20-dwuketo-pregnadien; ten no¬ wy zwiazek rozpuszcza sie w wodnym roztworze kwasnego weglanu sodu.Zawiesine AM-6 -bromo - 16a - metylo - 17a,- 21-(l'-etoksy)-propy- 6o lidenodwuoksy-3,20-dwuketo-pregnadienu w meta¬ nolu traktuje sie w temperaturze 45°C 2 N wodnym roztworem kwasu szczawiowego do otrzymania przezroczystego roztworu. Nastepnie roztwór wle¬ wa sie do wodnego roztworu kwasnego weglanu 65 sodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemywa sie woda, suszy i zateza. Pozostalosc po przekrystalizowaniu z octanu etylu daje czysty A1.* - 6a, - HP-dwufluoro-2-chloro-9a-bromo - 16a- -metylo-21-hydroksy - 17a - propionoksy-3,20-dwu- keto-pregnadien.Analogicznie otrzymuje sie z AM-6a, lip-dwu- fluoro-2-chloro-9a-bromo - 16a - metylo - 17a - -21 - (l'-metoksy)-pentylidenodwuoksy-3,20-dwuke- to-pregnadienu przez czesciowe rozszczepienie przy pomocy rozcienczonego wodnego roztworu kwasu szczawiowego AM-6a, lip - dwufluoro-2-chloro-9a- -bromo - 16a - metylo-21-hydroksy - 17a-n-wale- roilooksy-3,20-dwuketo-pregnadien, z A1»4-6a, 11P- -dwufluoro-2-chloro - 9a - bromo - 16a - metylo- - 17a, 21 - (1' - etoksy) - benzylidenodwuoksy - 3,20- -dwuketo-pregnadienu A1*4 - 6a, lip - dwufluoro - 2- -chloro - 9a - bromo-16a-metylo-21-hydroksy - 17a- -benzoilooksy-3,20-dwuketio-pregnadien, z AM-6a, llp-dwufluoro-2-chloro - 9a - bromo - 16a - me¬ tylo - 17a, 21-(l'-metoksy-3'-karboksy)-propylideno- dwuoksy - 3,20 - dwuketo-pregnadienu A1»4-6a, lip - dwufluoro-2-chloro - 9a - bromo - 16a - me- tylo-21-hydroksy-17a - hemibursztynoiloksy - 3,20- -dwuketo-pregnadien.Przyklad X. 1,17 g AM.9(H)-6a-fluoro-2-chlo- ro - 16a - metylo - 17a - hydroksy, 21-acetoksy- -3,20-dwuketo-pregnadienu i 4,0 g chlorku litu roz¬ puszcza sie w 75 ml kwasu dwuetylooctowego. Na¬ stepnie roztwór ochladza sie do temperatury 0°C— 5°C, i mieszajac dodaje 0,29 g dwuchlorodwume- tylohydantoiny i zaraz po tym 5 ml roztworu flu¬ orowodoru w mieszaninie chloroform tetrahydrofu- ran zmieszanych w stosunku 3:2 to jest roztwo¬ rem 0,270 g fluorowodoru w 1 ml. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu dalszych 24 godzin w tempe¬ raturze pokojowej i wlewa do 500 ml 10% wod¬ nego roztworu sody. Wytracone produkty reakcji rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Ekstrakty prze¬ mywa sie w srodowisku obojetnym, suszy i za¬ teza. Surowy produkt krystalizuje sie z octanu ety¬ lu i uzyskuje czysty AM-6a, llp-dwufluoro-2,9a- -dwuchloro-16a, metylo - 17a - hydroksy-21-ace- toksy-3,20-dwuketo-pregnadien.AM_6a, llP - dwufluoro-2,9-dwuchloro-16a-metylo- -17a - hydroksy-21-acetoksy-3,20-dwuketo-pregna- dien zmydla sie wedlug przykladu II w metanolu, z kwasnym weglanem sodu. Po przekrystalizowa¬ niu z metanolu otrzymuje sie czysty AM-6a, llp- -dwufluoro-2,9a-dwuchloro - 16a - metylo - 17a, 21- dwuhydroksy-3,20-dwuketo-pregnadien.AM-6a, llp-dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16a- -metylo-17ip, 21 — dwuhydroksy - 3,20 - dwuketo- -pregnadien daje w reakcji wymiany z chlorkiem trójmetyloacetylu w pirydynie, analogicznie, jak w przykladzie III AM-6a, HP-dwufluoro-2,9a-dwu¬ chloro - 16a - metylo - 17a - hydroksy-21-trójme- tyloacetoksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien, z chlor¬ kiem benzoilu AM-6a, HP-dwufluoro-2,9a-dwuchlo- ro - 16a - metylo - 17a - hydroksy-21-benzoilooksy- -3,20-dwuketo-pregnadien, z chlorkiem kwasu ka- prynowego A1»4-6a, HP-dwufluoro - 2,9a-dwuchloro- -16a-metylo - 17a - hydroksy - 21a - kaprynoilo- oksy-3,20-dwuketo-pregnadien, z chlorkiem kwasu undecylenowego A1.4 - 6a, lip-dwufluoro - 2,9 13 14 -dwuchloro - 16a - metylo - 17a - hydroksy-21- -undecylenoilooksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien, z chlorkiem kwasu fenylopropionowego AM - 6a, lip - dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16 -17a, - hydroksy-21-P-fenylopropionylooksy - 3,20- 5 dwuketo-pregnadien, z chlorkiem metanosulfono- wym AM-6a, 11P - dwufluoro-2,9a t dwuchloro - 16a- -metylo - 17a - hydroksy-21-metylooksy-3,20-dwu- keto-pregnadien, z bezwodnikiem kwasu dwugli- kolowego AM-6a, lip-dwufluoro-2,9a-dwuchloro- 10 -16a-metylo - 17a - hydroksy-21-hemidwuglikolo- oksy - 3,20 - dwuketo - pregnadien, z bezwodnikiem kwasu bursztynowego AM-6a, lip-dwufluoro - 2,9a- -dwuchloro - 16a-metylo - 17a - hydroksy-21-he- mibursztynoilooksy - 3,20 - dwuketo - pregnadien, z 15 bezwodnikiem kwasu czterowodoroftalowego AM-6a, IIP - dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16ct - mety¬ lo - 17a - hydroksy-21-hemiczterowodoroftaloilo- oksy-3,20-dwuketo-pregnadien, z bezwodnikiem fta¬ lowym AM-6a, liP-dwufluoro-2,9a-dwuchloro-16a- 20 -metylo - 17a - hydroksy-21-hemiftaloiloksy-3,20- -dwuketo-pregnadien, z bezwodnikiem kwasu chi- nolinowego AM-6a, lip - dwufluoro - 2,9a - dw»r chloro - 16 chinolinoilooksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien, a z 25 bezwodnikiem kwasu propionowego A1*4 - 6a, 11P- -dwufluoro-2,9-dwuchloro - 16a - metylo - 17a- -hydroksy - 21 - propionylooksy - 3,20 - dwuketo- -pregnadien, z chlorkiem chloroacetylu A1.4 - 6 IIP - dwufluoroi - 2,9a - dwuchloro - 16a - me- 30 tylo - 17a - hydroksy - 21-chloroacetoksy - 3,20- -dwuketo- pregnadien, z chlorkiem kwasu cyklo- pentylopropionowego A1*4 - 6a, lip - dwufluoro- -2,9a - dwuchloro - 16a - metylo - 17a - hydroksy- -2la - cyklopentylopropionylooksy - 3,20 - dwu- 35 keto-pregnadien.A1*4 - 6a, lip - dwufluoro - 2,9a - dwuchloro- -16a - metylo - 17a, 21-dwuhydroksy-3,20-dwuke- to-pregnadien daje w reakcji wymiany z jodkiem metylu w obecnosci tlenku srebra i dwumetylo- 40 formamidu A1.4 - 6 chloro - 16a - metylo - 17a - hydroksy-21-metoksy- -3,20-dwuketo-pregnadien, z jodkiem etylu AM-6a, IIP - dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16a - mety¬ lo - 17a - hydroksy-21-etoksy-3,20-dwuketo-preg^ 45 nadien, z jodkiem allilu AM-6a, lip - dwufluoro- -2,9a - dwuchloro - 16a - metylo - 17a - hydroksy- -21-alliloksy-3,20-dwuketo-pregnadien, z chlorkiem benzylu A1*4 - 6a, lip - dwufluoro - 2,9a-dwuchlo- ro - l©a - metylo - 17a - hydroksy-21-benzyloksy- 50 -3,20-dwuketo-pregnadien.A1*4 - 6a, lip - dwufluoro - 2,9a - dwuchloro- -16 to-pregnadien miesza sie w 3,4-dwuwodoropiranie z dodatkiem jednowodnego kwasu p-toluenosulfo- 55 nowego w temperaturze pokojowej do momentu, gdy na chromatogramie cienkowarstwowym nie stwierdzi sie obecnosci zadnych substrafów reak¬ cji. Po zneutralizowaniu kwasu p-toluenosulfono- wego za pomoca pirydyny zateza sie roztwór cal- eo kowicie pod obnizonym cisnieniem. Z pozostalosci po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie czysty A1*4 - 6a, lip - dwufluoro - 2,9a-dwu- chloro - 16a-metylo-I7a - hydroksy-21-(2'-czterowo- doropiranyloksy)-3,20-dwuketo-pregnadien. 65 W ten sam sposób otrzymuje sie z AM-6a, HP- -dwufluoro-2,9-dwuchloro - 17a - metylo - 17a, 21- -dwuhydroksy - 3,20 - dwuketo-pregnadienu w re¬ akcji wymiany z 2,5-tetrachydrofuranem A1.4 - 6a, IIP - dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16a - metylo- -17a - hydroksy-21-(2'-tetrahydrofuranylooksy)-3,20- -dwuketo-pregnadien, z eterem metylowinylowym AM-6ct, HP-dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16a- -metylo - 17a - hydroksy-21-(l' - metoksyetoksy)- -3,20-dwuketo-pregnadien, z eterem fehylowinylo- wym AM-6a, lip - dwufluoro - 2,9a -j dwuchloro- -16a - metylo - 17a - hydroksy-21-(l'-fenoksyeto- ksy)-3,20-dwuketo-pregnadien, z eterem n-butylo- winylowym A1*4 - 6a, lip - dwufluoro - 2,9a - dwu¬ chloro - 16a - metylo - 17a - hydroksy-21-(l'-n- -butoksyetoksy)-3,20-dwuketo-pregnadien, z eterem izobutylowinylowym AM - 6a, lip - dwufluoro- -2,9a - dwuchloro - 16a - metylo - 17a - hydroksy- -21-(l'-izobutoksyetoksy) - 3,20 - dwuketo-pregna¬ dien, z eterem cetylowinylowym A1*4 - 6a, 11P- -dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16a - metylo-17a- -hydroksy-21-(l'-cetyloksyetoksy) - 3,20 - dwuketo- -pregnadien, z eterem n - oktadecylowinylowym A1.4 - 6a, lip - dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16a- -metylo - 17a - hydroksy-21-(l'-oktadecyloksyeto- ksy)-3,20-dwuketo-pregnadien i z eterem benzylo- winylowym A1*4 - 6a, lip - dwufluoro - 2,9a-dwu¬ chloro - 16a - metylo - 17a - hydroksy-21-(l/-ben- zyloksyetoksy)-3,20-dwuketp-pregnadien.AM - 6a, lip - dwufluoro - 2,9a - dwuchloro- -16a - metylo - 17o, 21-dwuhydroksy-3,20-dwuke- to-pregnadien poddaje sie wedlug przykladu IV reakcji wymiany z trójetylowym estrem kwasu ortopropionowego, otrzymujac A1.4 - 6a, lip - dwu¬ fluoro - 2,9a - dwuchloro - 16a - metylo - 17a, 21-(l'-etoksy)-propylidenodwuoksy - 3,20 - dwuke¬ to-pregnadien, z którego przez czesciowe zmydle- nie rozcienczonym kwasem szczawiowym w me¬ tanolu, zgodnie z przykladem V otrzymuje sie AM- -6a, lip, dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16a - me- tylo-21-hydroksy - 17a - propionoksy - 3,20 - dwu¬ keto-pregnadien i poprzez nastepujaca po tym estryfikacje bezwodnikiem kwasu propionowego w pirydynie dochodzi sie do AM-6a, lip-dwufluoro- -2,9a - dwuchloro - 16a - metylo - 17a, 21 dwu- propionyloksy-3,20-dwuketo-pregnadienu.W ten. sam sposób otrzymuje sie z AM-6a, lip- -dwufluoro - 2,9 21-dwuhydroksy - 3,20 - dwuketo-pregnadienu w reakcji wymiany z trójmetylowym estrem kwasu ortowalerianowego AM-6a, lip-dwufluoro - 2,9a- -dwuchloro - 16a - metylo - 17a, 21-(l'-metyloksy)- -pentylidenodwuoksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien, z niego A1*4^, llp-dwufluoro - 2,9a - dwuchloro- -16a - metylo-21-hydroksy - 17a - n - waleroilo- ksy-3,20-dwuketo-pregnadien i AM-6a, lip-dwuflu- oro - 2,9a - dwuchloro - 16a - metylo - 17a - wa- leroiloksy-21-propionyloksy - 3,20 - dwuketo-preg¬ nadien, w reakcji wymiany z trójetylowym estrem kwasu ortobenzoesowego AM-6a, lip - dwufluoro- -2,9ot-dwuchloro - 16a - metylo - 17a, 21-(l'-eto- ksy)-benzylidenodwuoksy - 3,20 - dwuketo-pregna¬ dien, z niego AM-6a, lip-dwufluoro - 2,9a - dwu¬ chloro - 16a - metylo - 2Ia - hydroksy - 17a- -benzoiloksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien i AM-6a,80 110 15 lip - dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16a - metylo¬ wa - benzoiloksy-21-propionyloksy - 3,20 - dwu- keto-pregnadien, z dwuetyloacetalem cyklopenta- nonu AM-6a, liP-dwufluoro - 2,9 - dwuchloro-16a- -metylo - 17a - 21 - cyklopentylidenodwuoksy-3,20- 5 -dwuketo-pregnadien, z dwuetyloacetalem cyklohe¬ ksanami AM-6a, liP-dwufluoro - 2,9a-dwuchloro- -16a - metylo - 17a - 21-21-cykloheksylidenodwu- oksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien, z dwuetyloaceta¬ lem benzaldehydu AM-6a, llp-dwufluoro-2,9a-dwu- 10 chloro - 16a - metylo - 17a, 21 - benzylidenodwu- oksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien, z trójmetylowym estrem kwasu karboksymetoksyorto-propionowego AM-6a, llp-dwufluoro - 2,9a — dwuchloro - 16a- -metylo - 17a, 21-(l,-metoksy-3/-karboksymetoksy)- 15 -propylidenodwuoksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien, z niego przez zmydlenie kwasnym weglanem sodu AM-6a, llp-dwufluoro - 2,9a - dwuchloro - 16ql- -metylo - 17a, 21-(l'-metoksy-3'-karboksy)-propyli- denodwuoksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien i z niego 20 przez czesciowa hydrolize AM-6a, llp-dwufluoro- -2,9a - dwuchloro - 16a - metylo-21-hydroksy-17a- -hemibursztynoiloksy - 3,20 - dwuketo-pregnadien.Przyklad XI. 5,0 g AM-6a-fluoro-9a, lip- -dwuchloro-16a-metylo - 17a - hydroksy-21-aceto- 25 ksy - 3,20 - dwuketo-pregnadienu rozpuszcza sie w 250 ml dioksenu. Po ochlodzeniu dodaje sie stopniowo w ciagu 8 dni, w temperaturze 0°—5°C, w ciemnosci, 215 ml roztworu 72 g chloru w 1000 ml kwasu propionowego w porcjach 20—30 mililitro- 30 wych. Nastepnie roztwór wlewa sie do 3 litrów wody z lodem, po czym ekstrahuje wielokrotnie chlorkiem metylenu i przemywa ekstrakty kolejno woda, nasyconym, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i jeszcze raz woda. Przemyte, oczy- 35 szczone ekstrakty suszy sie siarczanem sodu, fil¬ truje i zageszcza calkowicie w prózni, przy tempe¬ raturze lazni 30°—35°C. Otrzymany, jeszcze surowy AM-6a-fluoro-l,2,9 HP - czterochloro - 16a - me¬ tylo - 17a - hydroksy-21-acetoksy - 3,20 - dwuke- 40 to-pregnadien (9,5) rozpuszcza sie w 300 ml pirydy¬ ny i pozostawia na 20 godzin w temperaturze po¬ kojowej; obserwuje sie przy tym stopniowa zmiane barwy z zóltobrazowej na ciemnobrazowa. Nastep¬ nie roztwór wlewa sie do 6 1 ochlodzonego lodem 45 1 N kwasu solnego, po czym ekstrahuje sie cztero¬ krotnie, chlorkiem metylenu i ekstrakty przemywa sie kolejno ochlodzonym przy pomocy lodu, nor¬ malnym kwasem solnym, woda, nasyconym, wod¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu i jeszcze 50 raz woda. Przemyte i oczyszczone ekstrakty suszy sie siarczanem sodu, filtruje i zateza calkowicie pod obnizonym cisnieniem.W celu oczyszczenia rozpuszcza sie otrzymany su¬ rowy produkt (6,27 g) w chlorku metylenu, filtruje 55 na kolumnie z zelem krzemionkowym i wymywa dalej chlorkiem metylenu. Jednolita chromatogra¬ ficznie (chromatografia cienkowarstwowa) frakcje srodkowa przekrystalizowuje sie z mieszaniny ete¬ ru i chlorku metylenu i otrzymuje AM-601-fluoro- 60 -2,9a, HP-trójchloro-metylo - 17a - hydroksy-21- -acetoksy-3,20-dwuketo-pregnadien o temperaturze topnienia (247°C) 248—249°C (po rozkladzie).Z roztworu macierzystego uzyskuje sie jeszcze dalsze ilosci tego samego produktu. 65 16 PL PL PL PL PL
Claims (22)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych halogenowych pochodnych pregnadienu o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy umiejscowiony w polozeniu a, lub p, R3 oznacza wolna, lub zestryfikowana grupe wodoro¬ tlenowa, R4 wolna, zestryfikowana, lub zeteryfiko- wana grupe wodorotlenowa a kazdy z symboli X i Y oznacza atom chlorowca, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rlf R2, R3, R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem zdolnym do oddawania atomu chlorowca o dodatnim ladunku, jak N-chlorowcoamid lub N- -chlorowcoimid, w obecnosci anionu chlorowca, lub zwiazek o wzorze 3, w którym R1? R2, R3, X i Y maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji chlorowania w obojetnym rozpuszczalniku, za po¬ moca chloru, rozpuszczonego w nizszym alifatycz¬ nym kwasie karboksylowym, w temperaturze —30° do +40°C, po czym z otrzymanego 1,2-dwuchlo- rozwiazku odszczepia sie chlorowodór za pomoca organicznej zasady w temperaturze od 0 do +40°C i w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 1 ewentualnie estryfikuje lub eteryfikuje sie wolna grupe wodorotlenowa lub wolne grupy wodoro¬ tlenowe w polozeniu 17 i 21 i/lub zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy wodorotlenowe przepro¬ wadza w wolne grupy wodorotlenowe.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie N-bromo-, lub N-chloroimid kwasu bur¬ sztynowego, albo N-bromo lub N-chloroamid kwa¬ su ftalowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze stosuje sie N-bromo albo N-chloroacetamid.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie amid kwasu N-chloro-, lub N-bromo- toluenosulfonowego.
5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamienny tym, ze reakcje przy pomocy zwiazku oddajacego atom chlorowca o ladunku dodatnim prowadzi sie w obecnosci anionów chloru, bromu lub fluoru.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie aniony odpowiednich soli metali alka¬ licznych.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie aniony odpowiednich kwasów halogeno- wodorowych.
8. Sposób wedlug zastrz. 1—7, znamienny tym, ze reakcje ze zwiazkiem zdolnym do oddawania chlorowca o dodatnim ladunku prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym.
9. Sposób wedlug zastrz 8, znamienny tym, ze jako organiczny rozpuszczalnik stosuje sie nizsze alifatyczne kwasy karboksylowe.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze stosuje sie kwas octowy.
11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako organiczny rozpuszczalnik stosuje sie ester.
12. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze stosuje sie tetrahydrofuran, lub dioksan.
13. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze stosuje sie chlorowcowany weglowodór.80 110 17
14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze stosuje sie chlorek metylenu, albo chloroformu.
15. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze grupy hydroksylowe estryfikuje sie za pomoca reaktywnej funkcjonalnej pochodnej kwasu kar- 5 boksylowego szeregu alifatycznego, aryloalifatycz- nego, aromatycznego, cykloalifatycznego, albo he¬ terocyklicznego o 1—18 atomach wegla.
16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze stosuje sie nizsze alifatyczne pochodne kwasowe. 10
17. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze estryfikacje w polozeniu 21 przeprowadza sie pomoca bezwodnika kwasowego w obecnosci lp*r#dyny. 18. /
18. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze 20 / vv podwójna estryfikacje w polozeniu 17 i 21 prze- 4^ "»prowadza sie za pomoca bezwodnika kwaso¬ wego w obecnosci mocnego kwasu jako kataliza¬ tora. "***.*•
19. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze 25 produkt w postaci dwuestru zawierajacego grupy estrowe w polozeniu 17 i 21, poddaje sie lagodnej hydrolizie w warunkach alkalicznych w celu zmy- dlenia grupy estrowej1, w polozeniu 21 i uzyskanie zwiazku zawierajacego grupe estrowa w polozeniu 30 17. ze esi r^-pc /*pWd: 18
20. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze pochodne 17, 21-dwuhydroksylowe zwiazku o wzo¬ rze 1, to jest w którym R^ R2, X i Y maja takie znaczenie jak w zastrz. 1, a R3 i R4 oznaczaja gru¬ py wodorotlenowe, poddaje sie reakcji z estrem kwasu ortotluszczowego i otrzymany cykliczny or- toester w polozeniu 17 i 21, poddaje sie hydrolizie kwasowej w celu usuniecia grupy estrowej umiej¬ scowionej w polozeniu 21 i uzyskania zwiazku o wzorze 1 zawierajacego grupe estrowa w poloze¬ niu 17.
21. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze otrzymane 17-21-dwuhydroksylowe zwiazki o wzorze 1, to jest w którym Ru Rj, X i Y maja znaczenie jak w zastrz. 1 a R3 i R4 oznaczaja grupy hydroksylowe poddaje sie eteryfikacji w polozeniu 21, za pomoca reakcji z reaktywna funkcjonalna pochodna nizszego alkoholu alifatycznego o 1—8 atomach wegla.
22. Sposób wedlug zastrz. 1—14, znamienny tym, ze otrzymane pochodne, 17, 21-dwuhydroksylowe zwiazki o wzorze 1, to jest w którym R1( R2, X i Y maja znaczenie jak w zastrz. 1, a R3 i R4 oznaczaja wolne grupy hydroksylowe poddaje sie eteryfika¬ cji w polozeniu 21, za pomoca reakcji z dwuwodo- ropiranem w obecnosci tlenochlorku fosforu. ^HfcLNlA Urzecto Po^nk *tgo 180 110 Errata Lam: 4, wiersz 26 Jest: trzeciorzedowej zasady, np pirydyny. Powinno byc: trzeciorzednej zasady, np. pirydyny. Lam: 7, wiersz 31 Jest: twór reakcyjny ochladza sie, dodaje 5,0 ml piry- Powinno byc: twór reakcyjny ochladza sie, dodaje 0,5 ml piry- PZG zam. 1588-75 nakl. 105+20 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH970768A CH538464A (de) | 1968-06-28 | 1968-06-28 | Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL80110B1 true PL80110B1 (en) | 1975-08-30 |
Family
ID=4354775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1969134433A PL80110B1 (en) | 1968-06-28 | 1969-06-26 | Halogen-pregnadienes[us3641070a] |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3641070A (pl) |
| AT (2) | AT298689B (pl) |
| BE (1) | BE735255A (pl) |
| CH (1) | CH538464A (pl) |
| DE (1) | DE1930982C3 (pl) |
| DK (1) | DK128897B (pl) |
| FI (1) | FI47181C (pl) |
| FR (1) | FR2014352A1 (pl) |
| GB (1) | GB1245293A (pl) |
| IE (1) | IE33379B1 (pl) |
| IL (1) | IL32449A (pl) |
| NL (1) | NL6909943A (pl) |
| NO (1) | NO131346C (pl) |
| PL (1) | PL80110B1 (pl) |
| SE (1) | SE362642B (pl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2291760A1 (fr) * | 1974-11-19 | 1976-06-18 | Pierrel Spa | Nouveaux steroides a base de 2-chloro-6 b-fluoro-pregna-1,4-diene-3,20-diones |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232835A (en) * | 1957-12-04 | 1966-02-01 | Pfizer & Co C | 2-chloro prednisones and the 9alpha-fluoro derivatives thereof |
-
1968
- 1968-06-28 CH CH970768A patent/CH538464A/de not_active IP Right Cessation
-
1969
- 1969-06-13 NO NO2457/69A patent/NO131346C/no unknown
- 1969-06-19 DE DE1930982A patent/DE1930982C3/de not_active Expired
- 1969-06-22 IL IL32449A patent/IL32449A/xx unknown
- 1969-06-24 FI FI691855A patent/FI47181C/fi active
- 1969-06-24 FR FR6921160A patent/FR2014352A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-06-25 SE SE09001/69A patent/SE362642B/xx unknown
- 1969-06-25 US US836601A patent/US3641070A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-06-26 PL PL1969134433A patent/PL80110B1/pl unknown
- 1969-06-26 AT AT608569A patent/AT298689B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-06-26 GB GB32343/69A patent/GB1245293A/en not_active Expired
- 1969-06-26 IE IE874/69A patent/IE33379B1/xx unknown
- 1969-06-26 AT AT242170A patent/AT297952B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-06-27 BE BE735255D patent/BE735255A/xx unknown
- 1969-06-27 NL NL6909943A patent/NL6909943A/xx not_active Application Discontinuation
- 1969-06-27 DK DK350369AA patent/DK128897B/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL32449A0 (en) | 1969-08-27 |
| NO131346C (pl) | 1975-05-14 |
| DE1930982C3 (de) | 1975-02-27 |
| GB1245293A (en) | 1971-09-08 |
| CH538464A (de) | 1973-06-30 |
| BE735255A (pl) | 1969-12-29 |
| FI47181C (fi) | 1973-10-10 |
| SE362642B (pl) | 1973-12-17 |
| NO131346B (pl) | 1975-02-03 |
| DE1930982A1 (de) | 1970-01-08 |
| FI47181B (pl) | 1973-07-02 |
| DE1930982B2 (de) | 1974-06-27 |
| FR2014352A1 (pl) | 1970-04-17 |
| IL32449A (en) | 1974-07-31 |
| IE33379B1 (en) | 1974-06-12 |
| NL6909943A (pl) | 1969-12-30 |
| DK128897B (da) | 1974-07-22 |
| AT298689B (de) | 1972-05-25 |
| AT297952B (de) | 1972-04-25 |
| IE33379L (en) | 1969-12-28 |
| US3641070A (en) | 1972-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3856828A (en) | Anti-inflammatory steroids of the androstane series having a halo-substituted c{11 {14 c{11 {11 alkoxy carbonyl group at the 17{62 {0 position | |
| US4285937A (en) | Novel androstadiene-17-carboxylic acid esters | |
| NO152211B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (d1)-16-fenoksy- og 16-substituerte fenoksy-9-keto-prostatriensyrederivater | |
| US3981894A (en) | Chemical compounds | |
| US3318926A (en) | 7alpha-methyl-16alpha-hydroxy-estrones | |
| US3170919A (en) | A-nor derivatives of the pregnane series and intermediates in the production thereof | |
| US4118488A (en) | 4-Androsten-3-ones and process for the preparation thereof | |
| US3622669A (en) | 5{62 -taurocholenic acids and 5{62 -taurocholadienic acids in compositions for reducing the concentration of cholesterol and liads in blood serum | |
| PL80110B1 (en) | Halogen-pregnadienes[us3641070a] | |
| US3558682A (en) | 2,3,5 - troxocyclopentaneheptanoic acid,derivatives thereof and intermediates thereto | |
| US3209000A (en) | Derivatives of 3beta-hydroxy steroids and the 6- and 16-substituted analogs thereof | |
| US3480623A (en) | 3-(2'-chloroethylthio)-6-formyl-9alpha-fluoro-steroids | |
| US4173648A (en) | 3β-Hydroxy-18β-olean-9-en-30-oic acids | |
| US4260464A (en) | Process for the preparation of 17α-(3-iodobenzoyloxy)-9α-chloro-4-pregnene-3,20-diones and their D-homo homologs | |
| US3538077A (en) | D-glucofuranoside ether-esters | |
| SATO et al. | The Chemistry of the Spiroaminoketal Side Chain of Solasodine and Tomatidine. I. 1 Improved Preparation of 3β-Acetoxy-5, 16-pregnadien-20-one and 3β-Acetoxy-5α-pregn-16-en-20-one from Solasodine and Tomatidine. | |
| KR870001937B1 (ko) | 7위에 치환된 3-케토 △₄또는 △₁,₄스테로이드 유도체의 제조방법 | |
| US4000186A (en) | Erythrodiol derivatives | |
| JPS5839840B2 (ja) | プレグナン誘導体の製造方法 | |
| HU180520B (en) | Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one | |
| US2397656A (en) | Derivatives of the cyclopentanoperhydrophenanthrene series and process of making same | |
| US3684674A (en) | Process for preparing 18-cyano-pregnane compounds | |
| JPH0121840B2 (pl) | ||
| EP0072894A1 (en) | Cyano-steroid compound and preparation thereof | |
| US3031375A (en) | 17 beta-(halo-hydroxy-propanoyl)-pregnene derivatives |