PL89025B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób stabilizow \- nia resorbowanego podjezykowo szybko dzialajace¬ go srodka na naczynia wiencowe, zawierajacego ja¬ ko substancja czynna 4-(2'-nitrofenylo)-2,6-dwume- tylo-3,5-dwukarbometyloksy-l,4-dwuwodoropirydy- 5 ne.

Wystepujace napadowo zaburzenia w ukrwieniu naczyn wiencowych, objawiajace sie klinicz nie w postaci tak zwanego napadu dlawicy piersio¬ wej, sa wskazaniem, decydujacym o zachowaniu 10 zycia, wymagajacym natychmiastowego zastosowa¬ nia srodków leczniczych.

Poniewaz nie mozna przewidziec momentu wy¬ stepowania takich napadów, chory cierpiacy na dlawice piersiowa (angina pectoris), musi posiadac 15 przy sobie leki, umozliwiajace mu zastosowanie ich w czasie napadu. Leki te, wzglednie ich postac far¬ maceutyczna, musza spelniac szereg wymogów, ce¬ lem umozliwienia szybkiego i pewnego stosowania przez samego chorego. 20 Fo pierwsze postac farmaceutyczna tych leków musi byc taka, aby chory, pomimo ograniczonej mozliwosci dzialania w czasie napadu mógl przyjac ja w sposób pewny i bez uciazliwych manipulacji.

Po drugie poniewaz substancje, dzialajace leczni- 25 czo w przypadku dlawicy piersiowej (angina pecto¬ ris), sa z reguly lekami o znacznej aktywnosci, wy¬ magajacymi dokladnego dawkowania ich, postac le¬ ku musi byc taka, aby zapewnic odpowiednie daw¬ kowanie. 30 Po trzecie napad dlawicy piersiowej przebiega zwykle z bólami, trudnymi do zniesienia i z silnym uczuciem leku. Czynnosciowo zmniejszone w czasie napadu ukrwienie serca moze spowodowac trwale uszkodzenie miesnia sercowego, co w przypadku krancowym moze prowadzic do smierci. Leki, sto¬ sowane w leczeniu dlawicy piersiowej, musza wiec rozwijac swoje pelne dzialanie w mozliwie krótkim czasie (w ciagu kilku minut).

Wymogi wymienione powyzej nie daja sie spel¬ nic w przypadku roztworów do wstrzykiwan, które mozna doprowadzic do organizmu jedynie droga po¬ zajelitowa, ani tez za pomoca roztworów, stosowa¬ nych doustnie, które mozna dawkowac jedynie w postaci kropel. Autozastrzyki pozajelitowe sa trud¬ ne do wykonania przez nieprzyzwyczajonego do te¬ go, a w stanie napadu dlawicy piersiowej sa nie¬ wykonalne. Roztwory podawane doustnie, które trzeba dawkowac kroplami, nie moga byc dosta¬ tecznie dokladnie dawkowane przez chorego o sil¬ nie ograniczonych mozliwosciach reagowania. Za¬ chodzi w tym przypadku niebezpieczenstwo prze¬ dawkowania.

Wiadomo, ze pochodne 1,4-dwuwodoropirydyny sa czynne jako srodki rozszerzajace naczynia wien¬ cowe i ze mozna je stosowac do leczenia powyz¬ szego schorzenia. Substancje, nalezace do tej kla¬ sy zwiazków, sa trudno rozpuszczalne i przede wszystkim bardzo wrazliwe na swiatlo.

Gdy taka substancje w postaci rozpuszczonej 89 025z wyslawia sie na dzialanie swiatla dziennego, moz¬ na juz po kilku minutach wykazac w spektrofoto¬ metrze w zakresie nadfioletu nieodwracalnie pow¬ stajacy produkt rozkladu (2,6-dwumetylo-3,5-uwu- acetylo-4-(2'-nitrozo-fenylo-/-pirydyne).

W zaleznosci od intensywnosci dzialajacego swia¬ tla dziennego substancja ulega rozkladowi iloscio¬ wemu w okresie 10—20 minut.

Srodki redukujace i utleniajace, jak równiez uklady redoksy (na przyklad Fe Ii/Fe III, kwas askorbinowy (kwas dehydroaskorbinowy), dodawa¬ no celem stabilizacji szczególnie nietrwalego ukla¬ du redoksy, jakim sa 1,4-dwuwodoropirydyny, nie sa w stanie powstrzymac szybko nastepujacego roz¬ kladu.

Przechowywanie substancji i jej roztworu w gru- bosciennej, ciemnobrunatnej butelce odsuwa jedy¬ nie rozklad (gdy butelka znajduje sie w swietle dziennym, lecz juz po jednej do póltorej godzinie mozna wykazac obecnosc pro-luktu rozkladu.

Tabletki lub drazetki (brytyjski opis patentowy nr 1173 862), zawierajace te substancje czynne, nie dzialaja dostatecznie szybko z powodu zbyt wolnej resorpcji, tak ze wysoka czynnosc tych zwiazków nie zostaje w pelni wykorzystana. Istnieje wiec pil¬ na potrzeba oddania do uzytku pochodnych 1,4- dwuwodoropiry ^ny w takiej postaci, w której po pierwsze sa one dostatecznie stabilizowane i po drugie, silne dzialanie rozszerzajace naczynia wien¬ cowe tych substancji czynnych moze w praktyce zo¬ stac w pelni wykorzystane.

Wiadomo ponadto, ze nastepuje szybko resorp- cja, a wiec i szybkie dzialanie, przy lekach stoso¬ wanych podjezykowo (na przyklad nitrogliceryna) Sollman, T., („A. Manual of Pharmacology", W. B.

Saunders Co;, Philadelphia, Pa., 1957, str. 631).

Postacie leku, zawierajace stabilizowane pochod¬ ne 1,4-dwuwodoropirydyny i tak wytworzone, ze ulegaja resorpcji równiez przy stosowaniu podje- zykowym, stanowia wiec postep terapeutyczny.

Sposób stabilizowania wedlug wynalazku szybko dzialajacego resorbowanego podjezykowo srodka na naczynia wiencowe, zawierajacego jako substancje czynna pochodna 1,4-dwuwodoropirydyny, polega na tym, ze miesza sie w dowolnej kolejnosci 1 czesc wagowa 4-(2'-nitrofenylo)-2,6-dwumetylo-3,5-dwu- karbometoksy-l,4-dwuwodoropirydyny z 6—50, ko¬ rzystnie 15—35, czesciami wagowymi poliglikolu al- kilenowego o 2—3 atomach wegla w rodnikach al- kilenowych i o srednim ciezarze czasteczkowym 200—600, z 1—10 czesciami wagowymi, korzystnie —8, czesciami wagowymi nizszych alkoholi, zawie¬ rajacymi 2—8 atomów wegla i 1—3 grupy hydro¬ ksylowe, zwlaszcza gliceryny i okolo 1—10 czes¬ ciami wagowymi odmineralizowanej wody i ewen¬ tualnie dodaje sie zwykle substancje nosnikowe, a nastepnie tak otrzymanym roztworem napelnia sie zelatynowe kapsulki, zawierajace barwnik absor¬ bujacy swiatlo o dlugosci fali 280—420 mm, zwla¬ szcza barwnik, stosowany do srodków zywnoscio¬ wych — zólcien pomaranczowa S, substancje ma¬ tujaca, zwlaszcza dwutlenek tytanu.

Kapsulki zelatynowe formuje sie z tasm najpierw do dwóch polówek, które spawa sie z pozostawie¬ niem otworu do wprowadzenia roztworu substan- 9 025 4 cji czynnej. Po napelnieniu roztworem kapsulke spawa sie calkowicie.

Stwierdzono, ze roztwory dzialajace na naczynia wiencowe pochodnej 1,4-dwuwodoropirydyny, któ- re nawet rozlane do brunatnych butelek lub am¬ pulek juz pod dzialaniem swiatla dziennego po krótkim czasie ulegaja daleko idacemu rozkladowi na farmakologicznie nieczynne zwiazki, w kapsulce do rozgryzania, stabilizowane wedlug wynalazku, w io otoczce, w której znajduje sie dwutlenek tytanu i barwnik spozywczy zólcien pomaranczowa S (Color Index 15985), sa trwale przez wiele miesiecy.

Pochodna 1,4-dwuwodoropirydyny, stanowiaca substancje czynna preparatu, wykazuje szczególny efekt, mianowicie w przeciwienstwie do innych po¬ chodnych 1,4-dwuwodoropirydyny, ulega bardzo szybko resorpcji podjezykowej, a wiec poprzez je¬ zyk i blone sluzowa jamy ustnej.

Preparat zawierajacy 4-(2'-nitrofenylo)-2,6-dwu- metylo-3,5-dwukarbometoksy-l,4-dwuwodoropirydy- ne, stabilizowany sposobem wedlug wynalazku, wykazuje nastepujace zalety: chory, u którego wy¬ stapil napad choroby serca, moze go zazyc natych¬ miast samodzielnie, przy czym dzialanie wystepuje w ciagu kilku minut. Dawkowanie jest jednoznacz¬ ne, poniewaz jest okreslone zawartoscia substancji czynnej w kapsulce do rozgryzania. Stosowanie jest nadzwyczaj proste, podjezykowe, na przyklad bez koniecznosci odliczania przed tym okreslonej ilosci kropel zawierajacych substancje czynna. Tego ro¬ dzaju postepowanie odpada w tym przypadku i tak, poniewaz substancja czynna jest zbyt wrazliwa na swiatlo. Te wrazliwosc na swiatlo mozna opanowac, gdyz kapsulka zelatynowa zawiera srodek zmniej- szajacy przezroczystosc i nietoksyczny barwnik absorbujacy swiatlo o dlugosci fali 280—420 mm.

Substancja czynna preparatu, stabilizowanego sposobem wedlug wynalazku, jest znana z opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 1 173 862 i posia- 40 da wzór, przedstawiony na rysunku. Stosowane w sposobie wedlug wynalazku poliglikole alkilenowe sa równiez znane. Posiadaja one sredni ciezar cza¬ steczkowy 200—600. Stosuje sie zwlaszcza polietylen i/lub glikol polipropylenowy o srednim ciezarze 45 czasteczkowym 300—600 na przyklad poliglikole (Hoechst), Lutrol 9, * (BASF), Polydiole R (Hiils), Carbowax R (Union Carbide)).

Stosowane w sposobie wedlug wynalazku nizsze alkohole o 2—8 atomach wegla i 1—3 gupach hy- 50 droksylowych sa równiez znane. Stosuje sie zwla¬ szcza gliceryne, glikol propylenowy lub glikol bu- tylenowy.

Jako dalsze farmaceutyczne srodki pomocnicze mozna stosowac srodki smakowe (aromaty) lub 55 olejki eteryczne, zwlaszcza olejek mietowy, olejek z kopru wloskiego, olejek anyzowy, olejek kminko¬ wy, olejek cytrynowy lub olejek eukaliptusowy, srodki slodzace, na przyklad sacharyne lub sól so¬ dowa sacharyny, cyklaminian, sól amonowa kwasu 60 glicyryzynowego itp.

Kapsulki, stosowane w sposobie wedlug wynalaz¬ ku, zwlaszcza kapsulki do rozgryzania, skladaja sie z powloczki zelatynowej, zawierajacej w stanie gotowym do uzytku 54—80% zelatyny, 10—36% 65 gliceryny, 7—15% wody i 0,5—5% srodka zmniejsza-89 015 6 jacego przezroczystosc takiego, jak dwutlenek tyta¬ nu, tlenki zelaza takie, jak zólcien tlenku zelaza, czerwien tlenku zelaza, brunatny tlenek zelaza lub weglan wapniowy, zwlaszcza jednak dwutlenek ty¬ tanu i barwnik zólcien pomaranczowa S. Mase ze¬ latynowa dla powloczki kapsulek wytwarza sie, mieszajac 40—66°/# czystej zelatyny z 8—36% glice¬ ryny (lub sorbitu) i 22—34% wody i pozostawia przez pewien czas do napecznienia.

Nastepnie topi sie mase w temperaturze okolo 60°C tak, aby nie powstawaly banieczki powietrza i przerabia sie jednorodnie ze srodkiem, zmniejsza¬ jacym przezroczystosc i srodkiem barwiacym, zól¬ cienia pomaranczowa S (Color Tndex 15 958) i ewen¬ tualnie jeszcze ze srodkiem konserwujacym, na przyklad z estrem kwasu p-aminobenzoesowego, kwasem sorbowym, alkoholem benzylowym itp.

Preparat, stanowiacy zawartosc kapsulki, wytwa¬ rza sie, rozpuszczajac 4-(2'-nitrofenylo)-2,6-dwume- tylo-3,5-dwukarbometoksy-l,4-dwuwodoropirydyne, lekko ogrzewajac i mieszajac, w nizszym alkoholu i glikolu polialkilenowym. Kapsulki zelatynowe na¬ pelnia sie w znany sposób, na przyklad za pomoca maszyn Scherera, Leinera, Nortona i Accogel. Po napelnieniu kapsulki suszy sie i wtedy sa gotowe do uzytku.

Wykres, przedstawiony na fig. 1, pokazuje bardzo szybkie wystepowanie dzialania przy resporpcji pod- jezykowej, zwlaszcza w porównaniu z doustnym podawaniem substancji czynnej w tragakancie.

Na wykresie przedstawiono dzialanie substancji czynej w róznych postaciach leku u psów w narko¬ zie z wglebnikiem. wprowadzonym do zatoki ser¬ cowej. Rejestrowano wzrost cisnienia tlenu we krwi naczyn wiencowych po dawce substancji czynnej 1 mg/kg, podanej podjezykowo (zawartosc zelatynowej kapsulki do rozgryzania, mieszanina gliceryny-glikolu polietylenowego i wody (w po¬ równaniu z 1 mg/kg substancji czynnej podanej dozoladkowo (mikronizowana substancja w traga¬ kancie). Sa to wartosci srednie z 5 doswiadczen dla kazdego przypadku.

Krzywa wykazuje wyraznie natychmiastowe wy¬ stapienie dzialania po podaniu podjezykowym. Po uplywie 5 minut osiaga sie w przyblizeniu wartosc maksymalna, podczas gdy po podaniu dozoladko- wym cisnienie tlenu osiaga dopiero po 60 minutach taka sama wartosc. Podanie substancji czynnej w stalej postaci leku takiej, jak tabletki, drazetki lub tym podobne, wykazuje znacznie mniej korzystne wartosci.

Przebieg fotochemicznego rozkladu substancji czynnej w czasie w roztworze etanolowym przy naswietlaniu swiatlem o dlugosci fali 360 mm po¬ dano w tablicy.

Tablica Czas w sekundach 0 40 55 70 85 100 130 Ekstynk¬ cja 0,220 0,199 0,173 0,151 0,132 0,113 0,098 0,086 0,069 Stezenie produktu wyjsciowego 4,62.10-6 4,11.10-5 3,48.10-5 2,95.10-5 2,49.10-5 2,03.10-5 1,67.10-5 1,36.10-5 0,97.10-5 Stezenie produktu rozkladu O.IO-5 0,51-5 , 1,14-5 1,67-5 2,13-5 2,59-5 2,95-5 3,24-5 3f65-l Konwersja (%) 0 11,0 ,7 36,1 46,1 56,1 63,9 70,1 79,0 Przebieg fotolizy 4-(2'-nitrofenylo)-2,6-dwumety- lo-3,5-dwukarbometoksy-l,4-dwuwodoropirydny w czasie , w roztworze etanolowym przy dlugosci fa¬ li 360 mm.

Ponizszy przyklad wyjasnia sposób wedlug wy- ; nalazku.

Przyklad. Ogrzewa sie 94,21 kg poliglikolu etylenowego o srednim ciazarze czasteczkowym 400 do temperatury 80°C. Nastepnie dodaje sie 2,94 kg 4-(2,-nitrofenylo)-2,6-dwumetylo-3,5-dwukarbomcty- loksy-l,4-dwuwodoropirydyny, i mieszajac, rozpusz¬ cza sie, przy czym mieszanine chlodzi sie do tem¬ peratury 35°C. Nastepnie, mieszajac, dodaje sie 0,15 kg soli sodowej sacharyny, 6,0 kg gliceryny, kg wody destylowanej i 0,? kg stezonego olejku mietowego, po czym roztwór chlodzi sie do tem¬ peratury 20°C. Po przesaczeniu przez filtr celulo¬ zowy pod cisnieniem otrzymuje sie roztwór o war¬ tosci pH = 5—7, przydatny do napelniania kapsu¬ lek. Cala operacje prowadzi sie pod zóltym swia¬ tlem sodowym. 45 Otrzymywanie kapsulek. Z dwóch tasm miekkiej zelatyny, skladajacej sie z 65% zelatyny, 22% gli¬ ceryny, 10% wody i 2% dwutlenku tytanu i barw¬ nika spozywczego zólcien pomaranczowa S formu¬ je sie podluzne polówki kapsulek metoda Rotary-die 50 pod zóltym swiatlem sodowym. Nastepnie polówki spawa sie, pozostawiajac waski otworek do wtry¬ skiwania cieczy, który nastepnie spawa sie calko¬ wicie. 55 (tragakant) Wartosci sredniez 5 doswiadczen dla kazdgo przypadku f5 10 Podawanie l»ku Fig.1 60 120 1W 240 300 3« r»i- H3C00C n^X^COOCH3 HX^N^ CH3 H Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób stabilizowania resorbowanego podjezyko¬ wo srodka szybko dzialajacego na naczynia wien¬ cowe, zawierajacego jako substancje czynna 4-(2'- 60 nitrofenylo)-2,6-dwumetylo-3,5-dwukarbometoksy - 1,4-dwuwodoropirydyne, znamienny tym, ze miesza sie w dowolnej kolejnosci 1 czesc wagowa 4-(2'- nitrofenylo)-2,6-dwumetylo-3,5-dwukarbometoksy- 1,4-dwuwodoropirydyny z 6—50, korzystnie 15—35, «5 czesciami wagowymi poliglikolu alkilenowego o89 025 2—3 atomach wegla w rodnikach alkilenowych i o srednim ciezarze czasteczkowym 200—600, 1—10 cze¬ sciami wagowymi nizszego alkoholu o 2—8 ato¬ mach wegla i o 1—3 grupach hydroksylowych, zwlaszcza gliceryny, i okolo 1—10 czesciami wa¬ gowymi odmineralizowanej wody, i ewentualnie dodatkowe zwykle substancje nosnikowe, a nastep¬ nie tak otrzymanym roztworem napelnia sie zela¬ tynowe kapsulki, zawierajace barwnik absorbujacy swiatlo o dlugosci fali 280—420 mm, zwlaszcza bar¬ wnik stosowany do srodków zywnosciowych, zólcien pomaranczowa S, substancje matujaca, zwlaszcza dwutlenek tytanu, przy czym kasulki zelatynowe formuje sie z tasm zelatynowych najpierw do dwóch polówek, które spawa sie z pozostawieniem otworu do wprowadzania roztworu substancji czyn¬ nej i po napelnieniu roztworem spawa sie calko¬ wicie. 30 201 10 I o-l ./- • • 1 mg/kg podjfzykowo (kapsulka do rozgryzania) a * 1 mg/kg doustni*