Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sta¬ bilnych, podstawionych przy azocie, pochodnych nitrylu kwasu (3-amino-a-benzyloakrylowego o ogólnym wzorze 1, w którym Rl, R2, R3 i R* sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub chlorowca lub grupealkilowa, alkoksylo- 5 wa lub benzyloksylowa, przy czym gdy R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, wówczas R3 i R4 razem moga oznaczac grupe dwuoksymetylenowa, grupa -NRsRtf oznacza drugo- lub trzeciorzedowa alifatyczna, lub heterocykliczna grupe aminowa. io Zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja wlasnosci przeciw- bakteryjne lub uodporniaja na dzialanie bakterii, przy czym nasilenie obu tych wlasciwosci zalezy od podstawni¬ ków w tych zwiazkach. Szczególnie korzystne sa te zwiaz¬ ki, w których pierscien benzenowyjest podstawiony tak, ze 15 zawiera grupe 3,4-dwumetoksylowa, 3,4,5-trójmeto- ksylowa lub 2-metylo-4,5-dwumetoksylowa. Poza tym zwiazki te moga byc stosowane do wytwarzania innych pochodnych i analogów.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 moga byc korzystnie prze- 20 ksztalcane w benzylopirymidyny lub inne pochodne ben¬ zylowe stosowane jako produkty posrednie przy wytwa¬ rzaniu benzylopirymidyn lub innych zwiazków heterocy¬ klicznych.Sposoby wytwarzania niektórych pochodnych nitrylu 25 kwasu p-amino-a-benzyloakrylowego zostaly ujawnione przez Stenbucka, BaltzPego i Hooda w J. Org. Chem.; 1963, 28 1963 i brytyjskim opisie patentowym nr 957797.Sposób podany w opisie patentowym brytyjskim nr 957797 dotyczyl wytwarzania 2,4-dwuamino-5-benzylo- 30 pirymidyn, w którym nitryle kwasu p-amino-a-benzyloa- krylowego stanowily produkty posrednie. Otrzymywanoje na drodze reakcji przedstawionej schematem 1, miedzy aldehydem aromatycznym i nitrylem podstawionego kwa¬ su propionowego, przy czym odpowiednie symbole ozna¬ czaly odpowiednio: Ar - grupe fenylowa ewentualnie pod¬ stawiona grupami alkoksylowymi i/lub alkilowymi i/lub atomami chlorowców, Y- grupe nukleofilowa, a Z- grupe Y albo grupe alkoksylowa pochodzaca od alkoholu, stano¬ wiacego rozpuszczalnik. Przykladowymi grupami nukleo- filowymi byly grupy alkoksylowe, alkilotio, dwualkiloa- minowe lub atomy chlorowców. Otrzymywano mieszanine izomerów benzylowych i benzalowych, która w tej postaci poddawano reakcji z guanidyna otrzymujac 2,4-dwuami- no-5-benzylopirymidyne.Wydajnosc tego procesu nie byla duza, a produkt zawie¬ ral barwne zanieczyszczenia polimeryczne, zwlaszcza gdy pierscien fenylowywtych izomerachniemialpodstawnika w pozycji para.Sposób wedlug wynalazku umozliwia wytwarzaniepod¬ stawionych przy azocie pochodnych nitrylu kwasu p-ami- no-a-benzyloakrylowego o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, z unik¬ nieciem wad znanych sposobów.Wedlug wynalazku reakcji poddaje sie benzaldehyd o.wzorzeogólnym 2 z nitrylem kwasu propionowego owzo¬ rze ogólnym 3, w których R\ Ra, Ra, R4 i grupa -NRW maja. wyzej podane znaczenie. Reakcja ta przedstawiona sche¬ matem 2 zachodzi w obecnosci zasady w srodowiskupolar¬ nego rozpuszczalnika aprotycznego rozpuszczajacego oba 88 96388 963 3 reagenty.Produkty otrzymywane sposobem wedlugwyna¬ lazku nie zawieraja zanieczyszczen izomerem benzalo- wym, sa nieoczekiwanie trwale i zachowuja swojabudowe, a równoczesnie sa podatne do reakcji w róznych warun¬ kach. Izomery benzylowe tych zwiazków nie maja wcale 5 lub prawie wcale tendencji do przechodzenia w izomery benzalowe, omówione w brytyjskim opisie patentowym nr 057797 na skutek tego, ze w rozpuszczalniku aprotycznym zachodzi izomeryzacja.Zawartosc izomeru benzalowego w zwiazkach o wzorze io 1 otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku jestz regu¬ ly mniejsza niz 10%, przewaznie wynosi mniej niz 0,5%, a w niektórych przypadkach ponizej 0,33%. Ma to duze znaczenie w praktyce, gdyz stwierdzono, ze w przypadku gdy zwiazek o wzorze 1 stosuje sie jako pólprodukt do 15 wytwarzania benzylopirymidyny, to jezeli zanieczyszcze¬ nie izomerem benzylowym jest wieksze niz 10%, wówczas wplywa ono ujemnie na jakosc otrzymanej benzylopirymi¬ dyny i wydajnosc procesu, a mianowicie produkt ma za¬ barwienie purpurowe lub zólte i oczyszczenie produktu 20 tak, aby nadawal sie do celów farmaceutycznych jest bardzo klopotliwe. Zastosowanie do dalszej przeróbki benzylowego produktu posredniego w miejsce mieszaniny izomerów benzylowych i benzalowych podnosi wydajnosc wytwarzanej na przyklad 2,4-dwuamino-5-(3,4,5-trójme- 25 toksybenzylo)pirydyny z 28% jak to podaje patent brytyj¬ ski 957797 do 70%. Ponadto otrzymuje sie produkt bialy o wysokim stopniu czystosci, co ma ogromne znaczenie w swietle wymagan stawianych srodkom farmaceuty¬ cznym. 30 Jak wyzej wspomniano, grupa aminowa -NR5R* we wzo¬ rze 1 oznacza drugo- lub trzeciorzedowa alifatyczna lub heterocykliczna grupe aminowa. Na ogól korzystnie jest, jezeli wolna amina o wzorze HNRSR8, od której wypro¬ wadza sie wspomniana wyzej grupe -NR*Rri, ma wartosc 35 p Ka nie mniejsza niz 0 i nie wyzsza niz 6. Grupa -NR"R" moze oznaczac drugorzedowa grupe aminowa, na przyklad monoalkiloaminowa, albotrzeciorzedowa grupe aminowa, taka jak grupa dwualkiloaminowa, pirolidynowa, pipery- dynowa, N-metyloanilinowa lub piperazynowa, a zwlasz- 40 cza morfolinowa.Rodniki alkilowe lub alkoksylowe wystepujace w zwiaz¬ kach o wzorze 1 moga zawierac 1-4 atomów wegla i ozna¬ czaja na przyklad rodniki metylowe, etylowe, propylowe lub butylowe, izobutylowe Ill-rz. butylowe i odpowiadaja- 45 ce im grupy alkoksylowe. Podstawnikami chlorowcowymi sa atomy chloru, bromu, fluoru lub jodu. Korzystnie jest, gdy grupa -NR^R* zawiera nie wiecej niz 12 atomów wegla, a szczególnie cenne sa zwiazki o wzorze 1, w których pozycja para w rodniku fenylowym jest podstawionagrupa 50 benzyloksylowa lub alkoksylowa taka jak metoksylowa, w której obie sasiednie pozycje pierscienia fenylowego sa podstawione równiez podobna lub identyczna grupa alko¬ ksylowa. Korzystne wlasciwosci maja równiez te zwiazki, w których grupa alkoksylowa, na przyklad metoksylowa, 55 wystepuje w pozycji para, zas w pozycji orto znajduje sie rodnik alkilowy, na przyklad metylowy.Jako rozpuszczalniki stosuje sie amid kwasu szczescio- metylofosforowego i amid kwasu N,N-dwumetylo-octo- wego, ale najlepsze wyniki otrzymuje sie stosujac jako 60 rozpuszczalnik sulfotlenek dwumetylu. Jako zasady moz¬ na stosowac wodorotlenki, alkoholany, zwlaszcza nizsze, korzystnie metanolany lub Ill-rz. butanolany i zwiazki metylosulfinylowe metali alkalicznych, na przyklad sodu lub potasu, albo takie, w których zamiastmetalu alkalicz- 65 4 nego kationem jest czwartorzedowyzwiazek amoniowy, na przyklad kation N-benzylo-N,N,N-trójmetyloamoniowy, Zasade stosuje sie korzystnie w ilosciach zblizonych do ilosci katalitycznych, to jest wynoszacych mniej niz 0,3 równowaznika molowego w stosunku do ilosci uzytego aldehydu. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wyzszej niz 60°C, korzystnie w temperaturze 90-130°C. W tych warunkach bardzo dobra wydajnosc uzyskuje sie stosujac jako rozpuszczalniki sulfotlenek dwumetylu, ajakozasade alkoholan, np. metanolan sodu. Otrzymany w wyniku reakcji nitryl kwasu p-amino-a-benzyloakrylowego jest stosunkowo czysty i mozna go wykorzystywac do dalszych reakcji bez oczyszczania, ewentualnie oczyszcza sie go znanymsposobem. .~ Wynalazek jest blizej wyjasniony w nastepujacych przy¬ kladach, w których wydajnosc produktów jestpodana w % wydajnosci teoretycznej, a czystosc produktów w % ozna¬ czonych metoda analizywidma w swietle ultrafioletowym.Przyklad I. 47 g nitrylu kwasu P-morfolinopropiono- wego, 2 g metanolanu sodowego i 40 ml sulfotlenku dwu¬ metylu ogrzewano do temperatury 65°C i powoli dodano roztwór 50 g aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoesowego w 40 ml sulfotlenku dwumetylu, tak, aby temperatura mieszaniny wzrosla do 70-75°C. W tej temperaturzeutrzy¬ mywano mieszanine w ciagu 3 minut i nastepnieochlodzo¬ no do temperatury 30°C, dodano 30 ml izopropanolu i tyle wody, aby wywolac trwale zmetnienie. Roztwór zaszcze¬ piono i po rozpoczeciu krystalizacji dodano 80 ml wody.Odsaczono krystaliczny nitryl kwasu P-morfolino-a-3,4,5- trójmetoksybenzyloakrylowego, przemyto 50 ml alkoholu izopropylowego i przekrystalizowano z metanolu, otrzy¬ mujac 73,5 g produktu o temperaturze topnienia 115- 117°C.Przyklad II. 50 g aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoe- sowego, 40 g nitrylu kwasu P-piperydynopropionowego, 60 ml sulfotlenku dwumetylu i 2 g metanolanu sodowego poddano reakcji w temperaturze 75°Cw ciagu 20 minutipo dalszej przeróbce w sposób opisany wyzej otrzymano 40 g nitrylu kwasu P-piperydyno-a-3,4,5-trójmetoksybenzy- loakrylowego, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnial w temperaturze 92-93°C.Przyklad.III. 25 g aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoe- sowego, 20 g nitrylu kwasu P-pirolidynopropionowego, 25 ml sulfotlenku dwumetylu i 1 g metanolanu sodowego poddano reakcji w temperaturze 75°C w ciagu 10minut. Po dalszej przeróbce w sposób wyzej opisany otrzymano 28 g nitrylu kwasu (3-pirolidyno-a-3,4,5-trójmetoksybenzy- loakrylowego, który po przekrystalizowaniu z metanolu topnial w temperaturze 123-124°C.Przyklad IV. 25 g aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoe- sowego, 16 g nitrylu kwasu p-N-dwumetyloaminopropio- nowego, 45 ml sulfotlenku dwumetylu i 1 g metanolanu sodowego poddano reakcji w temperaturze 70°C w ciagu 10 minut i po dalszej przeróbce w wyzej opisany sposób otrzymano 25 g nitrylu kwasu p-dwumetyloamino-a-3,4,5- trójmetoksybenzyloakrylowego. Produkt przekrystalizo- wany z metanolu topnial w temperaturze 122-123°C.Przyklad V. 25 g aldehydu 3,4,5-trójmetoksybenzoe- sowego, 20 g nitrylu kwasu p-morfolinopropionowego, 2 g metanolanu sodowego i26 ml amidu kwasu N,N-dwume- tylooctowego poddano reakcji w temperaturze 90-95°C w ciagu 1,5 godziny. Po dalszej przeróbce otrzymano 15 g nitrylu kwasu p-morfolino-o3,4,5-trójmetoksybenzy- loakrylowego.Przyklad VI. 23 g nitrylu kwasu (i-N-metylopiperazy-88963 nopropionowego poddano reakcji w sposób opisany w przykladzie IV, otrzymujac 25 g nitrylu kwasu p-N-me- tylopiperazyno-u-3,4,5-trójmetoksybenzyloakrylowego.Produkt przekrystalizowany z metanolu topnial w tempe¬ raturze 141-143°C.Przyklad VII. 40 gnitrylu kwasu p-morfolinopropiono- wego, 40 ml sulfotlenku dwumetylu i 2 g metanolanu sodu ogrzewano w temperaturze 70°C i dodano roztworu 44 g aldehydu 3,4-dwumetoksybenzoesowego w 40 ml sulfot¬ lenku dwumetylu. Reakcje prowadzono w temperaturze 75-80°C w ciagu 15 minut i postepujac dalej w sposób wyzej opisany otrzymano 12 g krystalicznego nitrylu kwa¬ su p-morfolino-a-3,4-dwumetoksybenzyloakrylowego.Produkt przekrystalizowany z metanolu topnial w tempe¬ raturze 130-i31°C.Przyklad VIII. Postepujac w sposób opisanywprzykla¬ dzie VII, lecz stosujac zamiast nitrylu kwasu P-morfolino- propionowego, 28 g nitrylu kwasu P-dwumetyloaminopro- pionowega, otrzymano 31 g nitrylu kwasu P-dwumetyloa- mino-o3,4-dwumetoksybenzyloakrylowego. Produkt przekrystalizowany z metanolu topnial w temperaturze 85-86°C.Przyklad IX. 20 g nitrylu kwasu p-morfolinopropiono- wego, 30 ml sulfotlenku dwumetylu i 1 g metanolanu sodowego ogrzewano w temperaturze 80°C i do otrzymane¬ go roztworu dodano roztwór 19 g aldehydu piperonowego w sulfotlenku dwumetylu. Mieszanine poddano reakcji w temperaturze 80°C w ciagu 15 minut i po dalszej przerób¬ ce otrzymano 21 g nitrylu kwasu p-morfolino-a-piperony- loakrylowego. Produktprzekrystalizowany z metanolu to¬ pnial w temperaturze 85-85,5°C.Przyklad X. Postepujac w sposób opisany w przykla¬ dzie IX, lecz stosujac zamiast aldehydu piperonowego 31 g aldehydu 3,4-dwumetoksy-5-bromobenzoesowego, otrzymano 28 g nitrylu kwasu p-morfolino-a-3-4-dwume- toksy-5-bromobenzyloakrylowego. Produkt przekrystali- % zowany zeskazonego etanolutopnial wtemperaturze 94,5- 95°C. PL PL PL PL PL PL PL PL