PL81553B1

PL81553B1 -

Info

Publication number: PL81553B1
Application number: PL1971148351A
Authority: PL
Priority date: 1970-05-26
Filing date: 1971-05-25
Publication date: 1975-08-30
Also published as: NO132355C; FR2100684A1; FR2100684B1; BE767702A; CA939354A; JPS5411320B1; IL36917A0; US3755357A; FI50983C; SU389663A3; GB1334945A; IE35251B1; FI50983B; SE358396B; NL7106926A; CS172926B2; DK127431B; DE2125892A1; ES391524A1; IE35251L

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiepiny o wzorze 1.Pochodne tiepiny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, nierozgaleziony ro- dnilc alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik izo¬ propylowy lub rodnik allilowy oraz ich sole ad¬ dycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi nie byly dotychczas znane.Stwierdzono, ze tego rodzaju zwiazki, a w szcze¬ gólnosci takie, w których podstawnik R stanowi nizszy rodnik alkilowy, oraz ich sole addycyjne, wykazuje interesujace wlasnosci farmakologiczne przy wysokim wskazniku leczniczym. Podawane doustnie, doodbytniczo i pozajelitowo dzialaja tlu- miaco na centralny uklad nerwowy, np. zmniejsza¬ ja zdolnosc do ruchów czynnych, poteguja dziala¬ nie srodków przeciwbólowych i nasennych, anta¬ gonizuja dzialanie amfetaminy, wykazuja dzialanie w próbie o nazwie test de la traction, ponadto dzialaja przeciwwymiotnie, antagonistycznie wzgle¬ dem serotoniny oraz obnizaja temperature ciala.Wykazuja tez dzialanie przeciwhistaminowe. Te rodzaje oddzialywania czynnego, które sa okresla¬ ne wedlug wybranych prób standardowych (por.R. Domenjoz i W. Theobald, Ach. Int. Pharmaco- dyn, 120, 450, (1959); G. Raynaud, Produits Pharm. 16, 99 (1961) oraz W. Theobald i R. Domenjoz, Arzneimiittelforsch. 8, 18 (1958) charakteryzuja po¬ wyzsze zwiazki jako przydatne do leczenia stanów napiecia, podniecenia i stanów psychotycznych. 10 20 25 30 Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 pole¬ ga wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, a otrzymany produkt reakcji ewentualnie prze¬ ksztalca sie z kwasem nieorganicznym lub orga¬ nicznym w sól addycyjna. Zwiazek dwubromome- tylowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji z wolnymi ziasadami o wzorze ogólnym 3 w obecnosci roz¬ puszczalnika. Nadaja sie do tego celu rozpuszczal¬ niki obojetne w warunkach reakcji, np. weglowo¬ dory takie, jak benzen lub toluen, chlorowcoweglo- wodory, takie jak chloroform, nizsze alkanole, ta¬ kie jak metanol lub etanol, ciecze z rodzaju ete¬ rów, takie jak eter lub dioksan, oraz nizsze alkanony, takie jak aceton, metyloetyloketon lub dwuetyloketon. W sposobie wedlug wynalazku w reakcji jednego równowaznika molowego zwiazku dwubromometylowego z jednym równowaznikiem molowym wolnych zasad odszczepione zostaja dwa równowazniki molowe bromowodoru. Bromowo- dór wiazany jest przez nadmiar zasady o wzorze ogólnym 3.Substancje wyjsciowa, tzn. 10,1I-dwu-(bromome- tylo)-2-(trójfluorometylo) -dwubenzo [b,f] tiepine, odpowiadajaca wzorowi 2, mozna otrzymac sposo¬ bem nastepujacym: wychodzi sie z kwasu [0-(a, a, a-trójfluoro-p-tolilotio)-fenylo]-octowego (por.K. Pelz i M. Protiva, Collect, Czechoslov. Chem.Communications 34, 3936 (1969), który najpierw 815533 81553 4 przeprowadza sie w ester etylowy, a nastepnie ester ten kondensuje sie z weglanem dwuetylowym w obecnosci sodu, otrzymujac ester dwuetylowy kwasu [0-(a, a, a-trójfluoro-p-tolilotio)-fenylo] -malonowego. Jego zwiazek z sodem poddaje sie 5 reakcji z jodkiem metylu, a otrzymany, podwójnie podstawiony ester dwuetylowy kwasu malonowe- go hydrolizuje sie, przy równoczesnej dekarboksy- lacji, do kwasu 0-(a, a, a-trójfluoro-p-tolilotio)- -hydratropowego. Kwas ten poddany w tempera- 10 turze pokojowej dzialaniu kwasu fluorowodorowe¬ go . daje ll-metylo-8-(trójfluorometylo)-dwubenzo [b,f] tiepinon-lO(llH), który poddaje sie reakcji z jodkiem metylomagnezowym otrzymujac w jej wyniku 10, ll-dwuwodoro-10,ll-dwumetylo-8-(trój- 15 flurometylo)-dwubenzo [b,f] tiepinol —10. Z ostat¬ niego zwiazku otrzymuje sie przez odszczepienie wody podczas ogrzewania pod zmniejszonym cis¬ nieniem glównie 10,11-dwuwodóro-10-metylo-ll- metyleno-2-trójfluorometylodwubenzo [b,f] tiepine, 2o która ogrzewana do wrzenia z etanolowym roz¬ tworem lugu potasowego przegrupowuje sie do 10, 11 -dwumetylo-2-(trójfluorometylo)-dwubenzo [b,f] tiepiny.Ten dwumetylo-zwiazek bromuje sie nastepnie 25 N-bromoimidem kwasu bursztynowego w obecnosci nadtlenku dwubenzoilu, otrzymujac 10,11-bis- (bromometylo) -2- (trójfluorometylo) -dwubenzo [b,f] tiepine o wzorze 2.Mozna wytwarzac zwiazki o wzorze 1, w któ- 30 rym R oznacza atom wodoru, gdy zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ac oznacza rodnik acy- lowy kwasu organicznego, poddaje sie hydrolizie, a otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub 35 organicznym.W substancjach wyjsciowych o wzorze ogólnym 4 podstawnik Ac stanowi zwlaszcza rodnik acylo- wy kwasu cyjanowego, chloromrówkowego,' jedno- estru kwasu weglowego lub jednoestru kwasu tio- 40 weglowego, nizszego kwasu alkanokarboksylowe- go lub arylenokarboksylowego. Przykladowo jako rodnik acylowy Ac moze wystepowac grupa cyja¬ nowa, chlorokarbonylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, III-butoksykarbonylowa, fe- 45 noksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, meto- ksytiokarbonyIowa, metylotio-tiokarbonylowa, ace- tylowa i benzoilowa.Hydrolize zwiazków o wzorze ogólnym 4 prze¬ prowadza sie droga wielogodzinnego ogrzewania 50 zwiazków w alkanolowym lub wodnoalkanolowym roztworze wodorotlenku alkalicznego, np. dro¬ ga ogrzewania w stanie wrzenia w miesza¬ ninie wodorotlenku potasowego lub sodowego z etanolem lub metanolem i niewielka ilo- 55 scia wody. Zamiast nizszych alkanoli mozna stosowac takze inne rozpuszczalniki, zawie¬ rajace grupy hydroksylowe, takie jak glikol etylenowy i jego nizsze monoalkiloetery. W szcze¬ gólnosci zwiazki o wzorze ogólnym 4, w których 60 Ac stanowi CN, to jest rodnik acylowy tkwasu cyja¬ nowego, mozna hydrolizowac takze przez ogrzewa¬ nie z kwasem mineralnym w srodowisku wodnym lub wodno-organicznym, np. droga wielogodzinne¬ go ogrzewania w stanie wrzenia w mieszaninie 65 85°/o-owego kwasu fosforowego i kwasu mrówko¬ wego lub droga wielogodzinnego ogrzewania w 48%-owym kwasie bromowodorowym w tempera¬ turze ca 60—70°C.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 wy¬ twarza sie na przyklad ze zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, zwlaszcza rodnik metylowy lub rodnik al- lilowy, albo z wytwarzanego analogicznie jak zwiazki o wzorze ogólnym ly2-benzylo-2,3-dwuwo- doro-5-(trójfluorometylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tie- pino[4,5-c]pirolu, dzialajac na wymienione zwiazki w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej orga¬ nicznym halogenkiem acylowym, przykladowo chlorowcocyjanem, zwlaszcza bromocyjanem, na¬ stepnie fosgenem, estrem alkilowym, fenylowym lub benzylowym kwasu chloromrówkowego, chlor¬ kiem lub bromkiem nizszego kwasu alkanokarbo- ksylowego lub kwasu benzoesowego, a zwlaszcza chlorkiem acetylu, bromkiem acetylu lub chlorkiem benzoilu, przy czym zachodzi zgodnie z reakcja von Brauna oczekiwane acylowanie z wydzieleniem odpowiadajacego grupie R halogenku alkilowego lub allilowego albo halogenku benzylowego. Re¬ akcje przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak chloroform lub ben¬ zen lub ewentualnie tez w nadmiarze halogenku acylowego, odpowiedniego jako srodowisko reakcji.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku, ewentualnie przeksztalca sie zwykla metoda w ich sole addycyjne za pomoca kwasów nieorganicznych lub organicznych. Przy¬ kladowo roztwór zwiazku o wzorze ogólnym 1 w rozpuszczalniku organicznym traktuje sie odpo¬ wiednim jako skladnik soli kwasem, lub jego roz¬ tworem. Korzystnie reakcje te prowadzi sie w ta¬ kich rozpuszczalnikach, w których powstajaca sól trudno sie rozpuszcza, co umozliwia oddzielenie jej przez filtracje. Takimi rozpuszczalnikami sa np. metanol, aceton, metyloetyloketon, uklad aceton- -etaool, metanol-eter lub etanol-eter.Jako srodki lecznicze mozna zamiast wolnych zasad stosowac dopuszczalne farmakologicznie so¬ le addycyjne z kwasami, tzn. sole z takimi kwasa¬ mi, których aniony przy stosowanych dawkach nie sa toksyczne. Ponadto korzystna jest postac krys¬ taliczna i mala lub calkiem wykluczona higrosko- pijnosc soli przeznaczonych do stosowania jako leki. W celu otrzymania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 stosuje sie np. kwas solny, bromowodo- rowy, siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, eta- inosulfonowy, p-hydroksyetanosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, szczawio¬ wy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, benzoeso¬ wy, salicylowy, fenylooctowy, migdalowy i embo- nowy. Jak uprzednio wspomniano, nowe srodki biologicznie czynne mozna podawac doustnie, do¬ odbytniczo lub pozajelitowo. Dawkowanie zalezy od sposobu podawania, rodzaju leku, wieku i od indywidualnego stanu pacjenta. Dzienne dawki wolnych zasad lub farmakologicznie dopuszczal¬ nych soli wahaja sie w granicach od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg dla stalocieplnych. Odpowiednie postaci jednostkowe dawek, takie jak drazetki, tabletki, czopki lub ampulki zawieraja korzystnie 2—100 mg81553 5 6 substancji czynnej wytworzonej sposobem wedlug wynalazku.Jednostkowe postaci dawek do stosowania doust¬ nego zawieraja jako substancje czynna korzystnie 1—90% zwiazku o wzorze ogólnym 1 lub jego far¬ makologicznie dopuszczalnej soli.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 oraz mie opisanych dotychczas produktów posre¬ dnich, nie ograniczajac zakresu wynalazku. Tempe¬ rature w przykladach podano w stopniach Celsju¬ sza.Przyklad I. a) 23,2 g (0,05 mola) 10,11-dwu- -(bromometylo)-2-(trójfluorometylo)-dwubenzo[b,f] tiepiny rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego ben¬ zenu. Roztwór ten wkrapla sie w ciagu jednej go¬ dziny w temperaturze 40° do roztworu 40 g (ca 0,9 mola) etyloaminy w 200 ml metanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin w temperaturze 50°, a nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik i nadmiar etyloaminy. Pozostalosc traktuje sie 100 ml wody i otrzymana zawiesine ekstrahuje etarem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad weglanem wapnia i odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z etanolu otrzy¬ muje sie czysty 2-etylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójflu- orometylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7] tiepino [4,5-c]-pirol o temperaturze topnienia 104—106°. 8,68 g (0,025 mola) otrzymanej zasady rozpuszcza sie w 25 ml bezwodnego acetonu i traktuje 2,40 g (0,025 mola) kwasu metanosulfanowego, w wyniku czego wy- krystalizowywuje metanosulfonian. Metanosulfo- nian 2-etylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluorometylo)- -lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirolu przekrys- talizowuje sie z etanolu.Niezbedny jiako substancja wyjsciowa 10,11-dwu- -(bromometylo)-2-(trójfluorometylo)-dwubenzo[b,f] tiepin otrzymuje sie nastepujaco: b) 224,0 g (0,725 mola) kwasu [0-(a,a,a-trójfluoro- -p-tolilotio)-fenylo]-octowego rozpuszcza sie w 2000 ml bezwodnego etanolu i dodaje do tego 100 ml 6,5-normalnego, etanolowego roztworu kwasu sol¬ nego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin, a nastepnie rozpuszczalnik odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozo¬ stalosc rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy eks¬ trahuje sie woda, nasyconym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i ponownie woda. Faze eterowa suszy sie nad siarczanem magnezu, po czym roz¬ puszczalnik odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a oleista pozostalosc poddaje destylacji w wysokiej prózni. Czysty ester etylowy kwasu [0-(a,a,a-trójfluoro-p-tolilotio)-fenylo]-octowego wrze pod cisnieniem 0,01 tora w temperaturze 132—135°; nj? =1,5415. c) 234 g (0,69 mola) otrzymanego jak w przykla¬ dzie Ib) estru rozpuszcza sie w 200 ml weglanu dwuetylowego i w temperaturze 100° wkrapla sie w ciagu 20 minut do roztworu 16,3 g (0,71 mola) sodu w 800 ml weglanu dwuetylowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 100°, a nastepnie oddestylowuje etanol (maksymalna temperatura wewnetrzna 125°). Po¬ tem mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempera¬ tury pokojowej, wlewa do 1 litra wody z lodem i zakwasza 2-normalnym kwasem solnym, dopro- 5 wadzajac odczyn roztworu do wartosci pH=3. Na¬ stepnie faze organiczna rozpuszcza sie w eterze, przemywa woda do odczynu obojetnego i po osu¬ szeniu siarczanem magnezu odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc 10 (287 g) jest estrem dwuetylowym kwasu [0-(a,a,a- -trójfluoro-p-tolilotio)-fenylo] -malonowego, który poddaje sie dalszej przeróbce bez oczyszczania, d) 285 g (0,69 mola) surowego estru dwuetylowe¬ go kwasu [0-(a,a,a-trójfluoro-p-tolilotio)-fenylo]- 15 -malonowego rozupszcza sie w 800 ml bezwodnego etanolu i wkrapla w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze pokojowej do roztworu 15,9 g (0,69 mola) sodu w 800 ml bezwodnego etanolu. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w dalszym ciagu przez jedna godzi- 20 ne w temperaturze pokojowej. Potem wkrapla sie w ciagu 30 minut 147,0 g (1,03 mola) jodku metylu.Po zakonczeniu dodawania jodku metylu miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin. Nastepnie do 25 mieszaniny reakcyjnej, zawierajacej ester dwuety- lowy kwasu metylo-[0-a,a,a-trójfluoro-p-tolilotio)- -fenylo]^malonowego, wkradla sie w ciagu 30 mi¬ nut w temperaturze wrzenia, roztwór 84 g (1,5 mo¬ la) wodorotlenku potasowego w 690 ml wody. Mie- 30 szanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 20 godzin, a nastepnie w ciar gu 3 godzin oddestylowuje sie z niej etanol. Pozo¬ stalosc chlodzi sie, wlewa do 2 litrów wody z lo¬ dem i trzykrotnie ekstrahuje benzenem. Alkaliczna, 35 wodna faze zakwasza sie (pH=l) stezonym kwasem solnym i dwukrotnie ekstrahuje eterem. Fazy ete¬ rowe przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymana pozostalosc poddaje sie destylacji 40 w wysokiej prózni.Czysty kwas 0-(a,a,a-trójfluoro-p-tolilotio)-hy- dratropowy ma temperature wrzenia 155—160° (pod cisnieniem 0,01 tora). e) 187 g (0,574 mola) kwasu 0-(a,a,a-trójfluoro-p- 45 -tolilotio)-hydratropowego rozpuszcza sie w ca 700 ml bezwodnego kwasu fluorowodorowego. Miesza¬ nine miesza sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowuje kwas fluoro¬ wodorowy w temperaturze 25—30°. Otrzymana po- 50 zostalosc rozpuszcza sie w benzenie i ekstrahuje woda oraz 2nnormalnym roztworem weglanu so¬ dowego. Faze organiczna suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowywuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc przekrysta- 55 lizowuje sie z pentanu. Czysty ll-metylo-8-(trój- fluorometylo)-dwubenzo[b,f]tiepinon-10(llH) wyka¬ zuje temperature topnienia 107—108°. f) 57 g (0,185 mola) ll-metylo-8-(trójfluoromety- lo)-dwubenzo-[b,f]tiepinonu-10(llH) rozpuszcza sie 60 w 200 ml bezwodnego benzenu i w temperaturze od —5° do 0° wkrapla w ciagu 2 godzin do roz¬ tworu Grignarda, swiezo sporzadzonego z 8,8 g (0,37 mola) magnezu i 52,5 g (0,37 mola) jodku me¬ tylu w 500 ml eteru. Nastepnie mieszanine mie- 65 sza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze 10 20 25 30 35 4081553 8 25 30 pokojowej oraz w ciagu 12 godzin w temperaturze 45—50°. Po schlodzeniu wlewa sie zawartosc kolby do roztworu 100 g chlorku amonu w 1 litrze wody z lodem i ekstrahuje eterem. Fazy eterowe prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie surowy 10,ll-dwuwodoro-10,ll- -dwumetylo-8-(trójfluorometylo)-dwubenzo [b5f ]tie- pinol-10 w postaci lepkiego oleju. g) 50,8 g (0,157 mola) surowego 10,11-dwuwodo- 1Q ro-10,ll-dwumetylo-8-(trójfluorometylo)-dwubenzo [b,f]tiepinolu-10 ogrzewa sie w ciagu 6 godzin pod zmniejszonym cisnieniem do temperatury 190°. Su¬ rowy produkt rozpuszcza sie w eterze i oczyszcza za pomoca chromatografii na 700 g obojetnego zelu krzemionkowego (uziarnienie 0,05—0,2 mm, f-my Merck) eluujac eterem naftowym. Wyeluowany produkt (42,5 g) rozpuszcza sie w 400 ml bezwodne¬ go etanolu i po dodaniu 80 g wodorotlenku potaso¬ wego ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica 2Q zwrotna w ciagu 12 godzin. Nastepnie etanol odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc wytrzasa sie z eterem i woda. Fazy eterowe przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem magnezu, po czym odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana, oleista pozostalosc poddaje sie desty¬ lacji w wysokiej prózni. Czysta 10,ll-dwumetylo-2- -(trójfluorometylo)-dwubenzo[b,f]tiepina wrze w temperaturze 125—130° (pod cisnieniem 0,01 torów) i wykazuje temperature topnienia 63—65°. h) 9,81 g (0,03 mola) 10,ll-dwumetylo-2-(trójflu- orometylo)-dwubenzo[b,f]tiepiny rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego czterochlorku wegla. Roz¬ twór ten traktuje sie 11,2 g (0,063 mola) N-bromo- 35 imidu kwasu bursztynowego i 0,1 g nadtlenku dwu- benzoilu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia, mie¬ szajac i naswietlajac lampa ultrafioletowa. Po 30 minutach reakcja jest zakonczona (imid kwasu bursztynowego przechodzi do wierzchniej warstwy 40 czterochlorku wegla) i mieszanine chlodzi sie di temperatury pokojowej. Imid kwasu bursztynowe¬ go odsacza sie, przemywa czterochlorkiem wegla, a przesacz wytrzasa z rozcienczonym roztworem weglanu sodowego. Nastepnie fazy organiczne 45 przemywa sie woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego. Czysta 10,ll-dwu-(bromometylo)-2-trój- 50 fluorometylo)-dwubenzo[b,f]tiepina wykazuje tem¬ perature topnienia 144—146°. Stosujac te sama ilosc 10,ll-dwu-(bromometylo)-2-(trójfluofrometylo)- -dwubenzo[b,f]-tiepinu w analogiczny sposób: a2) z 35,0 g (1,1 mola) metyloaminy wytwarza sie 55 2-metylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluorometylo)-lH- -dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol o temperatu¬ rze topnienia 70—72°; a3) z 65,0 g (1,1 mola n-propyloaminy wytwarza sie 2-n-propylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluoromety- 60 lo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol o tempe¬ raturze topnienia 102°. Zasade rozpuszcza sie w acetonie i traktuje eterowym roztworem kwasu solnego, przy czym wytraca sie chlorowodorek, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny bezwod- 65 nego etanolu i octanu etylu. Otrzymuje sie czysty 1/3 wodzian chlorowodorku 2-n-propylo-2,3-dwu- wodoro-5-(trójfluorometylo)-lH-dwubenzo [2,3:6,7] tiepino[4,5-c]pirolu o temperaturze topnienia 212— 214°. *W analogiczny sposób: a4) z 65,0 g (1,1 mola) izopropyloaminy otrzymu¬ je sie oleisty 2-izopropylo-2,3-dwuwodoro-5-(trój- metylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol, któ¬ ry za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego przeprowadza sie w chlorowodorek. Po przekrysta- lizowaniu z mieszaniny acetonu i eteru otrzymuje sie czysty chlorowodorek 2-izopropylo-2,3-dwuwo- doro-5-(trójfluorometylo)-lH-dwubenzoi2,3:6,7]tie- pino[4,5-c]pirolu o temperaturze 175°—178°; a5) z 65,0 g (0,9 mola) n-butyloaminy otrzymuje sie oleisty 2-n-butylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluoro- metylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol.Chlorowodorek ma temperature topnienia 178°— 180°; a6) z 55,0 g (0,9 mola) alliloaminy otrzymuje sie 2-etylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluorometylo)-lH- -dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol o temperaturze topnienia 87—89°. Chlorowodorek ma temperature topnienia 185—190°.Przyklad II. a) 3,9 g (0,01 mola) surowego 2- -etoksykarbonylo-2,3-dwuwodoro-5-(trójfluorome- tylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirolu ogrze¬ wa sie w ciagu 4 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 21 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i 7 ml 48°/o-owego, wodnego roztworu kwasu bromowodorowego, a nastepnie roztwór reakcyjny silnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 100 ml wody, nastepnie roztwór ten silnie alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym i wytrzasa z mieszanina eter-chlorek metylenu (2:1). Faze organiczna ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 20 ml 1-molowego wodne¬ go roztworu kwasu metanosulfonowego, a nastep¬ nie polaczone kwasne wyciagi mocno alkalizuje sie stezonym lugiem sodowym i wytrzasa z eterem chlorkiem metylenu (2:1). Faze organiczna przemy¬ wa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana surowa zasade rozpuszcza sie w aceto¬ nie, a nastepnie eterowym roztworem kwasu sol¬ nego wytraca sie chlorowodorek. Po przekrystali- zowaniu osadu otrzymuje sie czysty chlorowodo¬ rek 2,3-dwuwodoro-5-(trójfluorometylo)-lH-dwu- benzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirolu o temperaturze topnienia 245—247°.Stosowany jako substrat 2-etoksykarbonylo-2,3- -dwuwodoro-5-(trójfluorometylo)-lH-dwubenzo [2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirol wytwarza sie nastepuja¬ co: 4,30 g (0,012 mola) 2-allilo-2,3-dwuwodoro-5- -(trójfluorometylo)-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino- [4,5-c]pirolu rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego benzenu. Do roztworu tego w temperaturze wrzenia wkrapla sie w ciagu 90 minut roztwór 1,5 g (0,014 mola) chloromrówczanu etylowego w 20 ml ben¬ zenu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu dalszej godziny, a nastepnie wlewa do 100 ml wody z lodem. Warstwe organicz¬ na oddziela sie, przemywa 20 ml 2n kwasu solne¬ go, a nastepnie woda do odczynu obojetnego, po81553 czym suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie oleisty 2-etoksykarbonylo-2,3-dwuwodoro-5- -(trójfluorometylo)-lH-dwubenzo-[2,3:6,7]tiepino [4,5-c]pirol. PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- piny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, mierozgaleziony rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik izopropylowy lub allilowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami nie- 10 10 organicznymi lub organicznymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a otrzymany produkt re¬ akcji ewentualnie przeksztalca sie z kwasem nie¬ organicznym lub organicznym w sól addycyjna,

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- piny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ac oznacza rodnik acy- lowy kwasu organicznego poddaje sie hydrolizie, a otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentu¬ alnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Br Br Wzór 3 Wzór 4 PL PL PL