PL80621B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL80621B1 PL80621B1 PL14011970A PL14011970A PL80621B1 PL 80621 B1 PL80621 B1 PL 80621B1 PL 14011970 A PL14011970 A PL 14011970A PL 14011970 A PL14011970 A PL 14011970A PL 80621 B1 PL80621 B1 PL 80621B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- reaction
- compound
- group
- acid
- Prior art date
Links
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 80
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 19
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical group [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 10
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- -1 pregnane series steroids Chemical class 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical group C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 claims 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 claims 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical group [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003128 pregnanes Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000881 Cu alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 17-hydroxyprogesterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 17alpha-hydroxy progesterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)(O)C1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- CRRKVZVYZQXICQ-RJJCNJEVSA-N Pregnenolone acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 CRRKVZVYZQXICQ-RJJCNJEVSA-N 0.000 description 1
- DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N Trigonegenin A Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)C=C4CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 DWCSNWXARWMZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N diosgenin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@H](O)CC4=CC[C@H]3[C@@H]2C1)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-VKROHFNGSA-N 0.000 description 1
- WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N diosgenin Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CCC(O)CC4=CCC3C2C2)C)C2OC11CCC(C)CO1 WQLVFSAGQJTQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- UJWPMRYSXHLYMB-XFNFOBRPSA-N pregnan-21-al Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CC=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 UJWPMRYSXHLYMB-XFNFOBRPSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N pregnenolone succinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 OZZAYJQNMKMUSD-DMISRAGPSA-N 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Sposób utleniania grupy 3-hydroksylowej steroidów szeregu pregnanu do grupy 3-ketonowej, z jednoczesnym przeprowadzaniem grupy 5,6-epoksy w wiazanie A* Przedmiotem wynalazku jest sposób utleniania grupy 3-hydroksylowej steroidów szeregu pregna¬ nu do grupy 3nketonowej, z jednoczesnym prze¬ prowadzeniem grupy 5,6-epoksy w wiazanie A4.Reakcje tego rodzaju maja szczególne znaczenie przy wytwarzaniu znanych progestatyków, takich jak 17a-hydroksyprogesteron, kortykoidów, takich jak korteksolon, kortyzon, hydrokortyzon, triam- cynolan, deksametazon, betametazon i fLuprednili- den oraz ich pochodnych, z produktów wyjscio¬ wych typu pregnenolonu, który z kolei otrzymuje sile z duza wydajnoscia z diosgeniny.Grupe 17a-hydroksylowa mozna wprowadzac do wspomnianego wyzej produktu wyjsciowego korzystnie na drodze reakcji utleniania estrów A17»20-enolowych za pomoca kwasu nadtlenowego i utlenianie otrzymanych zwiazków 17,20-epoksy- J20-acyloksylowych. Podczas reakcji utleniania podwójne wiazanie 5,6 wymaga tymczasowego za¬ blokowania, poniewaz w przeciwnym przypadku proces utleniania spowodowalby utworzenie sile w tej pozycji grupy 5,6-epoksy, która jest trwala i trudna do usuniecia. Podwójne wiazanie w pozy¬ cji 5,6 moze byc zablokowane badz przez przyla¬ czenie atomów bromu do wiazania w pozycji 5,6 i utworzenie zwiazku 5,6-dwubromowego, jak poda¬ no w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 3187025 lub przez przylaczenie atomów chloru do wiazania w pozycji 5,6 i utworzenie zwiazku 5,6-dwuchloro-, jak podano w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 3030389, badz tez przez przeprowadzenie grupy A5-3^hydroksylowej w 3,5- -cyklo-6-alkoksysteroiti wedlug opisu patentowego Stanów Zjedn. Ameryki nr 3231568. W przypadku 5 zablokowania atomami t chlorowca, wiazanie w po¬ zycji 5,6 moze byc odblokowane przez poddanie zwiazku reakcji redukcji metalem, na przyklad cynkiem w obecnosci kwasu octowego lub przez reakcje z jodkiem sodu w obecnosci acetonu, a io w ostatnim z wymienionych sposobów — przez dzialanie kwasem. iStosujac sposób wedlug wynalazku nie trzeba zabezpieczac podwójnego wiazaniia w pozycji 5,6 w sposób wyzej opisany. Zwiazki 5 15 które korzystniej otrzymuje sie w reakcji bezpo¬ sredniego utleniania kwasem nadtlenowym, badz w znany sposób przez mieszanie epimeru 5a,6a i 5£,6P-epoksydów, moga byc stosowane bezposred¬ nio do dalszych reakcji, poniewaz istnieje latwy 20 i wydajny sposób usuwania. wymienionych grup epoksy z jednoczesnym tworzeniem grup A4-3-ke- tonowych.Sposób wedlug wynalazku polega po poddawa¬ niu 3-hydroksy-5a,6a-epoksypregnanu reakcji z 1 25 gramorównowazniikiem jodowodoru i utlenianiu otrzymanej 6|3,5 otrzymania 3-keto-6f*,5a-jodohydryny, która na¬ stepnie poddaje sile reakcji z jednym ze zwiazków majacych wlasciwosci odwadniajace, zdolnym do so przeprowadzenia grupy 3-keto-5a-hydroksylowej 80 62180 621 3 steroidu w grupe A4^3-ketonowa i ze zwiazkiem redukujacym, zdolnym do przeprowadzenia chlo- rowcohydryny w olefiine. Otrzymany zwiazek A4- -6-jodo-3-ketonowy jest poddawany reakcji usunie¬ cia atomów jodu, a zwiazek A5-3-ketonowy prze- grupowuje sie do zwiazku A4-3-ketonowego, a jesli zachodzi potrzeba, uwalnia sie zwiazane gru¬ py hydroksylowe i ketonowe, a wolne grupy hy¬ droksylowe wiaze.Stosujac sposób wedlug wynalazku uzyskuje sie dobre wyniki w reakcji utleniania 5a,6(3 - jodohy- dryny za pomoca kwasu chromowego. Grupy hy¬ droksylowe i atom jodu w zwiazku 3-keto-5a-hy- droksy-GP-jodowym sa latwe do usuniecia, przy czym powstaje grupa A4-3-ketonowa.Zgodnie z wynalazkiem, reakcje produktu wyj¬ sciowego z kwasem jodowodorowym korzystnie jest prowadzic w niskiej temperaturze, na przy¬ klad w temperaturze okolo 0QC, w obecnosci roz¬ puszczalnika nie reagujacego z kwasem jodowo¬ dorowym i odpornego na dalszy wplyw utlenia¬ czy, na przyklad w Obecnosci weglowodorów, a zwlaszcza weglowodorów chlorowanych, na przy¬ klad chlorku 'metylenu albo chlorku etylenu. Ko¬ rzystnie jest stosowac kwas jodowodorowy w po¬ staci 55°/o roztworu wodnego. Jodohydryne otrzy¬ muje sie zazwyczaj w postaci substancji galare¬ towatej. Przed poddaniem jodohydryny reakcji u- utleniania odczynnikiem Jonesa, skladajacym sie z trójtlenku chromu w kwasie siarkowym, ko¬ rzystnie jest zmieszac ja uprzednio z acetonem, bez usuwania poprzedniego rozpuszczalnika.Usuniecie grupy hydroksylowej z polozenia 5a i atomu jodu z polozenia 6p 'moze sie odbywac w jednej lub kilku nastepujacych po sobie opera¬ cjach, w, zaleznosci od rodzaju stosowanych srod¬ ków odwadniajacych lub redukujacych.W sposobie wedlug wynalazku jako srodki od¬ wadniajace, zdolne do jednoczesnego spowodowa¬ nia przegrupowania grupy 3-keto-5a-hydroksy steroidu w grupe A4-3-lketonowa, stosuje sie pierw- szorzedowe kwasy, najlepiej kwasy chlorowcowodo- rowe, takie jak solny, bromowodorowy i jodowo¬ dorowy. Jesli kwasy te stosuje sie w postaci ste¬ zonej, a zwlaszcza w obecnosci pewnych rozpusz¬ czalników, takich jak lodowaty kwas octowy, wówczas jednoczesnie z odszczepieniem grupy hydroksylowej w polozeniu .5 i usunieciem atomu jodu zachodzi zadane przegrupowanie zwiazku w A4-i3-ketosteroid. Reakcje mozna prowadzic w tym samym rozpuszczalniku, jakiego uzyto do ekstrak¬ cji 3-keto-6|3,5a-jodohydry,ny, na przyklad w chlorku metylenu z dodatkiem innych rozpuszczal¬ ników, takich jak kwas octowy. Produkt reakcji poddaje sie korzystnie dzialaniu odpowiedniego srodka redukujacego, w celu przeprowadzenia jo¬ du w kwas jodowodorowy albo w sól kwasu jo- dowodorowego.Najodpowiedniejszymi srodkami redukujacymi sa takie jak wodorosiarczyn sodu, tiosiarczan so¬ du albo podsiarczyn sodu. Reakcja ta przebiega korzystnie, jezeli produkty reakcji przegrupowa¬ nia znajduja sie w rozpuszczalniku uzytym po¬ przednio do reakcji z kwasem chlorowcowodoro- wym, na przyklad w chlorku metylenu. Roztwór 4 ten przemywa sie 10% wodnym roztworem wodo¬ rosiarczanu sodu. W ten sposób otrzymuje sie produkt koncowy .bez zmieniania srodowiska reakcji. 5 Prowadzenie reakcji z jodowodorem w obecnosci lodowatego kwasu octowego ma te zalete, ze o- trzymuje sie czystszy produkt koncowy.W przypadku zastosowania srodka odwadniaja¬ cego, nie powodujacego jednoczesnie odszczepienia 10 atomu jodu w pozycji 6, odszczepienie jodu z A4-6-jodo-3-keto-steroidów odbywa sie w oddziel¬ nej fazie procesu. Taka reakcje mozna prowadzic w sposób znany, stosujac wodorosiarczyn sodu, jo¬ dek sodu, chlorek cynawy, sole chromawe albo 15 w inny analogiczny sposób.Usuniecie grupy hydroksylowej z pozycji 5 i ato¬ mu jodu z pozycji 6 w S-keto-ep^a-jodoliydryn mozna równiez przeprowadzic w reakcji redukcji srodkiem redukujacym, majacym zdolnosc prze- 20 prowadzenia chlorowcohydryn w odpowiadajace im olefiny. Takimi srodkami sa metale, takie jak cynk, stopy miedzi, stopy cynku i 'miedzi, w o- becnosci kwasów, takich jak kwas octowy, albo w obecnosci alkoholu, takiego jak alkohol etylowy lub metylowy.W przypadku zastosowania kwasu otrzymuje sie od razu zadany A4-3-keton, a w srodowisku obo¬ jetnym otrzymuje sie A5-3-keton, który nastepnie przegrupowuje sie w A4-3-keton w sposób znany, 30 z zastosowaniem kwasu.Sposób otrzymywania produktu wyjsciowego wyjasnia schemat podany na rysunku, przedsta¬ wiajacy synteze korteksolonu z octanu pregneno- lonu. Jezeli zamiast zwiazku o wzorze 6 zastosuje 35 sie zwiazek o wzorze 5, wówczas jako produkt koncowy otrzymuje sie 17a-hydroksyprodesteron.Zwiazki o wzorach 5 lub 6 mozna wytwarzac z imieszanin 5a,6a i 5p,'6P-epoksysteroidów otrzyma¬ nych w znany sposób, na przyklad na drodze kry- 40 stalizacji, chromatografii, a szczególnie w sposób przedstawiony w opisie patentowym Stanów Zjedn.Ameryki nr 3081297. W ten sposób imozna prze¬ prowadzac z duza wydajnoscia mieszaniny epoksy¬ dów w i5a,6a-epoksyd. Sposób ten oparty jest na 45 poddawaniu 5|3,6|3-epoksydu, obecnego w miesza¬ ninie, reakcji z tlenowym kwasem mineralnym, estryfikacji grupy 6-hydroksylowej w zwiazki 5a, 6|3-dwuhydroksylowym i dzialaniu alkaliami na o- trzymany ester. 50 Wszystkie zwiazki o wzorach 6, 7, 8, 9, a wi^c w reakcjach prowadzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku, otrzymuje sie z dobra wydajnoscia.Szczególnie dobra wydajnosc uzyskuje sie w reak¬ cji utlenienia jodohydryny o wzorze 7 do zwiazku 55 o wzorze 8. Tak wiec zastosowanie nowego sposo¬ bu wedlug wynalazku do syntezy kortykoidów da¬ je korzysc nie tylko dlatego, ze przy wprowadze¬ niu grupy hydroksylowej 17a za pomoca kwasów nadtlenowych nie trzeba odwadniac wiazania pod- 60 wójnego 5, 6, gdyz grupa 5, 6-epoksydowa jest latwa do usuniecia, ale równiez dlatego, ze grupa A5-3-hydroksylowa daje sie utleniac z dobra wy¬ dajnoscia do odpowiedniego 3-hydroksy-5a,6a-epo- ksydu, a potem do A4-3-ketonu. Wiadomo zas, ze 65 wlasnie ten etap syntezy stwarzal dotychczas naj-80 621 5 wiecej trudnosci, gdyz utlenianie bezposrednie mieszanina kwasu chromowego i kwasu siarkowe¬ go odbywa sie z niska wydajnoscia, reakcja Oppen- hauera nie daje sie stosowac w obecnosci bocz¬ nego lancucha dwuhydroksyacetonu, a utlenianie mikrobiologiczne niekiedy jest niepozadane ze wzgledu na wymogi wielkoprzemyslowej produk¬ cji. Wynika z powyzszego, ze najlepsze wyniki w reakcji odwodornienia uzyskuje sie stosujac zmo¬ dyfikowany sposób utleniania odczynnikiem Jone¬ sa, w którym wiazanie podwójne 5, 6 poddaje sie reakcji bromowania w obecnosci pirydyny, a na¬ stepnie otrzymany zwiazek utlenia mieszanina trójtlenku chromu i kwasu siarkowego w tym sa¬ mym rozpuszczalniku. Produkt t?k prowadzonej reakcji powinien byc jednak poddany reakcji re¬ dukcji cynkiem metalicznym w obecnosci kwasu octowego, w celu oddzielenia atomów bromu przy¬ laczonych do podwójnego wiazania 5, 6 w celu jego przejsciowego zabezpieczenia.Produktem wyjsciowym w reakcji wedlug o- mówionego wyzej schematu moze byc dowolny 3- -hydroksy-5a,6a-epoksysteroid z serii pregnanu.Produkt wyjsciowy moze zawierac podstawniki, takie jak rodniki alkilowe, a zwlaszcza metylowe, atomy chlorowca, grupy epoksy, grupy wodorotle¬ nowe, aminowe lub ketonowe, ewentualnie zmie¬ nione funkcjonalnie. Korzystnie jako produkty wyjsciowe stosuje sie 3, 17-dwuhydroksy-5 -epoksysteroidy o ogólnym wzorze 10, w którym NRj oznacza dwa atomy wodoru albo jedna wolna grupe hydroksylowa i jeden atom wodoru, badz tez grupe ketonowa. R2 oznacza dwa atomy wodo¬ ru albo jeden atom wodoru i rodnik a-alkilowy badz ft-alkilowy, zwlaszcza metylowy lub tez je¬ den atom wodoru z jedna zestryfikowana lub ze- teryfikowana grupa a-hydroksylowa, albo jeden atom wodoru i rodnik alkilenowy, zwlaszcza mety¬ lenowy, a R3 oznacza atom wodoru albo zestryfi¬ kowana badz zeteryfikowana grupe hydroksylowa.Jako produkty wyjsciowe mozna tez stosowac po¬ chodne zwiazków o wzorze 10, na przyklad 17-mo- noestry lub pochodne 16, 17-dwuhydrotosylowe za¬ wierajace pierscien D o czastkowym wzorze 11, w którym X i Y oznaczaja dwa rodniki weglo¬ wodorowe, ewentualnie podstawione, na przyklad grupami hydroksylowymi, alkoksylowymi albo wolnymi badz estryfikowanymi grupami karbo- ksylowymi. Przykladami takich estryfikowanych grup hydroksylowych sa przede wszystkim grupy estryfikowane nizszymi kwasami karfooksylowymi, na przyklad kwasem octowym lufo kwasem pro- piónowym, a przykladami eteryfikowanych grup hydroksylowych sa zwlaszcza grupy eteryfikowane alkoholami alifatycznymi, takimi jak alkohol ety¬ lowy, imetylowy, benzylowy albo czterowodoropi- ranol.Przeprowadzenie chronionych, to jest funkcjo¬ nalnie modyfikowanych grup hydroksylowych lub ketonowych, na przyklad estryfikowanych grup hydroksylowych, w odpowiadajace im grupy wolne odbywa sie znanym sposobem, na przyklad na dro¬ dze hydrolizy alkalicznej lub kwasowej, badz na drodze redukcji. Przeprowadzanie chronionych grup hydroksylowych, to jest grup estryfikowanych 6 lub eteryfikowanych, w grupy wolne moze byc wykonane innymi znanymi sposobami.Produkty wyjsciowe stosowane w procesie pro¬ wadzonym sposobem wedlug wynalazku sa znane, 5 a w przypadku gdy sa nowe, moga byc wytwo¬ rzone w sposób wyzej opisany. Opisane wyzej 60, 5otjodohydryny sa zwiazkami nowymi, a ich wy¬ twarzanie stanowi jedna z faz sposobu wedlug wynalazku. io Szczególnie cenne wlasciwosci maja wytwarzane zgodnie z wynalazkiem 3,5a-dwuhydroksy-6fHodo- • stereoidy z szeregu pregnanu i 3-keto-5a-hydrok- sy-6p-jodo£teroidy z szeregu pregnanu, na przy¬ klad zwiazki o ogólnych wzorach 12 i 13, w któ- 15 rych R:, R2 i R3 imaja wyzej podane znaczenie, zas symbole R2 i R3 moga dodatkowo oznaczac nie- podstawione grupy hydroksylowe obok atomu wo¬ doru albo same niepodstawibne grupy hydroksy¬ lowe jak równiez pochodne tych zwiazków estry- 20 fikowane w polozeniu 17a, albo pochodne zwiaz¬ ków 16,17-dwuhydroksylowych majace pierscien D o wzorze 11, na przyklad 21-octany 6fHodo-30,5a, 17a21-czterohydroksyH20^keto-pregnanu i 21-octa- ny 16a-metylo-6P-jodo-3P,5a, 17a ,21-czterohydrok- 25 sy-20-keto-pregnanu, a takze odpowiadajace im pochodne llP-hydroksylowe i 11-ketonowe, 6P-jo- do-3p,5a,17a-trójhydroksy-20-keto-pregnan, 6(3-jodo- -16a-metylo-3P, 5a 17a-trójhydroksy-20-ketopreg- nan, 21-octany 6fl-jodo-5a, 17 30 -3,20-dwuiketopregnanu i 21-octany 6-jodo 16a-me- tylo-5a-17a, 21-trójhydroksy-3,20-dwuketopregnanu oraz ich pochodne 11-hydroksylowe i 11-ketonowe, a takze 6fHodo-16a-metylo-5a,17a-dwuhydroksy- -3,20-dwuketopregnan. 35 Przyklad I. Do roztworu 5g 3f*-hydroksy-17a- -acetoksy-5a,6a-epoksy-20-ketopregnanu w 25 ml chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury 0°C wkrapla si^ 1,7 ml 57°/o wodnego roztworu jodowo- doru i miesza w ciagu 10 minut, przy czy wy- 40 traca sie osad. Nastepnie dodaje sie 1 ml 10% wodnego roztworu wodosiarczynu sodu i odsacza wytracony bezbarwny krystaliczny osad, przemy¬ wa go malymi porcjami chlorku metylenu i wody i suszy. Otrzymuje sie 3P,5a-dwuhydroksy-17a-a- 45 cetoksy-6fHodo-20^ketopregnan, topi sie z obja¬ wami rozkladu w temperaturze 100^101°C.Otrzymany osad 3^ketojodohydryny rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i roztwór nasyca w czasie 15 minut gazowym chlorowodorem. O- 50 trzymany roztwór o barwie ciemnoczerwonej mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny, przemywa dwiema por¬ cjami wody po 50 ml i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc poddaje sie krysta¬ lizacji z acetonu, otrzymujac 3,2 g 17a-acetoksy- 55 -progesteronu, topi sie w temperaturze 238—242°C.Przyklad II. Do zawiesiny 6 g 21-octanu 30, 17a-21-trójhydroksy-5a, 6a-epoksy-20-ketopreg- nanu w 60 ml czterowodorofuranu, ochlodzonej do temperatury 0°C, wkrapla sie 1,95 ml 57Vo wod- 60 nego, roztworu jodowodoru. Otrzymany roztwór miesza sie w ci^gu 10 rniinut, po czym odparowu¬ je czterowodorofuran pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciencza sie 120 ml acetonu, ochladza do temperatury 0°C, do roztworu dodaje 65 3,75 ml odczynnika Jonesa i miesza w ciagu 10o 7 minut. Po uplywie okolo 2 minut straca sie gru- bokrystaliczny osad. Do zawiesiny dodaje sie 1000 ml wody, osad odsacza i suszy. Otrzymuje sie 21-octan 5a,17a;21-trójhydroksy-6-P-jodo-3^0- ^dwuketopregnan, topi sie z jednoczesnym rozkla¬ dem w temperaturze 143—145°C Otrzymany osad 3Hketojodohydryny rozpuszcza sie w mieszaninie 60 ml chlorku metylenu i 60 ml lodowatego kwasu octowego. Mieszanine nasyca sie gazowym chlorowodorem i miesza w ciagu 1 go¬ dziny, po czym do mieszaniny dodaje sie 25 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu i miesza w ciagu 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 60 ml chlorku metylenu, faze organiczna przemy¬ wa dokladnie woda i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z ace¬ tonu, otrzymujac 4,5 g octanu korteksolonu o tem¬ peraturze topnienia 230—231 °C.Przyklad III. Do zawiesiny 7y24 g 16a-me- tylo-5a,6a-epoksy-5P, 17c-dwuhydroksy-20-keto- pregnanu w 35 ml chlorku metylenu, ochlodzonej do temperatury 0°C, wkrapla sie 2,6 ml 57% wodne¬ go roztworu jodowodoru, miesza w ciagu 5 mi¬ nut, dodaje 1 ml 10% wodnego roztworu wodoro¬ siarczynu sodu, odsacza otrzymany osad i doklad¬ nie przemywa woda. Poniewaz otrzymana jodo- hydryna jest bardzo nietrwala, poddaje sie ja na¬ tychmiast reakcji utlenienia w ten sposób, ze o- sad rozpuszcza sie w 200 ml acetonu i ochladza do temperatury 0°C. Do roztworu dodaje sie 5 ml odczynnika Jonesa, miesza w ciagu 10 minut, roz¬ ciencza 500 ml wody i odsacza .powstaly osad.Otrzymuje sie 9 g 16a-metylo-5a, 17qi-dwuhydrok- sy-6P-jodo-3,20 dwuketopregnanu, topi sile z jed¬ noczesnym rozkladem w temperaturze 149—155°C.Z otrzymanego osadu jodohydryny przygotowuje sie zawiesine w 100 ml chlorku metylenu i 60 ml lodowatego kwasu octowego. Przez zawiesine prze¬ puszcza sie gazowy chlorowodór, az do calkowite¬ go rozpuszczenia osadu. Roztwór barwy czerwo¬ nej miesza sie w ciagu 2 godzin i dodaje 35 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu, po czym miesza jeszcze w ciagu 1 godziny, az do znikniecia barwy czerwonej. Warstwe organiczna przemywa sie woda i ustala wartosc pH roztworu na 8 przez dodanie l°/o wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodu. Do mieszaniny dodaje sie wody, az do uzyskania wartosci pH wynoszacej 7 i calosc odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i roztwór ochladza. Otrzymuje sie 3,5 g krystalicznego 16a- metylo-17a-hydroksy-progesteronu o temperaturze topnienia 180—182°C.Przyklad IV. Do roztworu 8,4 g 21-octanu 30, 17a-21-trójhydroksy-5a, 6 -20-ketopregnanu w 40 ml chlorku metylenu, u- mieszczonego w kapieli lodowej, dodaje sie krop¬ lami 1 gramorównowaznik, czyli 2,6 ml 57% jodo¬ wodoru. Mieszanina gestnieje tworzac zel, do któ¬ rego dodaje sie 160 ml acetonu, co powoduje roz¬ puszczenie sie zelu. Do roztworu ochlodzonego do temperatury 5°C dodaje sie ciaglym cienkim stru¬ mieniem 6 ml odczynnika Jonesa (8 n roztwór trójtlenku chromu). Podczas dodawania tempera¬ tura wzrasta do 15°C. Mieszanine ochladza sie i 1621 8 miesza w cAgu 10 minut, po czym dodaje 150 ml wody, oddziela warstwy i warstwe wodna prze¬ mywa 100 ml chlorku metylenu i warstwy orga¬ niczne laczy. Do roztworu w chlorku metylenu 5 dodaje sie 10 ml lodowatego kwasu octowego i przez mieszanine przepuszcza w ciagu 15 minut gazowy chlorowodór w temperaturze 15°C.Po zakonczeniu przepuszczania gazu miesza sie jeszcze w ciagu 45 minut i dodaje 100 ml 10% 10 wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu. Roztwór miesza sie w ciagu 1 godziny, przy czym zabar¬ wienie roztworu zanika. Oddziela sie. faze orga¬ niczna i przemywa ja dwiema porcjami po 100 ml wody i 1 porcja 50 ml wody. Polaczone wyciagi odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, az do otrzymania oleistej pozostalosci, z której, po rozcienczeniu 35 ml acetonu, wykrystalizowuje 6,7 g 21-octanu 16a-metylo-kortek'solonu, topi sie w temperaturze 163—165^C.Przyklad V. Do roztworu 12,6 g 21-octanu 16a-metylo-5a, 6a-epoksy-3p, 17ql, 21-trójhydroksy- -20-ketopregnanu w 60 ml chlorku metylenu o- chlodzonego do temperatury 0°C wkrapla sie 3,7 ml 57% wodnego roztworu jodowodoru. Mie¬ szanine reakcyjna miesza sie w ciagu 5 minut, przy czym z roztworu wytraca sie krystaliczny osad. Do zawiesiny dodaje sile 1 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu, odsacza bezbarw¬ ne krysztaly, przemywa je dokladnie woda i su¬ szy. Otrzymuje sie surowy 21-octan 16a-metylo- 30 -6p-jodo-3P, 5a, 17a, 21-czterohydroksy-20-keto- . -pregnanu, topiacy sie z jednoczesnym rozkladem w temperaturze 117—'118°C.Otrzymane krysztaly jodohydryny rozpuszcza sie w 24 iml acetonu i ochladza do O^C. Do roztworu 35 « wprowadza sie stalym cienkim strumieniem 10 ml odczynnika Jonesa, przy czym temperatura roz¬ tworu wzrasta do 7°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 5 minut i rozciencza 1600 ml wody. Otrzy¬ many osad odsacza sie i suszy, otrzymujac 14 g 40 21-octanu 16a-metylo-6P-jodo-5a, 17a, 21-trójhy- droksy-3,20-dwuketopregnanu topiacego sie z jed¬ noczesnym rozkladem w temperaturze 118—122°C.Otrzymany osad 3-ketojodohydryny rozpuszcza sie. w 400 ml -chlorku metylenu i 10 ml lodowate¬ go kwasu octowego. Przez roztwór przepuszcza sie, az do wysycenia, gazowy chlorowodór i miesza¬ nine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 1 godziny.Do mieszaniny dodaje sie nastepnie 100 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu i miesza w ciagu 1 godziny. Oddziela sie bezbarwna warst¬ we organiczna, przemywa dokladnie woda i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z acetonu, otrzymujac 9 g 21-octa¬ nu 16a-metylokorteksolonu, topiacego sie. w tem- 55 peraturze 160—163°C.Przyklad VI. Do roztworu 4,04 g 16,17-aceto- nidu 30, 16a, 17a-trójhydroksy-5a, 6c-epoksy-20- ketopregnanu w 20 ml chlorku metylenu ochlo- dzonego do temperatury 0°C wkrapla sie 1,3 ml 60 57% wodnego roztworu jodowodoru. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 5 minut, dodaje 1 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczynu so¬ du i zobojetnia przez dodanie stalego weglanu so- 65 du. Bezbarwny osad odsacza sie, przemywa woda80 621 9 i suszy. Otrzymuje sie 5 g 16,17-acetoniGu 30, 5a, 16a, l7a-czterohydroksy-6fl-jodo-20-ketopregnanu, topiacego sie z jednoczesnym rozkladem w tem¬ peraturze 106—108°C. W celu oczyszczenia produkt przekrystalizowuje sie z acetonu. 2 g, tak otrzymanych krysztalów jodohydryny rozpuszcza sie w 20 ml acetonu i ochladza do 0°C.Do roztworu dodaje sie 0,95 ml odczynnika Jone¬ sa. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 5 mi¬ nut, dodaje 200 iml wody i ekstraihuje 50 ml chlor¬ ku metylenu. Warstwe organiczna wysyca sie ga¬ zowym chlorowodorem i miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje sie 20 ml 10% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu i miesza w ci^gu 1 godziny. Warstwe organiczna oddziela sie,. przemywa i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z acetonu, otrzymujac 1,4 g 16,17-aceto;nidu 16a,17a- dwuhydroksyprogesteronu, topiacego sie w tempe¬ raturze 213—216°C.Przyklad VII. Zawiesine 25,2 g 21-octanu 3(3, 17a, 21-trójhydroksy-5a, 6a-epoksy-16Qi-metylo-20- -ketopregnanu w 120 ml chlorku ^metylenu ochla¬ dza si^ w kapieli lodowej i do zawiesiny dodaje mieszajac 1 gramorównowaznik, czyli 8 ml 57°/o wodnego roztworu jodowodoru. W kilka minut po zakonczeniu wkraplania osad rozpuszcza sie cal¬ kowicie i roztwór przybiera barwe czerwono-po¬ maranczowa, przy czym temperatura roztworu wy¬ nosi 3—5°C. Przy dalszym mieszaniu mieszanina reakcyjna wkrótce zestala sie i tworzy sie gesta krystaliczna masa jodohydryny. Do masy tej do¬ daje sie 400 ml acetonu, przy czym masa ponow¬ nie rozpuszcza sie.Do roztworu o temperaturze 20°C dodaje sie stalym cienkim strumieniem 32 ml odczynnika Jo¬ nesa, czyli 8 n roztworu kwasu chromowego. Pod¬ czas dodawania odczynnika temperatura mieszani¬ ny wzrasta do okolo 37°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 20 minut, przy czym temperatura, bez ogrzewania, utrzymuje sile na poziomie 35°C. Na¬ stepnie dodaje sie 1400 ml wody; warstwe wodna o barwie zielonej, w ilosci 510 ml, ekstrahuje sie najpierw 200 ml chlorku metylenu, po czym pow¬ tórnie warstwe wodna w ilosci okolo 150 ml eks¬ trahuje' sie 100 ml chlorku metylenu. Polaczone, prawie bezbarwne wyciagi w chlorku metylenu przemywa sie 500 ml. wody i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 240 ml lodowatego kwasu octowego, doda¬ je 25 ml 57% wodnego roztworu jodowodoru i otrzymana mieszanine o barwie czerwonej miesza w ciagu 2 godzin, a nastepnie rozciencza 200 ml chlorku metylenu i ekstrahuje 1000 ml wody. Od¬ dziela sie warstwe organiczna, a warstwe wodna przemywa trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone warstwy organiczne o barwie purpurowej przemywa sie woda, dodaje 100 ml 10°/o wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu i miesza w ciagu 30 minut.Bezbarwna warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w 25 ml pirydyny i 25 ml bez¬ wodnika kwasu octowego, po czym roztwór po- 10 zostawia sie na okres 18 godzin, a nastepnie wle¬ wa do 250 ml wody zawierajacej 25 ml stezonego kwasu solnego.Otrzymany bezbarwny osad odsacza sie, doklad¬ nie przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 21,5 g 21-octanu 16a-metylokorteksolonu, topiacego sie w temperaturze 157—162°C. Po rekrystalizacji z al¬ koholu izopropylowego, otrzymuje sie 20 g bardzo czystego produktu o temperaturze topnienia 160— 16!40C.Z lugów pokrystalicznych mozna otrzymac je¬ szcze 0,5 g produktu, totez laczna wydajnosc wy¬ nosi 85% wydajnosci teoretycznej.Przyklad VIII. Do zawiesiny 25 g 21-octanu 3(5, 17a, 2il-trójihydroksy-5a, 6a-epoksy-16a-metylo- -20-ketopregnanu w 130 ml chlorku metylenu, o- chlodzonej w kapieli lodowej do temperatury 0°C, wkraipla sie 1,1 gramorównowaznika, czyli 8,8 ml 57'% wodnego roztworu jodowodoru. W kilka mi¬ nut po zakonczeniu wkraplania osad ulega roz¬ puszczeniu. Otrzymany roztwór jest barwy bru- natno-czerwonej i ma temperature 3—5ÓC. Mie¬ szanine ta miesza sie nadal, przy czym powstaje gesta krystaliczna masa jodohydryny. Do masy tej dodaje sie 400 ml acetonu, co powoduje ponowne rozpuszczenie sie osadu.Nastepnie w temperaturze 20°C do roztworu do¬ daje sie cienkim stalym strumieniem 32 ml od¬ czynnika Jonesa, czyli 8 mowego,, przy czym temperatura wzrasta do 37°C.Mieszanine miesza sie bez ogrzewania w ci^gu 20 minut w temperaturze 35°C, a nastepnie do¬ daje 1600 ml wody. Warstwe wodna o barwie zie¬ lonej ekstrahuje sie 300 ml, a nastepnie 200 ml chlorku metylenu. Polaczone, prawie bezbarwne wyciagi w chlorku metylenu przemywa sie 500 ml wody i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 250 ml chlorku me¬ tylenu i dodaje 100 mi lodowatego kwasu octowe¬ go. Do mieszaniny dodaje sie 48 ml 57% wod¬ nego roztworu jodowodoru i powstaly roztwór o barwie czerwonej miesza w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze okolo 27°C. Mieszanine rozciencza sie 500 ml wody i dodaje 100 ml 10% wodnego roz¬ tworu wodorosiarczanu sodu. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 27°C, oddziela warstwe organiczna, rozciencza ja 100 ml chlorku metylenu i przemywa kolejno 200 ml wody i 250 ml wodnego roztworu wodoroweglanu, w celu do¬ prowadzenia wartosci pH warstwy organicznej do 8 i przemywa sie 100 ml wody, w celu doprowa¬ dzenia wartosci (pH warstwy organicznej do 7.Warstwe organiczna odparowuje siC do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc krysta¬ lizuje z 175 ml alkoholu izopropylowego. Otrzy¬ muje sie 21,5 g octanu 16a-metylokorteksolonu, co odpowiada wydajnosci 90% w stosunku do obli¬ czonej wydajnosci teoretycznej. Otrzymany pro¬ dukt ma temperature topnienia 158/162—165°C.Po przekrystalizowaniu z 140 ml alkoholu izo¬ propylowego otrzymuje sie 20 g czystego octanu 16a-metylokorteksolonu, co odpowiada 83,5% wy¬ dajnosci teoretycznej. Produkt topi sie w tempe- " raturze 161—165°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6980 621 ii PL PL
Claims (34)
1. Zastrzezenia patentowe 12 ii. Sposób utleniania grupy 3-hydroksylowej ste¬ roidów szeregu pregnanu do grupy 3-ketonowej, z jednoczesnym przeprowadzaniem grupy 5,6-epok- 5 sy w wiazanie A4, znamienny tym, ze 3-hydroksy- ^5a,64x-epoksyHpregnan poddaje sie-reakcji z 1 gra- morównowaznikiem jodowodoru, otrzymana 3-hy- droksy-6|3,5a-jodohydryne utlenia w polozeniu 3 i otrzymana 3-keto-6P,:5a-jodohydryne podddaje sie 10 reakcji ze zwiazkiem odwadniajacym, zdolnym do przeprowadzania grupy 3-keto-5a-hydroksylowej steroidu w grupe A4-3-ketonowa i ze zwiazkiem redukujacym, zdolnym do przeprowadzenia otrzy¬ manego zwiazku chlorowcohydrynowego w odpo- 15 wiedni zwiazek olefinowy, przy czym otrzymany zwiazek A4-6-jodo-3-ketonowy poddaje sie reakcji usuniecia atomu jodu, a powstaly zwiazek A5-3- -Jketonowy poddaje przegrupowaniu w zwiazek A4-3-ketonowy i ewentualnie uwalnia zwiazane 2o grupy hydroksylowe i ketonowe albo istniejace wolne grupy hydroksylowe przeksztalca funkcjo¬ nalnie.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje produktu wyjsciowego z jodowodorem pro- 25 wadzi sie w niskiej temperaturze. i
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje z jodowodorem prowadzi sie w srodowi¬ sku obojetnego rozpuszczalnika organicznego.
4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 30 jako rozpuszczalnik stosuje sie weglowodór.
5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie chlorowany weglo¬ wodór. 55
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako chlorowany weglowodór stosuje sie chlorek metylenu.
7. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje z jodowodorem prowadzi sie w tempera- 40 turze okolo 0°C.
8. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze stosuje sie jodowodór w postaci okolo 55°/o roz¬ tworu wodnego.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 45 3-hydroksy-6p,5a-jodohydryne utlenia sie w polo¬ zeniu 3 za pomoca odczynnika Jonesa, otrzymujac 3-keto-0P,5anjodoihydryne, HO.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje utleniania prowadzi sie w srodowisku te- 30 go samego rozpuszczalnika, jaki stosuje sie do wy¬ twarzania 3-hydroksy-6|3,5a-jodohydryny.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie srodek odwadnia!jacy, zdolny do prze¬ prowadzenia grupy 3-keto-5a-hydroksylowej ste- 55 roidu w grupe A4-3-ketonowa.
12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sie kwas chlorowcowodorowy.
13. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze jako kwas chlorowcowodorowy stosuje sie kwas eo solny, bromowodorowy lub jodowodorowy.
14. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje sile kwas solny, bromowodorowy lub jodo¬ wodorowy w obecnosci lodowatego kwasu octowe¬ go i ewentualnie innego rozpuszczalnika. 65
15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze po przeprowadzeniu reakcji z kwasem chlorowco- wodorowym stosuje sie reakcje ze srodkiem redu¬ kujacym zdolnym do przeprowadzenia jodu w kwas jodowodorowy.
16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie wodorosiarczyn sodu.
17. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie tiosiarczan.
18. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze w reakcji stosuje sie okolo 55°/o wodny roztwór kwasu jodowodorowego w obecnosci lodowatego kwasu octowgo i produkt reakcji poddaje dzialaniu wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu albo tio¬ siarczanu, sodu.
19. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze A4-6-jodo-3-ketosteroid otrzymany przy uzyciu srodka odwadniajacego poddaje sie reakcji usu¬ niecia atomu jodu za pomoca wodorosiarczynu so¬ du, chlorku cynawego, soli chromawej albo jodku sodu.
20. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do reakcji przeprowadzania chlorowcohydryn w zwiazek olefinowy stosuje sie metal w obecnosci kwasu,
21. Sposób wedlug zastrz. 20, znamienny tym, ze stosuje sie cynk w obecnosci kwasu octowego.
22. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do reakcji przeprowadzania chlorowcohydryn w zwiazek olefinowy stosuje sie metal w obecnosci' alkoholu.
23. Sposób wedlug zastrz. 22, znamienny tym, ze stosuje sie cynk w obecnosci alkoholu.
24. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze jako dodatkowy rozpuszczalnik stosuje sie chlo¬ rek metylenu.
25. Sposób wedlug zastrz. 16, znamienny tym, ze stosuje sie dwusiarczyn sodu w postaci 10% wod¬ nego roztworu.
26. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek o o- gólnym wzorze 10, w którym Rx oznacza dwa a- tomy wodoru, wolna grupe hydroksylowa wraz z jednym atomem wodoru albo grupe ketonowa, R2 oznacza dwa atomy wodoru, jeden atom wodoru wraz z grupa a-alkilowa, jeden atom wodoru wraz z grupa P-alkilowa, jeden atom wodoru wraz z gru¬ pa a-hydroksylowa zestryfikowana albo zeteryfi- kowana lub z rodnikiem alkilenowym, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, zestryfikowana lub zeteryfiko- wana grupe hydroksylowa, albo stosuje sie 17-mo- noestry lub pochodne zwiazków 16,17-dwuhydro- ksylowych majace pierscien D o czastkowym wzo¬ rze 11, w którym X ii Y oznaczaja rodnikii weglo¬ wodorowe ewentualnie podstawione grupami1 hy¬ droksylowymi, grupami acyloksylowymi lub ze- stryfikowanymi grupami kanboksylowymi.
27. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie zwiazek 00- gólnyim wzorze 11, zawierajacy estryfikowane gru¬ py hydroksylowe bedace pochodnymi nizszych kwasów karboksylowych.
28. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze80 621 13 stosuje sie produkty wyjsciowe zawierajace gru¬ py hydroksylowe eteryfikowane nizszymi alkoho¬ lami alifatycznymi, alkoholem r benzylowym lub czterowo doroipiranolem.
29. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 21-octan 3p, 17a,21-trójhydroksy-5a, 6a-epoksy-16a-metylo-2Ó- ketopregnanu.
30. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie- 3P-hydroksy- ^17a-acetoksy-5a,6a-epoksy-20Hketopregnan.
31. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze 14 jako produkt wyjsciowy stosuje si^ 16a-metylo-5a, 6a-epoksy-3(3,17a-dwuhydróksy-20-iketopregnan.
32. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze jaJko produkt wyjsciowy stosuje sie 21-octan 3|3, 17a,21-trójihydroksy-i5a,6a-epokisy-20-ketopregnan
33. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 16a-metylo-5a, 6a-epoksy -3|3,17a-dwuhydroksy-20^ketopregnan.
34. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 16,17-acetonid 3p, 16a, 17 pregnanu. C0-CH3 beiHOdnik óctouu r ^/ kuas p-totatnosulfonontflr\ Uzórl tizor 2 Kwas nadtlenowy C0-CH3 alkalia ~ fAc),0 ^ pirydyna faO Hzors Mór 3 Errata lam: 6, wiersz 12 jest: stereoidy z szeregu pregnanu i 3-keto-5a-hydrok- powinno byc: steroidy z szeregu pregnanu i 3-keto-5a-hydrok- lam: 6, wiersz 41 jest: wodnego roztworu wodosiarczynu sodu i odsacza powinno byc: wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu i odsacza lam: 9, wiersz 16 jest: oddziela sie, przemywa i odparowuje pod zmniej- powinno byc: oddziela sie, przemywa woda i odparowuje pod zmniej- lam: 10, wiersz 49 jest: ml wodnego roztworu wodoroweglanu w celu do- powinno byc: ml wodnego roztworu wodoroweglanu potasu w celu do-80 621 OH OH HO -CO-CH, Br, -CO-CH,OAc O KOAc HO' O kkcr 5 Nzór 6 HJ h/zór 8' C0-CH20Ac CrOa/ksO, HO HCl tub HG a nastepne NflHSOo OH CO-CH-OAc CO-CH-OAc k/zórS Mór 7 Schemat CO-CH,R. 2n3 O X X O Y Uzór 10 Hzórti Ri PH C0-CH2R3 hkórtt hkóris PZG w Pab., zam. 1719-76 nakl. 105+20 egz Cena 10 zl PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81843469A | 1969-04-22 | 1969-04-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL80621B1 true PL80621B1 (pl) | 1975-08-30 |
Family
ID=25225526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL14011970A PL80621B1 (pl) | 1969-04-22 | 1970-04-18 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5028955B1 (pl) |
| AT (1) | AT325220B (pl) |
| CA (1) | CA947274A (pl) |
| CH (1) | CH552578A (pl) |
| DE (1) | DE2019073A1 (pl) |
| FR (1) | FR2042357B1 (pl) |
| GB (1) | GB1313584A (pl) |
| NL (1) | NL7005131A (pl) |
| PL (1) | PL80621B1 (pl) |
| SU (1) | SU399118A3 (pl) |
-
1970
- 1970-04-09 NL NL7005131A patent/NL7005131A/xx unknown
- 1970-04-16 CH CH570270A patent/CH552578A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-04-18 PL PL14011970A patent/PL80621B1/pl unknown
- 1970-04-21 FR FR7014403A patent/FR2042357B1/fr not_active Expired
- 1970-04-21 DE DE19702019073 patent/DE2019073A1/de active Pending
- 1970-04-21 SU SU1429736A patent/SU399118A3/ru active
- 1970-04-21 AT AT362170A patent/AT325220B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-04-22 GB GB1919670A patent/GB1313584A/en not_active Expired
- 1970-04-22 JP JP3424170A patent/JPS5028955B1/ja active Pending
- 1970-04-22 CA CA80804A patent/CA947274A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU399118A3 (pl) | 1973-09-27 |
| GB1313584A (en) | 1973-04-11 |
| CH552578A (de) | 1974-08-15 |
| FR2042357B1 (pl) | 1973-12-21 |
| DE2019073A1 (de) | 1970-11-05 |
| CA947274A (en) | 1974-05-14 |
| NL7005131A (pl) | 1970-10-26 |
| AT325220B (de) | 1975-10-10 |
| FR2042357A1 (pl) | 1971-02-12 |
| JPS5028955B1 (pl) | 1975-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH620452A5 (pl) | ||
| PL119050B1 (en) | Process for preparing corticosteroid derivatives | |
| US2734897A (en) | Chacoo | |
| CA1101410A (en) | Polyhalogenated steroids | |
| US3349083A (en) | Process for the production of 6beta:19-oxido-steroids | |
| US3095412A (en) | 9alpha, 11alpha-epoxy and 11beta-chloro-9alpha-hydroxy 17alpha-(2-carboxyethyl)-17beta-hydroxyandrost-4-en-3-one gamma-lactones and delta1 and delta6 analogs | |
| PL80621B1 (pl) | ||
| US2662854A (en) | Photochemical preparation of 17, 20-hydroxy-ketones of the pregnane series | |
| US2899428A (en) | Ii-keto diosgenin | |
| US3470160A (en) | 15,16 beta-methylene steroids of the estrane and androstane series and methods for preparing same | |
| US2806029A (en) | 3-oxygenated 12a-aza-c-homopregnane-12, 20-diones and congeners | |
| CA1138428A (en) | PROCESS FOR PRODUCING .alpha.,.beta.-UNSATURATED ALDEHYDES AND KETONES | |
| US3067213A (en) | 6, 16-dihalo-17-acyloxy-progesterones | |
| US3040035A (en) | 17alpha-acyloxy-6alpha-methyl-16-methylenepregn-4-ene-3, 20-diones and process and intermediates for the preparation thereof | |
| JPS62155294A (ja) | １−メチル−１５α−アルキル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、その製法およびこれを含有するエストロゲン生合成を阻止する医薬調剤 | |
| US3057858A (en) | 6alpha-substituted-16beta-methyl-11-epihydrocortisone | |
| US3062843A (en) | C-2-carboxylic acid and c-2-hydroxymethyl derivatives of the androstane series | |
| US3098085A (en) | Process for the manufacture of 16alpha-methyl-allopregnanes substituted in the 21-position | |
| US2562030A (en) | Production of 17-hydroxy 20-keto steroid compounds | |
| US3169958A (en) | 3-oxygenated-5alpha-halogen-6beta:19-oxido-pregnanes | |
| US3062845A (en) | Process for the conversion of alpha-acetyl steroids to beta-acetyl steroids and intermediates therein | |
| US2885411A (en) | Process for the conversion of steroidal | |
| US2768188A (en) | Process for producing delta 8,9-7, 11-dihydroxysteroids | |
| US3080393A (en) | Process for preparing 16alpha-methyl-17alpha-hydroxy-20-keto-pregnanes from the corresponding 16-dehydro-20-keto pregnanes | |
| US3452003A (en) | Process for the preparation of 5alpha-bromo-6beta-hydroxy steroids |