PL88680B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia N-/2-amino-3,5-dwubromobenzylo/-N-metylo- cykloheksyloaminy, o wartosciowych wlasciwos¬ ciach terapeutycznych, o wzorze 1, oraz jej soli addycyjnych z kwasami.Zwiazek ten jest znany ze swoich wlasciwosci farmakologicznych. Ze wzgledu na dzialanie roz¬ luzniajace i usuwajace sluz z powietrznych dróg oddechowych znajduje en znaczne zastosowanie w lekach stosowanych do usmierzania kaszlu.Sposoby wytwarzania tej podstawionej N-mety- locykloheksyloaminy sa znane z licznych publi¬ kacji. Jednakze znane metody wykazuja liczne wady. W szczególnosci stadium redukowania gru¬ py aminowej jest nieekonomiczne ze wzgledu na wysokie ceny katalizatorów i srodków redukuja¬ cych.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pochodna estrowa alkoholu 2-amino-3,5-dwuben- zylowego o wzorze 2, w którym RA oznacza reszte ltwasowa kwasu organicznego lub nieorganiczne¬ go, Rt i R8 oznaczaja atom wodoru lub R2 ozna¬ cza wodór, a Rj oznacza grupe acylowa lub sul- ionylowa lub R2 i Rj razem z atomem azotu two¬ rza rodnik iminowy o wzorze 3, w którym R4 i R5 sa takie same lub rózne i kazdy z nich moze oznaczac atom wodoru lub podstawiona albo nie- podstawiona grupe alkilowa lub aryIowa, poddaje sie reakcji z N-metylocykloheksyloamina o wzorze 4. Utworzony zwiazek o wzorze 5, w którym Ri i R| maja wyzej podane znaczenie w razie po¬ trzeby rozklada sie do N-/2-amino-3,5-dwubromo- benzylo/-N-metylocykloheksyloaminy o wzorze 1, która ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwasem.Jako pochodna estrowa alkoholu 2-amino-3,5- -dwubromobenzylowego stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym Ri i R, maja wyzej podane znaczenie lub zwiazek o wzorze 7, w którym Ri, io R4 i R5 maja znaczenia podane wyzej albo zwia¬ zek o wzorze 8, w którym Rx ma takie jak wyzej podano znaczenie.Reakcje pochodnej estrowej o wzorze 2 z N-me¬ tylocykloheksyloamina o wzorze 3, w której uwal- nia sie kwas, korzystnie prowadzi sie w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas. Ponadto reakcje prowadzi sie korzystnie w podwyzszonej tempe¬ raturze, w szczególnosci w temperaturze wrzenia roztworu, dla przyspieszenia reakcji. Jako roz- » puszczalnik mozna stosowac, np. nadmiar N-me- tylocykloheksyloaminy lub inny odpowiedni roz¬ puszczalnik lub mieszanine rozpuszczalników.W celu zabezpieczenia atomu azotu w polozeniu 2 pierscienia benzenowego pochodnej estrowej o « wzorze 2 podczas reakcji i zapobiezenia w ten sposób wspólzawodniczenia jej z N-metylocyklo¬ heksyloamina, przylacza sie grupe acylowa lub sulfonylowa do tego atomu azotu lub atom azotu moze tworzyc czesc rodnika iminowego. W tych io przypadkach potrzebny jest rozklad zwiazku, w $8 68088 680 3 celu usuniecia grupy acylowej lub sulfonylowej lub rozklad rodnika iminowego taki, zeby pow¬ stala grupa aminowa. Grupa acylowa lub sulfony- lowa moze zostac zastapiona przez wodór na dro¬ dze ogrzewania (np. w autoklawie) w roztworze kwasu. Grupa iminowa ulega rozkladowi tworzac grupe aminowa przez dodanie rozcienczonego kwasu lub alkalii, przy czym rozklad zachodzi w temperaturze pokojowej.Jakkolwiek atom azotu w polozeniu 2 pierscie¬ nia benzenowego pochodnej estrowej o wzorze 2 mozna chronic w sposób wyzej opisany, wskutek slabej alkalicznosci grupy aminowej w polozeniu 2, mozna dobre wyniki osiagnac równiez w pew¬ nych warunkach bez chronienia tego atomu azotu, np. stosujac pochodna estrowa, o wzorze 2, w którym zarówno Rt jak i R, oznaczaja atomy wo¬ doru.Sole addycyjne aminy o wzorze 1 wytwarza sie latwo przez reakcje z odpowiednim nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem.Gdy R* i Rs we wzorze 2 oznaczaja atomy wo¬ doru, a pochodna estrowa jest wytworzona przez estryfikacje alkoholu 2-amino-3,5-dwubromobenzy- lowego o wzorze 9, nalezy utworzony ester wy¬ osobnic z mieszaniny reakcyjnej przed reakcja z N-metylocykloheksyloamina o wzorze 4. Ponadto gdy estryfikacje alkoholu benzylowego prowadzi sie stosujac odpowiedni halogenek kwasowy, taki jak chlorek tosylu, estryfikacje mozna prowadzic w temperaturze pokojowej, w obecnosci srodka wiazacego chlorowcowodór, takiego jak pirydyna lub pikolina. Jezeli srodek wiazacy chlorowcowo¬ dór stosuje sie w dostatecznym nadmiarze, to mo¬ ze on równiez byc uzyty do wiazania kwasu uwol¬ nionego w Czasie reakcji estru z N-metylocyklo- -hefcsylóamina.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. N-/2-amino-3,5-dwubromobenzy- lo7*-N-metylocykloheksyloamina 8,4 g alkoholu 2-amino-3,5-dwubromobenzylowe- go, 40 ml acetonu, 30 ml absolutnego etanolu i 10 g weglanu potasowego zmieszano i mieszanine mie¬ szano przez 2 dni w temperaturze pokojowej, po Czym przesaczono i odparowano rozpuszczalniki. ml suchej pirydyny i 6,3 g chlorku p-tolueno- sulfonylowego dodawano malymi porcjami, tak zeby temperatura nie podniosla sie powyzej 25°C.Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym dodano 10 g N-metylocyklo- heksyloaminy i 50 ml dwumetyloformamidu i mieszanine ogrzewano do wrzenia przez 2 go¬ dziny, nastepnie zageszczono i rozpuszczono po¬ zostalosc w alkoholu etylowym. Przez dodanie kwasu chlorowodorowego wytracil sie chlorowo¬ dorek, który przekrystalizowano z etanolu (wy¬ dajnosc: 10 g, temperatura topnienia: 236—238°C).Przyklad II. N-/2-amino-3,5-dwubromobenzy- loAN-metylocykloheksyloamina.Do roztworu 100 ml absolutnej pirydyny i 28,1 g alkoholu 2-amino-3,5-dwubromobenzylowego do¬ dawano malymi porcjami 42 g chlorku p-tolueno- sulfonylu, tak zeby temperatura nie podniosla sie powyzej 25°C, po czym mieszano w temperaturze 4 pokojowej przez 2 dni. Nastepnie dodano 28 g N-»- -metylocykloheksyloaminy i 10 ml dwumetylofor¬ mamidu i mieszanine ogrzewano do wrzenia przez 2 dni, zatezono i rozpuszczono pozostalosc w chlo— roformie. Warstwe chloroformowa przemyto wodo¬ roweglanem sodowym i woda i zatezono. Nastep¬ nie dodano 50 ml stezonego kwasu siarkowego i mieszanine ogrzewano do temperatury 100°C przez 1 godzine, po czym oziebiono, zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym i ekstrahowano chloro¬ formem. Polaczone "fazy chloroformowe osuszono siarczanem sodowym i zatezono. Olejowa pozosta¬ losc rozpuszczono w 50 ml absolutnego etanolu, dodano stezonego kwasu chlorowodorowego i wy- tracony krystaliczny chlorowodorek przekrystali¬ zowano z etanolu (temperatura topnienia: 235— 237°C).Przyklad III. N-/2-amino-3,5-dwubromoben- zylo/-N-metylo-cykloheksyloamina Do roztworu 60 g alkoholu 2-amino-3,5-dwubro- mobenzylowego w 300 ml absolutnej 0, y-Pikoliny- dodano malymi porcjami 45 g chlorku p-tolueno- sulfonylowego, tak zeby temperatura nie przekro¬ czyla 25°C. Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano 130 g N-metylocykloheksyloaminy i 350 ml dwumetylo¬ formamidu i mieszanine ogrzewano do wrzenia, przez 2 godziny. Nastepnie zatezono i pozostalosc rozpuszczono w 150 ml 17% HO w etanolu i 5 ml so wody. Mieszanine ogrzewano do temperatury oko¬ lo 70°C i mieszano przez 0,5 godziny, po czym do¬ dano 100 ml etanolu, oziebiono i przesaczono.Otrzymano 55 g chlorowodorku N-/2-amino-3,5- -dwubromobenzylo/-N-metylocykloheksyloaminy (temperatura topnienia: 236—238°C). Produkt moz¬ na przekrystalizowac z ukladu woda/etanol.Przyklad IV. Do roztworu 60 g alkoholu 2- -amino-3,5-dwubromobenzylowego w 300 ml abso¬ lutnej p, Y-Pikoliny dodawano malymi porcjami 40 55 g chlorku 3,5-dwunitrobenzoilowego, tak zeby temperatura nie przekroczyla 25°C, po czym mie¬ szanie kontynuowano przez 2 godziny. Nastepnie dodano 130 g N-metylocykloheksyloaminy i 350 ml dwumetyloformamidu i mieszanine ogrzewano da 45 wrzenia przez 5 godzin. Roztwór zatezono i do po¬ zostalosci dodano 150 ml 17% HC1 w etanolu i 5 ml wody. Mieszanine ogrzewano do tempera¬ tury okolo 70°C i mieszano przez 0,5 godziny, po czym dodano 100 ml etanolu, oziebiono i przesa- 50 czono. Osad zawieszono w wodorotlenku sodowym i produkt ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt chloroformowy przemyto woda i zatezono. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w etanolu i produkt wytra¬ cono przez dodanie stezonego kwasu chlorowodo- 55 rowego. Otrzymano 40 g czystej N-/2-amino-3,5~ -dwubromobenzylo/-N-metylocykloheksyloaminy (temperatura topnienia: 236—238PC). PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N-/2-amino-3,5-dwubro- mobenzylo/-N-metylocykloheksyloaminy o wzorze 1 o wartosciowych wlasciwosciach terapeutycz¬ nych, znamienny tym, ze pochodna estrowa alko-88 680 6 holu 2-amino-3,5-dwubromobenzylowego o wzorze 2, w którym Ri oznacza reszte kwasowa kwasu nieogranicznego lub organicznego, a R2 i R8 ozna¬ czaja atomy wodoru lub R£ oznacza wodór, a R« oznacza grupe acylowa lub sulfonylowa lub R2 i Rt razem z atomem azotu tworza rodnik imino- wy o wzorze 3, w którym R4 i R5 sa takie same lub rózne i kazdy z nich moze oznaczac atom wodoru lub podstawiona albo niepodstawiona grupe alkilowa lub aryIowa, poddaje sie reakcji z N-metylocykloheksyloamina o wzorze 4 i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 5, w którym R2 i Rs ma¬ ja wyzej podane znaczenie, w razie potrzeby roz¬ klada sie do N-/2-amino-3,5-dwubromobenzylo/-N- -metylocykloheksyloaminy i ewentualnie zwiazek 10 15 o wzorze 1 przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako pochodna estrowa alkoholu 2-amino-3,5-dwu- bromobenzylowego stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym R± i R, maja znaczenie podane w zastrz. 1.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako estrowa pochodna alkoholu 2-amino-3,5-dwu- bromobenzylowego stosuje sie zwiazek o wzorze 7, w którym Rlt R4 i Rf maja znaczenie podane w zastrz. 1.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako estrowa pochodna alkoholu 2-amino-3,5-dwu- bromobenzylowego stosuje sie zwiazek o wzorze 8, w którym Rj ma znaczenie podane w zastrz. 1. CH, D-ch2A hQ Br NH- WZOR 1 Br. O^CH2-0 Br N - FU -0-R, \ WZÓR 2 -N = C .A WZOR 3 •88 680 O NHCH. WZÓR 4 Br CH3 ^ I 3 ^CH2N ^Q Br N -R, R WZOR 5 Br (oy-cHo-o-R, Br NH WZOR 6 Br O^CHj-O-R, N = C WZÓR 7 Br O^CH2-0-R1 Br NH2 WZÓR 8 Br V^ (Q)~CH20H AA Br NH. WZÓR 9 WDL, zam. 3323. 119. Cena 10 zl PL