PL82685B1 - Dibenzazepine derivatives and their preparation[ie34441b1] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych 10' 1 l-dwuwodorodwubenzo/b,f/azepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 10,11-dwuwowodorodwu- benzo[b,f]azepiny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1— —5 atomach wegla, a jeden z symboli X oznacza atom chloru, podczas gdy kazdy z pozostalych pod¬ stawników X oznacza atom wodoru, ewentualnie w postaci oraz ich soli addycyjnych z kwasami lub czwartorzedowych soli amoniowych.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i X maja wyzej podane znaczenie, stosujac metody pozwalajace zreduko¬ wac oksym do aminy bez naruszenia pozostalej czasteczki. Korzystnie stosuje sie amalgamat sodu.Mozna stosowac takze sód w pierwszorzedowyni alkoholu alifatycznym, takim jak butanol, albo tez przeprowadzic uwodorniania katalityczne, sto¬ sujac na przyklad nikiel Raney'a jako katalizator i prowadzac reakcje w srodowisku obojetnym lub alkalicznym.Szczególnie dobre wyniki uzyskuje sie, gdy re¬ dukcji poddaje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X jest podstawiony w pozycji 2, a gru¬ pa aminowa w pozycji 11.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewen¬ tualnie oczyscic za pomoca metod fizycznych (ta¬ kich jak destylacja, krystalizacja lub chromato¬ grafia (lub chemicznych) takich jak wytwarzanie soli, ich krystalizacja i nastepny rozklad w sro¬ dowisku alkalicznym). Przy prowadzeniu tych ope¬ racji obojetny jest charakter anionu, jedynym wa¬ runkiem jest, aby sól byla dobrze okreslona i da¬ la sie latwo wykrystalizowac. 5 Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna przeprowadzic w sól addycyjna z kwasami lub wT czwartorzedowe sole amoniowe.Sole addycyjne otrzymuje sie dzialaniem no¬ wych zwiazków na kwasy w odpowiednich roz- 10 puszczalnikach. Jako rozpuszczalniki organiczne stosuje sie na przyklad alkohole, etery, ketony lub rozpuszczalniki chlorowane. Wytworzona sól wytraca sie po ewentualnym zageszczeniu jej roz¬ tworu, po czym oddziela sie ja przez odsaczenie 15 lub defcantacje.Czwartorzedowe sole amoniowe otrzymuje sie dzialaniem nowych zwiazków na estry, ewen¬ tualnie w organicznym rozpuszczalniku, w tem¬ peraturze normalnej lub szybciej przy zastosowa- 20 niu lekkiego ogrzewania.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku, a takze ich sole addycyjne oraz ich czwar¬ torzedowe sole amoniowe wykazuja interesujace wlasciwosci farmakodynamiczne. Dzialaja one sku- 25 tecznie na centralny uklad nerwowy jako srodki przeciwdepresyjne, usmierzajace ból, przeciwkon- wulsyjne i uspokajajace. Uzyskano dobre wyniki w badaniach fizjologicznych na zwierzetach przy podawaniu tych zwiazków doustnie w dawkach 2— 30 —50 mg na 1 kg wagi zwierzecia. 82685%!$&;.'* 82685 W lecznictwie stosuje sie nowe zwiazki badz to w postaci zasad, badz tez w postaci soli addycyj¬ nych lub tez czwartorzedowych soli amoniowych farmaceutycznie dopuszczalnych, to znaczy nie tok¬ sycznych w zastosowanych dawkach.Jako przyklady farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych wymienia sie sole kwasów mine¬ ralnych (takie jak chlorowodorki, siarczany, azo¬ tany, fosforany) lub organiczne (takie jak octany, propioniany, bursztyniany,, benzoesany, fumarany, maleiniany, winiany, teofilinooctany, salicylany, fenoloftaleiniany, metyleno-bis-/?-hydroksynaftoe- gany) albo jkQcttfidnvch podstawienia tych kwasów.* Jako pfzyR^ajj^J)cLwartorzedowych soli amonio¬ wych farmaceutycznie dopuszczalnych wymienia sie pochodne estrowi nieorganicznych lub organicz¬ nych, taKfcn J#!F["ih|Dro-, bromo- lub jodo-metano- tahy, -pt-aTintaJpy^^jiiiany iub benzylany, metylo lub etylo-siarczany, benzenosulfoniany albo po¬ chodnych podstawienia tych zwiazków.Przytoczone przyklady wyjasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu. Nomenklatura zwiazków stosowanych w przykladach opiera sie na wzorach 3 i 4, w których X oznacza atom chloru.Przyklad I. Roztwór 6,9 g 3-chloro-5-metylo- -ll-hydroksyimino-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]a- zepiny w 152 ml etanolu i 7,6 ml wody destylo¬ wanej traktuje sie 234 g 3°/o amalgamatu sodu, w temperaturze 70°C w ciagu 7 godzin. Srodowi¬ sko reakcyjne doprowadza sie w czasie reakcji do wartosci pH = 8—9 przez dodanie czystego kwasu octowego. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie 100 ml wody destylowanej i odzyskana w czasie reakcji rtec dekantuje sie. Etanol odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mana wodna zawiesine rozciencza sie przez doda¬ nie 100 ml wody destylowanej i 30 ml 5 n roz¬ tworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje ete¬ rem trzykrotnie stosujac w calosci 300 ml. Pola¬ czone roztwory eterowe ekstrahuje sie dwukrot¬ nie stosujac w calosci 100 ml 1 n wodnego roz¬ tworu kwasu metanosulfonowego, po czym 30 ml wody destylowanej.Wodne kwasne roztwory alkalizuje sie przez do¬ danie 5 n roztworu wodorotlenku sodowego. Wy¬ dzielony olej ekstrahuje sie trzykrotnie stosujac w< calosci 300 ml eteru. Polaczone roztwory etero¬ we przemywa sie trzykrotnie stosujac w calosci 90; ml wody destylowanej, traktuje 0,1 g wegla ppchodzena roslinnego, suszy nad weglanem pota¬ sowym i zageszcza. Pozostalosc oleista (6,0 g) roz¬ puszcza sie w 12 ml bezwodnego etanolu, a otrzy¬ many roztwór dodaje sie do wrzacego roztworu 2,7 g kwasu fumarowego w 32 ml bezwodnego etanolu. Po 4 godzinach ochladzania w temperatu¬ rze 20°C powstale krysztaly odsacza sie, przemy¬ wa 7 ml lodowatego etanolu, a nastepnie dwukrot¬ nie eterem stosujac w calosci 15 ml, po czym su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg).Otrzymuje sie 6,0 g fumaronu 3-chloro-5-metylo- -1l-amino-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]azepiny, o temperaturze topnienia 247°C. przyklad II. Roztwór 2,85 g 4-chloro-5-mety- lo-il-hydroksyimino-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,- f]azepiny w 62 ml etanolu i 3,1 ml wody destylo- 10 15 20 25 30 35 40 50 55 wanej traktuje sie 64 g 3°/o amalgamatu sodu w temperaturze 70°C w ciagu 5 godzin. Wartosc pH srodowiska reakcyjnego w czasie reakcji dopro¬ wadza sie do wysokosci 8—9 przez dodanie w ca¬ losci 5,5 ml czystego kwasu octowego.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 250 ml wody destylowanej i 40 ml 2 n wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego. Odzyskana w czasie reakcji rtec dekantuje sie. Metny wodny roztwór kwasny przemywa sie trzykrotnie stosu¬ jac w calosci 90 ml eteru, po czym alkalizuje przez dodanie 15 ml 10 n roztworu wodorotlenku sodo¬ wego. Wydzielony olej ekstrahuje sie trzykrotnie stosujac w calosci 150 ml eteru. Polaczone roztwo¬ ry eterowe przemywa sie 50 ml wody destylowa¬ nej, traktuje sie 0,1 g wegla pochodzenia roslin¬ nego, suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zowym i zateza.Otrzymuje sie 2,5 g 4-chloro-5-metylo-ll-ami- no-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]azepiny o tempe¬ raturze topnienia 106—108°C. Zwiazek ten mozna oczyscic (temperatura topnienia 108°C) przez prze- krystalizowanie z eteru izopropylowego.Przyklad III. Roztwór 25,9 g l-chloro-5-me- tylo-10-hydroksyimino-10,ll-dwuwodorodwubenzo- [b,f]czepiny w 600 ml etanolu i 30 ml wody de¬ stylowanej traktuje sie 590 g 3% amalgamatu so¬ dowego w temperaturze 70°C w ciagu 7 godzin.Wartosc pH srodowiska reakcyjnego ustala sie w czasie reakcji na poziomie 8—9 przez dodawanie czystego kwasu octowego. Do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie 250 ml destylowanej wody i od¬ zyskana rtec dekantuje sie. Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana wodna zawiesine rozciencza sie przez dodanie 500 ml wody destylowanej i 50 ml 5 n roztworu wodorotlenku sodowego. Wydzielony olej ekstrahuje sie dwukrotnie stosujac w calosci 400 ml eteru. Roztwory eterowe ekstrahuje sie 200 ml 2 n lodowatego, wodnego roztworu kwasu meta¬ nosulfonowego, nastepnie 100 ml 0,1 n wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego i dwukrotnie stosujac w calosci 200 ml wody destylowanej.Polaczone wodne roztwory alkalizuje sie przez dodanie 5 n roztworu wodorotlenku sodowego. Wy¬ dzielony olej ekstrahuje sie dwukrotnie stosujac w calosci 300 ml eteru. Polaczone roztwory ete¬ rowe przemywa sie trzykrotnie stosujac w calosci 180 ml wody destylowanej, traktuje 0,1 g wegla pochodzenia roslinnego, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i zateza, 21,2 g pozostalosci o tem¬ peraturze topnienia 70°C rozpuszcza sie w 25 ml wrzacego eteru izopropylowego. Po 18 godzinach ochladzania w temperaturze 2°C powstale kryszta¬ ly odsacza sie przemywa trzykrotnie stosujac w calosci 18 ml lodowatego eteru izopropylowego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Bf).Otrzymuje sie 15 g l-chloro-5-metylo-10-amino- -10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]azepiny o tempera¬ turze topnienia 73°C.Przyklad IV. Roztwór 37,0 g 2-chloro-5-mety- lo-10-hydroksyimino-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b, f]azepiny w 935 ml etanolu i 46,8 ml wody desty¬ lowanej zadaje sie 825 g 3% amalgamatu sodowego w temperaturze 70°C w ciagu 5 godzin. W czasie826S5 6 reakcji wartosc pH mieszaniny reakcyjnej utrzy¬ muje sie na poziomie 8—9 przez dodanie do calos¬ ci 60 ml czystego kwasu octowego.Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodaje sie do niej 1600 ml wody destylowanej i 1000 ml 2 n wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego.Odzyskana rtec dekantuje sie. Metny roztwór wod¬ ny przemywa sie dwukrotnie stosujac w calosci 1500 ml eteru, po czym alkalizuje przez dodanie 10 n roztworu wodorotlenku sodowego. Wydzielony olej ekstrahuje sie dwukrotnie stosujac w calosci 800 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe przemy¬ wa sie dwukrotnie stosujac w calosci 1210 ml wo¬ dy destylowanej, traktuje 0,2 g wegla pochodze¬ nia roslinnego, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zageszcza. 31,5 g pozostalosci o tem¬ peraturze topnienia 101—103°C rozpuszcza sie w 340 ml wrzacego eteru izopropylowego i otrzymany roztwór przesacza sie.Przesacz ochladza sie w ciagu 16 godzin w tem¬ peraturze 2°C, po czym powstale krysztaly odsacza sie, przemywa dwukrotnie stosujac w calosci 34 ml lodowatego eteru izopropylowego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg). Otrzymuje sie 22,5 g 2-chloro-5-metylo-10-amino-10,ll-dwuwo- dorodwubenzo[b,f]azepiny o temperaturze topnie¬ nia 102—103°C.Przyklad V. Roztwór 8,2 g 3-chloro-5-metylo- -10-hydroksyimino-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]- azepiny w 185 ml etanolu i 9,2 ml wody destylo¬ wanej traktuje sie 277 g 3% amalgamatu sodowe¬ go w temperaturze 70°'C w ciagu 7 godzin. W cza¬ sie reakcji doprowadza sie wartosc pH srodowiska reakcyjnego do poziomu 8—9 przez dodawanie czystego kwasu octowego. Nastepnie do mieszani¬ ny reakcyjnej dodaje sie 70 ml wody destylowanej i dekantuje sie rtec odzyskiwana w czasie reakcji.Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Otrzymana wodna zawiesine rozciencza sie przez dodanie 150 ml wody destylowanej i 15 ml 5 n roztworu wodorotlenku sodowego, po czym ekstra¬ huje trzykrotnie stosujac w calosci 350 ml eteru.Polaczone roztwory eterowe ekstrahuje sie 100 ml lodowatego 1 n roztworu wodnego kwasu meta¬ nosulfonowego, nastepnie 40 ml 0,1 n roztworu wodnego kwasu metanosulfonowego, po czym trzy¬ krotnie stosujac w calosci 120 ml wody destylo¬ wanej.Polaczone kwasne wodne roztwory rozciencza sie '300 ml wody destylowanej i alkalizuje przez do¬ danie 10 n roztworu wodorotlenku sodowego. Wy¬ dzielony olej ekstrahuje sie trzykrotnie stosujac w calosci 400 ml eteru, po czym polaczone roztwo¬ ry eterowe przemywa trzykrotnie stosujac w oa- losci 210 ml wody destylowanej, traktuje 0,2 g wegla pochodzenia roslinnego, suszy nad weglanem potasowym i zageszcza. 7,0 g pozostalosci oleistej rozpuszcza sie w 20 ml wrrzacego eteru izopropy¬ lowego. Po 2 godzinach oziebiania w temperaturze 2°C powstale krysztaly odsacza sie, przemywa dwukrotnie stosujac w calosci 10 ml lodowatego eteru izopropylowego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg).Otrzymuje sie 6,6 g 3-chloro-5-metylo-10-amino- -10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]azepiny o tempera¬ turze topnienia 93°C.Przyklad VI. Roztwór 10,3 g 2-chloro-5-me- tylo-ll-hydroksyimino-10,ll-dwuwodorodwubenzo- 6 [b,f]azepiny w 220 ml etanolu i 11 ml wody desty¬ lowanej traktuje sie 232 g amalgamatu w tempe¬ raturze 70°C w ciagu 6 godzin. W czasie reakcji wartosc pH srodowiska reakcyjnego doprowadza sie do poziomu 8—9 przez dodanie w calosci 20 10 ml czystego kwasu octowego. Do mieszaniny reak¬ cyjnej dodaje sie nastepnie 150 ml wody destylo¬ wanej i dekantuje odzyskana rtec. Etanol odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzyma¬ na wodna zawiesine rozciencza sie przez dodanie 15 150 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego i eks¬ trahuje dwukrotnie stojacej w calosci 300 ml ete¬ ru.Roztwory^ eterowe ekstrahuje sie 100 ml 1 n wodorotlenku roztworu kwasu metanosulfonowego, 20 a nastepnie dwukrotnie stosujac w calosci 60 ml wody destylowanej. Polaczone kwasne roztwory wodne alkalizuje sie przez dodanie 10 n roztworu wodorotlenku sodowego. Wydzielony olej ekstrahu¬ je sie dwukrotnie stosujac w calosci 300 ml eteru 25 etylowego.Polaczone roztwory eterowe przemywa sie dwu¬ krotnie do uzyskania odczynu obojetnego, stosujac w calosci 60 ml wody destylowanej, traktuje je 0,1 g wegla pochodzenia roslinnego, suszy nad bez- 30 wodnym siarczanem sodowym i zageszcza, 8,7 g pozostalosci o temperaturze topnienia 100—105°C rozpuszcza sie w 110 ml wrzacego eteru izopropy¬ lowego. Nastepnie po ochlodzeniu otrzymanego roz¬ tworu w ciagu 3 godzin w temperaturze 2°C, po- 35 wstale krysztaly odsacza sie, przemywa trzykrot¬ nie stosujac w calosci 45 ml lodowatego eteru izopropylowego i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem (20 mm Hg).Otrzymuje sie 7,0 g 2-chloro-5-metylo-ll-amino- 40 -10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]azepiny o tempera¬ turze topnienia 105°C.Przyklad VII. Roztwór 5,3 g 4-chloro-5-mety- lo-10-hydroksyimino-10,ll-dwuwodórodwubenzo- [b,f]azepiny w 100 ml etanolu i 5 ml wody de- 45 stylowanej traktuje sie 120 g 3°/o amalgamatu so¬ dowego w temperaturze 70°C w ciagu 3 godzin.Nastepnie dodaje sie 5 ml czystego kwasu octo¬ wego i ogrzewa w ciagu dalszych 2 godzin do temperatury 70°G, po czym do mieszaniny reak- 50 cyjnej dodaje sie 30 ml wody destylowanej i de¬ kantuje sie odzyskana rtec. Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymana wodna zawiesine alkaliczna rozcien¬ cza sie przez dodanie 150 ml wody destylowanej 55 i ekstrahuje sie dwukrotnie stosujac w calosci 180 ml eteru. Roztwory eterowe ekstrahuje sie dwu¬ krotnie stosujac w calosci 100 ml lodowatego 1 n wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po¬ laczone kwasne roztwory wodne alkalizuje sie 60 przez dodanie 30 ml 10 n roztworu wodorotlenku sodowego. Wydzielony olej ekstrahuje sie dwu¬ krotnie stosujac w calosci 160 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe przemywa sie 80 ml wody de¬ stylowanej, traktuje 0,1 g wegla pochodzenia ros- 65 linnego, suszy nad weglanem potasowym i zateza.82085 4,8 g pozostalosci rozpuszcza sie w 25 ml bezwod¬ nego etanolu.Do otrzymanego roztworu etanolowego dodaje sie 5 ml eterowego roztworu kwasu chlorowodo¬ rowego (zawierajacego 3,6 mola w 1 litrze). Po 1 godzinie ochladzania w temperaturze 2°C odsacza sie powstale krysztaly, przemywa je 8 ml lodowa¬ tego bezwodnego etanolu, a nastepnie dwukrotnie bezwodnym eterem stosujac w calosci 30 ml i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem (20 mm Hg).Otrzymuje sie 4,6 g chlorowodorku 4-chloro-5-me- tylo-10-amino-10,ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]azepi- ny w temperaturze topnienia 275—278°C. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 10,- ll-dwuwodorodwubenzo[b,f]azepiny o wzorze ogól- 10 15 8 nym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla i jeden z symboli X oznacza atom chloru, zas pozostale symbole X oznaczaja atom wodoru, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami lub IV-rzed. soli amoniowych, znamienny tym, ze pod¬ daje sie redukcji zwiazek b wzorze ogólnym 2, w którym Rj i X maja wyzej okreslone znaczenie, a nastepnie tak otrzymana zasade przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem lub w IV-rzed. sól amoniowa.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i X maja wyzej okreslone znacze¬ nie, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym X jest podstawiony w pozycji 2, a gru¬ pa aminowa w pozycji 11. Wzór 4 D.N.-3 z. 805/76 Cena 10 zl PL PL