PL82625B1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- PL82625B1 PL82625B1 PL13677069A PL13677069A PL82625B1 PL 82625 B1 PL82625 B1 PL 82625B1 PL 13677069 A PL13677069 A PL 13677069A PL 13677069 A PL13677069 A PL 13677069A PL 82625 B1 PL82625 B1 PL 82625B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- halogen
- acid
- apa
- Prior art date
Links
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 claims description 60
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 17
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetyl chloride;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 GVVFCAFBYHYGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 3
- SECQGFHGEVFPTK-UHFFFAOYSA-N (1-carbonochloridoylcyclohexyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1(N)CCCCC1 SECQGFHGEVFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HXEZOIKTVJHPFO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-dihydroindene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2CC(N)(C(Cl)=O)CC2=C1 HXEZOIKTVJHPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- -1 monohydrogen silanes Chemical class 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N trichlorosilane Chemical class Cl[SiH](Cl)Cl ZDHXKXAHOVTTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- KTQYJQFGNYHXMB-UHFFFAOYSA-N dichloro(methyl)silicon Chemical compound C[Si](Cl)Cl KTQYJQFGNYHXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000005048 methyldichlorosilane Substances 0.000 description 4
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- OSXYHAQZDCICNX-UHFFFAOYSA-N dichloro(diphenyl)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 OSXYHAQZDCICNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNEPOXWQWFSSOU-UHFFFAOYSA-N dichloro-methyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](Cl)(Cl)C1=CC=CC=C1 GNEPOXWQWFSSOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNVPGBIHGALKRR-UHFFFAOYSA-N dichloro-methyl-propylsilane Chemical compound CCC[Si](C)(Cl)Cl GNVPGBIHGALKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005055 methyl trichlorosilane Substances 0.000 description 2
- JLUFWMXJHAVVNN-UHFFFAOYSA-N methyltrichlorosilane Chemical compound C[Si](Cl)(Cl)Cl JLUFWMXJHAVVNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005052 trichlorosilane Substances 0.000 description 2
- JOTOFQJAYOTZPA-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(N)CCCCC1 JOTOFQJAYOTZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDXRPDJVAUCBOH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(Cl)=O NDXRPDJVAUCBOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGQZCHJGELTGSN-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxynaphthalene-1-carbonyl bromide Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Br)=O)C(OCC)=CC=C21 HGQZCHJGELTGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWPBGIBHBCVSW-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoyl chloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)OC1=CC=CC=C1 CMWPBGIBHBCVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMGLDYFGHJWMJJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(3-aminoanilino)-6-chloro-n-(diaminomethylidene)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)C(C(=O)N=C(N)N)=NC(Cl)=C1NC1=CC=CC(N)=C1 DMGLDYFGHJWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 1
- SPLMBKPQRLBWBT-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1(CCC2=CC=CC(=C12)C)C(=O)Cl Chemical compound Cl.NC1(CCC2=CC=CC(=C12)C)C(=O)Cl SPLMBKPQRLBWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N N-(trimethylsilyl)diethylamine Chemical class CCN(CC)[Si](C)(C)C JOOMLFKONHCLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N anilinium chloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1 MMCPOSDMTGQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZRDIIAODQOSHW-UHFFFAOYSA-N benzyl-dibromo-ethylsilane Chemical compound CC[Si](Br)(Br)CC1=CC=CC=C1 OZRDIIAODQOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ABZPYWSPNKZTOI-UHFFFAOYSA-N chloro-methyl-propylsilane Chemical compound CCC[SiH](C)Cl ABZPYWSPNKZTOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical class C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- PJMZOZSTBHYHFW-UHFFFAOYSA-N dibenzyl(dichloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 PJMZOZSTBHYHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJIYRPVGAZXYBD-UHFFFAOYSA-N dibromosilane Chemical compound Br[SiH2]Br VJIYRPVGAZXYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKDOKBDBHYMAH-UHFFFAOYSA-N dibutyl(dichloro)silane Chemical compound CCCC[Si](Cl)(Cl)CCCC NJKDOKBDBHYMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UCMVNBCLTOOHMN-UHFFFAOYSA-N dimethyl(silyl)silane Chemical compound C[SiH](C)[SiH3] UCMVNBCLTOOHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical class C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N methylsilane Chemical class [SiH3]C UIUXUFNYAYAMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- MNAQQHWMIALRPQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylaniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C)C1=CC=CC=C1 MNAQQHWMIALRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical class [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Uprawniony z patentu: American Home Products Corporation, Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania krzemoorganicznych penicylin Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych organosUanopenicylin, zwlaszcza no¬ wych acylowanych pochodnych krzemoorganicz¬ nych kwasu 6-aminopenicylanowego, nowych po¬ chodnych 'krzemoorgianicz.nych kwasu 6-aminope¬ nicylanowego, które moga byc acylowane i hydro¬ lizy lub alkoholizy zacytowanych pochodnych w celu otrzymania odpowiednich penicylin, znanych jako srodki aktywne antybiotycznie.Znane sa pochodne kwasu 6-aminopenicylanowe¬ go i ich zastosowanie w syntezie pólsyntetycznych penicylin antybiotycznie aktywnych. Znane jest mono- i dwusililowamle kwasu 6-aminopenicylano¬ wego w celu otrzymania pólproduktów, które na¬ stepnie acylowano i dalej hydrolizowano lub alko¬ holizowano do odpowiednich penicylin wykazuja¬ cych znaczna aktywnosc antybiotyczna.Tak wiec podawana juz jest przez Glombitza w Annalen 673 166 (1964), w literaturze patento¬ wej — w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 249 622, w brytyjskim opisie paten¬ towym nr 959 853 i 1 008 468, synteza mono- i dwu- sililowianych pochodnych kwasu 6-aminopenicylano¬ wego (6APA), w której stosuje sie jako srodki sili- lujace monochlorosilany, aminosilany i dwusilila- miny (np. trójmetylochlorosilany, trójmetylosililo- dwuetyloaminy i szesciometylodiwusilaizany).W zadnej z wczesniejszych metod podanych przy¬ kladowo w cytowanych publikacjach i opisach pa¬ tentowych nie bylo sugestii co do mozliwosci za- 2 stosowania jednoweglowodorodwuchiorowcosilanów lub trójchlorowoosilanów {np. metylodwuchlorosila- nu lub metylotrójchlorosilanu) do otrzymywania krzemoorganicznych pochodnych kwasu 6-aminope- s nicylanowego. Co do tego nie bylo watpliwosci, po¬ niewaz nalezalo oczekiwac, ze utworzone organo- salanowe pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego beda zawierac reaktywne grupy Si—Cl lub Si—H, które beda przeszkadzac pózniejszemu acylowaniu io lub beda stanowic mieszanine polimerów nieroz¬ puszczalnych w rozpuszczalnikach odporna na acy- lowanie.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze produkty reakcji 6-APA i dwuweglowodorodwUchlorowcosilanów (np. !5 dwumetylodwuchlorosilanu, metylofenylodwuchlo- rosilanu i dwufenylodwuchlorosilanu) mozna acylo- wac za pomoca pochodnych funkcyjnych a-amino- kwasów.Okazalo sie równiez, ze mozna stosowac trójchlo- 20 rowoosilany jak i jednoweglowodorodwuchlorowco- silainy do wytwarzania rozpuszczalnych w rozpusz¬ czalnikach, krzemorganicznych pochodnych 6-APA, ulegajacych acylowaniu. Produkty zacylowane po¬ ddaje sie hydrolizie lub alkoholizie i otrzymuje pe- 25 nicyliny z doskonala wydajnoscia i o wysokiej czy¬ stosci. Dobrze znane „sililowane" pochodne kwasu 6-aminopenicylanowego sa trójorganopodstawiony- mi (np. trójmetylosililo) pochodnymi 6-APA i w celu unikniecia nieporozumien okresla sie produkty 30 reakcji 6-APA lub jego soli z trójchlorowco- lub 82 6253 82 625 4 dwuchlorowcosilanami jako „pochodne silanowe".Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych krzemoorganicznych penicylin o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza wodór, alkil, aryl lub alkilo- aryl; R2 oznacza chlorowiec, alkil, aryl lub alkilo- aryl; Ra oznacza reszte acylowa np. reszte alkano- ilowa lub alkiloaroilowa, ewentualnie podstawiona organicznym kwasem karboksylowym; W oznacza wodór lub rodnik o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza chloro¬ wiec, m jest 0 lub 1-; n jest liczba calkowita od 1 do 25; p jest 0 lub 1; Y oznacza chlorowiec lub grupe o wzorze 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie z zastrzezeniem, ze gdy we wzorze l:m=0 i p=0, wówczas n oznacza wiecej niz 1 i dwie wolne wartosciowosci sa polaczone razem tworzac zwiazek cykliczny; jezeli n oznacza wiecej niz 1, reszty A w dodatkowej grupie B orientuja sie w kombinacjach „glowa do glowy", „glowa do ogona" lub „ogon do ogona", W nie oznacza wodo¬ ru gdy n jest 1, i Y oznacza grupe o wzorze 3; m i p sa zawsze takie same; i gdy R1 i R2 obydwa oznaczaja alkil, aryl i aryloalkil Ra zawiera grupe aminowa przy a-atomie wegla w stosunku do gru¬ py karbonylowej acylu, np. reszte alkanoilowa, aryloilowa lub alkiloaryloilowa, przez acylowanie odpowiedniej pochodnej" krzemoorganicznej o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R1, R2, W, m, n, p i Y maja wyzej podane znaczenie z zastrzezeniem rów¬ niez wyzej podanym, lecz w którym Ra oznacza atom wodoru, za pomoca, reaktywnej pochodnej organicznego kwasu korboksylowego o wzorze Rb—CO—OH w którym Rb—CO— oznacza grupe acylowa np. Rb jest rodnikiem alkilowym, arylo- wym lub alkiloarylowym, który moze byc podsta¬ wiony. Jest oczywiste, ze Rb zawiera grupe ami¬ nowa przy a-atomie wegla w stosunku do grupy karboksylowej, kiedy zacylowana pochodna krze- moorganiczna kwasu 6-aminopenicylanowego ma obydwa R1 i R2 wybrane z grup alkilowych, ary- lowych lub alkiloarylowych, korzystnie w hiehy- droksylowym rozpuszczalniku organicznym.Acylowane pochodne o powyzszym wzorze ogól¬ nym sa nowymi zwiazkami, które moga byc hy- drolizowane lub alkoholizowane dajac penicyliny.Korzystnie R1 oznacza wodór, nizszy alkil (np. me¬ tyl), fenyl, nizszy alkilofenyl lub benzyl,,R2 ozna¬ cza chlorowiec (np. chlor), nizszy alkil (np. metyl lub propyl), fenyl, nizszy alkilofenyl lub benzyl.Termin „nizszy" oznacza rodniki zawierajace od 1 do 4 atomów wegla.Substancjami wyjsciowymi, które zgodnie z wy¬ nalazkiem poddaje sie acylowaniu sa zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Ra oznacza atom wo¬ doru. Zwiazki te i im podobne w których W ozna¬ cza wodór, n=l i Y oznacza grupe o wzorze 3 sa równiez zwiazkami nowymi. Tak wiec sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki, o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, W, m, n, p i Y maja wyzej podane znaczenie, a Ra oznacza wodór z za¬ strzezeniem, ze gdy m=0, p=0, n oznacza Wiecej niz 1 i dwie wolne wartosciowosci sa polaczone razem tworzac zwiazek cykliczny; gdy n oznacza wiecej ndz 1, (reszty A w dodatkowych grupach B orientuja sie w kombinacjach: „glowa do glo¬ wy", „glowa do ogona" i „ogon do ogona"; m jest zawsze równe p, gdy R1 oznacza alkil, aryl lub al- kiloaryl, R2 oznacza chlorowiec.Substancje wyjsciowa, silanowany kwas 6-ami- 5 nopenicylanowy o wzorze 1, w którym Ra oznacza wodór, mozna otrzymac w wyniku reakcji kwasu 6-aminopenicylanowego lub jego soli z dwu- lub trójchlorowcosilanem o wzorze 4, w którym R1, R2 i X maja takie same znaczenie jak we wzorze 1. 10 w celu uzyskania maksymalnej wydajnosci reakcje mozna kontynuowac az do chwili, gdy zakonczone jest (tworzenie sie soli odpowiedniego chlorowco¬ wodoru lub az do chwili, gdy przereaguje caly kwas 6-aminopenicylanowy. Korzystnie jest gdy 15 6-APA lub jego sól i zwiazek p wzorze 4 ogrzewa sie w obecnosci akceptora i gdy reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.Mozna stosowac nastepujace dwu- i trójchlorosi- lany; dwumetylodwuchlorosilan, metylopropylo- 20 dwuchlorosilan, dwumetylodwubromosilan, dwubu- tylodwuchlorosilan, dwufenylodwuchlorosilan, me- tylofenylodwuchlorosilan, dwubenzylodwuchlorosi- lan, etylobenzylodwubromosilan, metylodwuchloro- silan i metylotrójchlorosilan. Mozna stosowac roz- 25 maite ilosci dwu-, trójchlorowcosilanów i akcepto¬ rów kwasowych w reakcji z 6-APA otrzymujac rózne mowe produkty krzemowe, które zawieraja od 1/2 do 2 grup krzemowych na grupe APA i w któ¬ rych przereagowaly jeden lub dwa atomy chlorów- 30 ca. Wydaje sie mozliwym, ze gdy P oznacza grupe o wzorze 4a moga zachodzic reakcje 1—5 zalezne od ilosci stosowanych reagentów przedstawione sche¬ matycznie na rysunku. Produkty zawierajace wie¬ cej jedna jednostke „P" (np. gdy nl w uprzed- 35 nim wzorze) sa uwazane za liniowe lub cykliczne dimery, trimery lub wyzsze polimery. W takich przypadkach powtarzajace sie fragmenty 6-APA w grupach jednostkowych moga byc przypadkowo kierowane w podanych zwiazkach „glowa do ogo- 40 na", „glowa do glowy" i/lub „ogon do ogona", co oczywistym jest dla fachowców w tej dziedzinie..Aczkolwiek silanowane zwiazki otrzymuje sie po¬ myslnie przy uzyciu 0,5—2 mola chlorowcosilana na mol 6-APA, korzystnie jest dla osiagniecia ma- 45 ksymalnej wydajnosci stosowac ilosci równomolo- we. Odpowiednimi akceptorami kwasu sa nastepu¬ jace zwiazki; amoniak, aminy organiczne, weglany metali alkalicznych i weglany alkaliczne metali ziem rzadkich. Na ogól korzystnie jest stosowac 50 okolo 2 moli akceptora kwasu, takiego jak bez¬ wodny amoniak lub amina np. trójetyloamina lub dwumetyloamina, na mol chlorowcosilanu.Caly szereg bezwodnych niehydroksylowych roz¬ puszczalników organicznych jest dogodnych dla si- 55 lanowariia 6-APA. Sa to weglowodory (jak benzen lub toluen), rozpuszczalniki chlorowane (jak chlo¬ rek metylenu, chloroform, dwuchloroetylen i chlo- robenzen), etery (jak eter dwuetylowy, dioksan i czterohydrofuran) i inne klasyczne rozpuszczalniki 60 (jak metyloizobutyloketon, dwumetyloformamid,. octan etylu i acetonitryl). Sposród tych rozpusz- czalnikóiw najbardziej przydatnymi sa chlorek me¬ tylenu, chloroform, acetonitryl i octan etylu. Po¬ niewaz zarówno chlorowcosilany jak i produkty 65 silanowe ulegaja rozkladowi pod wplywem wilgoci5 82 625 6 i innych srodków hydrolizujacych, rozpuszczalniki uzyte jako srodowisko reakcji musza byc absolut¬ nie bezwodne i nie moga zawierac sladów alkoho¬ li.Mimo, ze stosowano z korzystnym wynikiem wiecej niz 30 ml rozpuszczalnika na 1 g APA w reakcji silamowania, 10 ml na g calkowicie wy¬ starcza. W niektórych przypadkach wieksze roz¬ cienczenie sprzyja reakcji wewnatrzczasteczkowej i powstawaniu pochodnych silanowych o nizszym ciezarze czasteczkowym, podczas gdy wieksze ste¬ zenie reagentów sprzyja reakcji miedzyczasteczko- wej i tworzeniu sie produktów o wiekszym cieza¬ rze czasteczkowym. Reakcje pomiedzy 6-APA i dwu- lub trójchlorosilanem prowadzi sie korzyst¬ nie w temperaturze w której zachodzi ona calko¬ wicie i w mozliwie krótkim czasie, np. miedzy 10°C a temperatura wrzenia rozpuszczalnika. Na przy¬ klad we wrzacym chlorku metylenu, reakcja 1 mola APA i 1 mole dwumetylodwuchlorosilanu w obec¬ nosci 2 moli trójetyloaminy jest zakonczona po 3 godzinach, podczas gdy tylko po uplywie 1 godziny okolo 4°/o APA pozostaje nieprzereagowane. Calko¬ wite rozpuszczenie APA uzytego jako substratu i ilosciowa wydajnosc chlorowodorku trójetyloaminy wskazuja na zakonczenie reakcji.Silanowane pochodne 6-APA otrzymane w wy¬ zej podany sposób wyodrebnia sie przez odsaczenie chlorowodorku zasady i oddestylowanie rozpusz¬ czalnika; gdy pólprodukt ten ma byc przeprowa¬ dzony niezwlocznie w penicyline, mieszanine re¬ akcyjna acyluje sie bezposrednio bez saczenia lub zatezania. Silanowane pochodne 6-APA sa na ogól rozpuszczalne w szeregu bezwodnych, niehydroksy- lowych rozpuszczalników, takich jak chlorek me¬ tylenu, chloroform, czterochlorek wegla, octan ety¬ lu, czterohydrofuran, dioksan, benzen, toluen, dwu- metylosulfotlenek, dwumetyloacetamid, dwumetylo- formamid, acetonitryl, aceton i metyloizobutylo'ke- ton, ale zupelnie nierozpuszczalne w heksanie i cy¬ kloheksanie.Okazalo sie, ze pierscien (3-laktanowy pochod¬ nych silanowanych jest nienaruszony. Stwierdzono to za pomoca analizy w podczerwieni jak równiez pnzy. regeneracji wysokiej czystosci 6-APA pod wplywem wody lub alkoholu. W produktach sila¬ nowanych, otrzymanych przy stosowaniu ilosci po¬ danych w reakcjach 4 i 5 podanych na schemacie przy uzyciu dwumetylodwuchlorosilanu, analiza widm magnetycznego rezonansu jadrowego i ana¬ liza elementarna wskazuja stosunek Si do pierscie¬ nia 6-APA jako 1:1 i na nieobecnosc chlorowca, co jest zgodne ze wzorami produktów tych reakcji.Nowe krzemoorganiczne penicyliny o wzorze 1, w którym Ra oznacza grupe acylowa, otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku w wyniku reakcji pólpro¬ duktu sdlanowego 6-APA z odpowiednia reaktywna pochodna (korzystnie z halogenkiem lub bezwodni¬ kiem op. N-karboksybezwodnikiem) organicznego kwasu karboksylowego w obecnosci akceptora kwasu.Odpowiednimi srodkami acylujacymi sa halogen¬ ki kwasów karboiksylowych, bezwodniki kwasów ka/rboksylowych, bezwodniki mieszane z innymi kwasami karboksylowymi lub nieogranicz- nymi, estry takie jak tiolowe lub fenolowe, laktony i kwasy karboksylowe z karbodwu- imidami lub N,N-karbonylodwuimidazolami. W celu otrzymania aminopenicylin, odpowiednimi srodka- 5 mi acylujacymi pochodne APA sa chlorowodorki chlorków aminokwasów i N-karboksybezwodniki aminokwasów. Korzystnymi penicylinami krzemo- organicznymi o ogólnym wzorze 1 sa takie, w któ¬ rych Ra oznacza ugrupowanie o wzorze 5, w któ- 10 rym R3 i R4 oznaczaja wodór lub nizsze grupy al- koksylowe, zas j oznacza 0 lub 1; o wzorze 6 w którym R3 jest okreslone tak jak we wzorze 5, ko¬ rzystnie oznacza rodnik etoksylowy; o wzorze 7, w którym R5 oznacza wodór, nizszy alkil lub fenyl; 15 o wzorze 8, w którym q oznacza liczbe calkowita od 1 do 5, korzystnie 2; o wzorze 9, w którym R5 ma znaczenie podane przy wzorze 7, R6 i R7 ozna¬ czaja wodór lub chlorowce, R5 w tym wzorze ko¬ rzystnie oznacza metyl, a R6 i R7 oznaczaja atomy 20 chloru w pozycji 2— i 6—; o wzorze 10, w którym R8 i R9 oznaczaja wodór, nizszy alkil, nizszy alkoksyl, fenyl lub grupe fenoksy; r jest 0 lub 1, a s oznacza liczbe calkowita od 1 do 3, z za¬ strzezeniem, ze jezeli r jest 0, s jest wieksze niz 1 25 i kiedy r jest 1, s jest mniejsze niz 3. Korzystnie jest, gdy R8 i R9 oznaczaja wodór, a r i s sa rów¬ ne 1 i o wzorze 11.Przykladami niektórych substancji bedacych do¬ brymi srodkami acylujacymi, które mozna stoso- 30 wac sa: chlorek fenoksyacetylu, chlorek 2,6-dwu- metoksybenzoilu, chlorek benzosulfonylu, chlorek 2-ferioksypropionylu, chlorek 2-fenoksybutyrylu, chlorowodorek chlorku D(—) fenyloglicylu, chloro¬ wodorek chlorku kwasu 1-aninocykloheksanokar- 35 botosylowego, chlorowodorek kwasu 2-amino-karbo- ksyindanowego, bromek 2-etoksynaftoilu i chlorek 3-(2,6-dwuchlorofenylo)-5-metylo-izoksazolo-4- kar- bonylu.Reakcje acylowania prowadzi sie korzystnie w 40 obecnosci akceptora kwasu, który moze byc taki sam lub inny od stosowanego w syntezie silanowa- nego pólproduktu. Mimo, ze trzeciorzedowa amina jak np. trójetyloamina jest dogodna w obydwu re¬ akcjach, zastosowanie slabszej zasady, jak t N,N- 45 -dwuetyloaniliny, pirydyny lub chinoliny, w reakcji acylowania czesto podnosi jej wydajnosc. W syn¬ tezie a-aminopenicylin acylowanie za pomoca chlo¬ rowodorków chlorków aminokwasów prowadzi sie korzystnie w nieobecnosci silnych zasad, jakimi sa 50 aminy alkilowe. W rzeczywistosci, korzystniej Jest zobojetnic nadmiar silnej aminy, jezeli jest obecna, przez dodanie soli kwasu mineralnego ze slaba amina. Na przyklad w reakcji sililowania 1 mola kwasu 6-aminopenicylanowego, stosuje sie 1 mol 55 dwumetylodwuchloirosilanu i nadmiaru (np. 2—3 mole) trójetyloaminy; dodanie 0,4 równowaznika chlorowodorku aniliny przed acylowaniem prowa¬ dzonym za pomoca chlorowodorku chloru fenylogli¬ cylu, podnosi calkowita wydajnosc bezwodnej am- 60 picyliny z 70 do 83% wydajnosci teoretycznej.Na ogól, te same rodzaje rozpuszczalników sa dogodne dla acylowania silanowanych produktów 6-APA jak dla ich oryginalnych syntez. Silanowa¬ ne penicyliny otrzymywane sposobem wedlug wy- 65 nalazku hydrolizuje sie lub alkoholizuje dzialaniem7 82 625 8 rozpuszczenie w 290 ml suchego octanu etylu, prze¬ saczenie i ponowne zatezenie stalej wagi 54,5 g lub 100% wydajnosci teoretycznej. Produkt stano¬ wil jasnozólta, lamliwa substancje zawierajaca 5 0,08% chloru.Obliczono dla Cl0H16N2O3SSi: C, 44,09; H, 5,92; N, 10,29 Znaleziono: C, 42,93; H, 6,29; N, 9,60 Silanowany 6-APA byl calkowicie rozpuszczalny io w temperaturze 20°C w bezwodnych rozpuszczal¬ nikach, jak chlorek metylenu, chloroform, cztero¬ chlorek wegla, dwuchloroetylen, octan etylu, czte- rohydirofuran, dioksan, benzen, toluen, dwumetylo- sulfotlenek, duwmetyloacetamid, dwumetyloforma- is mid i acetonitryl, ale zupelnie nierozpuszczalny w heksanie i cykloheksanie. Dzialajac na roztwór 5,0 g pochodnej dwumetylosilanowej w 50 ml su¬ chego octanu etylu 2,5 ml alkoholu etylowego krystalizuje 6-APA, wyodrebniono 3,5 g co odpo- 20 wiada 88% 6-APA uzytego jako substrat; próba jodometryczna, 884 gcg na mg.Przyklad IV. Podobnie do metody podanej w przykladzie I, mieszanine 21,6 g (0,1Om) 6—APA, 213 ml chlorku metylenu i 20,3 g (0,20m) trójetylo- 25 aminy zadano chlodzac 15,7 g (0,1Om) metylopropy- lodwuchlorosilanu. Ogrzewano wolno do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny i schlodzo¬ no do 15°C, czesc nierozpuszczalna odsaczono i przemyto chlorkiem metylenu. Rozpuszczenie 30 chlorowodorku trójetyloaminy podczas mieszania w wodzie pozostawilo 0,4 g nierozpuszczalnego 6-APA. Regeneracje 6-APA z klarownego, jasno- -zóltego roztworu chlorku metylenu przeprowadzo¬ no przez dodanie go do wody, przesaczenie ipirze- 35 mycie bialego produktu acetonem. Otrzymano 18,8 g 6-APA lub 87% wydajnosci teoretycznej, próba jodometryczna, 993 mcg na mg.Przyklad V. Powtarzajac procedure z przy¬ kladu IV i zastepujac równomolowe ilosci metylo- 40 propylodwuchlorosilanu innymi chlorowosilanami, otrzymano zreagenerowane rozpuszczalne pochodne 6^APA w warunkach nizej podanych.Uzyty chlorowcosilan Metylodwuchlorosilan Fenylodwuchlorosilan Metylotrójchlorosilan Dwufenylodwuchlorosilan Czas reakcji 1 godzina 2 godziny 1 godzina 3 godziny Regene-1 racja 6-APA 84% 88% 52% 78% wody i innych zwiazków zawierajacych grupe hy¬ droksylowa, np. alkohole jak metylowy lub etylo¬ wy, tworzac odpowiednie penicyliny, wiele z nich jest uzytecznymi zwiazkami farmaceutycznymi.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wynala¬ zek, nie ograniczajac jego zakresu. Przyklady I—VI dotycza syntezy zwiazków silanowanych, które mo¬ ga byc acylowane sposobem wedlug wynalazku.Przykladl. Dodano dó mieszaniny 43,2 g (0,20m) 6-APA i 425 ml suchego acetonitrylu w atmosferze azotu umieszczonej w 1 litrowej kolbie trójszyjne"j, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i rurke suszaca dodano 40,5 g (0,40 m) trójetylo¬ amlny. W temperaturze 10—15°C dodawano po kropli 25,8 g (0,20 m) dwumetylodwuchlorosilanu, nastepnie roztwór mieszano w temperaturze 45°C przez 1 godzine. Po ochlodzeniu do 15°C, czesc nierozpuszczalna odsaczono, przemyto acetonitry- lem i suszono; otrzymano 48,3 g — 88% wydajnos¬ ci teoretycznej chlorowodorku trójetyloamlny. Je¬ go calkowita rozpuszczalnosc w wodzie wskazala na nieobecnosc nieprzereagowanego 6-APA.W celu skontrolowania czy 5-APA moze byc zregenerowany, klarowny jasno-zólty przesacz umieszczono w 500 ml wody z lodem i doprowa¬ dzono do wartosci pH=3,9 dodaniem 1 ml 2,5N HCL. Po 0,5 godzinnym mieszaniu odsaczono bialy, krystaliczny 6-APA, przemyto woda i na koniec acetonem; otrzymano 40,5 g czyli 94% wyjsciowe¬ go produktu; próba jodometryczna, 998 mcg na mg.Przyklad II. Postepowano jak w przykla¬ dzie I zastepujac acetonitryl innymi bezwodnymi rozpuszczalnikami organicznymi. Otrzymano roz¬ puszczalne silanowane pochodne 6-APA, regeneru¬ jac APA z roztworów jak pokazano, dane przyto¬ czone sa w nastepujacej tablicy.Uzyty rozpuszczalnik Chlorek metylenu Chloroform (wolny od alkoholu) Octan etylu Dioksan MetyloizoButyloketon Czas reakcji 3i godziny 1 godzina 2 godziny 1 godzina 1 godzina Regene- 1 racja 6-APA 93% 95% 82% 62% 77% Podobnie wyodrebniono 6-APA stosujac dwume- tylofórmamid, czterohydrofuran i benzen jako sro¬ dowisko reakcji.Przyklad III. Mieszanine 43,2 g 6-APA, 425 ml chlorku metylenu i 40,5 g trójetyloaminy zadano 25,8 g dwumetylodwuchlorosilanu w tempe¬ raturze 10—15°C i ogrzewano wolno do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Wskaznik wykazal nieobecnosc wolnej trójetyloaminy. Po mieszaniu w temperaturze 5—10°C przez 0,5 godzi¬ ny odsaczono nierozpuszczalne produkty uboczne, przemyto chlorkiem metylenu i wysuszono.Z otrzymanych 44,0 g tylko 0,4 g stanowil nie- przereagowany 6-APA. Po wytraceniu dodatkowej czesci chlorowodorku trójetyloaminy przez dodanie 250 ml bezwodnego eteru i odsaczenie, przesacz zatezonó do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 25°C. Pozostalosc 57,3 g uwolnio¬ no od reszty chlorowodorku trójetyloaminy przez Przyklad VI. Dwufenylodwuchlorosilan 25,3g (0,10m) dodawano po kropli w temperaturze 10 — 15°C do mieszaniny 21,6 g 6-APA, 213 ml chlorku metylenu i 20,3 g trójetyloaminy i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny.Po ochlodzeniu do 10°C, nierozpuszczalny produkt uboczny odsaczono i przemyto chlorkiem metylenu.Oddzielenie chlorowodorku trójetyloaminy z wy¬ suszonego osadu przez rozpuszczenie go w zimnej wodzie pozostawia 1,6 g nieprzereagowanego 6-APA. Klarowny roztwór chlorku metylenu zate¬ zonó do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 20 — 25°C. Pozostalosc 46,0 g uwol¬ niono od chlorowodorku trójetyloaminy przez roz¬ puszczenie w 200 ml suchego octanu etylu, odsa- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 82 625 10 czenie i ponowne zatezenie do stalej wagi 39,4 g.Produkt ten byl jasno-zólty, lamliwa substancja zawierajaca 0,33% chloru.Obliczono dla: C2oH20N203SSi; C, 60,58; H, 5,08; N. 7,07; Otrzymano: C, 59,77; H, 5,41, N, 6,10; Produkt rozpuszczal sie w 20°C w bezwodnych rozpuszczalnikach, jak np. CH2C12, czterohydrofu- ran, aceton, benzen i dwumetyloformamid. W wy¬ niku dzialania na roztwór 10,0 g silanowanej po¬ chodnej 6-APA w 50 ml chlorku metylenu 50 ml zimnej wody wytracil sie krystaliczny 6-APA; otrzymano 3,75 g odpowiedniego 72% uzytego 6-APA jako substratu; próba jodometryczna 976 mcg na mg.Przyklad VII. Ampicylina. Roztwór silano- wanego 6-APA w chlorku metylenu otrzymano z 0,20 m 6-APA zgodnie z przykladem III. Bez od¬ dzielania chlorowodorku trójetyloaminy, mieszani¬ ne zadano 26,7 g N,N-dwumetyloaniliny, a nastep¬ nie 41,9 g (0,203m) chlorowodorku chloru D(—) fe- nyloglicylu dodawano porcjami przez 20 minut w temperaturze 0°C, po czym pozostawiono do ogrza¬ nia sie do 20°C a nastepnie mieszano w tej tem¬ peraturze przez 15 minut. Po umieszczeniu miesza¬ niny reakcyjnej mieszajac w 1200 ml zimnej wody, otrzymany roztwór dwufazowy (pH = 1,8) oczy¬ szczono przez saczenie, a do przesaczu dodano 150 ml octanu etylu. Do tej mieszaniny dodawano po kropli w temperaturze 5 — 10°C roztwór kwasu (3-naftalenosulfonowego zawierajacy 52 g (0,25m) substancji czynnej, podczas gdy równoczesnie do¬ dawano rozcienczony roztwór wodorotlenku sodo¬ wego w celu utrzymania wartosci pH w granicach 1, 5 — 1, 7. Roztwór mieszano w ciagu nocy, ze¬ brano bialy krystaliczny produkt, odsaczono i prze¬ myto dokladnie zimna woda, a na koniec octanem etylu. Próbka mokrego odsaczonego osadu suszona pod próznia w temperaturze 50 — 60° wskazala, ze mokry osad zawieral 106 g soli kwasu P-nafta- lenosulfonowego i ampicyliny co stanowi 95% wy¬ dajnosci teoretycznej w przeliczeniu na APA.Mokry osad w 220 ml izopropanolu ogrzewano z 19,4 g trójetyloaminy w temperaturze 70 — 78°C przez 15 minut, nastepnie odsaczono i produkt przemyto 85% izopropanolem. Wydajnosc suszonej bezwodnej ampicyliny wynosila 58,0 g lub 83% wy¬ dajnosci teoretycznej w przeliczeniu na 6-APA, próba jodometryczna 1010 mcg na mg, bio- próba 1015 mcg na mg. Podobne wyniki otrzymano, kie¬ dy N,N-dwumetyloamine dodano przed dodawa¬ niem dwumetylodwuchlorosilanu i czas ogrzewa¬ nia do wrzenia pod chlodnica zwrotna skrócono do 1 godziny.W innych analogicznych próbach, otrzymano ampicyline kiedy ilosc dwumetylodwuchlorosilanu zmiejszono do 14,2 g (0,1 Im) lub zwiekszono do 51,7 g (0,40m) i kiedy trójetyloamine zastapiono 2,2-dwumetylodwuheksyloamina.Przyklad VIII. Ampicylina. Do mieszaniny 580 ml chlorku metylenu zawierajacego 0,043 m bezwodnego amoniaku, 43,2 g 6-APA i 26,7. g N,N-dwumetyloaniliny dodawa"ho kroplami 25,8 g dwumetylodwuchlorosilanu w temperaturze 12°C.Po lagodnym ogrzewaniu do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna przez 1 godzine, mieszanine schlodzono do temperatury 10°C pod azotem i dodano 13 ml 3,1 N roztworu dwuchlorowodorku dwumetyloani- 5 liny w chlorku metylenu do nieaktywnego nadmia¬ ru amoniaku. W temperaturze 0°C, 41,9 g chloro¬ wodorku chlorku D(—) fenyloglicylu dodawano porcjami przez 20 minut. Mieszano w temperatu¬ rze 0°C dodatkowo przez 15 minut, a nastepnie 10 mieszanine reakcyjna umieszczono w 1200 ml wo¬ dy z lodem i przeprowadzono do bezwodnej ampi¬ cyliny tak jak w przykladzie VII; wydajnosc 80% wydajnosci teoretycznej, biopróbka, 987 mcg na mg.Przyklad IX. Kwas 6-(l-aminocykloheksano- 15 karboksyamido)penicylenowy. Roztwór silanowane- go 6-APA w chlorku metylenu otrzymano z 0,20 m APA w sposób podany w przykladzie III. Bez od¬ dzielania chlorowodorku trójetyloaminy przez sa¬ czenie, mieszanine zadano 16,6 pirydyny, a nastep- 20 nie 40,7 g (0,205m) chlorku kwasu 1-amino-l-cy- kloheksanokarboksylowego dodawano porcjami przez 20 minut w temperaturze 0°C. Po mieszaniu w temperaturze 0°C, a nastepnie w temperaturze 20°C przez 1 godzine, mieszanine reakcyjna umiesz- 25 czono w 400 ml wody, przesaczono i doprowadzo¬ no do wartosci pH = 5,4 przez dodanie rozcienczo¬ nego wodorotlenku sodowego.Mieszano w ciagu nocy w temperaturze 20°C, otrzymany produkt odsaczono, przemyto i wysu- 30 szono; wydajnosc dwuwodzianu wyniosla 59,0 g lub 78% teorii czystosc 95% wedlug próby jodo- metrycznej.Przyklad X. Kwas 6-(2-amino-2-indanokarbo- ksyamido)penicylanowy. Roztwór silanowanego 35 6-APA otrzymano w sposób opisany w przykladzie III. Po oddzieleniu chlorowodorku trójetyloaminy przez odsaczenie, dodawano do przesaczu 13,4 g N,N-dwumetyloaminy, a nastepnie 24,2 g (0,104m) chlorowodorku chlorku kwasu 2-amino-2-indeno- 40 karnoksylowego malymi porcjami przez 20 minut w temperaturze 0°C. Mieszanine pozostawiono do ogrzania sie w temperaturze pokojowej i miesza¬ no dodatkowo przez 15 minut. Po wlaniu burszty¬ nowego roztworu do 200 ml wody z lodem i prze- 45 saczeniu tej mieszaniny, doprowadzona wartosc pH przesaczu do 5,8 za pomoca rozcienczonego roztwo¬ ru wodorotlenku sodowego. Po 16 godzinach mie¬ szania zebrano bialy krystaliczny produkt, odsaczo¬ no, przemyto woda i acetonem, nastepnie wysuszo- 50 no; wydajnosc 18,6 g co stanowi 50% wydajnosci teoretycznej czystosc oznaczona próba jodometrycz¬ na wynosila 96%.Przyklad XI. Ampicylina. Zastepujac 23,0 g (0,20m) metylodwuchlorosilanu (CH3SiHCl2) przez 55 dwumetylodwuchlorosilan w procesie podanym w przykladzie VII, otrzymano 48,0 bezwodnej ampi¬ cyliny, co odpowiada 69% wydajnosci teoretycznej, próba jodometryczna, 1004 mcg na mg.Przyklad XII. Prowadzac proces jak w przy- 60 kladzie IX, zastapiono srodek acylujacy — chloro¬ wodorek chlorku kwasu 1-aminocykloheksanokar- boksylowego równomolowymi ilosciami innych zwiazków acylujacych, otrzymano szereg pochod¬ nych penicyliny, a z nich odpowiednie penicyliny. 65 Sa one zestawione ponizej w tabeli.82 625 11 12 Tab | Uzyte srodki acylujace Chlorowodorek chlorku kwasu 1-aminocyklo- pentanokarboksylowego Chlorowodorek chlorku kwasu 2-amino-1,2,3, 4-czterowodoro-6-me- toksy-2-naftoesowego Chlorowodorek chlor¬ ku kwasu 2-amino-1, 2,3,4-czterowodoro-6- -etoksy-2-naftoesowego Chlorowodorek chlorku kwasu 2-amino-4-feny- lo-2-indanokarboksy- lowego Chlorowodorek chlor¬ ku kwasu 2-amino-3- -fenoksy-2-indanokar- boksylowego Chlorowodorek chlor¬ ku kwasu 2-amino-4- butylo-2-indanokarbo- ksylowego Chlorowodorek chlor¬ ku kwasu l-amino-7- -metylo-1-indanokar- boksylowego ela | Koncowe penicyliny Kwas 6-(l-aminopen- tanokarboksamido) penicylanowy Kwas 6-(2-amino-l,2, 3,4-czterowodoro-6-me- toksy-2-naftamido)pe- nicylanowy Kwas 6-(2-amino-l,2- -3,4-czterowodoro-7- etoksy-2-naftamido)- -penicylanowy Kwas 6-(indano-2-ami- no-4-fenylo-2-karbo- ksamido)-penicylanowy Kwas 6-(indano-2-ami- no-3-fenoksy-2-karbo- ksamido) penicylano¬ wy Kwas 6-(indano-2-ami- no-4-butylo-2-karbo- ksamido)penicylanowy Kwas 6-(indano-l-ami- no-7-metylo-l-karbo- ksamido) penicylanowy Przyklad XIII. Penicylina. 2,30 g (0,20m) me- tylodwuchlorosilanu dodawano kroplami w tem¬ peraturze 10 —15°C do mieszaniny 43,2 g 6-APA, 425 ml chlorku metylenu i 40,5 g trójetyloaminy i ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Po ochlodzeniu do temperatury 10°C i odsaczeniu chlorowodorku trójetyloaminy roztwór zadano 26,7 g N,N-dwumetyloaminy, a na¬ stepnie dodawano roztwór 34,0 g (0,20m) chlorku fenyloacetylu w 100 ml chlorku metylenu w tem¬ peraturze 0°C w ciagu 20 minut. Roztwór miesza¬ no w temperaturze 20°C przez 1,5 godziny. Po wprowadzeniu jasno-czerwonego roztworu do 800 ml wody z lodem, zawierajacej 80 g weglanu sodo¬ wego rozdzielono warstwy i warstwe chlorku me¬ tylenowego ekstrahowano ponownie woda. Za¬ kwaszono warstwe wodna kwasem octowym, a na - stepnie rozcienczonym kwasem solnym do wartos¬ ci pH = 1,8. Otrzymano prawie bezbarwne krysz¬ taly; wydajnosc 49,0 g co stanowi 70°/o wydajnosci teoretycznej, czystosc z próby jodometrycznej £%.Przyklad XIV. Kwas 6-(l-aminocykloheksa- nokarboksyamido)penicylanowy. Metylosilanowa pochodna 6-APA w roztworze chlorku metylenu otrzymano w sposób opisany w przykladzie I. Bez saczenia mieszanine zadano 17,4 g pirydyny i acy- lowano za pomoca 40,7 g chlorowodorku chlorku kwasu 1-amino-1-cykloheksanokarboksylowego, jak podano w przykladzie IX. Przez krystalizacje pro¬ duktu z mieszaniny 200 ml wody i 200 ml alkoho¬ lu izopropylowego otrzymano 39,2 g dwuwodzianu; biopróba 888 mcg na mg.Przyklad XV. Kwas dikloksacylinowy (diolo- xacillin Acid). Metylowodorosilanowa pochodna 6-APA w roztworze chlorku metylenu otrzymano w sposób opisany w przykladzie XIII. Po przesa¬ czeniu, roztwór zadano 26,7 g N,N-dwumetyloami- ny, a nastepnie dodawano roztwór 58,2 g (0,20m) chlorku 3-(2,6-dwuchlorofenylo)-5-metyloizoksazo- lo-4-karbonylu w 80 ml chlorku metylenu, w tem¬ peraturze 0°C w ciagu 15 minut. Roztwór pozosta¬ wiono do ogrzania sie w temperaturze pokojowej i mieszano dodatkowo przez 1 godzine. Po umiesz¬ czeniu mieszaniny reakcyjnej w 500 ml wody z lo¬ dem i rozdzieleniu warstw, wysuszona warstwe chlorku metylenu zostalo 700 ml heksanu w celu wykrystalizowania produktu. Otrzymany kwas di¬ kloksacylinowy po wysuszeniu wazyl 67 g, co sta¬ nowilo 71% wydajnosci teoretycznej. PL PL
Claims (6)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania krzemoorganicznych pe¬ nicylin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, alkil, aryl lub alkiloaryl; R2 oznacza chlo¬ rowiec, alkil, aryl lub alkiloaryl; Ra oznacza resz- 20 te acylowa organicznego kwasu karboksylowego; W oznacza wodór lub rodnik o wzorze 2, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza chlorowiec; m = 0 lub 1; n oznacza liczbe calkowita od 1 do 25; p = 0 lub 1; a Y oznacza 25 chlorowiec lub grupe o wzorze 3, w którym Ra ma wyzej podane znaczenie z zastrzezeniem, ze jezeli we wzorze 1 m = 0 i p = 0, an oznacza wiecej niz 1 i dwie wolne wartosciowosci sa polaczone razem tworzac zwiazek cykliczny; przy czym resz- 30 ty A dodatkowych grup B orientuja sie dowolnie „glowa do glowy", „glowa do ogona" i „ogon do ogona", ponadto jezeli n = 1, W nie oznacza wo¬ doru, a Y oznacza grupe o wzorze 3; m i p sa zawsze równe; i jezeli R1 i R2 sa wybranymi z gru- 35 py podstawników alkilowych, arylowych lub ary- loalkilowych; Ra zawiera grupe aminowa przy we¬ glu a w stosunku do grupy karbonyiowej w resz¬ cie acylowej; przy czym te krzemoorganiczne pe¬ nicyliny moga byc ewentualnie hydrolizowane da- 40 jac penicyliny lub ich sole, znamienny tym, ze od¬ powiednia pochodna krzemoorganiczna kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1, R2, W, m, n, p i Y maja wyzej podane znaczenie z wyzej podanym zastrzezeniem, lecz, 45 w którym Ra oznacza atom wodoru poddaje sie acylowaniu za pomoca reaktywnej pochodnej or¬ ganicznego kwasu karboksylowego o wzorze Rb—CO—OH, w którym Rb—CO— oznacza reszte acylowa, przy czym, Rb zawiera grupe aminowa 50 przy weglu a w stosunku do grupy karboksylowej jezeli zacylowana pochodna krzemoorganiczna kwasu 6-aminopenicylanowego ma obydwa R1 i R* wybrane z grup alkilowych, arylowych lub arylo- alkilowych, korzystnie w niehydroksylowym rcz- 55 puszczalniku organicznym i korzystnie w obecnos¬ ci akceptora kwasu.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reaktywna pochodna organicznego kwasu karbo¬ ksylowego o wzorze Rb—CO—OH w którym Rb 60 CO— oznacza grupe acylowa, poddaje sie reakcji w niehydroksylowym rozpuszczalniku organicznym z produktem reakcji kwasu 6-aminopenicylanowe¬ go i dwu- lub trójchlorowcosilanu o wzorze ogól¬ nym 4, w którym X oznacza chlorowiec, R1 ozna- 65 cza wodór, alkil, aryl lub alkiloaryl, a R2 oznacza13 82 625 14 chlorowiec, alkil, aryl lub alkiloaryl z zastrzeze¬ niem, ze jezeli R1 oznacza alkil, aryl lub alkiloaryl, R oznacza chlorowiec.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna organicznego kwasu kar- boksylowego stosuje sie chlorowodorek chlorku D(—) fenyloglicylu, chlorowodorek chlorku kwasu 1-amino-1-cykloheksanokarboksylowego lub chlor¬ ku kwasu 2-amino-2-indanokarboksylowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnej krzemoorga- nicznej kwasu 6-aminopenicylanowego, kwas 6-aminopenicylanowy lub jego sól poddaje sie re¬ akcji z dwu- lub trójchlorowcosilanem o wzorze 4. w którym R1 oznacza alkil, wodór, acyl lub arylo- alkil, a R2 oznacza chlorowiec, alkil, acyl lub ary- loalkil, a X oznacza atom chlorowca, z zastrzeze¬ niem, ze jezeli R1 oznacza alkil, acyl lub aryloal- kil, R2 oznacza chlorowiec, korzystnie w bezwod¬ nym niehydroksylowym rozpuszczalniku organicz¬ nym i korzystnie w obecnosci akceptora kwasu.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania penicylin lub ich soli penicyline krzemcorganiczna o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza wodór, alkil, acyl, aryloalkil, R2 oznacza chlorowiec, alkil, acyl lub aryloalkil, Ra oznacza reszte acylowa z organicznego kwasu kar- 5 boksylowego; W oznacza wodór lub rodnik o wzo¬ rze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie a X oznacza chlorowiec, m = 0 lub 1; n = liczbie calkowitej od 1 do 25; n = 0 lub 1; Y ozna¬ cza chlorowiec lub grupe o wzorze 3, w którym 10 Ra ma wyzej podane znaczenie z zastrzezeniem, ze jezeli we wzorze 1 ra = 0 i p = 0, n jest wieksze niz 1 i dwie wolne wartosciowosci sa polaczone razem tworzac zwiazek cykliczny, przy czym re¬ szty A w dodatkowych grupach B orientuja sie !5 dowolnie „glowa do glowy', „glowa do ogona" i „ogon do ogona", ponadto jezeli n jest 1, W nie jest wodorem, a Y oznacza grupe o wzorze 3, m i p sa zawsze równe; i jezeli R1 i R2 oznaczaja al¬ kil, acyl lub aryloalkil, Ra zawiera grupe amino- 20 wa przy weglu a w stosunku do grupy karbonylo- wej w reszcie acylowej, poddaje sie hydrolizie lub alkoholizie i otrzymany kwas ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól. CH, r,_J A'/ [W]-f N-CH-CH C-CH C — N — CH-C-O—Si- I II i. V. B ¦Mp W2ÓP \ P1 I [X-3i-] CH S Ra v/\ i C CH- CH- NH CH. — O-C-CH—N —C II H o o WZÓR 2 WZÓR 382 625 X— Si—X L / \ ^CH, — CH —CH C—ch' WZÓR A C N CH- !! o WZÓR Aa / \r4 o WZÓR 5 WZÓR 6 / \ O cu r CH 5 C- II O WZÓR 782 625 CH, CHr NH, C— C- CH2—(CH2\f o *Z WZÓR 8 N C O WZÓR 9 ^^ (CH2), .NH« 2V- ¦(CH.) '2's O WZÓR iO /\ CH C- i II NH9 O WZÓR 1182 625 O R1 16-APA+R1R2SiX2+ zasadafakceptor kwasu) ^NHg-P— COSiX + zasada HX R1 O R1 I II I »XSiN-D-COSlX + 2 zasada HX R R2 O R1 O II i H J~2 2.6 APA* 2R R SiX2 + 2 zasada ^r.2e 3,2. 6 APA + RRzSiX2 + zasada -NIH2-P-CO-SiOC-P-NH2*2zasada HX A. 6 APA + RlR2SiX2 +2zasada * 2 O R4 H II I •N—P—CO—SL- R2 *2 zasaala HX J 'n 5?.
6. APA*2R1R^SiX,*4zasada-*+N P—CO-SiOC-P-N-Si O & O U R1i R2J * 4 zasada OZGraf. Lz. 361. Naklad 110 egz. Cena 10 zl PL PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL13677069A PL82625B1 (pl) | 1969-11-08 | 1969-11-08 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL13677069A PL82625B1 (pl) | 1969-11-08 | 1969-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL82625B1 true PL82625B1 (pl) | 1975-10-31 |
Family
ID=19950970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL13677069A PL82625B1 (pl) | 1969-11-08 | 1969-11-08 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL82625B1 (pl) |
-
1969
- 1969-11-08 PL PL13677069A patent/PL82625B1/pl unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0019345B1 (en) | Process for the preparation of a (d-alpha-amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido) group containing cephalosporanic acid derivatives | |
| US3654266A (en) | Intermediates for preparing semisynthetic penicillins and methods of production | |
| CN107922435A (zh) | 由7‑氨基头孢烷酸(7‑aca)制备头孢洛扎的方法 | |
| US4254029A (en) | Process for preparing β-lactam antibiotics | |
| US3478018A (en) | Process for producing alpha-amino penicillins | |
| DK150514B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et penicillin eller cephalosporin | |
| US3595855A (en) | Process for producing aminopenicillins | |
| PL82625B1 (pl) | ||
| PL91389B1 (pl) | ||
| FI66387B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av hydroxi-alfa-aminobensyl-penicillin | |
| CN1049436C (zh) | 噻(二)唑乙酸的新活性硫代磷酸酯衍生物及其制备方法 | |
| US3965098A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production | |
| US4051131A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins | |
| FI66186C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| US3912719A (en) | Production of semisynthetic penicillins | |
| US3573295A (en) | Process for the preparation of 7-aminocephalosporanic acid | |
| FI58130C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-acylerade 6-aminopenicillansyrafoereningar | |
| GB2070009A (en) | Process for the preparation of 7-(d(-)-alpha-amino-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporanic acid | |
| EP0073559B1 (en) | Process for preparing desacetoxycephalosporanic acid | |
| US3678037A (en) | Process for producing {60 -amino penicillin intermediates | |
| US5159071A (en) | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester | |
| CN101772509B (zh) | 用于β-内酰胺化合物的硅烷基化的方法 | |
| CA1040192A (en) | Intermediates for producing semi-synthetic penicillins and methods of production | |
| GB2034695A (en) | Acylation of 6-APA via silyl intermediates | |
| EP0108034B1 (en) | Deacylation of amides |