Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasów a-aminoksykarboksylowych o dzialaniu tuberkulostatycznym Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasów a-aminoksykarbo¬ ksylowych o dzialaniu tuberkulostatycznym.Najwczesniej znanym kwasem a-aminoksykarboksylowym byl kwas aminooksyoctowy, opisany juz w koncu ubieglego stulecia przez A. Wernera, Ber. 26, 1567 (1893); Ber. 27, 3350 (1894). Dzialanie bakteriostatyczne tego zwiazku wykryte zostalo jednakowoz dopiero znacznie pózniej przez C.B. Favoura, J.Bakteriol. 55, 1 (1948). W pózniejszym okresie wytworzone zostaly równiez inne pochodne aminoksy patrz Mc Hale iwsp. J. Chem. Soc. 1960, 225; P. Mamalis iwsp. J. Chem. Soc. 1960, 229; E. Testa iwsp. Helv. Chim.Acta 46, 766 (1963); P. Mamalis i wsp. J. Med. ChemB 6, 684, (1965); V. Markova i wsp. Chim. Harm. Zh. 3, 13 (1969), przy czym niektóre z nich zostaly zbadane równiez pod katem okreslenia ich dzialania bakteriostaty¬ cznego - porównac S. A. Price i wsp., Brit. J. Pharm. 15, 243 (1960). Dotychczasowe badania nie doprowadzily jednak do wykrycia zwiazków o zadowalajaco skutecznym dzialaniu przeciw Mycobacterium tuberculosis.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze bardzo korzystne wlasciwosci tuberkulostatyczne wykazuja nie opisane dotychczas proste pochodne kwasów a-aminoksykarboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub reszte acylowa, R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, aryloalkilowy lub arylowy, zas Z oznacza podstawiony lub niepodstawiony rodnik alkilowy lub cykloalkilowy o 1—15 atomach wegla, podstawiony lub niepodstawiony rodnik aryloalkilowy lub arylowy albo grupe heterocykliczna, jak równiez sole addycyjne tych zwiazków z kwasami dopuszczalnymi w lecznictwie oraz zawierajace asymetryczny atom wegla, optycznie czynne izomery takich zwiazków.W wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nowych zwiazkach o wzorze 1 symbol X oznacza prze¬ waznie atom wodoru, ale moze oznaczac równiez grupy acylowe, które z kolei równiez moga zawierac grupy zdolne do tworzenia soli. Jezeli w zwiazkach o wzorze 1 symbol R oznacza atom wodoru, to stanowia one pochodne amidów kwasu aminoksyoctowego, jezeli natomiast R nie oznacza atomu wodoru, to zwiazki takie stanowia pochodne amidów kwasów a-aminoksykarboksylowych i zawierajac równiez asymetryczny atom wegla moga wystepowac w optycznie czynnej postaci.¦^ 2 81892 Jezeli grupy R wzglednie Z zawieraja podstawniki, to podstawnikami R moga byc grupy hydroksylowe, merkapto, lub aminowe, które moga z kolei równiez zawierac podstawniki, zas grupy Z moga byc podstawione atomami chlorowców, grupami alkoksylowymi, hydroksylowymi, alkilowymi, nitrowymi, aminowymi lub podstawionymi grupami aminowymi.Literatura nie podaje zadnych wskazówek odnosnie sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, równiez monograficzna praca A. O. MvespAA i A. Marxera, Chimia 18, 1 (1964) nie zawiera zadnych danych dotyczacych tej kwestii.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodne kwasów a-aminoksykarboksylowych o wzorze 2, w którym A oznacza reszte acylowa, lub w przypadku gdy X, w wytwa¬ rzanym produkcie oznacza atom wodoru, oznacza grupe mogaca przejsciowo chronic grupe aminowa, na przyklad grupe benzyloksykarbonylowa lub trzeciorzedowa grupe butoksykarbonylowa, zas B oznacza grupe hydroksylowa lub grupe nadajaca sie do uaktywnienia grupy karboksylowej, a zwlaszcza grupe pieciochlorofeno- ksylowa, atom chlorowca, lub grupe N3, zas R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aminami o ogólnym wzorze H2 N—Z, w którym Z ma wyzej podane znaczenie i od otrzymanego produktu reakcji o wzorze 3, w którym A, R i Z maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie od szczepia sie znanymi metodami wprowadzona dla przejsciowej ochrony grupy aminowej grupe ochronna A i ewentualnie przeprowadza sie otrzymany zwiazek o wzorze 1 w dopuszczalna w lecznictwie kwasowa sól addycyjna i/lub otrzymany zwiazek acyluje sie przy atomie azotu i/lub otrzymany w postaci racemicznej zwiazek o wzorze 1 rozdziela na optycznie Czynne izomery.Reakcje substratów o wzorze 2 z aminami o wzorze NH2—Z prowadzi sie wobec organicznych rozpuszczal¬ ników, a zwlaszcza dwuoksanu, w temperaturze pokojowej. Przebieg reakcji kontrolowac mozna metoda chromatografii w cienkiej warstwie. Przygotowania mieszaniny reakcyjnej dokonywac mozna w latwy sposób, poniewaz zarówno produkty uboczne, jak i nieprzereagowane substraty mozna latwo usuwac przez wytrzasanie lub traktowanie odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi. Jezeli otrzymany produkt przejsciowy o wzorze 3 zawiera odszczepialna grupe ochronna, a wiec gdy zadane sa produkty, w których X oznacza atom wodoru, to te grupe ochronna — zaleznie od jej rodzaju — mozna odszczepiac przez traktowanie bromowodorem rozpusz¬ czonym w lodowatym kwasie octowym, albo octanem etylu nasyconym chlorowodorem.Kwasowe sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 sa nierozpuszczalne w eterze, totez mozna je przez dodatek eteru wytracac w krystalicznej postaci na przyklad z alkoholowych roztworów.Zwiazki o wzorze 1, w których X oznacza atom wodoru moga byc ewentualnie acylowane znanymi metodami przy atomie azotu, a tym samym przeprowadzane w zwiazek o wzorze 1, w którym X oznacza zadana grupe acylowa.Gdy w charakterze substratów uzywane sa optycznie czynne zwiazki o wzorze 2 to produkty przejsciowe o wzorze 3, lub produkty koncowe o wzorze 1 maja odpowiadajaca im konfiguracje, a wiec wystepuja równiez w postaci optycznie czynnej. Jezeli stosuje sie racemiczne substraty o wzorze 2, to otrzymane produkty racemiczne mozna znanymi sposobami rozkladac na zwiazki optycznie czynne.Szczególnie korzystna wersja sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze do przejsciowej ochrony grupy aminowej substratów o wzorze 1 stosuje sie trzeciorzedowa grupe butoksykarbonylowa lub benzyloksykarbony¬ lowa, a grupe karboksylowa aktywuje sie przez przeprowadzenie w ester pieciochlorofenylowy lub przez zastosowanie karbodwuimidu ducykloheksylowego. Tym sposobem wytwarza sie z doskonala wydajnoscia chronione produkty przejsciowe o wzorze 3, które przez traktowanie kwasami przeprowadza sie nastepnie w zadane produkty koncowe o wzorze 1. Zaleznie od zastosowanych warunków reakcji, produkty te mozna otrzymywac w postaci wolnych zasad lub kwasowych soli addycyjnych. Z otrzymanych kwasów mozna znanymi sposobami wyodrebnic odpowiadajace im kwasy, zas zwiazki zasadowe mozna równiez znanymi sposobami przeprowadzac kwasowe sole addycyjne ze stosowalnymi pod wzgledem terapeutycznym kwasami.Zwiazki o wzorze 1 w znacznym stopniu hamuja in vitro rozwój bakterii Mycobacterium tuberculosis, szczepu H37RV, jak równiez szczepów odpornych na dzialanie hydrazydu kwasu izonikotynowego, kwasu p-aminosalicylowego oraz streptomycyny. Stopien hamowania jest szczególnie daleko posuniety w przypadku niektórych pochodnych anilidowych, wykazujacych wartosci stopnia hamowania ponizej 1 mcg/nil.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 moga byc podawane doustnie i/lub pozajelitowo w postaci tabletek, drazetek, zastrzyków, infuzji oraz czopków. Dawka dzienna dla doroslych pacjentów wynosi okolo 7—50 mg/kg.Sposób wedlug wynalazku zilustrowany jest nastepujacymi przykladami. Zamieszczone w przykladach wyniki badan chromatograficznych oznaczone zostaly metoda Stahla przy uzyciu zelu krzemionkowego i ukladu n-heksan- lodowaty kwas octowy — chloroform, w stosunku 1 :1 :8} wywolywania dokonuje sie zwykla metoda, przewidujaca uzycie mieszaniny Cla + toluidyna.81892 3 Strukture wytworzonych zwiazków kohttolujfe sie metoda spektroskopii w podczerwieni oraz magnety¬ cznego rezonansu jadrowego.P r z y k l,a d I. Anilid kwasu N-III- rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego. 8,8 g (20 mmoli) estru pieciochlorofenylowego kwasu N—III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 120 ml bezwodnego dwuoksanu, roztwór zadaje 3,72 ml (40 mmoli) aniliny i 2,8 ml (20 mmoli) bezwodnej trójetyloaminy i mieszanine reakcyjna pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpusz¬ czalnik nastepnie oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, sucha pozostalosc rozdziela w mieszaninie 100 ml estru octowego i 20 ml OJ n kwasu solnego, oddzielona faze organiczna wytrzasa trzykrotnie z porcjami po 20 ml 0,1 n kwasu solnego i dwukrotnie z porcjami po 20 ml wody, osusza, a nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z octanu etylu; otrzymujac 4,1 g, to znaczy 77% wydajnosci teoretycznej, anilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego o tempera¬ turze topnienia 126-129°C i Rf = 0,65.Wynik analizy elementarnej: obliczono C-58,6% H- 6,8%; wykryto: C-58,6%, H- 6,7%, 2,10 g (0,011 mmola kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego dwuoksanu i zadaje 0,93 ml (0,01 mmola) aniliny. Mieszanine schladza sie do temperatury +10°C i mieszajac zadaje 2,26 g (0,011 mmola) karbodwuimidku dwucykloheksylowego. Mieszanine miesza sie w tem¬ peraturze 10°C wciagu 1 godziny i w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Wytracony dwucykloheksy- lomocznik odfiltrowuje sie, przesacz odparowuje na lazni wodnej w temperaturze 50°C pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje sie z octanu etylu. Otrzymuje sie 1,91 g (72% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu N—III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego o wlasciwosciach fizycznych identycznych, jak u produktu wytworzonego w pierwszym ustepie tego przykladu. 1,91 g (0,01 mmola) kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 15 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu i oziebia roztwór do temperatury —10°C. Nastepnie wsród mieszania i dalszego schladzania dodaje sie 1,40 ml (0,01 mmola) bezwodnej trójetyloaminy i 1,30 ml (0,01 mmola) estru izobutylo- wego kwasu chloromrówkowego i mieszanine reakcyjna miesza wciagu 15 minut w temperaturze —10°C.Mieszanine zadaje sie nastepnie 0,93 ml (0,01 mmola) aniliny, pozwala na ogrzanie sie do temperatury otoczenia i miesza przez 30 minut. Mieszanine reakcyjna zadaje sie nastepnie 40 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie 20 ml octanu etylu. Oddzielona faze organiczna osusza sie nad siarczanem sodu i odparowuje w temperaturze 50°C pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac 1,17 g (44% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu N—III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego, o identycznych wlasciwosciach fizycznych, jak u produktu otrzymanego sposobem opisanym w pierwszym ustepie tego przykladu.Anilid kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego. 2,37 g (5 mmoli) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego roz¬ puszcza sie w 30 ml dwuoksanu, zadaje 0,93 ml (10 mmoli) aniliny i 0,70 ml (50 mmoli) trójetyloaminy i mieszanine pozostawia przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepnie rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 15 ml octanu etylu i roztwór wytrzasa trzykrotnie z porcjami po 10 ml 1N kwasu solnego i trzykrotnie z porcjami po 10 ml wody. Po osuszeniu faze organiczna odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu, otrzymujac 1,4 g (93,5% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego, o Rf = 0,69.Wynik analizy elementarnej: obliczono: C-64,0% H- 5,4% N- 9,3% wykryto: C-64,1% H - 5,5% N-9,2%.Bromowodorek anilidu kwasu aminoksyoctowego. 1,1 9 (3,7 mmoli) anilidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza mieszajac w 5 ml 4-molowego roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym, zabezpieczajac przed dostepem wilgoci z powietrza. Po uplywie 30 minut mieszanine zadaje sie 50 ml bezwodnego eteru, a wytracony produkt odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 0,75 g (83% wydajnosci teoretycznej) bromowo- dorku anilidu kwasu aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 143—144°C.Analiza elementarna: obliczono: C-38,8% H-4,5% N-11,3% Br - 32,4% wykryto: C-38,7% H-4,6% N-11,3% Br - 32,5%.Chlorowodorek anilidu kwasu aminoksyoctowego. 2,13 g (8 mmoli) anilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w4-molo-4 81892 wym roztworze chlorowodoru w bezwodnym octanie etylu i roztwór miesza sie w ciagu 30 minut w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie bezwodnym eterem, wytracony osad odfiltrowuje i rekrystalizuje z mieszaniny etanolu z eterem. Otrzymuje sie 1,36 g (84% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku anilidu kwasu aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 166—167°C.Analiza elementarna: obliczono: obliczono: C-47,4% H - 5,5% Cl - 17,5% wykryto: C-47,5% H-5,5% Cl-17,6% Przyklad II. 2-metoksyaniljd kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego. 2.1 g (11, mmoli) kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 20 ml dwuok- sanu i roztwór zadaje najpierw 1,12 ml (10 mmoli) o-anizydyny, a nastepnie chlodzi i dodaje 2,26 g (11,1 mmoli) karbodwuimidku dwucykloheksylowego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc, po czym wytracony dwucykloheksylomocznik odfiltrowuje i przesacz odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chloroformu i n-heksahu, otrzymujac 2,2 g (74% wydajnosci teorety¬ cznej) 2-metoksyanilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 80-82°C i Rf = 0,8.Analiza*elementarna: obliczono: C - 56,7% H- 6,7% , Wykryto: C- 56,7% H- 6,7% Chlorowodorek 2-metoksyanilidu kwasu aminoksyoctowego. 2.2 g 2-metoksyanilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego poddaje sie w sposób opisany w czwartym ustepie przykladu I reakcji z 4-molowym roztworem chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymuje sie 1,40 g (82% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 2-metoksyanilidu kwasu aminoksyoctowego, po rekrysta¬ lizacji z mieszaniny etanolu i eteru produkt topnieje w temperaturze 164—166°C.Analiza elementarna: obliczono: C- 46,4% _ H - 5,6% Cl - 15,3% wykryto: C-46,5% H - 5,7% Cl-15,2% Przyklad III. 4-metoksyanilid kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego. 2,1 g kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego poddaje sie sposobem okreslonym w pierw¬ szym ustepie przykladu II reakcji z 1,23 g p-anizydyny. Otrzymuje sie 1,74 g (60% wydajnosci teoretycznej) 4-metoksyanilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 107—108°C, po rekrystalizacji z octanu etylu oraz Rf = 0,7.Analiza elementarna: obliczono: C- 5,6% H - 6,8% wykryto: C - 56,8% H-6,8% Chlorowodorek 4-metoksyanilidu kwasu aminoksyoctowego. 0,52 g 4-metoksyanilidu kwasu N—III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego poddaje sie sposobem okreslonym w czwartym ustepie przykladu I reakcji z roztworem chlorowodorku w octanie etylu. Otrzymuje sie 0,33 g (84% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 4-metoksyanilidu kwasu aminoksyoctowego, o tempera¬ turze topnienia 181-182°C.Analiza elementarna: obliczono: C-46,4% H - 5,6% Cl-15,3% wykryto: C-46,5% H - 5,6% Cl-15,4% Przyklad IV. 3-bromoanilid kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksycotowego. 2,1 g kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksycotowego poddaje sie reakcji z 1,08 ml 3-bromoanilidu.Sposób przeprowadzenia procesu okreslony jest w ustepie pierwszym przykladu I. Otrzymuje sie 1,9 g (67% wydajnosci teoretycznej 3-bromoanilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego 6 temperaturze topnienia 122-124°C, po rekrystalizacji z estru octowego; Rf = 0,65.Analiza elementarna: 4 obliczono: C,-45,4% H- 5\Ó% Br-23,1% . wykryto: C-45,4% H-5,11% Br-23,2% Chlorowodorek 3-bromoanilidu kwasu aminoksyoctowego. 0,85 g 3-bromoanilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego traktuje sie, wedlug ustepu czwartego, przykladu I, 4-molowym roztworem chlorowodoru w bezwodnym octanie etylu. Otrzymuje sie 3,57 g (83% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 3-bromoanilidu kwasu aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 151-156°C.81892 5 Analiza elementarna: obliczono: C-34,1% H - 3,6% Br- 28,4% wykryto: C-34,1% * H- 3,8% Br - 28,4% Cl -12,5% Przyklad V. 4-etoksyanilid kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego. 4,39 g estru pieciochlorofenylowego kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego poddaje sie sposobem okreslonym w ustepie pierwszym przykladu I reakcji z 2,6 ml p-fenetydyny. Otrzymuje sie 2,1 g (68% wydajnosci teoretycznej) 4-etoksyanilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 119-122°C, po rekrystalizacji z octanu etylu, Rf = 0,6.Analiza elementarna: obliczono: C - 58,0% H- 7,2% wykryto: C-58,1% H - 7,2% 4-etoksyanilid kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego. 2.0 g estru pieciochlorofenylowego kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego poddaje sie w spo¬ sób okreslony w pierwszym ustepie przykladu I reakcji z 1,18 ml p-fenetydyny. Otrzymuje sie 1,1 g (77% wydajnosci teoretycznej) 4-etoksyanilidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 105-106°C, po rekrystalizacji z estru octowego, Rf = 0,7.Analiza elementarna: obliczono: C - 62,7% H - 5,9% N-8,1% wykryto: C - 62,6% H-5,9% N - 8,2% Chlorowodorek 4-etoksyanilidu kwasu aminoksyoctowego. 1.1 g 4-etoksyanilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego traktuje sie w sposób opisany w czwartym ustepie przykladu I chlorowodorem rozpuszczonym w octanie etylu. Otrzymuje sie 0,7 g (81% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 4-etoksyanilidu kwasu aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 170-173°C.Analiza elementarna: obliczono: C - 48,7% H - 6,1% Cl - 14,4% wykryto: C - 48,7% H-6,1% Cl - 14,4% Bromowodorek 4-etoksyanilidu kwasu aminoksyoctowego. 1,0 g 4-etoksyanilidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego traktuje sie w sposób opisany w trzecim ustepie przykladu I bromowodorem rozpuszczonym w lodowatym kwasie octowym. Otrzymuje sie 0,75 g (89% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku 4-etoksyanilidu kwasu aminoksyoctowego, który po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru topnieje w temperaturze 162-166°C.Analiza elementarna: obliczono: C- 41,2% H - 5,2% Br- 27,5% wykryto: C-41,1% H - 5,3% Br- 27,5%.Przyklad VI. 4-etyloanilid kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego. 4,39 g estru pieciochlorofenylowego kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego poddaje sie w sposób opisany w pierwszym ustepie przykladu I reakcji z 2,5 ml p-etyloaniliny. Otrzymuje sie 2,15 g (73% wydajnosci teoretycznej) 4-etyloanilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego, topniejacego po rekrystalizacji z octanu etylu w temperaturze 100-101°C, Rf = 0,8.Analiza elementarna: obliczono: C - 61,2% H - 7,5% wykryto: C - 61,2% H- 7,7% Chlorowodorek 4-etyloanilidu kwasu aminoksyoctowego. 1,45 g 4-etyloanilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego traktuje sie w sposób opisany w czwartym ustepie przykladu I chlorowodorem rozpuszczonym w octanie etylu. Otrzymuje sie 0,93 g (82% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 4-etyloanilidu kwasu aminoksyoctowego, topniejacego po rekrystali¬ zacji z mieszaniny etanol — eter w temperaturze 167—171 °C.Analiza elementarna: obliczono: C-52,1% H - 6,6% Cl-15,4%, wykryto: C - 52,3% H - 6,6% Cl - 15,4% Przyklad VII. 4-chloroanilid kwasu N—III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego. 8,8 g estru pieciochlorofenylowego kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego poddaje sie sposób opisany w ustepie pierwszym przykladu I, reakcji z 5,12 g p-chloroaniliny. Otrzymuje sie 4,7 g (79%6 81892 wydajnosci teoretycznej) 4-chloroar\ilidu kwasu NI 11 rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego, który po prze- krystalizowaniu z octanu etylu topnieje w temperaturze 157—159°C; Rf = 0,65.Analiza elementarna: obliczono: C - 52% H - 5,7% Cl-11,8% wykryto: C- 52,1% H - 5,6% Cl-11,9%. 4-chloroanilid kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego. 2,37 g estru pieciochlorofenylowego kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego poddaje sie w,sposób pkreslony w pierwszym ustepie przykladu I reakcji z 1,28 g p-chloraniliny. Otrzymuje sie 1,15 g (69% wydajnosci teoretycznej) 4-chloroanilidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyooctwego, który po rekrystali¬ zacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu topnieje w temperaturze 105°C; Rf = 0,68.Analizaelementarna " obliczono: C-57,3% H - 4,5% N - 8,45% Cl-10,6% wykryto: C-57,3% H-4,6% N - 8,4% Cl-10,5% Chlorowodorek 4-chloranilidu kwasu aminoksyoctowego. 3,55 g 4-chloroanil idu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoetowego traktuje sie w sposób opisany w czwartym ustepie przykladu I chlorowodorem rozpuszczonym w octanie etylu. Otrzymuje sie 2,13 g (79% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 4-chloranilidu kwasu aminoksyoctowego, który po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu z eterem topnieje w temperaturze 168—172°C.Analiza elementarna: obliczono: C-40,5% H - 4,2% Cl- 29,9% wykryto: C-40,5% H - 4,2% Cl- 29,9% Bromowodorek 4-chloranilidu kwasu aminoksyoctowego. W sposób opisany w ustepie trzecim przykladu I 0,5 g 4-chloranilidu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego traktuje sie bromowodorem rozpuszczonym w lodowatym kwasie octowym. Otrzymuje sie 0,35 g (83% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku 4-chlorani¬ lidu kwasu aminoksyoctowego, który po rekrystalizacji z mieszaniny etanol — eter topnieje w temperaturze 160-163°C. .Analiza elementarna: obliczono: C-32,4% H- 3,6% N -10,0% Br- 28,4% Cl-12,6% wykryto: C - 34,0% H - 3,7% N- 10,0% Br- 28,4% Cl -12,7% Przyklad VIII. 2,6-dwumetyloanilid kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego. W sposób opisany w pierwszym ustepie przykladu I 4,39 g estru pieciochlorofenylowego kwasu N-III rz.-butoksykarbo- nylo-aminoksyoctowego poddaje sie reakcji z 2,44 g o-ksylidyny. Otrzymuje sie 1,15 g (69% wydajnosci teoretycznej) 2,6-dwumetyloanilidu kwasu N-III rz. butoksykarbonylo-aminoksyoctowego o temperaturze top¬ nienia 133—135°C, po rekrystalizacji z octanu etylu; Rf = 0,58.Analiza elementarna: obliczono C-61,2% H - 7,5% wykryto: C-61,1% H- 7,5%. ¦ Chlorowodorek 2,6-dwumetyloanilidu kwasu aminoksyoctowego.W sposób podany w czwartym ustepie przykladu I 1,65 g 2,6-dwumetyloanilidu kwasu N-III rz.-butoksy- karbonylo-aminoksyoctowego traktuje sie chlorowodorem rozpuszczonym w octanie etylu. Otrzymuje .sie 1,4 g (81% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 2,6-dwumetyloanilidu kwasu aminoksyoctowego, który topnieje w temperaturze 163—164°C.Analiza elementarna: obliczono: C-52,1% H - 6,6% Cl-15,4% wykryto: C- 52,3% H - 6,7% Cl-15,3% Przyklad IX. 4-chlorobenzylamid kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego. 2,06g (4,3 mmoli) pieciochlorofenylowego estru kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 25 ml bezwodnego dwuoksanu i zadaje 0,75 ml (5,5 mmoli) p-chlorobenzylaminy. Mieszanine reakcyjna przetrzymuje sie przez okres 1 godziny w temperaturze pokojowej i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. < Pozostalosc rozpuszcza sie w 25 ml octanu etylu i roztwór wytrzasa dwukrotnie z,porcjami po 6 ml 1 mkwasu solnego oraz dwukrotnie z porcjami po 6 ml wody. Oddzielona faze organiczna odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny bezwodnego etanolu i n-heksanu. Otrzymuje sie 1,42 g (81,7% wydajnosci teoretycznej) 4-chlorobenzylamidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego o tem¬ peraturze topnienia 112°C, Rf = 0,59. •81892 7 Analiza elementarna: obliczono: C - 58,5% H - 4,9% N-8,1% Cl -10,15% wykryto: C - 58,5%, H-5,1% N-8,1% Cl-10,2% Bromowodorek 4-chlorobenzyloamidu kwasu aminoksyoctowego. 1,0 g 4-chlorobenzyloamidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego traktuje sie w sposób okres¬ lony w ustepie trzecim przykladu I bromowodorem rozpuszczonym w lodowatym kwasie octowym. Otrzymuje sie 0,8 g (94% wydajnosci teoretycznej) brornowodorku 4-chlorobenzyloamidu kwasu aminoksyoctowego o temperaturze topnienia 147—148°C.Analiza elementarna: obliczono: C- 36,3% H - 4,1% N- 9,5% Cl- 12,0% Br- 27,1% wykryto: C- 36,3% H - 4,2% N- 9,4% Cl-12,1% Br-27,1% Przyklad X. Benzyloamid kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego.W sposób opisany w pierwszym ustepie przykladu I 1,75 g estru pieciochlorofenylowego kwasu N-benzylo- ksykarbonylo-aminoksyoctowego poddaje sie reakcji z 0,47 ml benzylaminy. Otrzymuje sie 1,0 g (88% wydaj¬ nosci teoretycznej) benzylamidu kwasu ll-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego, który po rekrystalizacji z octanu etylu topnieje w temperaturze 87-88°C, Rf = 0,63.Analiza elementarna: obliczono: C - 65,0% H - 5,8% N - 8,9% wykryto: C-65,0% H - 5,8% N - 8,9% Bromowodorek benzylamidu kwasu aminoksyoctowego. ¦ 0,6 g benzylamidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie mieszajac w 3 ml 3,5-molowego roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym, a nastepnie po uplywie 30 minut wytraca bromowodorek przez dodanie 30 ml bezwodnego eteru. Po rekrystalizacji z bezwodnej mieszaniny etanolu i eteru otrzymuje sie 0,46 g (83% wydajnosci teoretycznej) brornowodorku benzylamidu kwasu aminoksyoctowego o temperaturze topnienia 135—136°C.Analiza elementarna: obliczono: C- 41,5% H - 5,0% N - 10,8% Cl - 30,6% wykryto: C - 41,6% H- 5,1% N - 10,7% Cl - 30,7% Przyklad XI. Cyklopentylamid kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego. 4,39 g (10 mmoli) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 50 ml dwuoksanu, zadaje 1,7 g (20 mmol jcyklopentylaminy i mieszanine reakcyjna pozostawia na noc. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem; pozostalosc rozpuszcza w 40 ml octanu etylu i roztwór wytrzasa trzykrotnie z porcjami po 10 ml 1 n roztworu kwasu solnego, a nastepnie z 10 ml wody.Po osuszeniu, faze organiczna odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 1,75 g (68% wydajnosci teoretycznej) cyklopentylamidu kwasu N—III rz.-butoksykarbo- nylo-aminoksyoctowego o temperaturze topnienia 163—168°C; Rf = 0,45.Analiza elementarna: obliczono: C-55,75% H - 8,6% wykryto: C - 55,8% H- 8,7% Chlorowodorek cyklopentylamidu kwasu aminoksyoctowego. • W sposób opisany w czwartym ustepie przykladu I 0,75 g cyklopentylamidu kwasu N-III rz.-butoksykarbo- nylo-aminoksyoctowego poddaje sie reakcji z chlorowodrem rozpuszczonym w octanie etylu. Uzyskuje sie 0,43 g (77% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku cyklopentylamidu kwasu aminoksyoctowego w postaci silnie higroskopijnych bialych krysztalów.Przyklad XII. N,N'-dwu-(N"-benzyloksykarbonylo-aminoksyacetylo)-etylenodwuamina. 14,2 g (30 mmoli) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego roz¬ puszcza sie w 175 ml dwuoksanu i roztwór wsród mieszania i schladzania zadaje 1,15 ml (15 mmolijetylenodwu- aminy i 4,15 ml (30 mmoli) bezwodnej trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna przetrzymuje sie w celu rozpusz¬ czenia w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie filtruje i odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza w 120 ml octanu etylu i wytrzasa trzykrotnie z 40 ml 1 n kwasu solnego oraz dwukrotnie z 20 ml wody. Faze organiczna ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 40 ml 2 n lugu sodowego i nastawia wartosc pH fazy wodnej na okolo 7. Wydzielona oleista substancje rozpuszcza sie trzykrotnie w 40 ml octanu etylu, polaczona faze organiczna osusza i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc stanowi 9,5 g (65% wydajnosci teoretycznej) N,N'-dwu-(N''-benzyloksykarbonylo-aminoksyacetylo(-etylenodwuaminy, w postaci jednorodnego pod wzgledem chromatograficznym, oleistego produktu; Rf = 0,22.8 81 892 Analiza elementarna: obliczono: C - 55,7% H - 5,5% wykryto: C - 55,7% H - 5,6% Dwubromowodorek N-N'-dwu-(aminoksyacetylo)-etylenodwuaminy. 0,70 g N,N'-dwu-(N"-benzyloksykarbonylo-aminoksyacetylo)-etylenodwuaminy poddaje sie w sposób okreslony w ustepie trzecim przykladu I reakcji z bromowodorem rozpuszczonym w lodowatym kwasie octowym. Otrzymuje sie 0,40 g (73% wydajnosci teoretycznej) dwubromowodorku N,N'-dwu(aminoksyaceiylo)- etylenodwuaminy o temperaturze topnienia 176—177°C.Analiza elementarna: obliczono: C-19,6% H-4,2% N-15,2% Br-43,5% wykryto: C- 19,8% H - 4,2% N- 15,1% Br- 43,5%.Przyklad XIII. N,N'-dwu-(N"-lll rz.-butoksykarbonylo-aminoksyacetylo)-benzydyna. 8,8 g (20 mmoli) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, roztwór zadaje sie 2,57 g (10 mmoli)dwuchlorowo- dorku benzydyny i 2,8 ml (20 mmoli) bezwodnej trójetyloaminy j mieszanine reakcyjna pozostawia przez noc.Wytracona sól odfiltrowuje sie, przesacz odparowuje* pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc rekrystalizuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 6,6 g (62% wydajnosci teoretycznej) N,N'-dwu-(N"-lll rz.-butoksykarbonylo-ami- noksyacetylo)-benzydyny o temperaturze 159—161°C, Rf — 0,28.Analiza elementarna: obliczono: C - 58,9% H - 6,F% wykryto: C - 58,9% H - 6,6% Dwuchlorowodorek N,l\T-dwu-(arr.inoksyacetylo)-benzydyny. « 3.0 g N,N'-dwu-(N"-lll rz.-butoksykarbonylo-aminoksyacetylo)-benzydyny poddaje sie w sposób opisany w czwartym ustepie przykladu I reakcji z chlorowodorem rozpuszczonym w bezwodnym octanie etylu. Uzyskuje sie 2,2 g (96% wydajnosci teoretycznej) dwuchlorowodorku N,N'-dwu-(aminoksyacetylo)-benzydyny. Przekrysta- lizowany z mieszaniny metanolu i eteru produkt topnieje w temperaturze 260—263°C.Analiza elementarna: obliczono: C - 47,6% H - 5,0% Cl-17,6% wykryto: C - 47,5% H- 5,1% Cl - 17,6%.Przyklad XIV. 3- 2.1 g (11 mmoli)kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 20 ml dwuoksanu, roztwór chlodzi sie i zadaje 0,94 g (10 mmoli) 3-aminopirydyny i 2,26 g (11 mmoli)karbodwuimidku dwucyklo- heksylowego, po czym mieszanine reakcyjna pozostawia przez noc. Wytracony dwucykloheksylomocznik, w ilosci 2,29 g to znaczy 94% wydajnosci teoretycznej, odsacza sie i przesacz odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml octanu etylu, a roztwór wytrzasa dwukrotnie z 10 ml 1-molowego roztworu kwasnego weglanu sodu, a nastepnie z 10 ml wody. Faze organiczna osusza sie i odparo¬ wuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Po rekrystalizacji pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 1,5 g (63% wydajnosci teoretycznej) 3-pirydyloamidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksyoctowego, o tempe¬ raturze topnienia 117-123°C, Rf = 0,63.Analiza elementarna: obliczono: C - 54,0% H- 6,4% wykryto: C-54,0% H- 6,6% Dwuchlorowodorek 3-pirydyloamidu kwasu aminoksyoctowego.W sposób opisany w ustepie czwartym przykladu I 0,36 g 3-pirydyloamidu kwasu N-III rz.-butoksykarbo- nylo-aminoksyoct owego poddaje sie reakcji z chlorowodorem rozpuszczonym w octanie etylu. Otrzymuje sie 0,3 g (93% wydajnosci teoretycznej) dwuchlorowodorku 3-pirydyloamidu kwasu aminoksyoctowego. Wykrysta¬ lizowany z mieszaniny etanolu i eteru produkt topnieje w temperaturze 184—186°C. « Analiza elementarna: obliczono: C - 35,0% H- 4,7% Cl- 29,5% wykryto: C-35,1% H-4,7% Cl- 29,4% Przyklad XV. Anilid kwasu N-(N'-I11 rz.-butoksykarbonylo-aminoksyacetylo)-aminoksyoctowego. 1,4 g (7 mmoli)chlorowodorku anilidu kwasu aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 25 ml dwumetyloforma¬ midu, roztwór chlodzi i mieszajac dostaje 97 ml (7 mmoli) trójetyloaminy i po 15 minutach mieszania odsacza wytracona sól trójetyloaminy. Przesacz traktuje sie 3,08 g (7 mmoli) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-III rz.-biutoksykarbonylo-aminoksyoctowego i mieszanine reakcyjna pozostawia przez noc. Nastepnie rozpuszczalnik81892 9 oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu* Otrzymuje sie 1,45 g (65% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu N-(N*-II I rz.-butoksykarbonylo-aminoksyacetylo)-aminoksy- octowego, topniejacego w temperaturze 113—117°C; Rf = 0,52.Analiza elementarna: obliczono: C-53,1% H - 6,2% wykryto: C- 53,2% H - 6,3% Chlorowodorek anilidu kwasu N-(aminoksyacetylo)-aminoksyoctowego.W sposób opisany w czwartym ustepie przykladu I 0,33 g anilidu kwasu N-(N'-III rz.-butoksykarbonylo- aminoksyacetyloj-aminoksyoctowego poddaje sie reakcji z chlorowodorem rozpuszczonym w octanie etylu.Otrzymuje sie 0,24 g (87% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku anilidu kwasu N-(aminoksyacetylo)-aminok- syoctowego; produkt po krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru topnieje w temperaturze 108—116°C.Analiza elementarna: obliczono: C - 43,7% H- 5,1% Cl- 12,8% wykryto: C-43,7% H- 5,2% Cl-12,9% Przyklad XVI. Anilid kwasu N-(N,-benzyloksykarbpnylo-glicylo)-aminoksyoctowego. 1.4 g (7 mmoli chlorowodorku anilidu kwasu aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 25 ml dwumetyloforma- midu i mieszajac roztwór zadaje 0,97 ml bezwodnej trójetyloaminy oraz 3,2 g (7 mmoli) estru pieciochlorofeny- lowego N-benzyloksykarbonylo-glicylu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc, po czym odsacza sól trójetyloaminy i przesacz odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Po krystalizacji pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 2,1 g (84% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu N-(N'-benzyloksykarbonylo-gli- cylo)aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 115—117°C, Rf = 0,41.Analiza elementarna: obliczono: C- 60,6% H - 5,4% N - 11,7% wykryto: C-60,4% H - 5,6% N-11,4% Bromowodorek anilidu kwasu N-glicylo-aminoksyoctowego. < 1,85 g anilidu kwasu N-(N'-benzyloksykarbonylo-glicylo)-aminoksyoctowego poddaje sie w sposób opisany w ustepie trzecim przykladu I reakcji z bromowodorem rozpuszczonym w lodowatym kwasie octowym. < Otrzymuje sie 1,19 g (75% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku anilidu kwasu N-glicylo-aminoksyoctowego, o temperaturze 125-128°C.Analiza elementarna: obliczono: C - 39,5% H - 4,6% Br- 26,2% wykryto: C - 39,5% H - 4,8% Br- 26,3% Przyklad XVII. Anilid kwasu N-acetylo-aminoksyoctowego. < 1,40 g (7 mmoli) chlorowodorku anilidu kwasu aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 20 ml pirydyny i wsród oziebienia zadaje 0,97 ml trójetyloaminy. Wytracona sól trójetyloaminowa odsacza sie przesacz oziebia i mieszajac traktuje 0,57 ml (8 mmoli) chlorku acetylu, po czym mieszanine reakcyjna miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie wylewa na 60 g lodu. Mieszanine zakwasza sie kwasem solnym i czterokrotnie ekstrahuje 20 ml octanu etylu. Polaczona faze organiczna po osuszeniu odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rekrystalizuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 1,05 g (72% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu N-acetylo-aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 142—144°C; Rf = 0,2.Analiza elementarna: obliczono: C - 57,7% H - 5,8% wykryto: C - 57,7% H -5,9% H Przyklad XVIII. Anilid kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-a-aminoksy-/J-fenylo-propjonowego. • 3,28 g (6,2 mmoli) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-a-aminoksy-0-fenylo- propionowego rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, roztwór zadaje 1,15 ml (12,4 mmoli) aniliny i 0,86 ml (6,2 mmoli) bezwodnej trójetyloaminy i mieszanine reakcyjna zostawia przez noc. Rozpuszczal¬ nik oddestylowuje sie nastepnie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu, roztwór wytrzasa trzykrotnie z 10 ml 1 n kwasu solnego a nastepnie z woda i po osuszeniu odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z octanu etylu, otrzymujac 1,65 g (74% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu N-III rz.-butoksykartoonylo-a-aminoksy-0-fenylo-propionowego o temperaturze 140-141°C. . [dfp - + 162° (c = 1, etanol); Rf = 0,8.10 81892 Analiza elementarna: obliczono: C-67,5% H - 6,8% N - 7,9% wykryto: C - 67,3% H- 6,6% N - 8,0% 2,81 g (10 mmoli) kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-a-aminoksy-/J-fenylo-propionowego i 0,93 ml (10 mmoli) aniliny rozpuszcza sie w 20 ml dwuoksanu, roztwór chlodzi i mieszajac traktuje 2,06 g (10 mmoli) karbodwuimidku dwucykloheksylowego. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc, a nastepnie wytracony dwucykloheksylomocznik odfiltrowuje i przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 25 ml octanu etylu, roztwór wytrzasa trzykrotnie z 5 ml porcjami 1 n kwasu solnego, trzykrotnie z 5 ml porcjami 1 mmolowego roztworu kwasnego weglanu sodu i,na koniec z woda, osusza i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Po rekrystalizacji pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 1,76 g anilidu kwasu N-III rz.-L -butoksykarbonylo-a-aminoksy-|3-fenylo-propionowego; stale fizyczne produktu sa identyczne ze stalymi, otrzy¬ manymi sposobem opisanym w paragrafie pierwszym przykladu XVM l^ Chlorowodorek anilidu kwasu a-amJnoksy-0-fenylo-propionowego.W sposób opisany w piatym ustepie przykladu I 0,65 g anilidu kwasu N-lll-butoksykarbonylo-a-aminoksy- - •0-fenylopropionowego poddaje sie reakcji z chlorowodorem rozpuszczonym w octanie etylu. Otrzymuje sie 0,43 g (83% wydajnosci teoretycznej chlorowodorku anilidu kwasu a-aminoksy-j3-fenylo-propionowego o tempe¬ raturze topnienia 166—180°C; [a]j2p = + 28,7° (c=1, etanol).Analiza elementarna: obliczono: C- 61,6% H - 5,8% Cl- 12,1% wykryto: C-61,5% H - 5,9% Cl-12,1% Przyklad XIX. Anilid kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-a-arninoksy-propionowego. 2,05 g (10 mmoli) kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-a-aminoksy-propionowego i 0,93 ml (10 mmoli) aniliny rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego dwuoksanu, roztwór chlodzi i mieszajac zadaje 2,06 g karbodwu- imidkiem dwucykloheksylowym i utrzymuje w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Wytracony dwucy¬ kloheksylomocznik odsacza sie i z przesaczu oddestylowuje rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w 25 ml octanu etylu i roztwór wytrzasa trzykrotnie z 5 ml porcjami 1 n kwasu solnego, a potem trzykrotnie z 5 ml porcjami 1-molowego roztworu kwasnego weglanu sodu i na koniec z woda. Po osuszeniu roztwór odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny chloroformu i heksanu. Otrzymuje sie 1,7 g (67% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu N-III rz.-< -butoksykarbonylo-a-aminoksy-propionowego o temperaturze topnienia 92°C. '[<*]d5 = + 102,5° (c= 1, etanol); Rf-= 0,71. • Analiza elementarna: obliczono: C - 60,0% H- 7,2% N- 10,0% wykryto: C - 59,9% H- 7,3% N-10,2% Chlorowodorek anilidu kwasu o-aminoksy-propionowego. 0,56 g anilidu kwasu N-III rz.-butoksykarbonylo-a-aminoksy-propionowego zadaje sie w sposób okreslony w paragrafie czwartym przykladu I chlorowodorem rozpuszczonym w octanie etylu. Otrzymuje sie 0,37 9 (86% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku anilidu kwasu a-aminoksy-propionowego; wykrystalizowany z miesza¬ niny etanolu i eteru produkt topnieje w temperaturze 165—168°C, [a] 2DS = + 133,5° (c = 1, etanol). • Analiza elementarna: obliczono: C - 49,9% H- 6,0% Cl - 16,4% wykryto: C - 49,8% H- 6,2% Cl-16,4% Przyklad XX. Chlorowodorek o-chloranilidu kwasu a-aminoksy-propionowego. 2,05 g (0,010 moli) kwasu a-l 11 rz.-butoksykarbonylo-aminoksy-propionowego rozpuszcza sie w tempera¬ turze pokojowej w 30 ml bezwodnego octanu etylu, roztwór zadaje 1,28 g (0,010 moli) p-chloraniliny, a nastepnie oziebia do temperatury 0°C i zadaje 2,6 g (0,010 mola) karbodwuimidku N,N'-dwucyk|oheksylo- wego. Nastepnie bez dalszego oziebiania mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres 16 godzin w temperaturze pokojowej. Wytracone 2,14 g (to jest 96% wydajnosci teoretycznej) N,N'-dwucykloheksylomocznika odsacza sie i przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 50° C. Otrzymuje sie 2,90 g (92% wydajnosci teoretycznej) oleistej pozostalosci, która miesza sie w ciagu 30 minut bez dostepu wilgoci z powietrza, w temperaturze pokojowej z 15 ml 4,0-molowego roztworu chlorowodoru w bezwodnym octanie etylu. Naste¬ pnie mieszanine zadaje sie 45 ml bezwodnego eteru, wytracone krysztaly odfiltrowuje, przemywa eterem,81892 11 osusza, a nastepnie rozpuszcza we wrzacym etanolu, roztwór oziebia do temperatury 30°C i zadaje równa jego objetosci objetoscia eteru. Po osuszeniu wytraconego krystalicznego produktu uzyskuje sie 2,03 g (81% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku p-chloranilidu kwasu a-aminoksy-propionowego, o temperaturze top¬ nienia 177-180°C, [a]D8 = +115,0° (c = 1, etanol).Analiza elementarna: obliczono: C - 43,0% H - 4,8% Cl - 28,2% wykryto: C-43,1% H-4,8% Cl - 28,2% Przyklad XXI. Bromowodorek p-hydroksyanilidu kwasu aminoksyoctowego. 4,50g (0,020 mola) kwasu N-benzoksykarbonylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 34 ml bezwodnego eteru, roztwór oziebia do temperatury 0°C i mieszajac, bez doplywu wilgoci z powietrza, zadaje 5,0 g (0,022 mola) pieciochlorku fosforu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 0—5°C w ciagu 30 minut, otrzymujac prawie jednorodny roztwór. Minimalna ilosc czesci nierozpuszczalnych odsacza sie i przesacz odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem na lazni wodnej w temperaturze nie przekraczajacej 10°C. Pozostalosc rozciera sie z 15 ml n-heksanu, heksan odparowuje w analogiczny sposób i procedure te powtarza raz jeszcze, otrzymujac 4,85 g (100% wydajnosci teoretycznej) oleistej pozostalosci, która rozpuszcza sie w temperaturze pokojowej w 40 ml bezwodnego chloroformu. Roztwór zadaje sie 2,13 g (0,0195 mola) p-aminofenolu, a nastepnie 30 ml 1-molowe¬ go roztworu kwasnego weglanu sodu i heterogeniczna mieszanine reakcyjna miesza energicznie w temperaturze pokojowej wciagu 3godzin. Faze organiczna nastepnie oddziela sie, wytrzasa trzykrotnie z7 ml porcjami 1-molowego roztworu HCI, jednorazowo z 10 ml wody, a nastepnie 3-krotnie z 7 ml porcjami 1-molowego roztworu kwasnego weglanu sodu i na koniec jednorazowo z 10 ml wody, osusza nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym octanie etylu, rozciencza ta sama objetoscia n-heksanu, oziebia, wytracone krysztaly odfiltrowuje i suszy w wolnym powietrzu. Otrzymuje sie 2,90 g (47% wydajnosci teoretycznej) p-hydroksyanilidu kwasu N-benzylo- ksykarbonylo-aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 115—117°C.Produkt ten zadaje sie 15 ml 4-molowego roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym i miesza bez dostepu wilgoci z powietrza wciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór zadaje sie 150 ml bezwodnego eteru, odfiltrowuje wytracone krysztaly, przemywa eterem, osusza weksykatorze nad pieciotlenkiem fosforu i rekrystalizuje w opisany sposób z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 1,95 g (38,2% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku p-hyroksyanilidu kwasu aminoksyoctowego o temperaturze topnienia 175-177°C.Analiza elementarna: obliczono: C-36,5% H-4,2% Br - 30,4% wykryto: C-36,5% H-4,3% Br - 30,3% Przyklad XXII. Izopropylamid kwasu a-N-lll rz.-bwtoksykarbonylo-aminoksy-/3-fenylo-propionowego. 3,08 g (0,011 mola kwasu a-N-lll rz.-butoksykarbonylo-aminoksy-j3-fenylo-propionowego rozpuszcza sie w 40 ml bezwodnego dwuoksanu w temperaturze pokojowej miesza i chlodzac woda z lodem zadaje 0,87 ml (0,010 mola) izopropyloaminy, a nastepnie 2,26 g (0,011) karbodwuimidku N,N'-dwucykloheksylowego. Miesza¬ nine przetrzymuje sie wciagu 16 godzin w pokojowej temperaturze, a nastepnie odfiltrowuje wytracony N,N'-dwucykloheksylomocznik (2,34 g) 96% wydajnosci teoretycznej). Przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°C pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml octanu etylu, roztwór ekstrahuje trzy¬ krotnie 7 ml 1-molowego roztworu kwasnego weglanu sodu, 1 raz 10 ml wody, potem 3-krotrtfe 7 ml 1 n roztworu kwasu solnego i na koniec jednorazowo woda. Oddzielona faze organiczna osusza sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny równych objetosci octanu etylu i n-heksanu. energicznie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Faze organiczna nastepnie oddziela sie, wytrzasa trzykrotnie z 7 ml porcjami 1-molowego roztworu HCI, jednorazowo z 10 ml o temperaturze topnienia 100-101 °C; [a]^8 = + 62,5° (c = 1,2 etanol); Rf = 0,85 (w ukladzie octan etylu - pirydyna -lodowatykwas^octowy wo¬ da 30 :25 : 0,75 :1,4; adsorbent: zel krzemionkowy.Analizaelementarna: '" obliczono: C-63,4% H-1% N - 8,7% wykryto: C-63,4% H-8,1% N-8,7% Chlorowodorek izopropylamidu kwasu a-aminoksy-0-fenylo-propionowego. <12 81892 0,60 g (0,0019 mola) izopropylamidu kwasu a-N-lll rz.-butoksykarbonylo-aminóksy-|3-fenylo-propiono- wego rozpuszcza sie w 3,04 ml 4-molowego roztworu chlorowodoru w octanie etylu, roztwór miesza w tempera¬ turze pokojowej bez dostepu wilgoci z powietrza w ciagu 20 minut i zadaje 15 ml bezwodnego eteru dwuetylo- wego. Wytracone krysztaly odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i eteru. Po osuszeniu otrzymuje sie 0,43 g (88% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku izopropylamidu kwasu a-aminoksy-0-fenylo- propionowego, o temperaturze 147—148°C; Md* = + 28'°° (c = 1, metanol).Analizaelementarna: * obliczono: C- 55,6%, H - 7,4% Cl-13,7%, wykryto: C- 55,5% H - 7,6% Cl - 13,6% Przyklad XXIII. 4-nitroanilid kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego. « W sposób opisany w przykladzie XXI 4,50 g (0,020 mola) kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyocto- wego przeprowadza sie w chlorek kwasowy i otrzymany chlorek rozpuszcza w 20 ml octanu etylu. Roztwór oziebia sie do temperatury 0°C i zadaje 2,07 g (0,015'mola) p-nitroaniliny i 5,0 ml pirydyny. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°C w ciagu 60 minut w temperaturze 20°C, a nastepnie zadaje 20 ml wody i miesza dalej wciagu 10 minut w temperaturze pokojowej. Faze organiczna oddziela sie, wytrzasa trzykrotnie z 10 ml porcjami 1-molowego roztworu kwasnego weglanu sodu, 1 oraz z 10 ml wody, osusza nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny etanolu i eteru naftowego. Otrzymuje sie 2,70 g (52,5% wydajnosci teoretycznej) 4-nitroanilidu kwasu n-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 104—105°C; Rf = 0,47.Analiza elementarna: obliczono: C - 55,7%, H - 4,4% N - 11,2% wykryto: C - 55,6%, H- 4,6% N - 11,3% Bromowodorek 4-nitroanilidu kwasu aminoksyoctowego. • W sposób opisany w trzecim ustepie przykladu I 2,40 g (0,007 mola) 4-nitroanilidu kwasu N-benzyloksy- karbonyloaminoksyoctowego traktuje sie 12 ml 4-molowego roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym, a mieszanine reakcyjna poddaje obróbce w okreslony powyzej sposób. Otrzymuje sie 1,90 g (93% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku 4-nitroanilidu kwasu aminoksyoctowego o temperaturze topnienia 190°C; Rf = 0,37. * Analiza elementarna: obliczono: C - 32,9% H- 3,4% N - 14,4% Br- 27,4% wykryto: , C-32,9% ' H-3,5% N-14,3% . Br - 27,4% .. _ . ¦ P r zy k l ad- XXIV. 4-etoksykarbonylo-anilid kwasu N-benzyloksykarbonyloaminoksyoctowego.W sposób opisany w przykladzie XXI 4,50 g (0,020 mola) kwasu N-benzyloksykarbonyloaminoksyocto- wego przeprowadza sie w chlorek kwasowy i otrzymany chlorek rozpuszcza w 20 ml octanu etylu. Roztwór ten poddaje sie reakcji z 2,48 g (0,015 mola) 4-etoksykarbonyloaniliny w sposób opisany w przykladzie XII i mieszanine reakcyjna przerabia zwyklym sposobem. Otrzymuje sie 2,86 g (51,7% wydajnosci teoretycznej) 4-etoksykarbonylo-anilidu kwasu N-benzyloksykarbonylo-aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 102-103°C;Rf = 0,65. i Analiza elementarna: obliczono: C- 61,3% H - 5,4% N - 7,5% wykryto: C-61,3% H - 5,4% N- 7,6% Bromowodorek 4-etoksykarbonylo-anilidu kwasu aminoksyoctowego. « W sposób opisany w trzecim ustepie przykladu I 1,40 g (0,0038 mola) 4-etoksyanilidu kwasu N-benzylo- ksykarbonylo-aminoksyoctowego poddaje sie reakcji z 7,0 ml 4-molowego roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym. Otrzymuje sie 1,07 g (88,5% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku 4-etoksykarbonylo-ani¬ lidu kwasu aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 188°C.Analiza elementarna: obliczono: C-41,4% H,-4,7% N-8,8% Br-25,1% wykryto: C-41,3% H - 4,7% N- 8,7% Br - 25,0% Przyklad XXV. p-Etyloanilid kwasu DLAa-N-lll rz.-butoksykarbonyloaminoksypropionowego. * W sposób opisany w drugim ustepie przykladu I 2,20 g (0,0107 mola) kwasu DL-a-N-lll rz.-butoksykarbo-81892 13 nyloaminoksypropionowego poddaje sie reakcji z 2,21 g (0,0107 mola) karbodwuimidku N,N'-dwucykloheksylo- wego i 1r30g (0,0107 mola) p-etylaniliny. Otrzymuje sie 2,61 g (79% wydajnosci teoretycznej) p-etyloanilidu kwasu DL-a-N-lll rz.-butoksykarbony!o-aminoksypropionowego o temperaturze 128—130°C; Rf = 0,68.Analiza elementarna: obliczono: C- 62,5% H - 7,8% IM-9,1% wykryto: C- 62,4% H - 7,9% N- 9,0% Chlorowodorek p-etyloanilidu kwasu DL-a-aminoksy-propionowego. * W sposób opisany w ustepie czwartym przykladu I 1,60 g (0,0052 mola) p-etyloanilidu kwasu DL-a-N-lll rz.-butoksykarbonyloaminoksypropionowego poddaje sie reakcji z 8,0 ml 4-molowego roztworu chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymuje sie 1,00 g (78,5% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku p-etyloanilidu kwasu DL-a-aminoksypropionowego o temperaturze topnienia 164—165°C.Analiza elementarna: obliczono: C - 54,0% H - 7,0% N - 11,4% Cl - 14,5% wykryto: C - 54,1% H - 6,9% N - 11,3% Cl - 14,6% Przyklad XXVI. 2-metoksyanilid kwasu a-N-lll rz.-btitoksykarbonyloaminoksypropionowego.W sposób opisany w ustepie drugim przykladu I 2,27 g (0,011 mola) kwasu a-N-lll rz.-butoksykarbonylo- aminoksypropionowego poddaje sie w sposób okreslony w przykladzie I, ustepie drugim reakcji z 2,26 g (0,011 mola) karbodwuimidku N,N'-dwucykloheksylowego i 1,12 ml (0,010 mola) o-anizydyny, a mieszanine reakcyjna przerabia sie w okreslony tam sposób. Uzyskuje sie 2,53 g (81,5% wydajnosci teoretycznej) 2-metoksyanilidu kwasu a-N-lll rz.-butoksykarbonyloaminoksypropionowego, o temperaturze topnienia 84—85°C [a]D=+89° ( = 1, etanol); Rf = 0,71.Analiza elementarna: obliczono: C- 58,0% H-7,1% N- 9,0% wykryto: C-57,9% H- 7,2% N- 8,9% Chlorowodorek 2-metoksyanilidu kwasu a-amfnoksypropionowego. » • ¦ * 0,62 g (0,002 mola) 2-metoksyanilidu kwasu a-N-lll rz.-butoksykarbonyloaminoksypropionowego poddaje sie w sposób okreslony w ustepie czwartym przykladu I reakcji z 4,0 ml 4-molowego roztworu chlorowodoru w octanie etylu. Otrzymuje sie 0,42 g (86% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 2-metoksyanilidu kwasu a-aminoksypropionowego, o temperaturze topnienia 102—103°C, [a]r5= + 75,7° (c=1, etanol).Analiza elementarna: obliczono: C-48,7% H - 6,1% Cl - 14,4% wykryto: C- 48,6% H - 6,2% Cl - 14,5% Przyklad XXVII. 2-metoksyanilid kwasu a-N-lll rz.-butoksykarbonyloaminoksy-0-fenylopropiono- wego. 3,08 g (0,011 mola) kwasu a-N-lll rz. -butoksykarbonyloaminoksy-0-fenylopropionowego poddaje sie w sposób opisany w ustepie drugim przykladu I reakcji z 1,12 ml (0,010 mola) o-anizydyny i 2,26 g (0,011 * mola) karbodwuimidku N,N'-dwucykloheksylowego. Otrzymuje sie 2,89 g (75% wydajnosci teoretycznej) 2-metoksyanilidu kwasu a-N-lll rz.-btutoksykarbonyloaminoksy-0-fenylopropionowego, o temperaturze topnienia 122-124°C; [a] t)5= + 113° (c = 1, etanol); Rf = 0,78.Analiza elementarna: • obliczono: C - 65,4% H - 6,8% N - 7,1% wykryto: C - 65,3% H - 6,9% N - 7,0% Chlorowodorek 2-metoksyanilidu kwasu a-aminoksy-0-fenylopropionowego. : 2,71 g (0,007 mola) 2-metoksyanilidu kwasu a-N-lll rz.-butoksykarbonyloammok$y-0-fenylopropionowego poddaje sie w sposób zawarty w ustepie czwartym przykladu I reakcji z 15 ml 4-molowego roztworu chlorowo¬ doru w octanie etylu, a mieszanine reakcyjna poddaje dalszej obróbce normalnym sposobem. Otrzymuje sie 1,85 g (82,5% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku kwasu 2-metoksyanilidu a-aminoksy-0-fenylopropiono- wego, o temperaturze topnienia 143—145°C;14 81892 ND = + 63,5%° (c = 1, etanol).Analiza elementarna: obliczono: C- 59,6% H- 5,9% Cl- 11,0% wykryto: C-58,7% H- 6,0% Cl-11,1% ¦ Przy k l ad XXVIII. 2<-metokfyanilid kwasu DL-N-III rz.-butoksykarbonylo-aminoksy-fenylooctowego.W sposób opisany w drugim ustepie przykladu I 1,07 g (0,0038 mola) kwasu DL-N-III rz.-butoksykarbo nylo-aminoksyfenylooctowego poddaje sie reakcji z 0,31 ml (0,0038 mola) o-anizydyny i 0,60 g (0,0039 mola) karbodwuimidku N,N'-dwuóykloheksylowego. Po dokonaniu zwyklym sposobem dalszej chemicznej obróbki mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie 1,14g (81% wydajnosci teoretycznej) 2-metoksyanilidu kwasu DL-N-III rz.-bwtoksykarbonyloaminoksyfenylooctowego o temperaturze topnienia 128—130°C; Rf = 0,70. • Analiza elementarna: obliczono: C-64,5% H - 6,5% N- 7,5% wykryto: C-64,4% H - 6,4% < N - 7,4% Chlorowodorek 2-metoksyanilidu kwasu DL-aminoksy-fenylooctowego. < W sposób opisany w czwartym ustepie przykladu I 0,80 g (0,0021 mola) 2-metoksyanilidu kwasu DL-N-III rz.-butoksykarbonyloaminoksyfenylooctowego poddaje sie reakcji z 4,0 ml 4-molowego roztworu chlorowo¬ dorku w octanie etylu. Otrzymuje sie 0,52 g (80% wydajnosci teoretycznej chlorowodorku 2-metoksyanilidu kwasu DL-aminoksyfenylooctowego o temperaturze 170—172°C.Analiza elementarna: obliczono: C - 58,4% H - 5,5% Cl - 11,5% wykryto: C - 58,4% H- 5,7% Cl- 11,5% Przyklad XXIX. 3-toromoanilid kwasu DL-N-III rz.-butoksykarbonylaminoksyfenylooctowego.W sposób opisany w drugim ustepie przykladu I 1,96 g (0,0073 mola) kwasu DL-N-III rz.-butoksykarbony- loaminoksyfenylooctowego poddaje sie reakcji z 0,77 ml (0,007 mola) m-bromoaniliny i 1,50 g (0,0073) karbodwuimidku N,N'-dwucykloheksylowego. Otrzymuje sie 2,32 g (84,5% wydajnosci teoretycznej) 3-bromo- anilidu kwasu DL-N-III rz.-butoksykarbonyloaminoksyfenylooctowego, topniejacego w temperaturze 117, 119°C;Rf = 0,81. » Analiza elementarna: obliczono: C- 55,0% H - 5,4% N - 7,1% Br- 17,5% wykryto: C-55,1% H - 5,4% N-7,1% Br-17,4% Chlorowodorek 3-bromoanilidu kwasu DL-aminoksy-fenylooctowego.W sposób opisany w czwartym ustepie przykladu I 1,22 g (0,0031 mola) 3-bromoanilidu kwasu DL-N-III rz.-butoksykarbonyloaminoksyfenylooctowego poddaje sie reakcji z 10,0 ml 4-molowego roztworu chlorowo¬ dorku w octanie etylu. Otrzymuje sie 0,73 g (66,5% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 3-bromoanilidu kwasu DL-aminoksyfenylooctowego o temperaturze topnienia 162—163°C. « Analiza elementarna: obliczono: C-47,1% H - 4,0% N - 7,8% Br-9,9% wykryto: C- 46,9% H - 4,1% N - 7,8% Br - 10,0% Przyklad XXX. Chlorowodorek anilidu kwasu N-(a-aminoksy-propionylo)-aminoksyoctowego. 2,27 g (0,005 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu a-N-lll rz.-butoksykarbonyloaminoksypropiono- wego rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, roztwór zadaje 1,01 g (0,005 mola) dwuchloro- wodorku anilidu kwasu aminoksyoctowego, a nastepnie 0,70 ml (0,005 mola) bezwodnej trójetylaoaniliny, przy czym utrzymuje sie temperature mieszaniny reakcyjnej 20°C. Mieszanine reakcyjna przetrzymuje sie nastepnie w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, wytracony chlorowodorek trójetyloamoniowy odsacza i przesacz odparowuje w temperaturze pokojowej, pod obnizonym cisnienim. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml octanu etylu i wytrzasa najpierw trzykrotnie z 7 ml 1 n roztworu kwasu solnego, nastepnie z 10 ml wody, trzykrotnie z 7 ml 1-molowego roztworu kwasnego weglanu sodu i na koniec z 7 ml wody. Oddzielona faze organiczna osusza sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie 10,0 ml 4-molowego roztworu chlorowodoru w octanie etylu i mieszanine miesza w ciagu 20 minut w tempera¬ turze pokojowej, bez dostepu wilgoci z powietrza. Nastepnie mieszanine zadaje sie 50,0 ml bezwodnego eteru, wydzielone krysztaly odfiltrowuje i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje sie 1,15 g (79,5% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku anilidu kwasu N-(d-aminoksypropionylo)-aminoksyoctowego o temperaturze 148-151°C, [a] d2= + 58,5° (c = 1,5, etanol).81892 15 Analiza elementarna: obliczono: C- 47,3% * H - 5,4% N- 14,0% Cl - 11,9% wykryto: C-47,2% H - 5,6% N- 14,1% Cl-12,1% Przyklad XXXI. Anilid kwasu N-karbamylo-aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 7 ml wody roztwór zadaje 7,5 ml 1 N roztworu kwasu solnego i mieszajac dodaje malymi porcjami 0,67 g (0,00825 mola) stalego cyjanianu potasu. Mieszanine miesza sie wciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, nastepnie wydzielone krysztaly odfiltrowuje, przemywa woda, osusza i rekrystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie 1,26 g (82% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu N-karbamylo-aminoksyoctowego, o temperaturze topnienia 134—135°C.Analiza elementarna: obliczono: C-51,6% H- 5,3% IM-20,1% wykryto: C - 51,6% H- 5,4% N - 20,1% P r,z y k l a d XXXII. 2^metoksyanilid kwasu N-karbamylo-aminoksyoctowego. 2,15 g (0,010 mola) chlorowodorku 2-metoksyanilidu kwasu aminoksyoctowego rozpuszcza sie w 10 ml wody, roztwór zadaje 10 ml In roztworu kwasu solnego, a nastepnie, w temperaturze pokojowej, mi-szajac dodaje malymi porcjami 0,89 g (0,011 mola) stalego cyjanianu potasu. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opisany w przykladzie XXXI, otrzymujac 1,80 g (75% wydajnosci teoretycznej) 2-metoksyanilidu kwasu N-karbamylo-aminoksyoctowego o temperaturze topnienia 151—152°C.Analiza elementarna: obliczono: C- 50,2% . H - 5,5% N - 17,5% wykryto: C- 50,3% H - 5,6% N-17,4% Przyklad XXXIII. Bromowodorek III rz.-butyloamidu kwasu aminoksyoctowego. 4,73 g (0,010 mola) estru pieciochlorofenylowego kwasu N-benzyloksykarbonyloaminoksyoctowego roz¬ puszcza sie w 25 ml bezwodnego dwuoksanu, roztwór zadaje 1,25 ml (0,012 mola) III rz.-butyloaminy i pozostawia na przeciag 24 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje sie nastepnie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°C, a pozostalosc rozpuszcza w 30 ml octanu etylu. Roztwór wytrzasa sie trzykrotnie z 10 ml 1 n roztworu kwasu solnego, a nastepnie z 10 ml wody, osusza nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu i odparowuje. Pozostalosc miesza sie w ciagu 30 minut bez dostepu wilgoci z powietrza z 5,0 ml 3,5-molowego roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym, a nastepnie mieszanine zadaje 50 ml bezwodnego eteru. Wydzielone krysztaly odfiltrowuje sie i przekrystalizowuje z mieszaniny etanolu i eteru.Otrzymuje sie 0,75 g (55% wydajnosci teoretycznej) bromowodorku III rz.-butyloamidu kwasu aminoksyocto¬ wego, o temperaturze topnienia 143—144°C, Rf = 0,18 (w systemie: octan etylu — pirydyna — lodowaty kwas octowy- woda 18:6:1,8: 3,3).Analiza elementarna: obliczono: C - 49,0% H - 10,3% Br - 19,1% wykryto: C - 48,9% H - 10,4% Br - 19,1% Przyklad XXXIV. Dwubromowodorek anilidu kwasu a-aminoksy-e-aminokapronowego.Z 3,16 g soli dwucykloheksyloamoniowej kwasu a-N-lll rz.-butoksykarbonyloaminoksy-e-N'-benzyloksy- karbonylo-aminokapronowego sporzadza sie zawiesine w 50 ml eteru i ekstrahuje czterokrotnie 20 ml porcjami 0,2 n roztworu kwasu siarkowego. Oddzielona faze organiczna osusza sie nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,20 g oleistej pozostalosci, która rozpuszcza sie w 15,0 ml bezwodnego dwuoksanu, roztwór oziebia do temperatury +5°C i zadaje 0,51 ml (0,0054 mola) aniliny oraz 1,12 g (0,0054 mola) karbodwuimidku N,N'-dwucykloheksylowego. Mieszanine pozostawia sie na przeciag 16 godzin w temperaturze pokojowej. Wytracony N,N'-dwucykloheksylomocznik (1,10 g, 91% wydajnosci teoretycznej) usuwa sie przez filtracje, a przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°C.Pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml octanu etylu, roztwór przemywa dwukrotnie 5 ml porcjami 1 n roztworu kwasu solnego, 5 ml wody, potem dwukrotnie 5 ml 1-molowego roztworu kwasnego weglanu sodu i na koniec ponownie 5 ml wody, osusza nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym chloroformie, roztwór zadaje taka sama objetoscia, n-heksanu i pozosta¬ wia do ostygniecia. Wydzielone krysztaly odfiltrowuje sie i osusza. Otrzymuje sie 1,54 g (61% wydajnosci teoretycznej) anilidu kwasu a-aminoksy-e-aminokapronowego, o temperaturze topnienia 64—65°C, [a] " == +66° (c = 1, etanol), Rf = 0,78.•16 81892 1,0 g (0,0021 mola) powyzszego produktu miesza sie wciagu 30 minut w temperaturze pokojowej z 10,0 ml 3,5-molowego roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym. Mieszanine nastepnie zadaje sie 100 ml bezwodnego eteru, wydzielony higroskopijny surowy produkt odfiltrowuje i rekrystalizuje z mieszaniny etanolu i eteru. Tym sposobem uzyskuje sie 0,62 g (74% wydajnosci teoretycznej) dwubromowodorku anilidu kwasu a*aminoksy- c - aminokapronowego, topniejacego z rozkladem w temperaturze 130°C; , [a]7D* = +31° (c= 1, etanol).Analiza elementarna: obliczono: C-36,1% H- 5,3% Br -40,1% wykryto: C-36,1% H - 5,4% Br - 40,2% PL