PL80177B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Itnperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenyloheterocyklo- -octowego Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych kwasu fenyloheterocyklooctowego, sta¬ nowiacych nowe pochodne tiofenu i furanu o dzialaniu przeciwzapalnym.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych kwasu fenyloheterocyklooctowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy lub atom chloru lub bromu, Y oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma ato¬ mami fluoru, chloru lub bromu, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, B oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym Y i grupa —CR1R2C002H sa przylaczone do niesasiadujacych ze soba atomów wegla pierscienia heterocyklicz¬ nego ewentualnie w postaci nietoksycznych soli tych zwiazków, farmaceutycznie dopuszczalnych.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega na tym, ze poddaje sie hydrolizie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym B, X, Y R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a Cy oznacza rodnik cyjanowy, karbamylowy (-CONH2), tiokarbamylowy (-CSNH2), alkoksykarbonylowy o 2—6 atomach wegla, ben- zyloksykarbonylowy lub fenoksykarbonylowy, przy czym Y ii grupa —CR!R2Cy sa przylaczone do niesasiadujacych ze soba atomów wegla piers¬ cienia heterocyklicznego i ewentualnie przetwarza wytworzony zwiazek na nietoksyczne, farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole.Odpowiednim srodkiem hydrolizujacym w przy¬ padku gdy symbol Cy w zwiazku o wzorze 2 5 oznacza rodnik cyjanowy, karbamylowy lub tio¬ karbamylowy, jest wodorotlenek metalu alkalicz¬ nego, równiez gdy Cy oznacza rodnik alkoksykar¬ bonylowy, benzyloksykarbonylowy lub fenoksy¬ karbonylowy stosuje sie jako srodek hydrolizu- 10 j^cy wodorotlenek metalu alkalicznego, lecz w przypadku, gdy symbol B oznacza atom siarki, odpowiednim srodkiem hydrolizujacym moze byc takze kwas nieorganiczny. Oczywiscie, zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalaz- 15 ku sa znane i otrzymywane w znany sposób.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym X, R1, R2 i B maja wyzej podane znacze¬ nie, a rodnik oznaczony symbolem Y zawiera jeden 20 lub dwa atomy chlorowca jako podstawniki, po¬ niewaz sa one bardziej aktywne od podobnych zwiazków o wzorze 1, w którym Y oznacza nie- podstawiony rodnik fenylowy, przy czym szczegól¬ nie korzystnym zwiazkiem jest kwas a-(4-bro- 25 mo-5-p-chlorofenylotienylo-2)-octowy.(Korzystnymi sa sole zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zawierajace nietok¬ syczne kationy, farmaceutycznie dopuszczalne, np. metali alkalicznych, metali ziem alkalicznych gli- 30 nu lub amonu oraz sole z nietoksycznymi, far- 8017780 177 3 maceutycznie dopuszczalnymi zasadami organicz¬ nymi, np. z trójetanoloamina.Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady.Przyklad I. Mieszanine a-(5-p-chlorofeny- lotienylo-2)-propionianu metylu, 50 ml etanolu i IN wodorotlenku sodu ogrzewano w ciagu 30 mi¬ nut, po czym mieszanine ochlodzono i rozcienczo¬ no 300 ml wody, nastepnie przemyto dwukrotnie eterem, po 100 ml za kazdym razem. Warstwe wodna zakwaszono kwasem solnym, po czym wy¬ tracony osad odsaczono i przekrystalizowano z chloroformu. Otrzymano kwas a-(5-p-chlorofeny- lotienylo-2)-propionowy o temperaturze topnienia 150—151°C.Ester metylowy uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Mieszanine 2 g 2-(a-cyjanoetylo)-5-p-chlorofenylotiofenu, 100 ml metanolu, 40 ml stezonego kwasu siarkowego i 1 ml wody ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, po czym otrzymany roztwór wlano do 500 ml wody i wyekstrahowano trzykrotnie eterem po 250 ml za kazdym razem. Polaczone ekstrakty eterowe wysuszono bezwodnym siar¬ czanem sodu i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana oleista po¬ zostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolum¬ nie wypelnionej krzemianem magnezowym, sto¬ sujac benzen jako eluent. Po odparowaniu z eluatu rozpuszczalnika otrzymano jako pozosta¬ losc «-(5-p-chlorofenylotienylo-2)-propionian.W podobny sposób otrzymano kwas 2-metylo- -5-fenylotienylo-3-octowy o temperaturze topnie¬ nia 117,5—119,5°C, krystalizowany z eteru nafto¬ wego o temperaturze wrzenia 80—100°C i kwas a-(5-p-chlorofenylofurylo-2)-propinowy o tempera¬ turze topnienia 85—86°C.Przyklad II. Mieszanine 1,75 g a-(4-bromo- -5-p-chlorofenylotienylo-2)-octanu metylu, 15 ml etanolu, 40 ml wody i 15 ml 11N wodorotlenku sodu ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym otrzymany roztwór wlano do 100 ml wody z lodem i wyekstrahowano trzy¬ krotnie eterem po 200 ml za kazdym razem. War¬ stwe wodna zakwaszono 2N kwasem octowym i wyekstrahowano trzykrotnie eterem po 20 ml za kazdym razem. Polaczone warstwy eterowe przemyto dwukrotnie woda po 30 ml, po czym wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i odpa¬ rowano pod cisnieniem 0,5 mm Hg. Pozostalosc w postaci stalej rozpuszczono w mozliwie naj¬ mniejszej ilosci eteru, po czym dodano cztero¬ krotna ilosc pod wzgledem objetosciowym eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C i pod¬ dano krystalizacji. Otrzymano kwas a-(4-bromo- -5-p-chlorofenylotienylo-2)-octowy o temperaturze topnienia 136—137°C.Ester metylowy uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Do mieszanin 5,32 g 5-p-chlorofenylotienylo-2-octanu metylu, 100 ml lodowatego kwasu octowego i 4,8 g octanu sodu dodano mieszajac roztwór i ml bromu w 15 ml lodowatego kwasu octowego, po czym mie¬ szano w ciagu 2 godzin, nastepnie wlano do 1 1 wody z lodem i pozostawiono wt spokoju na okres 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszanine wy- 4 ekstrahowano eterem czterokrotnie po 200 ml i polaczone ekstrakty eterowe przemyto kolejno trzykrotnie woda po 200 ml, dwukrotnie po 200 ml 10°/o roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu 5 i 200 ml wody, nastepnie wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do suchosci, otrzy¬ mujac jako pozostalosc a-(4-bromo-5-p-chlorofe- nylotienylo-2)-octan metylu w postaci jasnozóltej oleistej cieczy. 10 Przyklad III. Mieszanine 2 g 2-cyjanome- tylo-5-p-chlorofenylotiofenu i roztworu 10 g wo¬ dorotlenku sodu w 100 ml wody ogrzano pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Po ochlo¬ dzeniu mieszaniny reakcyjnej odsaczono sól sodo- 15 wa kwasu 5-p-chlorofenylotienylo-2-octowego.Osad zmacerowano z mieszanina metanolu i wody w proporcji objetosciowej 1 : 1, stosujac do tego celu 100 ml mieszaniny. Z otrzymanego roztworu wytracono surowy kwas przez zakwaszenie 3 ml 20 lodowatego kwasu octowego, który nastepnie oczy¬ szczono przez ekstrakcje 120 ml 2N roztworu amo¬ niaku, odsaczenie i zakwaszenie przesaczu 2N kwasem octowym po oziebieniu do temperatury 0°C. Otrzymano pólwodzian kwasu 5-p-chlorofe- 25 nylotienylo-2-octowy o temperaturze topnienia 140—143°C.Przyklad IV. Mieszanine 6 g 5-p-chlorofeny- lotienylo-2-octanu metylu, 5 g wodorotlenku sodu, 20 ml etanolu i 50 ml wody ogrzewano pod chlod- 30 nica zwrotna w ciagu 3 godzin, po czym miesza¬ nine rozcienczono mieszanina 10 ml wody i 10 ml etanolu i przesaczono. Przesacz oziebiono do tem¬ peratury 5°C i zakwaszono 2N kwasem octowym do wartosci pH 4,5. Wytracony osad odsaczono 35 i otrzymano pólwodzian kwasu 5-p-chlorofenylo- tienylo-2-octowego o temperaturze topnienia 140— —143°C.Przyklad V. W mieszaninie 4 ml 18N wodo¬ rotlenku sodu i 24 ml etanolu ogrzewano pod 40 chlodnica zwrotna a,a-dwumetylo-a-(5-p-chlorofe- nylotienylo-2)-octan metylu w ciagu 3 godzin, po czym wydzielono produkt reakcji w znany spo¬ sób po zakwaszeniu 2N kwasem octowym. Otrzy¬ mano kwas a,a-dwumetylo-a-(5-p-chlorofenylotie- 45 nylo-2)-octowy o temperaturze topnienia 146— —148°C. , Ester metylowy uzyty jako zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób. Do roztworu 1 g 5-p-chlorofenylotienylo-2-octanu metylu w 10 ml £0 suchego dwuoksanu dodano 0,1 g wodorku sodowe¬ go i mieszano w ciagu 30 minut, nastepnie doda¬ no 0,6 g jodku metylowego i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym ochlodzono i ponownie dodano 0,1 g wodorku so- 55 dowego, potem 1,1 ml jodku metylowego i ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin.Mieszanine poreakcyjna ochlodzono i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozfrakcjonowano chromatograficznie 60 na kolumnie o dlugosci 23 cm i srednicy 2,5 mm, stosujac jako wypelnienie krzemionke „Florisil", a jako eluent mieszanine 1 : 1 w stosunku obje¬ tosciowym benzenu i eteru naftowego o tempera¬ turze wrzenia 60—80°C. Pierwsza czesc eluatu 65 w ilosci 350 ml odparowano do suchosci pod80 lff zmniejszonym cisnieniem i jako pozostalosc otrzy¬ mano surowy a,a-dwumetylo-a-(5-p-chlorofenylo- tienylo-2)-octan metylu. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylo- heterocyklooctowego o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy lub atom chloru lub bromu, Y ozna¬ cza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami fluoru, chloru lub bromu, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik me- 10 6 tylowy, B oznacza atom tlenu lub siarki, przy czym Y i grupa —CRXR2 C002H sa przylaczone do niesasiadujacych ze soba atomów wegla piers¬ cienia heterocyklicznego, znamienny tym, ze pod¬ daje sie hydrolizie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym B^YjR1 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, a Cy oznacza rodnik cyjanowy, karbamy- lowy, triokarbamylowy, alkoksykarbonylowy o 2—6 atomach wegla, benzyloksykarbonylowy lub fenoksykarbonylowy, przy czym Y i grupa —CR1R2Cy sa przylaczone do niesasiadujacych ze soba atomów wegla pierscienia heterocyklicznego i ewentualnie przetwarza wytworzony zwiazek na nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole* O ^B^ crVco2h WZÓR 1 -TT) cr Vc« WZÓR 2 ClYFELNIA Ur-edu Polentoffego Errata Lam: 6j wiersz 8 Jest: Iowy, triokarbamylowy, alkoksykarbonylowy Powinno byc: Iowy tiokarbamylowy, itd. PL PL