PL80115B1 - - Google Patents

Description

Zgloszenie ogloszono: 15.03.1973 Opis patentowy opublikowano: 25.02.1976 80115 MKP C07d 49/38 C07d 99/10 Int. Cl.2 C07D 417/04 C07D 235/04 C07D 277/02 CZYTELNIA Twórcy wynalazku: Robert Lewis Ellsworth, David Fred Hinkl Erwin Fredericlk Schoenewaldt Uprawniany z patentu: Merck and Co., Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) U^ed« Patentowego Sposób wytwarzania 2-/4-tiazolilo/benzimidazoli Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-(4-tiazoliilo)benzimidazoli, znajdujacych za¬ stosowanie jako srodki przeciwrobacze w lecze¬ niu robaczyc. Wynalazek dotyczy sposobu wytwa¬ rzania benzimidazoli podstawionych w pozycji 2 rodnikiem 4-tiazolilowym a nastepnie w czesci fenolowej pierscienia benzimidazolowego podsta¬ wionych w pozycji 5 lub 6 grupa amidowa.Benzimidazole podstawione w pozycji 2 rózny¬ mi podstawnikami byly juz opisywane jako zwiazki majace najróznorodniejsze zastosowanie.Wiadomo, ze niektóre z tych zwiazków, zwlasz¬ cza 2-heterobenzimidazole, posiadaja wlasnosci przeciwrobacze, niektóre zas stosowane sa jako antymetabolity.Zwiazki te zostaly przedstawione w amerykan¬ skim opisie patentowym nr 3017415. Niektóre 2-heteroaTylo-5-aminobenzimidazole zostaly rów¬ niez opisane i zastrzezone w literaturze patento¬ wej, jak na przyklad w belgijskim opisie paten¬ towym nr 655925. Mimo ze wymienione zwiazki zostaly uznane jako dzialajace przeciw robaczy- cy, nadal prowadzone sa badania nad bardziej skutecznymi srodkami przeciw robakom, które sa odporne calkowicie lub czesciowo na znane zwiazki. Zgodnie z obecnym wynalazkiem podano sposób wytwarzania zwiazków o wysokiej aktyw¬ nosci i szerokim zakresie dzialania przeciwroba- czycowego.Pochodne benzimidazoli ptrzymywane nowym 10 20 25 30 sposobem wedlug wynalazku mozna przedstawic wzorem ogólnym 1, w którym R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1—10 ato¬ mach wegla, grupe fenylowa lub p-fluorofeny- lowa, a grupa o wzorze 5 znajduje sie w pozycji 5 lub 6 pierscienia.Duze znaczenie maja zwiazki o wyzej poda¬ nym wzorze ogólnym 1, w którym R stanowi grupe izopropoksylowa, fenylowa lub p-fluoro- fenylowa.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 majace wlasnosci srodków przeciwrobaczych mo¬ zna latwo otrzymac nowym sposobem wedlug wynalazku, który polega na tym, ze fenyleno- dwuamine ó wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z tiazolem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza grupe —CN, —COOH, —COX, lub —CONH2, lub R2 oznacza grupe o wzorze 4, przy czym R3 stanowi grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a X jest atomem chlorowca.Zgodnie z wynalazkiem stwierdzono, ze benzi¬ midazole o wyzej podanym wzorze ogólnym 1 mozna otrzymac bezposrednio w reakcji dwu- aminy o wzorze ogólnym 2 z pochodna tiazolu o wzorze ogólnym 3. Sposób ten przedstawiono na zalaczonych schematach 1 i 2. Podstawniki R, Rj, R2 maja wyzej podane znaczenie.Jak wynika ze schematu, ogólna reakcja po¬ lega na jednoczesnym przylaczeniu tiazolu i zam- 80 11580115 3 knieciu pierscienia czesci imidazolinowej w cza¬ steczce benzrtmidazolu, przy czym przebieg re¬ akcji zalezy od zastosowanych reagentów oraz warunków w jakich prowadzi sie proces.W sposobie wedlug wynalazku, zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z tiazolem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 4, przy czym R3 i X maja wyzej poda¬ ne znaczenie. W wyniku kondensacji tworzy sie produkt posredni, który przez ogrzewanie ulega cyklizacji i uzyskuje isie produkt koncowy o wy¬ zej podanym wzorze ogólnym 1.W tym przypadku podstawiona o-fenyleno- dwuamina oraz sól alkilo-tiazolilokarboksyimi- du-4, najkorzystniej chlorowodorek, reaguja ze soba w obecnosci rozpuszczalnika w podwyzszonej temperaturze z utworzeniem produktu posrednie¬ go — chlorowodorku, jak wynika to ze schematu reakcji. Nastepnie przez ogrzanie produktu po¬ sredniego nastepuje cyklizacja z jednoczesnym wydzieleniem amoniaku, który wraz z chlorowo¬ dorem oddziela sie w postaci chlorku amonowe¬ go. Cala ta reakcja zachodzi oczywiscie jedno- stopnibwo.Wyjsciowa pochodna tiazolu w postaci soli karboksyimidu wprowadza do srodowiska reakcji odczyn kwasowy potrzebny do przebiegu pro¬ cesu. Najlepsze wyniki uzyskuje sie stosujac okolo 1—3 moli 4-Jiazolilokarboksyimidu na 1' mol fenylenodwuaminy. Korzystnie jest prowadzic reakcje w obecnosci rozpuszczalnika. Ilosci roz¬ puszczalnika nie odgrywaja wiekszej roli. Cho¬ ciaz korzystniejsze jest stosowanie rozpuszczal¬ nika, nalezy podkreslic, ze mozna te reakcje prowadzic bez rozpuszczalnika w temperaturze okolo 120°C.W srodowisku rozpuszczalnika reakcje prowa¬ dzi sie< korzystnie w temperaturze 50—150°C w ciagu 1—24 godzin. Jako rozpuszczalnik stoisuje sie w tym przypadku chlorowcoweglowodory, jak chloroform, czterochlorek wegla, alkohole, jak alkohol etylowy i izopropylowy oraz weglowodo¬ ry, jak toluen i ksylen. Reakcje te mozna rów¬ niez prowadzic stosujac inne równowazne roz¬ puszczalniki.Postepuje sie w ten sposób, ze reagenty wpro¬ wadza sie do rozpuszczalnika, mieszanine ogrze¬ wa sie tak dlugo az nastapi przereagowanie; Na¬ stepnie mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, staly produkt oddziela, i oczyszcza znanym sposobem; Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, w przypadku kiedy reagentem jest zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym R2 oznacza grupe —CN, ^COOHi. —CCOR3, lub —CONH2, koncowy pro¬ dukt mozna otrzymac tak, ze pochodna o-fenyle- nodwuaminy i podstawiony tiazol poddaje sie re¬ akcji w obecnosci jednej równowaznej ilosci sil¬ nego kwasu, bez rozpuszczalnika w temperaturze! 150-^200°C albo tez skladniki; reakcyjne ogrzewa sie w wodnym srodowisku kwasu w temperatu¬ rze:j 150^2OOqC. Stwierdzono, ze reakcja ta. pro¬ wadzi do korzystnego otrzymywania zwiazków^ o wzorze ogólnym 1.Powyzsza; reakcje^ mozna przeprowadzic sto¬ sujac; równowazne ilosci substancji wyjsciowych- 4 v i w obecnosci dowolnego silnego kwasu. Korzy¬ stnie jest stosowac kwasy mineralne, jak kwas- solny lub siarkowy, oraz kwas octowy.Postepuje sie w ten sposób, ze reagenty wpro¬ wadza sie do roztworu kwasu, korzystnie do roz¬ tworu silnego kwasu w srodowisku wodnym i mieszanine ogrzewa do 150—200°C az do pelnego przereagowania. Po zakonczeniu reakcji! roztwór chlodzi sie i produkt wyodrebnia znanym sposo¬ bem.Pomimo, ze omawiano dotychczas prowadzenie tej reakcji jtod cisnieniem atmosferycznym, na¬ lezy uwazac, ze mozna ja równiez prowadzic pod cisnieniem wyzszym luib nizszym od atmosferycz¬ nego, przy czym oczywiscie temperatura ulegnie odpowiedniej zmianie. Dogodnie jednak jest sto¬ sowac cisnienie atmosferyczne. Ponadto nalezy podkreslic, ze wszystkie wyzej opisane reakcje prowadzone periodycznie mozna w latwy sposób przeprowadzic w procesie ciaglym. Wynalazek zatem obejmuje ciagly sposób prowadzenia tych reakcji.Sole addycyjne zwiazków o wzorze ogólnym 1 z kwasami mozna otrzymac poddajac reakcji te zwiazki z odpowiednimi kwasami. W ten sposób mozna otrzymac sole organiczne i nieorganiczne,, którymi sa chlorowodorki, azotany, kwasne siar¬ czany, fosforyny, fosforany, dwualkilofosforany,. cukrzany, cyklomeniany, metano,sulfoniany, ami- nosulfoniany, mleczany, maleniany, maleiniany,. askorbiniany, cytryniany, gliceryniany, glukonia- ny, klikuroniany, glicerofosforany, etylosulfoniany i inne.Pochodne fenylenodwuaminy o wzorze ogólnym 2, stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe, mozna otrzyimac dowolny¬ mi metodami. Zwlaszcza nadajaca sie- do zasto¬ sowania jest metoda oparta na uzyciu jako re¬ agentów wyjsciowych fenylenodwuaminy zawie¬ rajacych grupe nitrowa w polozeniu orto w sto¬ sunku do jednej grupy aminowej oraz w poloze¬ niu meta lub para w stosunku do drugiej grupy aminowej. Zwiazki te sa latwodostepne oraz ta¬ nie. Tym sposobem meta- lub para- fenyleno- dwuamine podstawiona w pozycji orto grupe ni¬ trowa poddaje sie najpierw reakcji acylacji jednej grupy aminowej z utworzeniem karbamihianu, lub amidu. Reakcje te mozna przeprowadzic la¬ czac dwuamine z halogenomrówiczanem w celu otrzymania karbaminianu, badz tez z halogenkiem benzoilu lub halogenkiem p-fluorobenzoilu w ce¬ lu otrzymania amidu. Reakcje prowadzi sie w lagodnych warunkach znanymi sposobami uzy¬ skujac odpowiednia monoacylo pochodna. Nalezy podkreslic, ze w reakcji acylacji mozna stosowac zarówno kwasy, bezwodniki jak równiez estry odpowiadajace wyzej wymienionym halogeno- mrówczanem i halogenkom kwasów.Uzyskana tym sposobem, N-acylo-o-nitrofeny- lejnodwuamine. poddaje sie nastepnie redukcji w lagodnych warunkach przez uwodornienie w obecnosci palladu, osadzonego na weglu jako ka¬ talizatora, uzyskujac zwiazki o wzorze ogólnymo 2. Produkt- ten stosuje sie.' niaatepndfe w syntezie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60SfcllS z pochodnymi tiazolu o wzorze ogólnym 3; które w chemii sa dobrze znane.Substancje wyjsciowe uzywane w procesie be¬ dacym przedmiotem wynalazku mozna otrzymac takze innymi metodami, jednakze wyzej opisane postepowanie stanowi dogodna droge do uzyska¬ nia tych produktów. Nalezy podkreslic, ze re¬ agenty te stosowane w sposobie wedlug wynalaz¬ ku nie wymagaja dodatkowego oczyszczania.Oczywiscie, uzycie czystych substancji wyjscio¬ wych prowadzi do otrzymania bardziej czystego produktu finalnego.Jak juz podano wyzej, zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku, maja wlasnosci silnych srodków przeciw- robaczych i sa stosowane przy leczeniu robaczy¬ cy zwierzat. Choroba ewentualnie grupa chorób znana pod ogólna nazwa robaczycy jest spowodo¬ wana przez wtargniecie pasozytniczych robaków zwanych ogólnie „helmintami" do organizmu zwierzat. Robaczyca stanowi wazny problem eko¬ nomiczny, poniewaz atakuje zwierzeta domowe, jak swinie, owce, bydlo, kozy, psy i drób. Grupa pasozytów nalezaca do robaków pod nazwa „oblence" powoduje czesto szeroko rozpowszech¬ niona zaraze zwierzat. Niektóre rodzaje oblenców wywoluja równiez ciezkie schorzenia u ludzi, zwlaszcza w klimacie tropikalnym. Najbardziej rozpowszechnionymi pasozytami! atakujacymi wy¬ zej wymienione zwierzeta sa: Haemonchus, Tri- chestrongylus, Ostertagis, Cooperia, Bunestomum, Cestophagestomum, Chabertia, Trichuris (cienko- glowiec), Ascarils, Capillaria, Heterakis i Ancy- lestoma. Niektóre z tych pasozytów, jak Tricho- strangylus, Nematodirus i Cooperia atakuja glównie przewód pokarmowy, zas takie jak Ha¬ emonchus i Ostertagia przewaznie tylko zoladek.Zakazenie pasozytami zwane roboczyca wywoluje anemie, oslabienie, ubytek wagi, ciezkie uszko¬ dzenie scian przewodu pokarmowego i jezeli nie jest leczone — prowadzi do zgonu zwierzecia.Stwierdzono, ze karbaminiany i acyloaminoben- zimidazole, otrzymywano sposobem wedlug wy¬ nalazku, wykazuja nieoczekiwanie wysoka aktyw¬ nosc jako srodki przeciwrobacze.Wymienione zwiazki jako srodki przeciwroba¬ cze moga byc wprowadzone do organizmu zwie¬ rzat w odpowiednich dawkach pod postacia ka¬ psulek, tabletek, drazetek lub jako ciekle pre¬ paraty. Jako preparaty ciekle stasuje sie zwykle zawiesine wodna badz. w postaci dyspersji wraz ze srodkiem dyspergujacym, którym jest np. bento¬ nit, oraz ze srodkiem zwilzajacym lub podobna sub¬ stancja pomocnicza. Ciekle preparaty zawieraja rów¬ niez srodki zapobiegajace pienieniu. Kapsulki i tabletki skladaja sie z substancji czynnej i masy pomocniczej jak skrobia, talk, stearynian magne¬ zu lub kwasny fosforan wapnia. Jezeli srodki przeciwrobacze podaje sie zwierzetom wraz z kar¬ ma nalezy je dokladnie rozmieszac w karmie, mozna tez dodawac je w postaci granulek do gotowej karmy. Ewentualnie- wymienione prepa¬ raty, otrzymane sposobem wedlug wynalazku* mozna podawac zwierzetom- w postaci zastrzyków podskórnych, domiesniowych i dozylnych. W ta- 6 kim przypadku benzimidazol* jest rozpuszczony* lub zdyspergowany w cieklej* substancji nosnej: Optymalne dawki substancji czynnej potrzebne do osiagniecia pozytywnych wyników leczenia sa* 5 uzaleznione od rodzaju zastosowanego benzimida- zolu, gatunku leczonego zwierzecia oraz od typu. choroby. W przypadku doustnego podawania leku. wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku, do¬ bre wyniki uzyskuje sie stosujac od 5 do 125 mg io na kg wagi zwierzecia. Ta calkowita dawka mo¬ ze byc podawana jednorazowo ewentualnie por¬ cjami w stosunkowo krótkim czasie 1—2 dni.Stosujac skuteczne srodki • otrzymane sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie pozytywne wy- 15 niki w leczeniu robaczyc zwierzat domowych juz przy stosowaniu dawki 10—70 mg substancji czynnej na 1 kg wagi zwierzecia podanej jedno¬ razowo. Technika podawania zwierzetom wymie¬ nionych preparatów jest dobrze znana pracowni- 20 kom weterynarii.Chociaz srodki przeciwrobacze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku znajduja w glównej mierze zastosowanie w leczeniu i/lub profilaktyce robaczyc zwierzat domowych, jak owce, bydlo, 25 konie, psy, swinie i kozy, nadaja sie one równiez do leczenia robaczycy inych zwierzat.Wynalazek ilustruja blizej nastepujace przy¬ klady, które nie ograniczaja jednak zakresu wy¬ nalazku, przy czym w przykladzie I podano wy- 30 twarzanie substratów o wzorze 2.Przyklad I. Otrzymywanie fenylenodwu- amin A. 0,1 mola 2-initro-N4-izopropoksykarbonylo- -p-fenylenodwuaminy w 700 ml alkoholu etylo- 35 wego poddaje sie uwodornieniu w temperaturze 25°C pod cisnieniem wodoru 3,15 atn w obec¬ nosci 3,8 g katalizatora, którym jest 5°/o-owy pallad naniesiony na weglu. Reakcje prowadzi sie az do calkowitego zuzycia wodoru. Mieszanine 40 reakcyjna przefiltrowuje sie, filtrat zateza sie przy jak najnizszej temperaturze pod próznia az do uzyskania gestej zawiesiny, która odsacza sie w atmosferze azotu. Surowy produkt przemywa sie 25 ml zimnego (0°C) etanolu, nastepnie suszy 45 w przeplywie azotu do stalej wagi. Otrzymana N4 - izopropoksykarbonylo - 1,2,4 - fenylenotrój- amina posiada bardzo dobra jakosc i nie wymaga dalszego oczyszczania. Wydajnosc produktu wy¬ nosi powyzej 90*Vo. 50 B. Stosujac podobne warunki reakcji "Ti srodki jak w przykladzie IA z wyjsciowej 2-nitro-N4- -benzoilo-p-fenylenodwuaminy uzyskuje sile N4- -benzoilo-l,2j4-fenylenotrójamine.C. Stosujac te same wairunki reakcji oraz srod- 55 ki jak w przykladzie IA z wyjsciowej 2-mitro- -N5 p - parafluorobenzoilo - 1,5 - fenylenodwuaminy uzyskuje sie N5ip-fluorobenzoilo-l,2,5-fenyleno- -trójamine.Przyklad II. Reakcja dwuaminy i soli kar- 60 boksyimidu z jednoczesna cyklizacja.A. Równomolowa mieszanine (0,1 mol) N4-izo- -propoksykarbonylo-1,2,4-fenylenotrójaminy otrzy- mana wedlug przykladu IA i chlorowodorku estru metylowego tiazolilo-4^karboksyifmidu W 65 250 ml chloroformu ogrzewa sie przez 16 £odzin80 115 pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna chlodzi sie do 25°C, staly produkt od- filtrowuje, przemywa chloroformem i suszy na powietrzu do stalej wagi. Przez rekrystalizacje surowego produktu z mieszaniny woda-metanol 5 (1:1) uzyskuje sie czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-izopro- poksykarbonyloaminobenzimidazol o temperaturze topnienia 240—242°C.B. Postepuje sie wedlug przykladu IIA z tym, ze jako wyjsciowa amine stosuje sie N4-benzo- 10 -ilo-l,2,4-fenylenotrójamine wedlug przykladu IB, zas jako rozpuszczalnik alkohol etylowy. Po prze- krystalizowamdu uzyskuje sie czylsty 2-{4-tdazolilo)- 5(6)Hbenzoiloaminohenzi!midazol o temperaturze topnienia 248—249^G. 15 C. Postepuje sie wedlug przykladu IIA z tym, ze jako wyjsciowa amine stosuje sie N5-p-flu- -orobenzoilo-l,2,5-fenylenotrójamine wedlug przy¬ kladu IC, zas jako rozpuszczalnik toluen. Po przekrystalizowaniu uzyskuje sile czyslty 2^(4-tia- 20 -zolilo)-3(6)-fluorobenzoiloaminobenzimidazol o tem¬ peraturze topnienia 279—280°C.Przyklad III. Reakcja dwuaminy i podsta¬ wionego tiazolu A. Równomolowa mieszanine (0,1 mola) sklada- 25 jaca sile z N4-izopropoksykarbonylo-l,2,4-fenyleno- -trójaminy otrzymanej wedlug przykladu IA, 4-cyjanotiazolu i kwasu solnego ogrzewa sie przez 6 godzin do temperatury 175°C, nastepnie chlodzi do temperatury 25°C, staly produkt odfiltrowuje, 30 przemywa woda i suszy na powietrzu do stalej wagi. Przez rekrystalizacje surowego produktu z mieszaniny woda-metanol (1:1) uzyskuje sie czysty 2-((4-tiazolilo)-5<6)-lifcopropoksykarbonyloa- minobenzimidazol o temperaturze topnienia 240— 35 —242°C.B. Postepuje sie jak w przykladzie IIIA z tym, ze jako wyjsciowa amine stosuje sie N4-ben- -zoilo-l,2,4-fenylenotrójamine wedlug przykladu IB, zas jako tiazolowy skladnik reakcji stosuje 40 sie kwas 4-tiazolokarboksylowy. Dla zapewnienia srodowiska kwasowego stosuje sie kwas siarko¬ wy.Po, przekrystalizowaniu otrzymuje sie czysty 2-(4-tiazolilo)-5(6)-benzoiloaminobenzimidazol o tem¬ peraturze topnienia 248—249°C. 45 C. Postepuje sie wedlug przykladu IIIA z tym, ze jako wyjsciowa amine stosuje sile N5-p-fluoro- -benzoilo-l,2,5-fenylenotrójamine otrzymana we¬ dlug przykladu. IC, zas jako tiazolowy skladnik reakcji stasuje sie chlorek 4-itiazokarbonylowy. 50 Stosujac te same warunki reakcji i technike po¬ stepowania uzyskuje sie czysty 2-(tiazolilo)-5(6)- -p-fluorobenzolilobenzimidazol o temperaturze topnienia 279—280°C., Wydajnosci otrzymanych produktów jak to opi- 55 sano w punktach A, B i C wahaja sfie w grani¬ cach ponad 90%.Sole produktów, uzyskanych z poszczególnych przykladów, z kwasami i aminami mozna otrzy¬ mac przez reakcje wolnej zasady z kwasem 60 i/lub amina. Tak na przyklad chlorowodorek otrzymuje sie przez rozpuszczenie 0,1 mola zasady w rozpuszczalniku, którym moze byc woda lub inny odpowiedni rozpuszczalnik (75 ml), i dodanie dgi roztworu?U nipla stezonego kwasu solnego, 65 8 Temperatura powoli ixdnosi sile do 35°C i szybko wytraca sie staly produkt. Uzyskana zawiesine chlodzi sie do 0°C? filtruje, produkt przemywa sie woda i suszy. W podobny sposób mozna otrzymac inne sole. Mozna tez stosujac podwójny rozklad przeprowadzic jedna sól w druga za pomoca wy¬ mieniaczy jonowych.Przyklad IV. Otrzymywanie benzimitiazolu z dwuaminy i podstawionego tiazolu A. Mieszanine zlozona z 0,1 mola N4-iJzopropo- -ksykairbonylo-l,2,4-fenylenotrójaminy otrzymanej w przykladzie I-A, takiej samej ilosci molowej 4-cyjanotiazolu i kwasu solnego* ogrzewano do 175^C przez 6 godzin. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do 25°C, osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono na powietrzu do stalej wagi.Surowy produkt przekrystalizowano z wody i! me¬ tanolu, zmieszanych ze soba w stosunku 1:1.Otrzymano czysty 2(4-tiazolilo)-5(6)-izopropoksy- karbonyloarriinobenzimidazol o temperaturze top¬ nienia 240—242°C.B. Czynnosci technologiczne powtarzano jak w przykladzie IV-A. Jako amine wyjsciowa zasto¬ sowano N4-benzoilo-l,2,4-fenylenotrójamine otrzy¬ mana sposobem opisanym w przykladzie I-C, jako reagent tiazolowy kwas 4-tiazolokarboksylo- wy, a jako kwas kwas siarkowy. Po zakonczeniu reakcji i uzyskaniu surowego produktu, ten ostat¬ ni poddano rekrystalizacji uzyskujac w ten spo¬ sób czysty 2-i(4-UiazoliIlo)H5(6)benzoiloam:inobenzi- midazol o temperaturze topnienia 248—249°C.C. Utrzymujac takie same warunki techniczne i takie same parametry reakcji jak w przykla¬ dzie IV-A oraz stosujac jako amine wyjsciowa N5-p-fluorobenzoilo-l,2,5-fenylenotrójaimine otrzy¬ mana sposobem opijanym w przykladzie I-C, oraz jako reagent tiazolowy chlorek 4-tiazolilowy, otrzymano czysty 2H(4Htiazolilo)-5(6)-p-fluoroben- zoilobenzimidazol o temperaturze topnienia 179— 180°C.Przyklad V. Bezposrednia reakcja dwuami¬ ny i tiazolo-4-kanboksyaldehydu A. Mieszanine zlozona z 0,1 mola N4-ifeopropo- -ksykarbonylo-1,2,4-fenylenotrójaminy otrzymanej sposobem opisanym w przykladzie I-A i 0,1 mola tiazolilo-4-karbok'syaldehydu ogrzewano pod chlod¬ nica zwrotna w 250 ml wody zawierajacej jeden równowaznik octanu miedziowego tak dlugo, do¬ póki nie zaobserwowano zaniku niebieskiego ko¬ loru soli, miedzi. Wydzielajaca sie sól miedziowa usunieto przez filtracje, po czym zawieszono ja z. powrotem w goracej wodzie o temperaturze 75°C. Do zawiesiny wprowadzano siarkowodór w nadmiarze, powodujac wytracenie sie osadu. Osad odsaczono, przemyto woda i wysuszono. Po prze¬ saczeniu, usunieciu siarczku miedzi i rekrystali¬ zacji surowego produktu z 50°/o-owego wodnego roztworu metanolu uzyskano czysty 2-(4-tiazolilo)- -5(6)-izopropoksykarbonyloaminobenzimidazol o tem¬ peraturze topnienia 240—242°C.B. Stosujac jako substancje wyjsciowa N4-ben- -zoilo-l,2,4-fenylenotrójamiine, otrzymana sposo¬ bem opisanym w przykladzie I-B, w tych samych warunkach reakcyjnych ^ i technicznych, otrzyma-80 115 10 no czysta 2-(4-tóazolilo)-5(6)-benzoiloamiinobenzi- -midazol o temperaturze topnienia 248—249°C.C. Utrzymujac takie same warunki reakcyjne i techniczne jak w przykladnie IV-A i stosujac jako substancje wyjsciowa N5-p-fruorobenzoilo- -1,2,5-fenylenotrójaimine, otrzymano czysty 2-(4- -tiazoliillo)-5!(6)-p-fluorobenzoiloaminobenzimii- dazol o temperaturze topnienia 279—280°C. PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 2^(4-tiazolilo)benzimi- dazoli o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza liniowa lub rozgaleziona grupe alkoksylowa za¬ wierajaca 1—10 atoimów wegla, grupe fenylowa lub p-fluorofenylowa, zas grupa o wzorze 5 wy¬ stepuje w ipozycji 5 lub 6 pierscienia benzimida- zolowego, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji fenylenodwuamine o wzoirze ogólnym 2, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie, z tiazolem o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza grupe —CN, —COX, COOH, —CONH2, lub R2 oznacza grupe o wzorze 4, pirzy czym R3 stanowi grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a X jest atomem chlorowca.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako tiazolowy skladnik reakcji stosuje sie zwia- 5 zek o wzorze ogólnym 6, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze 50°C—150°C w obecnosci roz¬ puszczalnika takiego jak alkohole, chlorowcowa¬ ne weglowodory oraz weglowodory aromatyczne. io

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako tiazolowy skladnik reakcja stosuje sie zwia¬ zek o wzorze 6, w którym R3 oznacza grupe me¬ tylowa, przy czym reakcje prowadzi sie w obec¬ nosci chloroformu w temperaturze wrzenia mie- 15 szaniny reakcyjnej pod chlodnica zwirotna.

4. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze jako tiazolowy skladnik reakcji stosuje sie zwia¬ zek o wzorze ogólnym 3, w którym R2 oznacza grupe —CN, —COOH, —CONH2, —COX, w któ- £0 rym R3 i X maja znaczenie podane w zastrz 1, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu mineralnego w temperaturze 150—200°C w srodowisku wodnym. o R-CNH NH N=i 4 WZÓR 1 R-CNH NH, NH, WZÓR 2 WZÓR 3 OR, i c -C=nh:Hx WZÓR 4 R-CNH- n O WZÓR 5 Errata Lam: 7, wiersz 21 Jest: -zolilo)-3(6)-fluorobenzoiloaminobenzimidazol o tem- Powinno byc: -zolilo)-3(6)-p-fluorobenzoiloaminobenzimidazol o tern-80115 OR, C = NH-HX N- L WZÓR 6 R-CNH-fT + Q N=i -R-CNH+- T - Schemat 1 o RCNH NH 2 N + OR, NH, ^C=NH •"|^ jf .HX O R-CNH- NH NH Schemat 2 ¦s .HX CZYTELNIA Urzedu Palantowego PZG w Pab., zam. 1593-75, naklad 105+20 egz. Cena 10 zi PL PL PL