Uprawniony z patentu: Boehringer Mannheim GmbH., Mannheim (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrofuranu lub nitrotiofenu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych nitrofuranu lub nitrotiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom tle¬ nu lub siarki, Het oznacza uklad triazolopirydazy- nowy lub tiadiazolowy, a R oznacza grupe dwual- kiloaminowa, zacytowana grupe aminowa, zacylo- wana grupe aminoalkiloaminowa, grupe karboalko- kisyalkiloc minowa, grupe morfolinowa, lub ewentu¬ alnie podstawiona grupe hydroksylowa, alkilowa lub hydroksyalkilowa w p: lozeniu 4 grupe cyklo- alkiloaminowa, piperydyncwa lub piperazynylowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 wykazuja sil¬ na aktywnosc wobec objawów chorobowych dróg moczowych i dlatego sa szczególnie odpowiednie do leczenia zakazen dróg moczowych.Wedlug wynalazku nowe pochodne nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym X, Het i R maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez re¬ akcje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i Het maja wyzej podane znaczenie, a Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, lub jego sól, ze zwiazkiem o wzorze H—R, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jego farmakologicz¬ nie dopuszczalna sól lub w zwiazku tym w znany sposób przeksztalca sie grupe R.Reakcje zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze H—R prowadzi sie korzystnie w srodowisku alkoholu lub dioksanu stosujac ogrzewanie. W nie- 30 2 których przypadkach mozna podwyzszyc reaktyw¬ nosc zwiazków o wzorze 2 przeksztalcajac je przed reakcja w odpowiednie sole addycyjne z kwasami mineralnymi, np. w chlorowodorki.Stosowane jako substrat zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2 otrzymuje sie na drodze reakcji zwiazków o wzorze 3, w którym X i Het maja wyzej podane znaczenie, z odpowiednimi ortoestirami lub na dro¬ dze reakcji odpowiednich nizszych pochodnych kar- bonylowych (np. pochodnych N-acylowych) z flu- oroboranami trójalkoksoniowymi.Grupe R, jako grupe acyloaminowa lub cyklo- alkiloaminowa, mozna wytworzyc z ^rupy aminowej po syntezie podstawowego szkieletu zwiazku za po¬ moca znanych sposobów acylowania, np. bezwodni¬ kami kwasowymi lub izocyjanianami lub przez al¬ kilowanie, mp. halogenkami alkilowymi.Farmakologicznie dopuszczalne sole wytwarza sie np. na drodze zobojetnienia zasadowych zwiazków o wzorze 1 za pomoca nietoksycznych kwasów nie¬ organicznych lub organicznych. Do tego celu nadaja sie np. kwas solny, siarkowy, fosforowy, bromowo- dorowy, octowy, mlekowy, cytrynowy, szczawiowy, jablkowy, salicylowy, malonowy, maleinowy, bursz¬ tynowy lub alkilosulfonowy.Substancje czynne o wzorze 1 mozna aplikowac doustnie i pozajelitowo w postaci stalej lub cie¬ klej. Jako srodowisko do< wstrzykiwan stosuje sie korzystnie wode zawierajaca znane, nadajace sie do zastrzyków stabilizatory, wspólrozpuszczalniki 82 6323 82 632 4 i/lub substancje buforowe. Do tego rodzaju sub¬ stancji pomocniczych zaliczaja sie np. bufory wi- nianowe lub boranowe, etanol, sulfotlenek metylo¬ wy, srodek kompleksotwórozy (taki jak kwas ety- lenodwuaminoczterooctowy), lub wielkoczasteczko¬ we polimery) takie jak ciekly politlenek etylenu) przeznaczone do regulowania lepkosci.Do stalych nosników zaliczaja sie np. skrobia, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, koloidalny kwas krzemowy, wyzsze kwasy tluszczowe (takie jak kwas stearynowy), zelatyna agar-agar, fosforan wapniowy, stearynian magnezowy, tluszcze zwie¬ rzece lub roslinne lub stale polimery wielkocza¬ steczkowe (takie jak glikol polietylenowy). Prepa¬ raty podawane doustnie moga zawierac ewentual¬ nie substancje polepszajace smak i substancje slo¬ dzace. W celu aplikowania zewnetrznego mozna stosowac substancje czynne o wzorze 1 równiez w-postaci zasypek lufo masci, przy czym miesza sie je np. ze sproszkowanym dopuszczalnym farmako¬ logicznie rozrzedzalnikiem lub ze znana masa pod¬ stawowa do masci.Nizej podane iprzyklady wyjasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku oraz charakteryzuja dokla¬ dniej nowe substancje wytworzone tym sposobem.Przyklad I. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(karboeto- ksymetyloamino-metyleno)-amino-s-triazolo[4,3-b]- pirydazyna. 0,6 g surowej 3-(5-nitro-2-furylo)-6-eto- < ksymetyleno-amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny roz¬ puszcza sie w 12 ml goracego dioksanu, mieszajac w temperaturze 50—60°C zadaje 0,3 ml aminooct|a~ nu etylowego, miesza nadal w ciagu 15 minut w tej temperaturze, po czym odsacza sie wytracony staly produkt, przemywa dioksanem i eterem, a na¬ stepnie przekrystalizowuje (0,62 g) z 8 ml miesza¬ niny, skladajacej sie z 80% dioksanu i 20% dwu- metyloformamidu, wobec dodatku wegla aktywo¬ wanego, otrzymujac 0,46 g oczekiwanej, swiatloczu¬ lej substancji o temperaturze topnienia 205—208°C (z rozkladem).Substancje wyjsciowa otrzymuje sie w nastepu¬ jacy sposób. 20 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-amino-s- -triazolo[4,3- tomrówczanu trójetylowego i 60 ml bezwodnika octowego w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, po ochlodzeniu rozcien¬ cza za pomoca 600 ml benzenu, dodaje 400—600 ml eteru, zadaje weglem aktywowanym, miesza w cia¬ gu chwili, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, starannie przemywa benzenem, wyczerpujaco za- teza przesacz pod próznia do objetosci okolo 250 ml, wytracone krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa je izopropanolem i eterem, po ezym suszy pod próznia w temperaturze 80°C.Otrzymuje sie 12,3 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-etoksy- metylenoimino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny (o tem¬ peraturze topnienia 190—192°C). Substancje nalezy utrzymac wykluczajac dostep powietrza. p0 przc- krystalizowaniu z mieszaniny 70% benzenu i 30% dioksanu, substancja wykazuje temperature topnie¬ nia 193—195°C.Przyklad II. 3-(5-nitro-2-furylo)-5-(karboeto- ksymetyloammo-metyleno)-amino-l, 2, 4, -tadiazol, 1,07 g surowego 3-(5-nitro-2-furylo)-5-etoksymety- lenoamino-l,2,4-tiadiazolu (o temperaturze topnie¬ nia 129—160°C), otrzymanego z 3-(5-nitro-2-furylo)- -5-amino-1,2,4,-tiadiazolu i nadmiaru ortomrówcza- niu trójetylowego na drodze dwugodzinnego ogrze¬ wania w temperaturze wrzenia pod chlodnica 5 zwrotna, rozpuszcza sie na goraco w mieszaninie benzen-diofcsan (1:1), mieszajac w temperaturze 10°C dodaje sie 0,6 ml aminooctanu etylowego, po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze 10°C odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemy¬ wa benzenem i eterem, a tak otrzymany produkt (0,91 g, o temperaturze topnienia 180—186°C) prze¬ krystalizowuje sie z 5 ml dioksanu, otrzymujac 0,59 g oczekiwanej substancji o temperaturze top¬ nienia 194^196°C.Substrat wytwarza sie w nastepujacy sposób.Z 32,7 g surowego chlorowodorku 5-nitro-2-furami- dyny (o temperaturze topnienia 232^-£34°C) sporza¬ dza sie zawiesine w 910 ml absolutnego acetonu, mieszajac wprowadza sie 32 g chlorku trójchloro- metylosulfonylu, po czym w temperaturze 0—5°C w ciagu 20 minut wkrapla sie 91 ml trój- etyloaminy, miesza w ciagu 40 minut a nastepnie w temperaturze 50—55°C w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu wytracony chlorowodorek trójetylo- aminy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przesacz zateza sie pod próznia, pozostalosc po od¬ parowaniu zarabia sie woda, odczyn za pomoca octanu sodowego doprowadza do wartosci pH 5, czastki nierozpuszczalne odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, wilgotna jeszcze pozostalosc zara¬ bia sie metanolem, odsacza pod zmniejszonym cis¬ nieniem, przemywa metanolem i po suszeniu w temperaturze 80°C pod próznia otrzymuje sie 17,5 g surowego 3-(5-nitro-2-furylo)-5-chloro-l,2,4-tia- diazolu o temperaturze topnienia 160—162°C, który po przekrystalizowaniu z ukladu metanol-dioksan (1:1) w obecnosci wegla aktywowanego wykazuje temperature topnienia 167—168°C. 13,8 g tak otrzymanego produktu surowego roz¬ puszcza sie w mieszaninie 500 ml etanolu i 150 ml dioksanu, mieszajac w temperaturze 70°C wprowa¬ dza sie w ciagu 4 godzin gazowy amoniak, roz¬ twór zadaje sie weglem aktywowanym, saczy na goraco pod zmniejszonym cisnieniem, zateza kla¬ rowny przesacz pod próznia do objetosci okolo 70 ml, wytracony produkt krystaliczny odsacza pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa etanolem, wo¬ da i eterem, otrzymujac 7,5 g surowego 3-(5-nitro- 2-furylo)-5-amino-l,2,4-tiadiazolu o temperaturze topnienia 277—278°C (z rozkladem).Przyklad III. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(acetami- dometyleno) - amino-s-triazolo [4,3 - b] pirydazyna. 0,57 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(aminometyleno)-ami- no-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny miesza sie w tempe¬ raturze 60°C w ciagu 2 godzin z 12 ml bezwodnika octowego, po czym saczy pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymany produkt przemywa sie bezwodni¬ kiem octowym i eterem i przekrystalizowuje (0,55 g; o temperaturze topnienia 250—260°C) z 7 ml mie¬ szaniny dioksan-dwuetyloformamid (1:1), otrzymu¬ jac 0,35 g oczekiwanego zwiazku o temperaturze topnienia 258—260°C (z rozkladem).Substrat wytwarza sie w nastepujacy sposób. 0,9 g 3 - (5-nitro-2-furylo)-6-etoksymetylenoamino-s-tria- zolo[4,3^bJpirydazyny rozpuszcza sie w 20 ml abso- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 82 632 6 lutnego dioksanu, w temperaturze 50°C w ciagu okolo 5 minut przepuszcza sie gazowy amoniak, po czym miesza sie nadal w ciagu 15 minut w tej temperaturze, po ochlodzeniu odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa dioksanem, otrzymujac 0,77 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(aminoety- leno-amino)-s-triazolo [4,3-b]pirydazyny, która po przekrystalizowaniu z 35 ml dwumetyloformamidu wytraca sie w postaci intensywnie zólto zabarwio¬ nego proszku o temperaturze topnienia 269—272°C (z pienieniem).Przyklad IV. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(metylo- karbamyloamidometyleno)-amino-s-triazolo[4,3 - b]- pirydazyna. 0,46 g izocyjanianu metylu rozpuszcza sie w 20 ml absolutnej pirydyny, roztwór zadaje sie 1,08 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(aminometyleno)- -amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny, miesza w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 1 godziny, po ochlodzeniu stala substancje odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa sie ja pirydyna i eterem, otrzymujac 1,1 g zwiazku o temperaturze topnienia 234—236°C (z rozkladem).Przyklad V. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(4-metylo- -l^piperazynylo-metyleno)-amino^s-triazolo [4,3 - b] pirydazyna. 0,9 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-{etoksyme- tylenoamino)-s-triazolo[4,3-tb] pirydazyny rozpuszcza sie w 20 ml goracego dioksanu i mieszajac w tem¬ peraturze 50°C zadaje 0,6 g N-metylo-piperazyny.Po uplywie 15 minut utworzony produkt krystaliczny odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i prze- krystalizowuje go z 15 ml mieszaniny 70% dioksa¬ nu i 30% dwumetyloformamidu, otrzymujac 0,77 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(4-metylo-l-piperazynylo-me- tylenoamino)-s-triazolo[4,3-b] pirydazyny, o tempe¬ raturze topnienia 247^248°C.Przyklad VI. 3-(5-nitro-2-tienylo)-6-cyklohek- sylcaminometyleno)-amino-s-triazolo [4,3-b] piryda¬ zyna. Ogrzany do temperatury 60°C roztwór 1,2 g 3-(5-nitro-2-tienylo) - 6 - etoksymetyleno-amino-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyny w 30 ml dioksanu wkra- plajac zadaje sie 0,7 ml cykloheksyloaminy, miesza sie dalej w ciagu 15 minut i chlodzi, przy czym zachodzi krystalizacja. Po odsaczeniu produktu pod zmniejszonym cisnieniem i przemyciu go dioksanem i eterem otrzymuje sie po osuszeniu 0,9 g oczeki¬ wanej substancji, w postaci jednorodnych wedlug chromatografii cienkowarstwowej, zólto zabarwio¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 212— 215°C. Analiza elementarna i widma potwierdzaja podana budowe produktu.Substrat wytwarza sie w nastepujacy sposób.Aldehydy 5-nitrotiofeno-2-mrówkowy w srodo¬ wisku alkoholu poddaje sie reakcji z 3-hydrazyno- -6-chloropirydazyna, otrzymujac odpowiedni hydra- zon (o temperaturze topnienia 283°C, z rozkladem).Hydrazon ten w kwasie octowym lodowatym utle¬ niajaco cyklizuje sie za pomoca octanu olowiowe¬ go. Tak otrzymana 3^(5-nitro-2-tienylo)-6-chloro-s- -triazolo[4,3-b]pirydazyne (o temperaturze topnienia 215—217°C) w znany sposób na drodze reakcji z ftalimicLkiem potasowym i nastepnego rozszczepie¬ nia kwasu aminuje sie do 3-(5-nitro-2-tienylo)-6- -amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny. Zwiazek amino¬ wy ogrzewa sie z ortomrówczanem trójetylowym w obecnosci bezwodnika octowego, otrzymujac 3-(5- -nitro-2-tienylo)-6-etoksymetyleno-amino-s-tnazolo [4,3-b]pirydazyne o temperaturze topnienia 180— 182°C.Przyklad VII. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(cyklo- 5 heksyloaminometyleno)-amino-s-triazolo[4,3-b] piry¬ dazyna. 0,9 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-etoksymetyle- noamino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyny rozpuszcza sie w 15 ml goracego dioksanu, roztwór mieszajac w temperaturze 50—60°C zadaje sie 0,6 ml cyklohek- syloaminy, utrzymujac w ciagu 15 minut w tej tamperaiturze, a po ochlodzeniu do temperatury po¬ kojowej zadaje 50 ml eteru i przekrystalizowuje wytracony produkt (0,66 g) z 20 ml ukladu dioksan- -benzen (1:1) w obecnosci wegla aktywowanego, otrzymujac 0,45 g oczekiwanego zwiazku o tempe¬ raturze topnienia 201°C.Przyklad VIII. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(4-hy- droksypiperydyno-metyleno)-amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyna. 0,9 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-etoksyme- tylenoamino-s-itriazolo [4,3-b]pirydazyny rozpuszcza sie w 15 ml goracego dioksanu, zadaje roztwór w temperaturze 50—60°C 0,6 g 4-hydroksypiperydyny, poddaje calosc reakcji w tej temperaturze w ciagu 15 minut, po czym odsacza sie w temperaturze po¬ kojowej staly prcdukt i przemywa go dioksanem i eterem, otrzymujac 0,83 g oczekiwanej substancji, o temperaturze topnienia 230—236°C.Przyklad IX. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-(4-p-hy- droksyetylopiperydyno-metyleno) -amino-s-triazolo [4,3-b]pirydazyne wytwarza sie, analogicznie jak w przykladzie VIII, z 0,9 g 3-(5-nitro-2-furylo)-6-eto- ksymetylenoamino-s-triazolo [4,3^b]pirydazyny i 0,77 g 4-(|3-hydroksyetylo)-piperydyny. Otrzymany zwiazek (0,98 g) wykazuje temperature topnienia 208—213°C.Przyklad X. 3-(5-nitro-2-furylo)-6-[(acetami- no-etylo)-aminometyleno] - amino-s-triazolo [4,3-b] pirydazyne wytwarza sie, analogicznie jak w przy¬ kladzie I, z 3-(5-nitro-2-furylo)-6-etoksymetyleno- amino-s-triazolo[4,3-b]pirydazyny i N-acetyloetyle- nodwuaminy w srodowisku dioksanu. Otrzymany w postaci zóltych krysztalów produktu wykazuje temperature topnienia 176—181°C. Analiza elemen¬ tarna i widma potwierdzaja podana budowe zwiaz¬ ku.W analogiczny sposób jak w podanych przykla¬ dach wytwarza sie nastepujace zwiazki: 3-(5-nitro- -2-tienylo)-6-i(morfolinometyleno) - amino-5-triazolo [4,3-b]pirydazyne i 3-(5-nitro-2-tienylo)-6-(dwume- tyloaminometyleno)-amino-s-triazolo [4,3-b] piryda¬ zyne. PL PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new nitrofuran or nitrothiophene derivatives of the general formula I, in which X is an oxygen or sulfur atom. Het represents the triazolopyridazine or thiadiazole system, and R represents a dialkylamino group, the cited amino group, an acylated aminoalkylamino group, a carboxyalkyl amino group, a morpholino group, or an optionally substituted hydroxyl, alkyl or hydroxyalkyl group in: 4 cycloalkylamino, piperidinium or piperazinyl groups and their pharmacologically acceptable salts. The compounds of formula I have been found to be highly active against symptoms of urinary tract disease and are therefore particularly suitable for the treatment of urinary tract infections. According to the invention, new nitrofuran derivatives with general formula I, in which X, Het and R are above j, the meaning given is prepared by the reaction of a compound of general formula II, in which X and Het are as defined above, and Ri is a lower alkyl group, or a salt thereof, with a compound of formula H — R, in which R is as above the meaning given and the resulting compound of formula I is optionally converted into its pharmacologically acceptable salt, or the group R is therefore converted in a known manner. The reactions of compounds of formula II with the compound of formula H-R are preferably carried out in an environment alcohol or dioxane using heating. In some cases, the reactivity of the compounds of formula 2 can be increased by converting them into the corresponding mineral acid addition salts, for example into hydrochlorides, prior to the reaction. The compounds of the general formula 2 used as starting materials are obtained by reacting compounds of the formula 2 Formula 3, in which X and Het are as defined above, with the corresponding orthoesters or by reaction of suitable lower carbonyl derivatives (e.g. N-acyl derivatives) with tralkoxonium fluoroborates. The R group, as acylamino or cyclo group - alkylamino, the amine scrub can be prepared after synthesizing the basic compound skeleton by known acylation methods, for example with acid anhydrides or isocyanates or by alkylation, e.g. alkyl halides. Pharmacologically acceptable salts are prepared, for example, by neutralizing the basic compounds of the formula I with non-toxic inorganic or organic acids. Suitable for this purpose are, for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, hydrobromic, acetic, lactic, citric, oxalic, appleic, salicylic, malonic, maleic, succinic or alkylsulphonic acids. The active substances of formula I can be administered orally and parenterally. in the form of solid or liquid glue. The injection medium used is preferably water containing known injectable stabilizers, co-solvents and / or buffer substances. Such excipients include, for example, tartrate or borate buffers, ethanol, methyl sulphoxide, complexotoxide (such as ethylene diamine tetraacetic acid), or high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide) intended for to regulate viscosity. Solid carriers include e.g. starch, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, colloidal silicic acid, higher fatty acids (such as stearic acid), agar-agar gelatin, calcium phosphate, magnesium stearate, animal fats or high molecular weight plant or solid polymers (such as polyethylene glycol). The orally administered preparations can optionally contain flavor enhancers and sweeteners. For external application, the active substances of the formula I can also be used in the form of powders or ointments, by mixing them, for example, with a powdered, pharmacologically acceptable diluent or with a known base mass for the ointment. The examples given below are explained in more detail. according to the invention, and characterize in more detail the new substances prepared by this method. Example I. 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (carboethoxymethylamino-methylene) -amino-s-triazolo [4,3-b ] - pyridazine. 0.6 g of crude 3- (5-nitro-2-furyl) -6-etho-xymethylene-amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine is dissolved in 12 ml of hot dioxane with stirring at temperature At 50-60 ° C., 0.3 ml of ethyl aminoacetate is added, stirring is continued for 15 minutes at this temperature, then the precipitated solid product is filtered off, washed with dioxane and ether and then crystallized (0.62 g ) from 8 ml of a mixture of 80% dioxane and 20% dimethylformamide, in the presence of activated carbon, giving 0.46 g of the expected light-sensitive substance with a melting point of 205-208 ° C (with decomposition A starting material is obtained as follows. 20 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-amino-s-triazolo [4,3-triethylformate and 60 ml of acetic anhydride during 1.5 hours at reflux temperature, after cooling the dilution with 600 ml of benzene, adding 400-600 ml of ether, adding activated carbon, stirring for a while, draining under reduced pressure, thoroughly rinsing with benzene, completely sift under vacuum to about 250 ml, the precipitated crystals are filtered off under reduced pressure, washed with isopropanol and ether, and dried under vacuum at 80 ° C. 12.3 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxy-methyleneimino-s- are obtained. triazolo [4,3-b] pyridazine (mp 190-192 ° C.). Substances should be kept excluding air access. After recrystallization from a mixture of 70% benzene and 30% dioxane, the substance has a melting point of 193-195 ° C. Example II. 3- (5-nitro-2-furyl) -5- (carboethoxymethylammo-methylene) -amino-1,2,4, -tadiazole, 1.07g of crude 3- (5-nitro-2-furyl) - 5-ethoxymethyleneamino-1,2,4-thiadiazole (mp 129-160 ° C), obtained from 3- (5-nitro-2-furyl) -5-amino-1,2,4 , -thiadiazole and an excess of triethyl orthoformate by refluxing for two hours, are dissolved while hot in a mixture of benzene-diofcsan (1: 1), while stirring at 10 ° C., 0.6 ml is added The ethyl aminoacetate, after stirring for 1 hour at 10 ° C, is filtered off under reduced pressure, washed with benzene and ether, and the product thus obtained (0.91 g, mp 180-186 ° C) is recrystallized from 5 ml. of dioxane, yielding 0.59 g of the expected substance with a melting point of 194 ° 196 ° C. The substrate is prepared as follows: From 32.7 g of crude 5-nitro-2-furamidine hydrochloride (mp 232 ° C - <34 ° C.), a suspension is prepared in 910 ml of absolute acetone, 32 g of trichloromethylsulfonyl chloride are introduced with stirring, then 91 ml of triethylamine are added dropwise over 20 minutes at 0-5 ° C, the mixture is stirred for 40 minutes and then at 50-55 ° C at within 2 hours. After cooling, the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off under reduced pressure, the filtrate is concentrated under vacuum, the evaporation residue becomes water, the pH is adjusted with sodium acetate to 5, insoluble particles are filtered off under reduced pressure, moist still the residue is infested with methanol, filtered off under reduced pressure, washed with methanol and after drying at 80 ° C under vacuum, 17.5 g of crude 3- (5-nitro-2-furyl) -5-chloro are obtained. 1,2,4-thiazole with a melting point of 160-162 ° C, which, after recrystallization from methanol-dioxane (1: 1) in the presence of activated carbon, has a melting point of 167-168 ° C. 13.8 g of the crude product obtained in this way are dissolved in a mixture of 500 ml of ethanol and 150 ml of dioxane, while stirring at 70 ° C, gaseous ammonia is introduced for 4 hours, the solution is mixed with activated carbon, while hot. under reduced pressure, concentrate a clear filter under vacuum to a volume of about 70 ml, the precipitated crystalline product is filtered off under reduced pressure, washed with ethanol, water and ether, yielding 7.5 g of crude 3- (5-nitro-2-furyl). ) -5-amino-1,2,4-thiadiazole, m.p. 277-278 ° C (with decomposition). Example III. 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (acetamimethylene) amino-s-triazolo [4,3 - b] pyridazine. 0.57 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (aminomethylene) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine is stirred at 60 ° C. for 2 hours. with 12 ml of acetic anhydride and then filtered under reduced pressure, the product obtained is washed with acetic anhydride and ether and recrystallized (0.55 g; m.p. 250-260 ° C.) with 7 ml of dioxane mixture. diethylformamide (1: 1), obtained 0.35 g of the expected compound, m.p. 258-260 ° C. (with decomposition). The substrate was prepared as follows. 0.9 g of 3 - (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-s-triazolo [4.3 ^ b-pyridazine is dissolved in 20 ml of abso- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 82 632 Gaseous ammonia is bubbled through on February 6 at 50 ° C for about 5 minutes, then stirred for 15 minutes at this temperature, after cooling, it is filtered off under reduced pressure and washed with dioxane, yielding 0.77 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (aminoethylene-amino) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine, which, after recrystallization from 35 ml of dimethylformamide, is precipitated as an intensely yellow-colored powder with mp 269-272 ° C (with foaming). Example IV. 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (methyl-carbamylamidomethylene) -amino-s-triazolo [4,3 - b] pyridazine. 0.46 g of methyl isocyanate is dissolved in 20 ml of absolute pyridine, 1.08 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (aminomethylene) -amino-s-triazolo [4,3- b] pyridazine, is stirred at 100 ° C for 1 hour, after cooling, the solid is filtered off under reduced pressure, washed with pyridine and ether, giving 1.1 g of a compound with a melting point of 234-236 ° C (with Example V. 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl-methylene) -amino-s-triazolo [4,3 - b] pyridazine. 0.9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- {ethoxymethyleneamino) -s-triazolo [4,3-tb] pyridazine is dissolved in 20 ml of hot dioxane and stirring at 50 ° C. C takes 0.6 g of N-methyl-piperazine. After 15 minutes, the crystalline product formed is filtered off under reduced pressure and recrystallized from 15 ml of a mixture of 70% dioxane and 30% dimethylformamide, yielding 0.77 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4-methyl-1-piperazinyl-methyleneamino) -s-triazolo [4,3-b] pyridazine, melting point 247 ° C to 248 ° C. VI. 3- (5-nitro-2-thienyl) -6-cyclohexylcaminomethylene) amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine. A solution of 1.2 g of 3- (5-nitro-2-thienyl) -6-ethoxymethylene-amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine in 30 ml of dioxane is heated to a temperature of 60 ° C, dropwise is added 0.7 ml of cyclohexylamine is stirred for a further 15 minutes and cooled, whereupon crystallization occurs. After filtering the product off under reduced pressure and washing it with dioxane and ether, 0.9 g of the expected material is obtained after drying, as homogeneous, according to thin-layer chromatography, yellow-colored crystals, mp 212-215 ° C. Elemental analysis and spectra confirm the given structure of the product. The substrate is prepared as follows: 5-nitrothiophene-2-formic aldehydes in an alcohol environment are reacted with 3-hydrazine-6-chloropyridazine to give the appropriate hydrazone (temperature m.p. 283 ° C., decomposed). This hydrazone is oxidatively cyclized in glacial acetic acid with lead acetate. The thus obtained 3 N (5-nitro-2-thienyl) -6-chloro-s-triazolo [4,3-b] pyridazine (mp 215-217 ° C) in a known manner by reaction with potassium phthalimicide and the subsequent acid cleavage is aminated to 3- (5-nitro-2-thienyl) -6-amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine. The amino compound is heated with triethyl orthoformate in the presence of acetic anhydride to give 3- (5-nitro-2-thienyl) -6-ethoxymethylene-amino-s-tnazolo [4,3-b] pyridazine, mp 180- 182 ° C. Example VII. 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (cyclohexylaminomethylene) amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine. 0.9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethylamino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine is dissolved in 15 ml of hot dioxane, the solution is stirred at 50-60 ° C. 0.6 ml of cyclohexylamine is added, keeping it in this tamperature for 15 minutes, and after cooling to room temperature, 50 ml of ether are added and the precipitated product (0.66 g) is recrystallized with 20 ml of dioxane-benzene ( 1: 1) in the presence of activated carbon, obtaining 0.45 g of the expected compound with a melting point of 201 ° C. 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4-hydroxypiperidine-methylene) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine. 0.9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-s-itriazolo [4,3-b] pyridazine is dissolved in 15 ml of hot dioxane, the solution is added at a temperature of 50-60 ° C 0.6 g of 4-hydroxypiperidine is reacted completely at this temperature for 15 minutes, then the solid is filtered at room temperature and washed with dioxane and ether to give 0.83 g of the expected substance, mp 230 ° C. 236 ° C. Example IX. 3- (5-nitro-2-furyl) -6- (4-p-hydroxyethylpiperidine-methylene) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine is prepared analogously to Example VIII, with 0 , 9 g of 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethyleneamino-s-triazolo [4.3 b] pyridazine and 0.77 g of 4- (? -Hydroxyethyl) piperidine. The obtained compound (0.98 g) has a melting point of 208-213 ° C. Example X. 3- (5-nitro-2-furyl) -6 - [(acetaminophen) -aminomethylene] -amino-s- triazolo [4,3-b] pyridazine is prepared, by analogy with Example I, from 3- (5-nitro-2-furyl) -6-ethoxymethylene-amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine and N-acetylethylenediamine in a dioxane environment. Product obtained in the form of yellow crystals has a melting point of 176-181 ° C. Elemental analysis and spectra confirm the given structure of the compound. In the same manner as in the given examples, the following compounds are prepared: 3- (5-nitro -2-thienyl) -6-i (morpholinomethylene) -amino-5 -triazolo [4,3-b] pyridazine and 3- (5-nitro-2-thienyl) -6- (dimethylaminomethylene) -amino-s-triazolo [4,3-b] pyridazine. PL PL