Uprawniony z patentu: TroponwerkeDinklage und Co., Kolonia (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych estrów kwasu N-(3-trójfluorometylofenylo)-antranilowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik' o wzorze 2 albo maloczasteczkowa grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, w której jeden lub dwa atomy wodoru sa zastapione przez grupy hydroksylowe, grupy acyloksylowe o 1—4 atomach wegla, albo przez maloczasteczkowe grupy hydroksyalkoksylowe.Te wystepujace ewentualnie maloczasteczkowe grupy hydroksyalkoksylowe zawieraja korzystnie do 4 atomów wegla i do 3 grup hydroksylowych.Wiadomo, ze kwas N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowy wykonuje dobra aktywnosc przeciwzapalna (Winder et al., Arthrit. Rheumat. 6, 36-47 (1963), D. E. Barnardo et. al., Brit. med. J. 1966 II, 342-343).Ujemnie przejawiaja sie silnie kwasne wlasciwosci tego zwiazku, które moga prowadzic do zaburzen w przewo¬ dzie zoladkowo-jelitowym. Proponowano juz dlatego stosowanie soli glinowej zamiast wolnego kwasu (francuski opis patentowy nr 1 424 797). Dalsza wada polega na tym, ze przy lokalnym zastosowaniu nie mozna uzyc wolnego kwasu jako podstawy aplikowania w takich formach zelowych, przy których jonotwórcze substancje czynne uniemozliwiaja tworzenie zelu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku w porównaniu z kwasem N-/3-trójfluorometylofenylo/- -antranilowym maja obecnie te zalete, ze przy tak samo dobrym dzialaniu przeciwzapalnym nie wywoluja zadnych zaburzen w przewodzie zoladkowo-jelitowym i sa równiez skuteczne przy podawaniu doustnym oraz mozna je ponadto przerabiac na zele. Poza tym wykazuja one znacznie wiekszy zasieg terapeutyczny, niz kwas N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowy, gdyz wartosci DL50 sa okolo 1,5—3 razy wyzsze, niz w przypadku kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-anranilowego. Dodatnia próba na zmetnienie bialka wedlug Mizushima (Arch. int. Pharmacodyn. 157,1965) wykazuje równiez, ze zwiazki te rozwijaja swoja skutecznosc i ich dzialanie polega nie tylko na zachodzacej w organizmie hydrolizie zwiazku o ogólnym wzorze 1 ? Wytwarzanie zwiazków o ogólnym wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie przez reakcje soli metalu, korzystnie soli metalu alkalicznego kwasu N73-trójfluorometylofenylo/-antranilowego, ze zwiazkami o ogólnym wzorze X—CH2 —CH2—O—R, w którym R ma wyzej podane znaczenie i X oznacza atom chlorowca albo rodnik estru kwasu sulfonowego. Reakcje prowadzi sie najkorzystniej w obojetnych rozpuszczalnikach, jak weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen lub ksylen albo tez w rozpuszczalnikach o charakterze polarnym,2 81 172 np. w dwumetyloformamidzie. Szybkosc reakcji i wydajnosc mozna przyspieszyc lub poprawic przez podwyzsze¬ nie temperatury. Normalnie stosuje sie temperature w zakresie temperatur wrzenia uzytych kazdorazowo rozpuszczalników. Wynalazek wyjasniaja blizej nastepujace przyklady.Przyklad I. Ester 2-/2-hydroksyetoksy/-etylowy kwasu N-/3-trójfluorometylofenyloAantranilowego. 16 g (0,05 mola) soli potasowej kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowego rozpuszcza sie w 60 ml dwumetyloformamidu, ogrzewa do temperatury 110°C i dodaje powoli 6,2 g (0,05 mola) 2-/2-chloroetoksy/-eta- nplu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Wytracony chlorek potasu odsacza sie i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozdziela sie w kolumnie za pomoca 400 g zelu krzemionkowego o uziarnieniu 0,05—0,2 mm. Jako srodek fluidalny stosuje sie mieszanine cykloheksanu i kwasu octowego w stosunku 1:1. Otrzymuje sie 16 g estru 2-/2-hydroksyetoksy/-etylowego kwasu N-/3-trójfluorome- tylofenyloAantranttowego w postaci jasnozóltego oleju, który nie krystalizuje i nie daje sie destylowac.Dk»C18HlsF3N04 wyliczono: C = 58,51%, H = 4,92%, N = 3,79% stwierdzono: C = 55,37%, H = 4,87%, N = 3,71%.Przyklad II. Ester 2-[2-/2-hydroksyetoksy/-etoksy]-etylowy kwasu N-/3-trójfluorometylofenyloA -antranilowego wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z kazdorazowo 0,1 mola soli potasowej kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowego i 2-[2-/2-chloroetoksy/-etoksy]-etanolu.Otrzymuje sie jasnozólty olej. Wydajnosc 16,0 g, tj. 38,7% wydajnosci teoretycznej.DlaC20H22F3NO5 wyliczono: C = 58,11%, H = 3,36%, N = 3,39%, stwierdzono: C = 58,19%, H = 3,17%, N = 3,67%.Przyklad III. Ester 2-/2-acetoksyetoksy/-etylowy wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I z 18,9 g soli potasowej kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowego i 10,0 g estru 2-/2-chloroetoksyAetylo- wego kwasu octowego. Otrzymuje sie jasnozólty olej. Wydajnosc 14,7 g, tj. 59,5% teoretycznej.DlaC20H20F3NO5 wyliczono: C = 58,39%, H = 4,90%, N = 3,41%, stwierdzono: C = 58,21%, H = 4,91%, N = 3,41%.Przyklad IV. Ester 2-/2,3,-dwuhdroksypropoksy/-etylowy kwasu N-/3-trójfluorometylofenyloAarv tranilowego. 63,8 g (0,2 mola) soli potasowej kwasu N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranilowego i 27,8 g (0,18 mola) chlorku 2-/2,3-dwuhydroksypropoksy/-etylowego rozpuszcza sie w 50 ml dwumetyloformamidu i miesza¬ jac ogrzewa wciagu 3godzin w temperaturze 80°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika rozdziela sie pozostalosc w kolumnie za pomoca 400 g zelu krzemionkowego o uziarnieniu 0,05—0,2 mm. Jako srodek fluidalny stosuje sie aceton i mieszanine acetonu z chlorkiem etylenu w stosunku 1 : 1. Otrzymuje sie 28 g estru 272,3-dwuhydroksy- propoksyAetylowego kwasu N-/3-trójfluorornetylofenylo/-antranilowego.DlaC29H20F3NO5 wyliczono: C = 57,13%, H = 5,05%, N = 3,50%, stwierdzono: C = 57,36%, H = 5,16%, N = 3,48%.Przyklad V. Ester 2- ( 3-[N-/3-trójfluorometylofenylo/-antranitoiloksy]-2-hydroksypropoksy ) -ety¬ lowy kwasu N-/3-trójfluorometylofenyloAantranilowego. Zwiazek otrzymuje sie przy chromatografii opisanej w przykladzie IV, jako wolno wyplywajacy skladnik. Wydajnosc wynosi 8 g.DlaC33H28F6N206 wyliczono: C = 59,80%, H = 4,28%, N *¦ ^,23%, stwierdzono: C = 59,94%, H = 4,56%, N = 4,29%. PL PL