PL83210B1 - Novel benzodiazepine derivatives and preparations thereof[za7105716b] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodiazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzodiazepiny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitrowa, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe cyjanowa lub trój- fluorometylowa, R2 oznacza grupe pirydylowa lub grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla lub rodniki trójfluorometylowe, R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach we¬ gla lub rodnik aralkilowy, R4 oznacza grupe czte- rowodoropiranyloksylowa, czterowodorofuranyloksy- lowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub alkoksyal- koksylowa, m oznacza zero lub 1, a n oznacza liczbe calkowita 1—4, albo addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne.W zwiazkach wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku podstawnik chlorowcowy stanowi atom chloru, bromu, jodu lub fluoru, grupy alkoksylowe o 1—4 atomach wegla stanowia np. grupy meto- ksylowe, etoksylowe, n-propoksylowe, izopropoksy- lowe, n^butoksylowe, izobutoksylowe i III-rzed. bu- toksylowe, rodniki alkilowe o 1—4 atomach we¬ gla oznaczaja np. rodniki metylowe, etylowe, n-pro- pylowe, izopropylowe, butylowe, izobutylowe i III- -rzed. butylowe, grupy aryloksylowe stanowia np. grupy fenoksylowe, chlorowcofenoksylowe lub gru¬ py fenoksylowe podstawione rodnikami.alkilowymi o 1—4 atomach wegla, grupy aralkoksylowe ozna¬ czaja np. grupy benzyloksylowe, ewentualnie pod¬ stawione atomami chlorowca lub rodnikami alki- 5 lowymi o 1—4 atomach wegla, albo grupy fenylo- etyloksylowe podstawione atomami chlorowca lub rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla.Przykladami grup alkoksyloalkoksylowych sa grupy takie jak metoksymetoksylowa, metoksyeto- io ksylowa, metoksypropoksylowa, etoksymetoksylowa, etoksyetoksylowa i etoksypropoksylowa. Rodnik o wzorze —CnH2n oznacza rodnik alkilenowy o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacy do 4 atomów wegla, taki jak metylenowy, etylenowy, 15 1-metyloetylenowy, 2-metyloetylenowy, trójmetyle- nowy, 1-metylotrójmetylenowy i 2-metylotrójmety- lenowy.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym Rlt R2, Rs, R4 m i n maja wyzej podane 20 znaczenie, wytwarza sie ze zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym R1? R2, R8 i m maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddajac je reakcji ze zdolnym do reakcji estrem alkoholu o ogólnym wzorze 4, w którym R4 i n maja wyzej podane znaczenie. Jako 25 zdolne do reakcji estry stosuje sie halogenki, zwlaszcza chlorki, bromki lub jodki albo estry kwa¬ sów sulfonowych, np. kwasu metanosulfonowego, p^toluenosulfonowego, |3-naftalenosulfonowego lub trójchlorometanosulfonowego. Reakcje prowadzi sie 30 mieszajac oba skladniki reakcji w obecnosci alka- 832103 83210 4 licznego srodka lub poddajac zwiazek o wzorze 3 dzialaniu alkalicznego srodka, w celu otrzymania soli, która nastepnie poddaje sie reakcji z estrem alkoholu o wzorze 4.Jako srodki alkaliczne stosuje sie wodorki, wo¬ dorotlenki lub amidki metali alkalicznych, np. wo¬ dorek sodowy lub litowy, wodorotlenek potasowy, amidek sodowy, potasowy lub litowy, zwiazki al¬ kilowe lub fenylowe metali alkalicznych, np. bu-^ tylolit lub fenylolit albo alkoholany metali alka¬ licznych np. metanolan sodowy, etanolan sodowy, III-rzed. butanolan potasowy itp.Reakcje prowadzi sie zwykle w srodowisku or¬ ganicznego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, to¬ luen, fflflSKftf dmmi«Jyloformamid, dwumetyloaceta- fenj^ojwy, eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, suifotlenek dwumetylu, keton me- lyloetyljCwy, N-met3|lopirolidon itp. albo w miesza¬ ninie tych rozpuszczalników. Reakcja przebiega ko¬ rzystnie w temperaturze od pokojowej do tempe¬ ratury wrzenia uzytego rozpuszczalnika.Otrzymany produkt wyosabnia sie znanymi spo¬ sobami np. przez ekstrakcje, ewentualnie po zo¬ bojetnieniu mieszaniny poreakcyjnej, albo przez od¬ parowywanie do sucha. Surowy produkt ewentual¬ nie oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z od- (powiedniego rozpuszczalnika, taflrilegb jak etanol, izopropanol, eter izopropylowy lub mieszaniny tych rozpuszczalników. Zwiazki o wzorze 1 mozna tez wyosabniac w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, dzialajac kjwasem mineralnym lub or¬ ganicznym, takim jak kwas solny, bromowodoro- wy, siarkowy, azotowy, fosforowy, maleinowy, fu¬ marowy, bursztynowy, mrówikoiwy lub octowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku .maja wlasciwosci uspokajajace, usmierzajace ból, rozluzniajace miesnie i przeciwdzialaja drgaw¬ kom. Moga one byc podawane pozajelitowo lub doustnie w dawkach dostosowanych do potrzeb, w postaci preparatów stalych lub cieklych, np. jako tabletki, drazetki, kapsulki,- zawiesiny, roztwory, eliksiry itp.Przyklad I. Roztwór 5 g 5-fenylo-7-chloro- -l,3^wuwodoox-2H-i,4-iben2X)diazepioonu-2 w 40 ml N,N-dwumetyloformamidu dodaje sie do zawiesiny 1,3 g metanolami sodowego w 40 ml N,N-dwume- tyloformamidu i ogrzewa w temperaturze 50—60°C w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i w tempera¬ turze ponizej 10°C dodaje roztwór 4,36 g chlorku 2-fenoksyetylowego w 20 ml bezwodnego toluenu i miesza w temperaturze 80—85°C w ciagu 5 go¬ dzin.Mieszanine poreakcyjna wlewa sie do wody, ek¬ strahuje chloroformem, polaczone ekstrakty plucze nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc krystalizuje sie i nastepnie prze- krystalizowuje z mieszaniny izopropanolu z chloro¬ formem, otrzymujac bezbarwne krysztaly l/|3-feno- ksyetylo / -5-fenylo-l-chloro-l,3-dwuwodoro-2H -1,4- -benzodiazepinonu-2 o temperaturze topnienia 165— —166°C.Przyklad II. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz stosujac 5-/o-fluorofenylo/-7- chlo*o-l,3Hdwuwodoro^Hnl,44a^ o- trzymuje sie l/j3-fenoksyetylo/-5-/o-fluorofenylo/-7- cMoTOHl,3-d(wuwodiotroH2H-l,4-ibe^ o temperaturze 131—132°C.Przyklad III. Postepujac w sposób opisany w 5 przykladzie I, lecz stosujac zamiast chlorku 2-fe¬ noksyetylowego chlorek 2-benzyloksyetylowy, o- trzymuje sie l-/|3-benzyloksyetylo7-5-fenylo-7-chlo- ro-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 oL tem¬ peraturze topnienia 133—135°C. io W analogiczny sposób wytwarza sie l-/p-benzy- loksyetylo/-5-/o-fluorofenylo/-7-chloro-l,3 - dwuwo- doro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 o temperaturze top¬ nienia 114—115,5°C.Przyklad IV. Roztwór 5 g 5-fenylo-7-chloro- w l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 40 ml N,N-dwumetyloformamidu dodaje sie do zawiesi¬ ny 1,3 g metanolanu sodowego w 40 ml N,Nndwu- metyloformamidu i ogrzewa w temperaturze 50— 60°C w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi w tem- 20 peraturze ponizej 10°C dodaje roztwór 4,58 g chlorku 2-/2'-czterowodoropiranyloksy-/-etylowego w 20 ml bezwodnego toluenu i miesza w ciagu 4 godzin w temperaturze 110—115°C. Mieszanine po¬ reakcyjna wlewa sie do wody z lodem, ekstrahuje 25 chloroformem, polaczone ekstrakty plucze nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w chloroformie i 30 chromatografuje na zelu krzemionkowym, eluujac mieszanine octanu etylu z chloroformem (1:1).Otrzymany syrop poddaje sie krystalizacji i prze- krystalizowuje z mieszaniny izopropanolu z ete¬ rem izopropylowym, otrzymujac l-[|3-/a'-czterowo- 35 doropiranyloksy/-etylo]-5-fenylo-7-chloro-l,3 -dwu- wodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 w postaci bez¬ barwnych krysztalów w temperaturze topnienia 126—127°C.Przyklad V. Postepujac w sposób opisany w 40 przykladzie IV, lecz stosujac 5-/o-fluorofenylo/-7- chloro-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2, o- trzymuje sie l-[|3-/a/-czterowodoropiranyloksy/-ety- lo]-5-/o-fluorofenylo/- 7 -chloro-l,3-dwuwodoro-2H- -l,4-benzodiazepinon-2 o temperaturze topnienia 45 102^104°C.Przyklad VI. Roztwór 5 g 5-fenylo-7-chloro- l,3-diwuiwiodoio-2H^ly4-lb^ w 40 ml N,N-dwumetyloformamidu dodaje sie do zawiesi¬ ny 1,3 g metanolanu sodowego w 40 ml N,N-dwu- 50 metyloformamidu i ogrzewa w temperaturze 50— 60°C w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi i w tem¬ peraturze ponizej 10°C doda(je inozfowór 3^5 g chlorku 2-/2'Hme1xDiksyeitoiffiy/-e(tylowiego w 2!0 ml bezwodnego toluenu i miesza w temperaturze 55 100—105°C w ciagu 3 godzin.Mieszanine poreakcyjna wlewa sie do wody z lodem, ekstrahuje chloroformem, polaczone eks¬ trakty plucze nasyconym roztworem chlorku so¬ dowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodo- 60 wym i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w ben¬ zenie i chromatografuje na obojetnym tlenku gli¬ nowym, eluujac benzenem. Otrzymuje sie l-[0- /p'-metoksyetoksy/-etylo]- 5 -fenylo- 7 -chloro-1,3- 65 -dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 w postaci83210 stalego produktu, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny izopropanolu z eterem izopropylowym stanowi bezbarwne krysztaly o temperaturze top¬ nienia 93—94°C.Przyklad VII. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie VI, lecz stosu- jae zamiast 5-fenylo-7-chloro-l,3-dwuwodoro-2H- l,4-benzo 1,3-dwuwodoro- 2H -l,44enzodiazepinon-2, otrzy¬ muje sie l-[|3/|3'-metoksyetoksy/-etylo]-o-fluorofe- nylo/-7-chloro-l,3-dwuwodoro- 2H -1,4-benzodiaze- pinon-2 o temperaturze topnienia 70—72°C.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: l-[(J-/p'-etoksyetoksy/-etylo]-5-fenylo- 7 -chloro-1,3- dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 o temperatu¬ rze topnienia 78—79°C, l-[P-/j3'-etoksyetoksy/-etylo]- 5 -/o-fluorofenylo/-7- cMoro-l,3^wiiwodoiro-2H-l,4-beiizodiai^^ o temperaiturze topnienia 76—77°C, 4-tlenek l-/p-fenoksyetylo/-5nfenylo-7-chloro-l,3- dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 o temperatu¬ rze topnienia 238—239°C, 4-tlenek l-/0-benzyloksyetylo/-5-fenylo-7-chloro- ly3^dw^wodoax^H^l,44einizodta o tem- peratunze topnienia 238—239°C, 4-tlenek l-[|3Vp'nmetoksyetoksy/etylo]-5-fenylo-7- chloro-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 o temperaturze topnienia 132—133°C. 4-tlenek l-/0-benzyloksyetylo/5-/o-fluorofenylo/-7- chloro-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 o temperaturze topnienia 123—124°C i 4-tlenek l-[|3-/a'-czterowodoropiranyloksy/-etylo]- 5-/o-fluoro-fenylo/- 7 -chloro - l,3-dwuwodoro-2H- l,4-benzodiazepinonu-2 o temperaturze topnienia 145—146°C. PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zodiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym E* oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe nitro¬ wa, grupe alkoksylowa^ o 1—4 atomach wegla, gru¬ pe cyjanowa lub trójfluorometylowa, R2 oznacza grupe pirydylowa lub grupe o ogólnym wzorze 2, w którym R6 i R« sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, atomy chlorowca, rodniki al¬ kilowe o 1—4 atomach wegla lub rodniki trójfluo- rometylowe, Rt oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik aralkilo- wy, R4 oznacza grupe czterowodoropiranyloksyio- 5 wa, czterowodorofuranyloksylowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub alkoksyalkoksylowa, m oznacza zero lub 1, a n oznacza liczbe calkowita 1—4, albo addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w 10 którym Ri, R2, R* i m maja wyzej podane zna* czenie, poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem alkoholu o ogólnym wzorze 4, w którym R4 i n maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w jako ester alkoholu w wzorze 4, w którym E« i n maja znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje sie ester tego alkoholu z kwasem chlorowcowodoro- wym lub z kwasem sulfonowym.

3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 20 tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, w obecnosci wodorku, amidku, wodorotlenku lub alkoholanu metalu alkalicznego, albo w obecnosci alkilowego lub fenylowego zwiazku metalu alkalicznego. 25 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w srodowisku rozpuszczalnika lub mieszaniny roz¬ puszczalników na zwiazek o ogólnym wzorze 3; w którym wszystkie symbole maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, dziala sie wodorkiem, wodoro- 30 tlenkiem, amidkiem, alkoholanem lub alkilowym albo fenylowyim igwiazkdein metaJLu alkaliiozneigio, po czym otrzymany produkt poddaje sie reakcji ze zdolnym do reakcji estrem alkoholu o wzorze

4. , w którym R4 i n maja. znaczenie podane w za- 35 strzezeniu 1.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia nowych pochodnych bezno- diazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj, R^ Rj m i n maja znaczenie podane w zastrz. 1, a 40 R4 oznacza grupe czterowódoropiranyloksylowa, aryloksylowa, aralkoksylowa lub alkoksyalkoksylo¬ wa, albo addycyjnych soli tych zwiazków z kwa¬ sami zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym B+, R2, R« i m maja wyzej podane znaczenie, poddaje 45 sie reakcji z estrem alkoholu o ogólnym wzorze 4, w którym R4 i n maja wyzej podane znaczenie, z kwasem chlorowcowodorowym. CZYTELNIA Nfru) bunt****"!} lf *-i83210 Cn^2n q Wzórl 'm Wzór 2 -a1 H ^ N-Cs „CH-R3 ^ m R2 Wzór 3 x(0) HO-CnH2n-R4 Wzór U Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 1319/76 Cena 10 zl PL PL