Uprawniony z patentu: John Wyeth & Brdther Limited, Taplow (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania nowych aromatycznych zwiazków heterocyklicznych i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych aromatycznych zwiazków heterocyk¬ licznych. Heterocyklicznymi zwiazkami aroma¬ tycznymi wytwarzanymi wedlug wynalazku sa furany, tiofeny d pirole, posiadajace jako pod¬ stawniki dwie grujpy arylowe i alifatyczne grupy fcwasowe, zawierajace 2—6 atomów wegla lub pochodne tych zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom tlenu, sianka lub grupe —NH—, Ar i Ar1 oznaczaja grupy arylowe lub heteroarylowe i które moga byc takie same lub TÓzne, a. R oznacza alifatyczna grupe kwasowa, ^awlierajaca 2—6 atomów wegla oraz jej pochod¬ ne. Rozumie sie, ze jedna z grup Ar, Ari i R znajduje sie przy weglu 2, a pozostale dwie z tych trzech grup znajduja sie przy innych ato¬ mach wegla w pierscieniu, z wylaczeniem polo¬ zenia 1 (to znaczy z wylaczeniem polozenia przy heteroatomie). Tak wi^c grupy arylowe moga znajdowac siie jptrzy weglach 2 i 4, 2 i 3, 3 i 4, 3 i 5 lub 2 i 5, a R przy jednym z wolnych ato¬ mów wegla. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wyka¬ zuja dzialanie farmakologiczne, na przyklad dzia¬ lanie przeciwzapalne jak to wykazuja testy przeprowadzone na zwierzetach cieplokrwistych i/lub zwiazki te sa pólproduktami do wytwarzania innych podstawionych pochodnych furami, tiofenu i pirolu.Sposób wedlug wynalazlku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogóilnym 11, w którym X, Ar 20 25 i Ar1 maja wyzej podane znaczenie, a R1 jest substancja wyjsciowa dla rodnika kwasu alifa¬ tycznego lub jego pochodnej, poddaje sie reakcji przeksztalcajacej R1 w R jedna z nastepujacych metod: albo przez hydrolize odpowiadajacego ni¬ trylu lub przez dekarboksylacje odpowiadajacego kwasu dwukarboksylowego lub przez hydrolize pochodnej estrowej lub amidowej kwasu karbo- ksylowego lub przez estryfikacje kwasu karbo- kisylowego, lub przez wydluzenie lancucha kwasu karboksylowego poprzez reakcje Arnt-Eisterta, lub redukcje odjpowiadajacego nienasyconego kwa¬ su karboksylowego, lub anodowanie kwasu kar¬ boksylowego lub reakcje pochodnej estrowej kwa¬ su karboksylowego prowadzaca do powstawania pochodnej kwasu hydroksamowego, lub dwuketon o wzorze ogólnym 12, w którym jeden z symboli Ra, Rb, Re i Rd oznacza atom wodoru, dwa z symboli Ra, Rb, Rc i Rd maja znaczenie podane uprzednio dla Ar i Ar1, a pozostaly jeden z sym¬ boli Ra, Rb, Rc i Rd oznacza rodnik kwasu alifa¬ tycznego zawierajacy 2—6 atomów wegla lub je¬ go pochodna lub substancje wyjsciowa dla ich otrzymania, poddaje sie cyklizacji do zwiazku o wzorze ogólnym 11, w którym X, Ar i Ar1 maja uprzednio podane znaczenie a R' oznacz/a rodnik kwasu alfatycznego lub jego pochod¬ na lub substancje wyjsciowa dla ich otrzymania, poprzez wytworzenie pirolu droga ogrzewania dwuketoniu z mocznikiem, amoniakiem lub ich 80 13480134 3 solami, wytworzenie iuranu na drodze reakcji pomiedzy dwuketonem i czynnikiem odwadniaja¬ cym i cyklizujacym hub wytworzenie zwiazku tle¬ nowego na drodze reakcji dwuketonu z dostar¬ czajacym (Siarke czynnikiem odwadniajacym i cy¬ klizujacym, a jesli R1 rózni siie od R, przeksztal¬ cajac R1 w R znanym sposobem.Przykladami grup Ar i Ar* sa niepodstawione grupa fenylowa lub grupa fenylowa ppsiadajaca jako podstawnlik atom chlorowca (na przyklad atom fluoru, chloru lub bromu), niskoczasteczko- wa grupa alkilowa (na przyklad grupa metylowa, etylowa, propylowa lub butylowa), niskoczastecz- kowa grupa alkoksylowa ( na przyklad grupa me- toksylowa, etoksylowa, propoksylowa lub butoksy- lowa, grupa nitrowa, grupa aminowa lacznie z grupami aminowymi podstawionymi grupami al¬ kilowymi zwlaszcza grupa dwualkiloaminowa (na przyklad grupa dwumetyloaminowa), grupa trój^ fluorometylowa, grupa merkaptanowa, grupa me- tylotiolpwa lub metylosulfonylowa jak równiez grupa 1- ii 2^naftylowa, 2- i 3-furylowa, 2- i 3-tienylowa i 2-, 3- i 4-pirydylowa. Grupa R ko¬ rzystnie oznacza alifatyczna grupe, kwaspwa, za¬ wierajaca 2—4 atomów wegla lub tez jej odpo¬ wiednia pochodna, na przyklad grupe estrowa, amidowa, sól lub pochodna kwasu hydroksamo- wego. Korzystnymi przykladami grup R sa gru¬ py kwasowe: octowa, n-propionowa, izo-propibno¬ wa i maslowa jak równiez nienasycone grupy kwasowe, np. jak kwasu brylowego. Jezeji kwas wystepuje w poistaci estru, korzystnie jest to ester alkilowy jak na przyklad ester etylowy.Grupy alkilowe lub alkoksylowe zawieraja ko¬ rzystnie 1—4 atomów wegla.Zwiazki te o wzorze ogólnym 1 mozna wytwa¬ rzac przez cyklizacje prekursora furanu, tiofenu lub pirolu przy jednoczesnym wprowadzeniu he¬ teroatomu. Innymi slowy prekursorem zwykle jest l,4-dwuketolbut;anem, odpowiednio podsta¬ wionym za pomoca grup Ar, Ar1 i R1, przy czym R1 jest ftaki sam jak R lub tez oznacza grupe, dajaca is(ie przeprowadzic w R. Prekursorem ta¬ kim jest zwiazek o wzorze 2, w którym grupa Ar jest podstawnikiem przy jednym z atomów wegla, grupa Ar1 jest podstawnikiem przy jnnym atomie wegla, grupa R1 jest podstawnikiem przy trzecim atomie wegla, a przy czwartym atomie wegla znajduje siC atom wodoru. Zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 2 mozna wytwarzac poddajac reakcji enamine z l-chlorowco-2-ketoetanem, jak to opi¬ sano ponizej dja poszczególnych specjalnych izo¬ merów, R1 zasadniczo oznacza kwas alifatyczny lub jego ester alkilowy, pozadany jako grupa R.Celem wytworzenia pirpju, zwiazek o wzorze ogólnym 2 ogrzewa isic w obecnosci amoniaku lub mocznika lub jegp soli, zwlaszcza petanu arnor nowegp. Jest to reakcja klasyczna dja wytworze¬ nia piroli i mozna ja, na przyklad, prowadzic w temperaturach miedzy 70—100°C. W tej reakcji grupa R1 korzystnie oznacza alifatyczna grupe kwasowa. Z drugiej strony, celem wytworzenia furanu lub tiofenu ze zwiazku o wzorze ogólnym 2, R1 oznacza zwlaszcza ester kwasu alifatycznego (na przyklad octan etylu), w tym przypadku wy- 4 mieniony zwiazek, albo ogrzewa sie j czymijlfcicni odwadniajacym i cyklizujacym '(zwlaszcza z kwf- sowym czynnikiem odwadniajacym jalk (cwas siar¬ kowy lub kwas sulfonowy, lub pieciotlenek fosfo- 5 ru) celem wytworzenia furanu, lub (tez ogrzewa si^ z oddajacym siarke czynnikiem odwadniaja¬ cym i cyklizujacym (zwlaszcza z piecibsiarczkiem fosforu lub mieszanina siarkowodoru i mocnego kwasu takiego jak chlorowcowodór) celem wy¬ tworzenia tiofenu. Grupe estrowa w otrzymanym zwiazku poddaje sie hydrolizie w zwykly sposób celem wytworzenia bardziej pozadanego kwasu.Pochodne furanu lub tiofenu mozna wytwarzac w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, na przyklad w benzenie lub chloroformie.Sposób wytwarzania zwiazków wedlug wyna¬ lazku wyjasnia bardzo szczególowo schemat 1 po¬ dany na rysunku, przy czym Ar, Ar* i R1 posia¬ daja znaczenlie wyzej podane. Hal oznacza atom chlorowca i HNAB oznacza amine (na przyklad morfoline) stosowana do wytworzenia enaminy.Enamine o wzorze 3a poddaje sie reakcji z chlorowcoketonem o wzorze 3b, otrzymujac zwia¬ zek l,3Tdwuarylo-l,4no;WVifeapbonyiowy o wzorze 3c, który poddany cyklifcacji jak podano powyzej daje S^-dwuarylo^-R1 o wzorze 3d.W podobny sposób reakcja enaminy o wzorze 3a z chlorowcoketonem o wzorze 4b prowadzi do zwiazku l,4-dwuarylo-l,4-dwukarbonylowego o wzorze 4c, który poddany cykliizacji w sposób podany powyzej daje 2,5-dwuarylo-3-R1 o wzo¬ rze 4d ^schemat 2). Zwiazki l,4^dwuarylo-l,4-dwu- karbonylowe o wzorze 4c, w których Ar i Ar1 posiadaja jednakowe znaczenie, a R1 oznacza grupe dwuetylomalonowa o wzorze 10, w którym R2 oznacza atom wpdoru lub niskoczasteczkowa grupe alkilowa, wytwarza sie za pomoca reakcji addycji Michaela ' odpowiedniego malenianu dwuibenzoiloetylenu p wzorze 4e. Zwiazek ten po4tfaJe sie cyklizacjj do zwiazku o wzorze Ad, w którym R1 oznacza grupe dwuetyiomajonowa, okreslona powyzej lub tez poddaje go hydrolizie i dekarbpkisylacji celem wytworzenia zwiazku o wzprze 4, w którym R1 w tym przypadku oznacza grupe kwasu octowego lub podstawionego kwasu octowego, a nastepnie poddaje eyklizacjj ków o wzprze 4d, w którym E1 oznacza gFupe. kwasu octowego lub podstawionego kwa*u octp^ wego ^schemat 3). gwiazlki ^,4^dwuarylonl4^wukarbpnylowe p wzprze 4c? w którym Ar i Ar* isa takie Isame lu£ ró£ne a R1 oznacza grupe alkoksykarfepnylowa, wytwarza sie ppddajac alkilowaniu benzoilooctan o wzorze 4f za ppmoca Jbrpmku fenacylu p wzo¬ rze 4g w obecnpsci so$u metalicznego (schemat 4).Za pomoca reakcjfi enamdny p wzorze 5 a g chlprpwcoketpn^m p wzorze $jp wytwarza 6je zwiazek J,^dwuarylp-J;4^wuk^rfe9ny}owy 9 w^Or rze ,5c, fetory pp cyfcUzacjj, jak 1# pasano powyzej daje g^^wuarylp^^1 p wzorze §g (schemat |). %a g^pmeea. r$ate?ii -eiuuminy o wzorz© $& % chlor rpwepketpn^m o w^prge 6fe wytwa**» $i« zwiazek 2,3-dwuarylo-l,4-dwukarbonylowy o wzorze 6c, który cylklizuj^ sie, ja£ tp podana .powyzej, do 3,4-dwuaryJpr^-E1 o wzorze &J (scfceznat 6), 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080 5 Ponadto za (pomoca reakcji enaminy o Wzorze 7a ze zwiazkiem chlórowcokarbonyldwym o wzo¬ rze 7b wytwarza sie zwiazek l,2-dwuarylo-l,4- -jdwukarbonylowy o wzorze 7c, który cyklizuje sie jak to podano powyzej do 2,3-dwuarylo-4-R1 o wzorze 7d (schemat 7).Za pomoca reakcji' enaminy o wzorze 8a z chlo- rowcoketonem, o wzorze Sb, wytwarza isie zwia¬ zek l,3-dwuarylo-l,4-dwukarbonylowy o wzorze 8c, który cyklizuje sie, jak to podano powyzej, do 2,4-dwuarylo-S-R1 o wzorze 8d Wyzej podane reakcje prowadzi sie zwykle w roztworze, w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym, przez ogrzewania 'mieszaniny reakcyjnej.Mozna stosowac rozpuszczalniki i warunki reakcji znane ze sposobów wytwarzania furanów, tiofe¬ nów i pkoli. Wytwarzanie produktów wyjscio¬ wych stosowanych w tych procesach jest znane i sa one dostepne w handlu lub tez mozna je wytwarzac za pomoca metod znanych w syntezie zwiazków tego typu.Do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac równiez inne, mniej korzystne sposoby. Na przyklad, zwiazek o wzorze ogólnym 9 mozna wytwarzac poslugujac sie jednym z powy¬ zej podanych sposobów (lecz przy R1 zastapionym atomem wodoru) i nastepnie wprowadzic grupe ft1. Tak wiec zwiazek o wzorze ogólnym 1 mozna wytwarzac ze zwiazku o wzorze ogólnym 9, po¬ slugujac sie reakcja Reimer-Tiemnna, poddajac zwiazek o wzorze ogólnym 9 reakcji z chlorofor¬ mem w wodorotlenku metalu alkalicznego (na przyklad w wodorotlenku potasowym) i nastepnie przez zakwaszenie otrzymujac zwiazek, podsta¬ wiony grupa formylowa. Grupe przeksztalca sie w grupe o wzorze ogólnym R w znany sposób, . na przyklad za pomoca redukcji grupy hydroksy- metylowej, nastepnie chlorowcowania i poddania reakcji z cyjankiem potasowym) otrzymujac nitryl, który poddaje sie hydrolizie do amidu lub kwasu.Alternatywnie grupe formylowa mozna poddac kondensacji z estrem imalonowym i w razie po¬ trzeby, nastepnie przeprowadzic redukcje. Mozna równiez zwiazek o wzorze ogólnym 9, zwlaszcza gdy X oznacza atom siarki lub tlenu, poddac re¬ akcji w temperaturach ponizej temperatury oto¬ czenia, z cyjanowodorem w obojetnym rozpusz¬ czalniku, nasyconym lub prawie nasyconym chlo¬ rowcowodorem. Wytworzony aldehyd w znany sposób przeprowadza sie w kwas. Inny sposób polega na utlenieniu wymienionego aldehydu do odpowiedniej grupy karboksylowej dzialaniem wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego luib ziem alkalicz¬ nych, a nastepnie przeprowadzenie reakcji Arndt- Eisterta. Mozna oczywiscie stosowac kazdy rów¬ norzedny sposób wprowadzania alifatycznej gru¬ py kwasowej, zawierajacej dwa do czesciu ato¬ mów wegla do pierscienia furanowego, tiofenowe- go lub pirolowego.Jak podano powyzej, jezeli zwiazek wytworzo¬ no sposobem wedlug wynalazku, a R1 oznacza grupe nitrylowa, mozna ja poddac hydrolizie, do grupy amidowej lub kwasowej. Mozna równiez kwas poddac estryJKkacji' celem wytworzenia 134 6 estru, lub ester mozna poddac reakcji z hydro¬ ksyloamina celem wytworzenia odpowiedniego kwasu hydroksamowego. W zasadzie pozadany jest kwaus tak, ze jezeli wytworzono ester, to nalezy 5 poddac go hydrolizie.Jezeli R1 oznacza grupe dwuetylomalonianowa o wzorze 10 (w którym R2 oznacza atom wodoru lub niskóczasteczkowa grupe alkilowa) grupe te nalezy poddac hydrolMe do kwasu karboksylo- 10 wego i ten z kolei poddac dekarboksylacji z wy¬ tworzeniem kwasu octowego lub podstawionego kwasu octowego.Poniewaz zwiazki o wzorze ogólnym 1 na ogól wy¬ kazuja czynnosc farmakologiczna, na przyklad czyn- 15 nósc przeciwzapalna, wprowadza sie je do kompo¬ zycji farmaceutycznych, zawierajacych zwiazek o wzorze 1 i dopuszczalny farmaceutycznie nosnik.Gdy zwiazki wedlug wynalazku stosuje sie jako czynniki przeciwzapalne, mozna je podawac cie- 20 plokrwistym zwierzetom na przyklad myszom, szczurom, królikom, psom, kotom, malpom itp. same, lub jako kompozycje farmaceutyczne, za¬ wierajace dopuszczalne farmaceutyczne nosniki.Nosnik moze byc staly, ciekly lub mascia i kaz- 25 dy znany i stosowany w tej dziedzilnie nosnik mozna uzywac. Kompozycja moze znajdowac sie w postaci dawek jednostkowych, na przyklad ta¬ bletek lub kapsulek lub onoze znajdowac sie w postaci roztworu. Kompozycje mozna podawac 30 doustnie lub pozajelitowo w postaci zastrzyków.Kompozycja do stosowania pozajelitowego ma po¬ stac jalowego roztworu lub zawiesiny, zawieraja¬ cej inne substancje rozpuszczone, na przyklad do¬ stateczna ilosc soli lub glukozy, celem wytworze¬ nia roztworu izotonicznego.Rodzaj nosnika i ilosc nosnika w stosunku do zwiazku czynnego zaleza od wlasciwosci zwiazku, wybranego sposobu .podawania i standardowych imetod 'stosowanych w farmacji.Dawkowanie zwiazku czynnego jest zalezne od sposobu podawania i wybranego zwiazku. Ponad¬ to zmienia sie ono w zaleznosci jednostki podda¬ wanej leczeniu. W zasadzie leczenie rozpoczyna sie malymi dawkami, znacznie mniejszymi od dawki optymalnej danego zwiazku. Nastepnie zwieksza sie dawkowanie stopniowo az do osia¬ gniecia optymalnego rezultatu w danych okolicz¬ nosciach. W zasadzie zwiazki wedlug wynalazku korzystnie podaje si^ w stezeniach, 'które w za¬ sadzie sa efektywne, nie wywolujac szkodliwych lub niepozadanych objawów ubocznych.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek.Przyklad I. Kwas 2,5-dwufenylopirolo-3- 55 -octowy. a) 200 mg kwasu 3,4-dwubenzoilomaslowego ogrzewa sie z 1,0 g octanu amonowego w tempe¬ raturze 80—100°C. Poczatkowo otrzymuje sile kla¬ rowny stop, lecz po 3 minutach nastepuje zesta- eo lenie i wtedy przerywa sie ogrzewanie. Po ozie¬ bieniu dodaje sie wody i odsacza wytworzony osad. Po krystalizacji z wodnego roztworu kwasu octowego otrzymuje sie kwas 2,5-dwufenylopirolo- -3-octowy w postaci digiel o temperaturze topnie- 65 nia 1(23—125^C.80 134 8 Znaleziono: C 78y3; H 5,4; N 4,9. C18H15N02.Obliczono: C 78,0; H 5y5; N 5,a%. to) kwas 3,4-dwubenzoilomaislowy wytwarza sie jak nastepuje: 5,0 g ln(4/-morfolino)-sityTenu i 5,0 g kwasu 3-benzoilo-3ubromopropionowego 5 ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 50 iml dwuoksanu przez 2 godziny. Mieszanine oziebia sie i wylewa do wody, która nastepnie zakwasza sie 0,5 ml stezonego kwasu solnego. Po 16 godzinach w temperaturze otoczenia mieszanine 10 ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie 2N (roztworem kwasu solnego, nastepnie woda i w koncu ekstrahuje 2N roztworem wodorotlen¬ ku sodowego. Zasadowy roztwór przemywa sie raz eterem i nastepnie zakwasza stezonym kwa- 15 sem solnym. Utworzony krystaliczny osad odsacza sie i rozdziela chromatograficznie, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 138°C i1 pozada¬ ny kwas o temperaturze topnienia 148—150°C.Przyklad II. Kwas 2,5-dwufenylofurano-3- 20 octowy. a) Z (kwasu 3,4-dwubenzoilomaslowego wytwarza sie jego ester metylowy dzialaniem dwuazometanu w eterze. Dzialajac nastepnie pieciotlenkiem fos¬ foru w roztworze benzenowym otrzymuje sie ester 25 metylowy kwasu podanego w tytule. b) Za pomoca hydrolizy estru wytworzonego pod a) wodorotlenkiem sodowym otrzymuje sie kwas podany w tytule o temperaturze topnienia 134^135°C. 30 Przyklad III. Kwas 2,5-dw-ufenylopirolo-3- octowy.Mieszanine 4,0 g kwasu 3,4Hdwubenzoilomaslo- wego, 20,0 g octanu amonowego i 20 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa sie do wrzenia pod 35 chlodnica zwrotna przez godzine. Nastepnie wyle¬ wa sie roztwór do wody, ekstrahuje eterem i od¬ parowuje roztwór organiczny, krystalizuje pozo¬ stalosc z benzenu {eteru naftowego), otrzymujac kwas tytulowy o temperaturze topnienia 123—125°C. 40 Przyklad IV. Kwas 2,5-dwu-{p-chlorofenylo)- -pirylo-3-octowy. a) Ester dwuetylowy kwasu a, p-dwu-{p-chlo- robenzoilo)- etylomalonowego wytwarza sie ogrze¬ wajac do wrzenia. pod chlodnica zwrotna przez 45 19 godzin mieszanine 96,3 g l,2ndwu-(p-chloroben- zoilo)-etylenu, 18,5 ml imalonianu dwuetylowego, 6,0 ml piperydyny ii 300 ml absolutnego etanolu.Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie czerwona, oleista pozostalosc, z któ- E50 rej po rozpuszczeniu w eterze i zadaniu kwasem solnym otrzymuje si^ 104,7 g {71%) dwuestru o temperaturze topnienia 111—112°C po przekry- stalizowaniiu z etanolu.Znaleziono: C 59,7; H 4,6 dla C^H^ClzOe. 55 Obliczono: C 59,4; H 4,8%. b) Kwas a, P-dwu-{p-chlorobenzoilo)-etylomalo- nowy wytwarza sie ogrzewajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny mieszaniny 50 g dwuestru z przykladu IV pkt. i(a) i 100 ml 60 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.Po odparowaniu roztworu otrzymuje sie pozo¬ stalosc, która wytrzasa sie z mieszanina eteru i wody. R zakwaszeniu warstwy wodnej otrzy¬ muje sie olej, który po wyekstrahowaniu eterem, 65 przemyciu, wysuszeniu i odparowaniu warstwy eterowej daje 59,2 g dwukwasu w postaci oleju, uzytego do dalszej reakcji bez oczyszczania. c) Kwas 3,4-dwu-i(p-chlorobenzoilo)-!maslowy wytwarza sie, ogrzewajac do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez 2 godziny roztwór 59,2 g dwu¬ kwasu z przykladu II pkt (b) w 30 ml dwume- tyloformamidu i wylanie nastepnie roztworu re¬ akcyjnego do 1,5 1 wody. Wytraca sie olej, który po wyekstrahowaniu eterem, przemyciu warstwy eterowej woda, wysuszeniu nad siarczanem ma¬ gnezowym i odparowaniu daje brunatny olej.Olej ten krystalizuje po kilku godzinach, dajac 33,1 g (67,2%) pochodnej kwasu maslowego o tem¬ peraturze topnienia 96—07°. d) 10,0 g kwasu z przykladu IV pkt. (c) i 20,0 g octanu amonowego w 20 ml kwasu octowego lo¬ dowatego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Po wylaniu roztworu reakcyjnego do 2 litrów wody, otrzymuje sie ró¬ zowy osad, który po krystalizacji z benzenu daje 7,08 g {74,5%) tytulowego zwiazku pirolowego o temperaturze topnienia 163—166°C.Znaleziono: C 62,4, H3,7, N 3,8 dla Ci8H13N02.Obliczono: C 62,5, H 3,8, N 4,1%.Przyklad V. Kwas 2,3-dwu-(p-fluorofenylo)- -pirolo-3-octowy. a) l,2-dwu-{p-fluorobenzoilo)-etylen wytwarza sie wkraplajac 35,2 g {25 ml) chlorku fumarylu do mieszaniny 250 ml fluorobenzenu i 80 g dobrze sproszkowanego chlorku glinowego, mieszajac i ogrzewajac do temperatury 60qC. Nastepnie ciem¬ noczerwony roztwór ogrzewa sie w temperaturze 70°C przez 0,5 godziny, nastepnie wylewa na mie¬ szanine lodu i 20 ml stezonego kwasu solnego.Wytracony osad ekstrahuje sie chlorkiem mety¬ lenu, przemywa warstwe organiczna rozcienczo¬ nym kwasem solnym, woda, (suszy nad siarcza¬ nem magnezowym i odparowuje, otrzymujac ole¬ ista pozostalosc. Po krystalizacji z etanolu otrzy¬ muje sie 44,2 g (69,-5%) podstawionej pochodnej etylenu o temperaturze topnienia 163—164°C.Znaleziono: C 70,7, H 3,7, dla C16H10F2O2.Obliczono: C 70, 66; H 3,7%. b) Ester dwuetylowy kwasu a, (3-dwu-{p-fluoro- benzoilo)-etylomalonowego wytwarza sie sposobem podanym w przykladzie IV pod i(a), stosujac 42,3 g l,2-dwu-(p-fluorobenzoilo)-etylenu, .24,6 ml malo- nianu dwuetylowego, 3,0 iml piperydyny ii 150 ml absolutnego etanolu. Otrzymuje sie 50,0 g suro¬ wego oleju, który bez oczyszczania stosuje sie w nastepnym etapie. ¦c) Kwas a, p-dwu(p-fluorobenzoilo)-etylomalo- nowy wytwarza sie za pomoca sposobu opisanego w przykladzie IV pod (b), stosujac 50,0 g suro¬ wego dwuestru z przykladu V pod <(b) ii 100 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. 39,0 g oleistego produktu stosuje sie bez oczy¬ szczania do nastepnego etapu. d) Kwas 3,4-dwu-{p-fluorobenzoilo)-maslowy wytwarza sie za pomoca sposobu, opisanego w przykladzie IV pod (c), stosujac 39,0 g dwukwasu z przykladu V pod i(c) i 30 iml dwumetyloforma- midu. Równiez ten olej stosuje sie bez oczyszczania do nastepnego etapu.80134 9 10 e) Tytulowy zwiazek pirolowy wytwarza sie metoda opisana w przykladzie IV pod (d), stosu¬ jac 16,6 g kwasu maslowego z przykladu V pod (d), 14,0 g octanu amonowego i 30 ml kwasu octowego lodowatego. Otrzymuje sia 2,7 g produk¬ tu, który po (krystalizacji! z mieszaniny benzenu i eteru naftowego posiada temperature topnienia 143—144°C.Znaleziono: C 60,6; H 3,9; N 4,3 dla C18H13N02.Obliczono: C 69.0; H 4,2; N 4,5%.Przyklad VI. Kwas 2,5jdwu- lo)-pirolo-3-octowy. Mieszanine 4,2 g kwasu 3,4- -dwu-(p-metoiksybenzoilo)-imaslowego, 10 ml kwa- * su octowego lodowatego i 4,5 g octanu amonowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine i nastepnie przerabia w sposób opisany w przykladzie IV pod (d), otrzymujac produkt tytulowy o temperaturze topnienia 130°C z rozkladem.Znaleziono: C 71,3; H 5,65; N 40,5 dla C20H19NO4.Obliczono: C 71,3; H 5,7; N 4,2*/* Przyklad VII. Kwas 2,5-dwufenylofurano-3- -octowy. a) Mieszanine 10,0 g estru dwuetylowego kwa¬ su a, P-dwubenzoiloetylomalonowego, wytworzo¬ nego metoda z przykladu IV pkt. (a), 50,0 g pie¬ ciotlenku fosforu i 250 iml suchego benzenu ogrze¬ wa sie do wrzenia ipod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Nastepnie dekantuje sie rozpuszczalnik z nad osadu i traktuje osad woda i benzenem.Oddzielona warstwe benzenowa przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem magnezowym i odparo¬ wuje, otrzymujac 5;35 g dwuestru furanówego w postaci oleju, uzytego bez oczyszczania do na¬ stepnego etapu. b) 5,35 g powyzszego dwuestru furanowego i 50 go ogrzewa sie na lazni parowej przez 0,5 godzi¬ ny ii odparowuje wytworzony etanol. Wodny roz¬ twór przemywa sie eterem i po odbarwieniu weglem aktywnym zakwasza stezonym kwasem solnym. Wytracony osad odsacza sie, suszy i po przekrystalizowaniu z benzenu otrzymuje sie 2,75 g dwukwasu furanowego o temperaturze topnienia 143—144^0.Znaleziono: C 70,1; H 4,3 dla C19H1405.Obliczono C 70,8; H 4,4%. c) Roztwór 2,55 g powyzszego dwukwasu w 10 ml dwuetyloformamidu ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez i godzine, na¬ stepnie wylewa do 500 iml wody i otrzymuje osad, który ekstrahuje sie eterem. Warstwe eterowa przemywa sie kilkakrotnie woda i ekstrahuje na¬ syconym roztworem kwasnego weglanu sodowego.Zasadowy ekstrakt odbarwia si^ weglem aktyw¬ nym i po przesaczeniu zakwasza, otrzymujac bez¬ barwny osad, który sie odsacza i suszy. Po kry¬ stalizacji z mieszaniny benzenu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 40—60^C, otrzymuje sie - 0,77 g tytulowego kwasu furanooctowego o tem¬ peraturze topnienia 34—135°C.Znaleziono: C 77,2; H 5,0 dla C18H1403.Obliczono: C 77,4; H SA0/©.Przyklad VIII. Kwas 2,5^dwu-(p-chlorofeny- lo)-furano-3-octowy.Zwiazek ten wytwarza sie sposobem opisanym w przykladzie VII, stosujac 30,0 g dwuestru z przykladu IV pkt. (a). Po krystalizacji surowego kwasu z benzenu otrzymuje sile 16,3 g zwiazku 5 tytulowego o temperaturze topnienia 153—154°C.Znaleziono: C 62,6; H 3,6 dla C18H12C1203.Obliczono: C 62t3; H 3,5%.Przyklad IX. Kwas 2,5-dwu-{p-fluorofeny- lo)-furano-3-ootowy. Roztwór 6,8 g surowego kwa- 10 su z przykladu V pkt. wego lodowatego, zawierajacego kilka kropel ste¬ zonego kwasu siarkowego, ogrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine i na¬ stepnie oziebia. Po dodaniu wody wytraca sie 15 osad, który sie odsacza, przemywa woda i suszy.Po krystalizacji z benzenu otrzymuje sie 4,48 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 160— —161°C.Znaleziono: C 69,0; H 3,85 dla C18H12F203. 20 Obliczono: C 68,85; H 3,85%.Przyklad X. Kwas 2,5-dwu^(p-metoksyfeny- lo)-furano^3-octowy. Mieszanine 4,0 g kwasu 3,4- -dwu(p-metoksybenzoilo)- maslowego, 10 ml kwasu octowego lodowatego i 1 krople stezonego kwasu 25 siarkowego ogrzewa isle do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine i nastepnie przerabia jak w przykladzie IX. Po krystalizacji z benzenu otrzymuje sie tytulowy kwas.Znaleziono: C 77,4; H 5,5 dla C20H18O5. 30 Obliczono C 71,1; H 5,4%.Przyklad XI. Kwas 2,5-dwu-(p-tolilO)-fura- no-3-octowy. Mieszanine 15,55 g kwasu 3,4-dwu- ^(p-metylobenzoilo)-maslowego 60 ml kwasu octo¬ wego lodowatego i 5 kropel stezonego kwasu siar- 35 kowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine i przerabia nastepnie jak w przykladzie XXIII. Po krystalizacji z mieszaniny benzenu i eteru naftowego Otrzymuje sie 2,76 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 40 142^143°C.Znaleziono: C 78,4; H 5,9 dla C20H18O3.Obliczono: C 78,4; H 5,9%.Przyklad XII. Kwas 2H(p-chlorofenylo)-5- Kfenylofurano-3-octowy. m 45 a) 2,3 g sodu dodaje sie do mieszanego roztworu 22,7 g p-chlorobenzoilooctanu etylu w 300 ml eteru, w atmosferze azotu. Po ogrzewania we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin mieszanine chlodzi sie i dziala na nia 20,0 g 50 bromku fenycylu, po czym ogrzewa sie dalej we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 go¬ dziny. Mieszanine chlodzi sie ponownie i dziala na nia woda. Po oddzieleniu warstwy organicz¬ nej, wysuszeniu nad MgS04 i odparowaniu otrzy- 55 muje sie 40,0 g 2-)(p-chlorobenzoilo)-3-benzoilopro- pionianu etylu w postaci czerwonego oleju, który powoli krystalizuje. Temperatura po rekrystalizacji z etanolu wynosi 61—62°C.Znaleziono: C 66y3; H 4,8 dla C19H17C104. 60 Obliczono: C 66,1; H 5,0%. b) Mieszanine estru z czesci (a) i 40 ml lodo¬ watego kwasu octowego zawierajacego 2 krople stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, 65 a nadmiar kwasu octowego odparowuje sie pod80 134 ii 12 zmniejszonym cisnieniem. Na pozostalosc dziala sie woda otrzymujac olej, który ekstrahuje sie eterem, suszy i odparowuje i uzyskuje sie olej powoli krystalizujacy. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie 2,0 g 2-(p-chlorofenylo)-3-etoksy- karbonylo-5-fenylofuranu o temperaturze topnie¬ nia 72—73°C.Znaleziono: C 70,15; H 4,6. Ci9H15C103.Obliczono: C 69,8; IJ 4,6°/o, c) 7,6 g etoksykarbonylofuranu z czesci (b) w 60 ml eteru suszonego sodem dodaje sie kroplami do imieszanej zawiesiny 0,5 g wodorku Utowogli- nowego w 60 ml eteru, z taka predkoscia, aby utrzymac stale wrzenie pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 go¬ dziny, ochladza i rozklada zwiazek kompleksowy dodajac 2 ml metanolu, nastepnie 10 ml wody i na koncu 2n kwas solny. Warstwe eterowa od¬ dziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje otrzymujac 7,3 g surowego 2-{p-chlorofenylo)-3- -hydroksymetylo-5-fenylofuranu. Po rekrystaliza¬ cji1 z etanolu otrzymuje sie 6,3 g czystego zwiazku o temperaturze topnienia 133—134°C.Znaleziono: C 71,5; H 4,6. C17H18C102.Obliczono C 71,7; H 4,6°/o. d) Na zawiesine 6,5 g zwiazku hydroksymetylo¬ wego z czesci (c) w 50 ml suchego chlorku mety¬ lenu dziala sie 2,0 ml chlorku tionylu. Po uply¬ wie 15 minut w temperaturze pokojowej nadmiar rozpuszczalnika i chlorku tionylu odparowuje sie, a pozostalosc rekrystalizuje z etanolu otrzymujac 2,5 g 3-chlorometylo-2-{p-chlorofenylo)-5-fenylofu- ranu o temperaturze topnienia 94—95°C.Znaleziono: C 67,5; H 4,0. C17H12C120.Obliczono: C 67,35; H 4,0%. e) Roztwór 8,0 g zwiazku chlorometylowego z czesci (d) i 1,3 g cyjanku sodu w 30,0 ml dwume- tylosulfotlenku ogrzewa sie w temperaturze 80°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie chlodzi i wlewa do wody. Wytracony olej ekstrahuje sie eterem, przemywa obficie woda, suszy i odparowuje do uzyskania stalej pozostalosci, z której po rekry¬ stalizacji z etanolu otrzymuje sie 7,0 g 2-(p-chlo- rofenylo)-5-fenylofuranp-3-acetonitrylu o tempera¬ turze topnienia 117—118°C.Znaleziono C 73,3; H 4,15; N 4,5. C18H12ClNO.Obliczono: C 73,6; H 4,1; N 4,8%. f) Mieszanine 2,1 g nitrylu z czesci (e) i 2,2 g wodorotlenku sodu w 14 ml etanolu i 16 ml wo¬ dy ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 16 godzin. Mieszanine odparowuje sie do sucha, oleista pozostalosc rozpuszcza w wo¬ dzie, przemywa eterem, a nastepnie zakwasza do pH = 1, Ekstrakt eterowy zakwaszonej mieszaniny przemywa sile woda, suszy i odparowuje do uzy¬ skania stalej pozostalosci, z której po rekrystali¬ zacji z benzenu otrzymuje sie 1,4 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 140—141°G.Znaleziono: C 68,9; H 4,1, C18Ha3C103.Obliczono: C 69,1; H 4,2°/o.Przyklad XIII. .Kwas 5-*(p-chlorofenylo)-2- -fenylpfurano-3-octowy. a) Stosujac sposób podany w przykladzie XII (a) oraz benzoilooctan etylu i bromek p-chlprofe- 30 nacyju otrzymuje sie 3-(p-chlorobenzoi!lo)-2-benzo- ilopropionian etylu o temperaturze topnienia 90—91°C.Znaleziono: C 66,1; H 4,9. CwHi-jClO* 5 Obliczono: C 66,2; H 5,0°/p. b) Mieszanine 2,0 g estru z czesci dowatego kwasu octowego i 2 kropli stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, poddaje prze- 10 mianom opisanym w przykladzie IX i otrzymuje sie 1,5 g 54p-chlorofenylo)-3-etoksy,karbonylo-2- -fenylofuranu o temperaturze topnienia 73—74°C po rekrystalizacji z etanolu.Znaleziono: C 69,9; H 4,6. Ci9HlSClÓ3. 15 Obliczono C 69,8; H 4,6°/o. c) Roztwór 11,4 g estru z czesci (b) w 100 ml eteru suszonego sodem dodaje sie kroplami do mieszanej zawiesiny 0,7 g wodorku litowoglinowego w 150 ml eteru suszonego sodem, z taka predkoscia, 20 aby utrzymywac reakcje w slabym wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, ochladza i dodaje ko¬ lejno 5 ml metanolu, 20 ml wody, 40 ml 2n kwa- 25 su solnego. Warstwe eterowa oddziela sie, prze¬ mywa obficie woda, nasyconym roztworem sodu, suszy nad MgS04 i odparowuje otrzymujac 9,8 g 5-(p-chlorofenylo) -3-hydrolksymetylo -2-fenylofu- ranu o temperaturze topnienia 119—120°C po rekrystalizacji z metanolu.Znaleziono: C 71,8; H 4,6. Ci7H13C102.Obliczono C 71,7; H 4,6%. d) 1,2 ml chlorku tionylu dodaje sie kroplami do roztworu 4,27 g 5-(p-chlorofenylo)-2-ienylofu- „5 rano-3-metanolu w suchym chlorku metylenu w temperaturze pokojowej. Roztwór pozostawia sie na 3 godziny, a nastepnie przemywa woda, na¬ syconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgS04 i odparowuje otrzymujac 1,85 g 3-chloro- metylo-5-(p-chlorofenylo)^2-fenylofuranu o tem¬ peraturze topnienia 99—100°C po rekrystalizacji z wodnego roztworu etanolu. e) 0,5 g 3-chlorometylo-5-.(p-chlorofenylo)-2-fe- nylofuranu rozpuszcza sie w 10 ml suchego dwu- 45 metyloformamidu i ogrzewa do temperatury 40°C.Do mieszanego roztworu dodaje sie 0,09 g cyjanku sodu i utrzymuje roztwór w temperaturze 40°C w ciagu 2 godzin, po czym pozostawia na 17 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mie- 50 szanine reakcyjna wylewa sie do nadmiaru wody, a wodny roztwór ekstrahuje eterem. Ekstrakt ete¬ rowy przemywa sie woda, nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgS04 i odparowuje otrzymujac 0,12 g 5-(p-chlorofenylo)-3-cyjanome- 55 tylo-2-fenylofuranu o temperaturze topnienia 89—90°C po rekrystalizacji z wodnego roztworu etanolu. f) 4,0 g 5-p-chlorofenylo-3-cyjanometylo-2-feny- ^ lofuranu rozpuszcza sie w 28 ml etanolu i dodaje 60 roztwór 4,2 g wodorotlenku sodu w 12 ml wody.Roztwór ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 gadzin i odparowuje, a su¬ rowy produkt rozpuszcza w wodzie i przemywa eterem, ^ocjny roztwór zakwasza sie, a olej 85 ekstrahuje swiezym eterem. Roztwór eterowy80134 13 14 przemywa sie woda, nasyconym roztworem chlor¬ ku sodu, suszy nad MgS04 i odparowuje otrzy¬ mujac 2,0 g tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 177—'178°C po rekrystalizacji z benzenu.Znaleziono: C 69,3; H 4,2. C18H13C103. 5 Obliczono: C 69,1; H 4,2%.Przyklad XIV. Kwas 2,5-dwufenylotiofeno- -3-octowy. a) Roztwór 7,84 g a, (5-dwubenzoiloetylomalonia- nu dwuetylu i 12,0 g bezwodnego chlorku cynowe- 10 go w 500 ml chloroformu poddaje sie dzialaniu suchego chlorowodoru w ciagu 1 minuty, a na¬ stepnie wprowadza sie równoczesnie chlorowodór i siarkowodór w ciagu 2 godzin. Po odstaniu sie mieszaniny w ciagu J.6 godzin w temperaturze 15 pokojowej przemywa sie mieszanine woda, roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodu, woda i1 nastepnie suszy. Po odparowaniu do sucha otrzymuje sie 4,0 g 2,5-dwufenylotiofeno-3-malonianu dwuetylu o temperaturze topnienia 62—63°C po rekrystali- 20 zacji z wodnego roztworu etanolu.Znaleziono: C 70,0; H 5,6. C23H22O4S.Obliczono: C 70,0; H 5,6%. b) 3,44 g 2,5-dwufenylotiofeno-3- etylu rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i dodaje 25 7,5 ml 2n roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie odparowuje. Do pozostalosci do¬ daje sie wode, a roztwór wodny "przemywa ete¬ rem i nastepnie zakwasza stezonym kwasem sol- 30 nym. Wydzielony olej ekstrahuje sie eterem, ekstrakt eterowy przemywa woda, nasyconym roz¬ tworem weglanu sodu i suszy nad siarczanem magnezu otrzymujac 2,34 g surowego dwukwasu. 2,34 g surowego dwukwasu rozpuszcza sie w 35 10 ml dwumetyloformamidu i gotuje pod chlodni¬ ca zwrotna w ci^gu 1 godziny a nastepnie ochla¬ dza roztwór i wylewa go do wody. Surowy kwas ekstrahuje sie eterem, ekstrakt eterowy przemy¬ wa woda, a nastepnie 2n roztworem weglanu so- 40 du. Ekstrakt weglanowy zakwasza sie stezonym kwasem solnym otrzymujac 1,22 g bialego ciala stalego o temperaturze topnienia 155—156°C po rekrystalizacji z benzenu.Stwierdzono: C 73,6; H 4,8. C^H^O^.Zawiera: C 73,4; H 4,8%.Przyklad XV. 2,5-dwu-(p-fluorofenylo)-fu- rano-3-acetamid.Roztwór 5,0 g produktu z przykladu IX w 50 ml chlorku metylenu, zawierajacy 1 krople dwumety- 50 loformiamidu i. 1,3 g chlorku tibnylu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym ci¬ snieniem otrzymuje sie jako (pozostalosc chlorek kwasowy, który rozpuszcza sie. ponownie w 20 ml 55 chlorku metylenu. Do roztworu dodaje sie krop¬ lami', mieszajac, nadmiar 0,880 roztworu amonia¬ ku. Wytracony osad oclsacza sie, przemywa woda i" rekrystalizuje z 91% etanoju otrzymujac 3,0 g (60%) tytulowego amidu w postaci bialawych giel 60 o temperaturze topnienia 189—191°C.Znaleziono: C 69,1; H 4,2; N 4,6. CuH13FJX02.Obliczono: C 69,0; H 4,2; N 4,5%.Przyklad XVI. Kwas 2,5 dwu-(p-ibroimofeny- lo)-pirpio-3-octowy. 65 45 a) Mieszanine 63,0 g bromku dwu-(p-bromo- fenylo)-dwumetyloamoniówego (patrz Chem. Ber., 89 822—836 (1956), 300 ml 2n roztworu wodorotlen¬ ku sodu i 300 ml chloroformu wytrzasa sie w cia¬ gu 2 godzin. Nastepnie oddziela sie warstwe chlo¬ roformowa, suszy nad MgS04 i odparowuje, a po¬ zostalosc rozpuszcza w etanolu, zobojetnia 2n kwa¬ sem solnym i przesacza otrzymujac 106 g suro¬ wego dwu-(p-bromobenzoilo)-etylenu. Po rekrysta¬ lizacji z metanolu otrzymuje sie czysty produkt o temperaturze topnienia 192,5°C.Znaleziono: C 48,45; H 2,5. CleH10Br2O2.Obliczono: C 48,8; H 2,6%. b) Mieszanine 65,0 g pochodnej etylenu z czesci (a), 27,23 g malonianu dwuetylu i 6,0 ml pipery- dyny w 300 ml etanolu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ci^gu 19 godzin. Nastep¬ nie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostaly olej rozpuszcza sie w eterze, przemywa 2n kwasem solnym i woda i od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru izopropylowego otrzymujac 68,5 g 1,2-dwu- -(p-bromobenzoilo) - etylomalonianu dwuetylu o temperaturze topnienia 113,5°C.Znaleziono: C 50,0; H 4,0. CzaH^BrOg.Obliczono: C 49,8; H 4,Q°/o. c) Na goracy roztwór 68,0 g malonianu z czesci (b) w 200 ml etanolu dziala sie 250 ml roztworu wodorotlenku sodu, a nastepnie ogrzewa we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Wiekszosc etanolu odparowuje sie, *a do pozostale¬ go roztworu dodaje 300 ml wody, a nastepnie przemywa eterem. Wodny roztwór zakwasza sie do pH = 2. 2n kwasem solnym, a nastepnie ekstra¬ huje eterem. Ekstrakt eterowy suszy sie nad MgS04, odparowuje do sucha, a pozostalosc re- krystalizuje z dwu-(izopropylu)-eteru otrzymujac 36,0 g kwasu l,2-dwu-(p-bromobenzoilo)-etyloma- lonowego. d) Roztwór 36,0 g kwasu malonpwego z czesci (c) w dwumetyloformamidzie ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Nastepnie odparowuje sie nadmiar dwuetylofor- mamidu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 26,25 g kwasu 3,4-dwu-(p-bromobenzoilo) maslo¬ wego po rekrystalizacji z dwun(izopropylo)-eteru. e) Mieszanine 10,1 g pochodnej kwasu maslowe¬ go z czesci (d), 75 ml lodowatego kwasu octowego i 17,0 g octanu amonu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, nastepnie ochladza i wlewa do wody. Cialo stale odsacza sie, suszy i rekrystaiizuje z mieszaniny benzenu z ete¬ rem naftowym 40—60°C otrzymujac 6,4 g tytulo¬ wego zwiazku o temperaturze topnienia 136—137°C.Znaleziono: C 50,1; H 3,1; N 3,3. C18H13Br.cN02.Obliczono: C 49,7; H 3,0; N 3,2%.Przyklad XVII. Kwas 2,5^dwu-(p-bromofe- nylo)-furano-3-octowy. 9,3 g pochodnej kwasu ma¬ slowego, wytworzonej w przykladzie XVI (d) w 40 ml lodowatego kwasu octowego, zawierajacego 2,0 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ci^gu 1 go¬ dziny. Po ochlodzeniu roztworu otrzymuje sie 7,8 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 167^-168QC.15 Znaleziono: C 50,0; H 2,8. C18H12Br203.Obliczono: C 49,6; H 2,8%.Przyklad XVIII. Kwas a-(2,5-dwufenylofu- irylo-3)-a-metylooctowy. a) Do roztworu 1,226 g sodu w 50 ml etanolu dodaje sie H),0 g metylomalonianu dwuetylu w 20 ml etanolu, a otrzymana mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,25 godziny. Nastepnie mieszanine ochladza sie do temperatury —10°C i dodaje ochlodzona za¬ wiesine 13,6 g dwubenzoiloetylenu w 100 ml eta¬ nolu po czym miesza sie w ciagu 16 godzin.Wiekszosc etanolu odparowuje sile, a pozostalosc wlewa do wady, zakwasza 2n kwasem solnym i nastepnie ekstrahuje trzykrotnie po 500 ml ben¬ zenu. Ekstrakty suszy sie nad MgSP4 i odparowu¬ je otrzymujac 23,3 g 2,3Jdwubenzoilo-il-metylopro- pano-ljl-dwukarboksylanu dwuetylu, który uzyto bez oczyszczania w nastepnym etapie. b) Na 23,3 g dwuestru z czesci (a) w 50 ml eta¬ nolu dziala sie 125 ml 2n roztworu wodorotlenku sodu, a pozostaja mieszanine ogrzewa sile we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Wiekszosc etanolu odparowuje sie, do pozostalosci dodaje sie 100 ml wody, przemywa piecioma por¬ cjami po 250 ml eteru, a nastepnie zakwasza ste¬ zonym kwasem solnym. Zakwaszony roztwór ekstrahuje sie eterem, ekstrakt suszy nad MgS04 i odparowuje do sucha otrzymujac 17,35 g kwasu 2,3-dwubenzoilo - 1-metylopropano- 1,1-dwukarbo- ksylowego. c) Roztwór 9,062 g dwukwasu z czesci (b) w 25 ml dwuetyloformamidu ogrzewa sie we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 7,5 g kwasu 3,4-dwubenzoilo-2- -metylomaslowego. d) Mieszanine 2,753 g pochodnej kwasu maslo¬ wego z czesci! (c), 30 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i 1 ml stezonego kwasu siarkowego ogrze¬ wa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 1 godziny. Ochlodzona mieszanine wlewa sie do wody, wytracony osad odsacza sie i suszy w tem¬ peraturze 60°C otrzymujac 2,0 g tytulowego kwa¬ su o temperaturze topnienia 177—179°C.Znaleziono: C 78,4; H 5,5. C19H1603.Obliczono C 78,1; H 5,5%.Przyklad XIX. Kwas a-(2,5-dwufenylopiiro- lilo-3)-a-metylooctowy. Roztwór 4,85 g pochodnej kwasu maslowego, wytworzonej w przykladzie XVIII (c) i 13 g octanu amonu w 50 ml lodowa¬ tego kwasu octowego ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzfoiy, ochladza i wlewa do 1 litra wody. Wytracona pochodna pirolowa odsacza sie, przemywa woda i suszy pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 60°C w ciagu 5 igodzin otrzymujac 4,1 g ty¬ tulowego kwasu o temperaturze topnienia 171— 173°C.Znaleziono: C 78,3; N 4,4m. C19H17N02.Obliczono: C 78y3; H 5,9; N 4,8%.Przyklad XX. Kwas i2,5-dwu-(p-fluorofeny- lo)-l-metylopirolo-3-octowy. Mieszanine 5,0 g po¬ chodnej kwasu maslowego z przykladu V (d), 2,5 g chlorowodorku metyloaminy, 2,5 g octanu 134 16 sodu i 25 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny, nastepnie wlewa sie mieszanine re¬ akcyjna do 200 ml wody i ekstrahuje eterem. 5 Ekstrakt eterowy suszy sie nad MgSO^ odparo¬ wuje, a pozostalosc rekrystalizuje dwukrotnie z mieszaniny benzenu z eterem naftowym 40—60°C otrzymujac 1,8 g tytulowego kwasu o temperatu¬ rze topnienia 126—120°C. 10 Znaleziono: C 69,85; H 4,7; N 4,3. C19H15F2N02.Obliczono: C 69,8, H, 4,6 N 4,3% Przyklad XXI. 2,5-dwu-(p-fluorofenylo)-fu- ranylo-3-octan etylu. Roztwór 5,0 g kwasu furano- octowego z przykladu IX w 100 ml etanolu zawie- 15 rajacego 0,5 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 godzin, nastepnie odparowuje rozpu¬ szczalnik, a pozostalosc rozpuszcza w eterze. Roz¬ twór eterowy przemywa sie 2n roztworem wodo- 20 rotlenku sodu i woda, suszy nad MgS04, odpa¬ rowuje, a pozostalosc rekrystalizuje z wodnego roztworu etanolu otrzymujac 4,2,9 g tytulowego estru o temperaturze topnienia 84—85°C.Znaleziono: C 70,45; H 4,9. C2oH16F2o3. 25 Zawiera C 70,2; H 4,7%.Przyklad XXII. Kwas a-(2,5-dwu-i(p-fluoro- fenylo)-furylo-3-a-metylooctowy. a) Do roztworu 3,45 g sodu w 150 ml suchego metanolu dodaje sie 25,7 g metylomalonianu dwu- 30 etylu w 100 ml metanolu, a nastepnie ogrzewa mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 godziny. Nastepnie mieszanine chlo¬ dzi sie do temperatury —10°C w lazni lodu z so¬ la i poddaje dzialaniu ochlodzonej zawiesiny 35 35,3 g dwu-,(p-fluorobenzo,ilo)-etylenu, wytworzo¬ nego jak w przykladzie V (a), w 150 ml metanolu.Po mieszaniu mieszaniny w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej wiekszosc metanolu od¬ parowuje sie, pozostalosc wlewa do wody i prze- 40 mywa eterem, aby usunac niezmieniony ester. Na¬ stepnie zakwasza sie wodny roztwór 2n kwasem solnym, ekstrahuje dwiema porcjami po 500 ml eteru, suszy i odparowuje otrzymujac 41,1 g su¬ rowego 2,3-dwu-'(p-fluorobenzoilo)-l-metylopropa- 45 no-l,l-dwukarboksylanu, który bez dalszego oczy¬ szczania stosuje sie w nastepnym etapie. ib) Do goracego roztworu 36,08 g dwuestru z czesci (a) w 120 ml etanolu dodaje sie 180 ml 2n roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewa mie- 50 szanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 3 godzin. Nastepnie wiekszosc etanolu odparo¬ wuje sie, dodaje 150 ml wody do pozostalosci i przemywa pozostalosc piecioma porcjami po 250 ml eteru. Wodny roztwór zakwasza sie ste- 55 zonym kwasem solnym, ekstrahuje eterem, ekstrakt suszy nad MgS04 i odparowuje 26,9 g surowego kwasu 2,3-dwu-i(p-fluorobenzoilo)-l-me¬ tylópropano-1,1-dwukarfooksylowego, który bez dal¬ szego oczyszczania stosuje sie w nastepnym eta- 60 pie. c) Roztwór 26,91 g dwukwasu z czesci' (b) w dwumetyloformamidzie ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, na¬ stepnie odparowuje sie nadmiar dwumetylofor- 65 mamidu pod znacznie zmniejszonym cisnieniem w80134 17 18 temperaturze 75°C otrzymuje 19,3 g kwasu 3,4- -dwu- (p-fluor&benzoilo)-2-metylomaslowego. d) Mieszanine 6,516 g pochodnej kwasu maslo¬ wego z czesci (c) i 2,0 ml stezonego kwasu siar¬ kowego w 50 ml lodowatego kwasu octowego o- grzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie ochladza sie otrzyma¬ na mieszanine, wlewa do wody, a wytracony osad odsacza, suszy i rekrystalizuje z (mieszaniny ben¬ zenu z eterem naftowym 40—60°C otrzymujac 1,7 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 150—152°a Znaleziono: C 69,9; H 4,33. C19H14F20S.Obliczono: C 69,5; H 4,3°/o.Przyklad XXIII. Kwas a-(2,5-dwu-{p-fluo- rofenylo)-pii,olilo-3)-a-'metylooctówy. Mieszanine 12,83 g surowego kwasu z czesci (c) przykladu XXII, 50 ml lodowatego kwasu octowego i 20,0 g octanu amonu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, ochladza, a na¬ stepnie wlewa do 1 litra wody. Cialo stale odsa¬ cza sie, suszy i rekrystalizuje z mieszaniny ben¬ zenu z eterem naftowym 40—60°C otrzymujac 2,55 g tytulowego kwasu o temperaturze topnie¬ nia ,132^135°C.Znaleziono: C 69,9; H 4,7; N 4,3. Ci9H15F2N02.Obliczono: C 69,7; H 4,6; N 4,3%.Przyklad XXIV. Kwas M2,5-dwu-(p-flu- orofenylo)-furylo-3)-propionowy. a) 12,15 g estru z przykladu XXI w 200 ml eteru suszonego sodem dodaje sie do zawiesiny 1,01 g wodorku glinowolitowego w eterze suszo¬ nym sodem, z taka predkoscia, aby otrzymac wrzenie pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu •dodawania mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a na¬ stepnie pozostawia do chlodzenia. Zwiazek kom¬ pleksowy rozklada sie dodajac 10 ml wody i 25 ml. In kwasu solnego. Warstwe eterowa przemy¬ wa sie woda, In roztworem wodorotlenku sodu, znów woda, nastepnie suszy nad MgS04 i odparo¬ wuje do uzyskania oleju, który poddaje sie kry¬ stalizacji z eteru naftowego 80—100°C otrzymujac 10,5 g 2-(2,5-dwuH(p-fluorofenylo)-furylo-3)-etano- lu o temperaturze topnienia 86—89°C.Znaleziono: C 72,2, H 5,0. Ci8H14F202.Obliczono: C 72,0, H 4,7%. to) Roztwór 5,0 g alkoholu z czesci (a) rozpusz¬ cza sie w malej ilosci dwuchlorometanu poddaje dzialaniu 1,31 g pifrydyny ochlodzonej do tempe¬ ratury 10°C, dzialaniu 2,18 g chlorku tionylu, a nastepnie ogrzewa sie w ci^gu 0,5 godziny w tem¬ peraturze 40°C. Ochlodzony roztwór zakwasza sie, wytracony osad rozpuszcza w dwuchlorometanie i przemywa rozcienczonym kwasem solnym, roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu, woda i suszy nad MgS04. Po odparowaniu do sucha otrzymuje sie oleista pozostalosc, która powoli krystalizuje, a po jej rekrystalizacji z wodnego roztworu etano¬ lu otrzymuje sie 3,5 g chlorku 2-(2,5-dwu-(p-flu- orofenylo)-furylo-3)-etylu. c) Roztwór 3,31 g wspomnianej pochodnej chlo¬ roetylowej i 0,56 g cyjanku sodu w 50 ml dwu- metylosMfochlorku mresza sie" w temperaturze 40°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 90 godzin. Nastepnie mie¬ szanine wlewa sie do 200 ml wody, ekstrahuje e- terem, ekstrakt eterowy przemywa woda, suszy nad MgS04 i odparowuje. Stala pozostalosc rekry- 5 sfcalizuje sie z mieszaniny benzenu z eterem naf¬ towym 40—60°C otrzymujac 1,86 g 3-(2,5-dwu-(p- -fluorofenylo)-furylo-3)-nitrylu propionowego.Znaleziono: C 73,6, H 4,2, N 4,4. C19H13F2NO.Obliczono: C 73,9, H 4,2, N 4,5%. , 10 d) Mieszanine 10,86 g wspomnianego nitrylu i 10,85 g wodorotlenku sodu w 60 ml wódy i 140 ml etanolu ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 3 godzin. Roztwór odparowu¬ je sie, pozostalosc miesza z woda, zakwasza, od- 15 sacza cialo stale i suszy je. Po rekrystalizacji z wodnego roztworu etanolu otrzymuje sie 8,52 g tytulowego kwasu o temperaturze topnienia 116— —117°C.Znaleziono: C 69,1, H 4,4. C19H14F203. 20 Obliczono: C 69,5, H 4,3%. ^ Przyklad XXV. 2,5-dwu- rylo-3-octan-dwumetyloaminometylu. a) Na 5,0 g kwasu z przykladu IX w 65 ml dwuchlorometanu zawierajacego 1 krople dwume- 25 tyloformamidu dziala sie 1,9 ml chlorku tionylu, a nastepnie ogrzewa we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po odparowaniu nad¬ miaru rozpuszczalnika i chloku tionylu otrzymuje sie 5,2 g chlorku wyjsciowego kwasu, który stosu^ 30 je sie w nastepnym etapie bez oczyszczenia. b) Do roztworu 5,2 g wspomnianego chlorku kwasowego w dwuchlorometanie dodaje si^ 3,28 g dwumetyloaminometanolu i ogrzewa mieszanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 35 godziny. Roztwór odparowuje sie do sucha, na po¬ zostalosc dziala nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu i ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad MgS04 i odparowuje do sucha. Na roztwór pozo- 40 stalosci w suchym etanolu dziala sie etanolowym roztworem chlorowodoru otrzymujac 4,93 g chlo¬ rowodorku tytulowego zwiazku o/temperaturze topnienia 147 ^C.Znaleziono: C 62,6; H 5,5; N 3,5. C^HaiF-sNOs.HCl. 45 Obliczono: € 62,6; H 5,3; N 3,3%.Przyklad XXVI. Kwas 2,5-dwu-(p-fluorofe- nylo)-pirolo-3-octowy 125 mg laktoza 120 mg stearynian magnezowy 5 mg 50 Kapsulki o powyzszej zawartosci wytworzono mie¬ szajac dokladnie partie z powyzszych skladników i napelniajac mieszanina kapsulki z twardej ze¬ latyny o pojemnosci 250 mg.Przyklad XXVII, kwas 2,5-dwufenylopirolo-3-octowy 125 mg. laktoza 100 mg avicel 30 mg sucha skrobia kukurydziana 40 mg 60 stearynian magnezowy 5 mg Tabletki o powyzszym skladzie wytwarza sie przez zmielenie czynnego skladnika do uzyskania wielkosci ziarna 40 oczek (Standard Brytyjski), przesiewanie" przez sito o 40 oczkach (40 mesh — 65 Standard Brytyjski), mieszania zmielonych sub- 5580134 19 stancji z dodatkowymi skladnikami i wytloczenie tabletek.Badania farmakologiczne zwiazków wedlug wy¬ nalazku na ich dzialanie in vivo przeprowadza sie wedlug metod Wintera i inn. (Proc. Soc. Biol.Med. 111, 544 (1962) i Buttle i inn. (Nature, 179, 629 <1957).Zwiazki o wzorze ogólnym 1 podane doustnie w wyzej wymienionych testach przy dawkowaniu ód 10 do 250 mg/kg, w zaleznosci od badanego zwiazku wykazaly w zasadzie dzialanie przeciwza¬ palne.Dobra czynnosc wykazaly kwas 2,5-dwu-(p-flu- orofenylo)npiirolo-3-oetowy, kwas 2,5-dwu-(p-me- toksyfenylo)-furan-3-octowy, kwas 2,5-dwu- toksyfenylo)-furano-3-octowy, kwas 2,5-dwufeny- lopirolo-3-octowy, kwas 2,5-dwufenylofurano-3- -ootowy, kwas 2,5-dwu-(p-chlorofenylo)-pirolo-3- -octowy i kwas 2,5-dwu- -octowy jak to widoczne jest z nizej podanej ta¬ beli, która przedstawia Vo zahamowania obrzeku lap szczura d badane dawkowanie.Zwiazek Kwas 2,5-dwu-i(p-fluoro- fenylo)npitrolo-3-octowy Kwas 2,5-dwu-(p-meto- ksyfenylo)-furano-3- -octowy Kwas 2,5-dwufenylopiro- lo-3-octowy Kwas 2,5-dwufenylofura- no-3-octowy Kwas 2,5-dwu- fenylo)-pirolo-3-octowy Kwas 2,5-dwu-(p-chlorQ- fenylo)-furano-3-octo- wy Dawka mg/kg 10 50 20 20 30 20 Hamowanie 70 35 53 40 43 35 | PL PL