PL91768B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1 z podstawnikiem OR2 zajmujacym polozenie ap lub fc, w którym —A—B— oznacza ugrupowania o wzorach -CH2-CH2-, -CH=CH- lub -CCI-CH-, Rt oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, Ra oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe weglowodorowa lub R2 i R3 razem oznaczaja grupe dwualkilometylenowa lub cykloalkilidenowa, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a Z oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca o równym lub nizszym ciezarze atomowym od Y przy czym co najmniej jedna z grup X, Y lub Rj oznacza inny podstawnik niz atom wodoru. < Jako atom chlorowca X lub Z nalezy rozumiec zwlaszcza atom fluoru lub chloru, jako atom chlorowca Y nalezy rozumiec zwlaszcza atom fluoru, chloru lub bromu. < Jako ewentualnie podstawione grupy weglowodorowe R3 nalezy rozumiec np. grupy o 1—18 atomach wegla. Te grupy moga byc grupami alifatycznymi lub cykloalifatycznymi, nasyconymi lub nienasyconymi, podstawionymi lub niepodstawionymi. * Jako podstawniki grupy R3 mozna wymienic np. nizsze grupy alkilowe, np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa lub lll-rzed.butylowa; grupy arylowe, np. grupa fenylowa, a-naftylowa lub )3-naftylowa; grupy cykloalkilowe, np. grupa cyklopropylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa; grupe hydroksylowa; nizsze grupy alkiloksylowe, np, grupa metoksylowa, etoksylowa, propyloksylowa, butyloksylowa lub 11 l-rzed.butyloksylowa; grupe karboksylowa i jej sól sodowa lub potasowa; grupe aminowa i jej sole; lub nizsze grupy mono-lub dwualkiloaminowe, np. grupe metyloaminowa, dwumetyloaminowa, etyloaminowa, dwuetyloaminowa, propyloaminowa lub butyloaminowa i ich sole.Jako sole grupy aminowej, nizszej grupy monoalkiloaminowej lub nizszej grupy dwualkiloaminowej wchodza w gre zwlaszcza chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, szczawiany, maleiniany lub winiany. «2 91 768 Jako grupy Ra mozna wymienic np. grupe metylowa, karboksymetylowa, etylowa 2-hydroksyetyIowa, 2-metoksyetylowa, 2-aminoetylowa, 2-dwumetyloaminoetylowa, 2-karboksyetylowar propylowa, allilowa, cyklo- propylowa, izopropylowa, 3-hydróksypropylowa, propinylowa, 3-aminopropylowa, butylowa, izobutylowa, lll-rzed.butylowa, butylowa-2, pentylowa, izopentylowa, lll-rzed.pentylowa, pentylowa-2, cyklopentylowa, heksylowa, cykloheksylowa, cykloheksen-2-ylowa, cyklopentylometylowa, heptylowa, benzylowa 2-fenyloetylo- wa, oktylowa, bornylowa, izobornylowa, mentylowa, decylowa, 3-fenylopropylowa, 3-fenytopropen-2-ylowa, dodecylowa, tetradecylowa, heksadecylowa i oktadecylowa. < Jako ewentualnie podstawiona reszte weglowodorowa R3 nalezy rozumiec w szczególnosci grupe o 1-12 atomach wegla. < Jako grupy dwualkiloaminowe R2 i Ra nalezy rozumiec takie grupy, w których reszty alkilowe zawieraja 1-4 atomów wegla. Jako grupy dwualkilometylenowe mozna wymienic np. grupe 2,2-propylidenowa, 2,2-butyli- denowa, 2,2-pentylidenowa, 3,3-pentylidenowa lub 2,2-heksylidenowa. Jako grupy cykloalkilidenowe R2 i R3 nalezy rozumiec zwlaszcza grupe cyklopentylidenowa lub cykloheksylidenowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym -A-B-, X, Y, Z i Rx maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, Q oznacza ugrupowanie o wzorze 3,4 lub 5r R4 oznacza grupe alkilowa, a Rs oznacza grupe acylowa, przegrupowuje sie na drodze traktowania mocna zasada.W sposobie wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie przegrupowaniu na drodze traktowania mocnymi zasadami w wodnym alkoholowym roztworze,do kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 1. Jako mocne zasady stosuje sie wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, np. wodorotlenek wapnia lub baru albo czwartorzedowe sole amonowe, np. wodorotlenek czterometyloamoniowy. Reakcje mozna prowadzic np. w temperaturze pokojowej lub równiez w temperaturze podwyzszonej. « W sposobie wetilug wynalazku powstaja mieszaniny zwiazków 20ttp- i 2O0F-hydroksylowych o wzorze ogólnym 1. Mieszaniny te mozna rozdzielic na ich skladniki za pomoca chromatografii i/lub krystalizacji.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja w stosowaniu miejscowym dzialanie hamujace stany zapalne, czesto mocniejsze od dzialania 21-hydroksysteroidów lub 21-acyloksysteroidów o analogicznej budowie. ¦ Dzialanie hamujace stan zapalny w stosowaniu miejscowym oznaczano na uchu szczura metoda TonelCego w sposób nastepujacy. Poddawana badaniu substancje rozpuszczono w srodku drazniacym, skladajacym sie z 4 czesci pirydyny, 1 czesci wody destylowanej, 5 czesci eteru i 10 czesci 4% roztworu eterowego oleju krotonowego. Roztworem tym nasycono paski z filcu przymocowane po stronie wewnetrznej podtrzymujaca pinceta i przyciskano je pod lekkim cisnieniem przez 15 sekund do prawego ucha samca szczura o wadze 100—160 g. Lewe ucho pozostawalo nie traktowane i sluzylo jako próba porównawcza. W trzy godziny pózniej zwierzeta zabito i,wycieto z ich uszu krazki wielkosci 9 mm. Róznica w wadze krazka z prawego i lewego ucha stanowila miare utworzonego obrzeku. < Oznaczono dawke substancji badanej, przy której nie wystepowal obrzek. Zdawki tej ustalono stosunko¬ wa aktywnosc zwiazku zw porównaniu do aktywnosci 6a-fluoro-11/3, 21-dwuhydroksy-16a-metylo-1,4-pregnadie- nonu-3,20(—Fluocortolon).Do podobnych wyników dochodzi sie oznaczajac miejscowe dzialanie przeciwzapalne za pomoca testu na zwezenie naczyn u ludzi. Ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja w sposób nieoczekiwany wlasciwosci, których w znanym stanie techniki nigdy nie obserwowano u hamujacych stany zapalne kortikoidów. Mianowicie stwierdzono, ze poddawane testom zwiazki zupelnie nie maja dzialania systemicznego, co wykazuja nizej opisane badania farmakologiczne.Szczurom SPF o wadze 130—150 g celem wywolania ogniska zapalnego wstrzyknieto w prawa lape 0,1 ml zawiesine 0,5% Mycobacterium butyricum (otrzymana z amerykanskiej firmy Difco). Przed zastrzykiem zmierzo¬ no objetosc lap szczurów. W 24 godziny po zastrzyku powtórnie zmierzono objetosc lap w celu oznaczenia wymirów obrzeku. Nastepnie wstrzyknieto szczurom podskórnie rózne ilosci badanej substancji, rozpuszczonej w mieszaninie z 29% benzoesanu benzylu i 70% oleju rycynowego. Po dalszych 24 godzinach znowu zmierzono * objetosc lap.Zwierzeta kontrolne traktowano w ten sam sposób, z ta róznica, ze wstrzyknieto im mieszanine z benzo¬ esanu benzylu i oleju rycynowego, ale bez substancji badanej. Z otrzymanych objetosci lap wyliczono w procentach dzialanie hamujace obrzek. W tych badaniach jako substancja porównawcza sluzyl znany 6a-fluoro- -1l/321-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-1,4-dion-3,20. Zwiazek ten powoduje przy stosowaniu dawki 1,0 mg/kg wagi ciala okolo 40% zahamowanie obrzeku. < Prowadzac badania nad dawka 0,3 mg 1,0 mg 3,0 mg lub 10 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-110,2Oap -dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien ;-1,4-owego-21, estru metylowego kwasu 6a-fluoro-110, 2O0F-dwu-91 768 § hydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21, estru butylowego kwasu 6a-fluoro-110, 2O0F-dwuhydroksy-, -3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21 lub estru butylowego kwasu 6a-fluoro-110, 2O0f-dwu hydro ksy-3-ke- to-16a-metylopregnadien-T,4-owego-21 na 1 kg wagi ciala, otrzymuje sie zawsze 0 zahamowania obrzeku.Substancje te wiec niemaja systemicznego przeciwzapalnego dzialania. < Do oznaczenia efektu tymolicznego poddano szczury SPF o wadze 70—110 g pod narkoza eterowa badaniom adrenaloelektromerycznym. Grupe testowa stanowilo kazdorazowo 6 zwierzat, z,których kazdemu wstrzykiwano podskórnie przez 3 dni, okreslona ilosc substancji badanej, rozpuszczonej w mieszaninie 29% benzoesanu benzylu i 71% oleju rycynowego. Na czwarty dzien zwierzeta zabito i oznaczono ciezar grasicy.Zwierzeta kontrolne traktowano w podobny sposób, otrzymaly one jednak mieszanine benzoesanu benzylu i oleju rycynowego bez badanej substancji. Z otrzymanych wartosci ciezaru grasicy obliczono w znany sposób efekt tymolityczny. < Jako substancja porównawcza sluzyl znowu 6a-fluoro-110,21-dwuhydroksy-16a-metylopregnandieno-1,4- -dion-3,20 który w dawce 1,0 mg/kg wagi ciala powoduje okolo 35% tymolize. Prowadzac te badania ponownie z 0,3 mg, 1,0 mg, 3,0 mg lub 10 mg estru metylowego kwasu 6a-fluoro-11020 aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-mety- lopregnadien-1,4-owego-21, estru metylowego kwasu 6a-fluoro-110^O0F-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregna- dien-1,4-owego-21, estru butylowego kwasu 6a-fluoro-110#2OaF-dwuhydroksy-3-keto-16 4-owego-21, lub estru butylowego kwasu 6a-fluoro-110,2Q0F-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4- owego-21, otrzymuje sie zawsze 0% dzialanie tymolityczne. ¦ To, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 nie wykazuja systemicznego dzialania ubocznego mozna równiez wykazac za pomoca testu eozynofilenowego, testu glikogenowego oraz testu na retencje sodowo-potasowa.W zakres wynalazku wchodzi wiec sposób wytwarzania zwiazków wykazujacych lokalnie doskonale dzialanie przeciwzapalne, które jednak sa systemicznie nieczynne. Zwiazki te wiec nadaja sie do stosowania przy zapaleniach skóry, sa jednak nieoczekiwanie calkowicie nieczynne, gdy wprowadzi sie je do krwiobiegu.Stosowane dotychczas do traktowania stanów zapalnych skóry kortikoidy posiadaja zawsze oprócz dzialania lokalnego dzialanie systemiczne. Kortikoidy przy stosowaniu lokalnym wskutek resorpcji skóry w miejscu, w którym wystepuje zapalenie lub wskutek uszkodzen skóry, dostaja sie do krwiobiegu, gdzie jako substancje o dzialaniu hormonalnym wplywaja w róznoraki sposób na funkcje organizmu. Wada ta nie wystepuje przy stosowaniu lokalnym nieczynnych systemicznie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku.Z tego wzgledu sa one znacznie bardziej odpowiednie do traktowania lokalnych zapalen od znanych kortikoidów.Wskutek tego substancje te mozna stosowac lokalnie takim osobom, jak np. niemowleta, ciezarnym kobietom lub diabetykom, którym lokalne stosowanie konwencjonalnych kortikoidów jest zabronione, z powodu ich ubocznego dzialania systemicznego. « Nowe zwiazki w polaczeniu ze znanymi w farmacji galenowej nosnikami sa odpowiednie do lokalnego traktowania contactdermatitis, egzem najrózniejszych rodzajów, neurodermatitis, erythrodermia, zapalen, pruritis vulvae et ani rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen, ruber planus et verrucosus i tym podobnych schorzen skóry.Wytwarzanie preparatów leczniczych przeprowadza sie w znany sposób, laczac substancje czynna z odpo¬ wiednimi dla uzyskania pozadanej postaci leku dodatkami. Takimi postaciami sa roztwory, lotiony, masci lub plastry. W tak sporzadzonych srodkach leczniczych stezenie substancji czynnej zalezy od formy stosowania.W „lotion" i w masciach stosuje sie stezenie substancji czynnej zwlaszcza w granicach 0,001—1%.Lokalnie czynne, nie dzialajace systemicznie substancje stosuje sie nie tylko jako leki, lecz równiez w polaczeniu ze znanymi nosnikami i substancjami zapachowymi jako preparaty kosmetyczne. < Wytworzone sposobem wedlug wynalazku 20-hydroksysteroidy o wzorze ogólnym 1 sa ponadto wartoscio¬ wymi produktami posrednimi, stosowanymi korzystnie do wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 6, w którym A, X, Y, Z, Ri i R3 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. Zwiazki te wytwarza sie np. w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 1 rozpuszcza sie w chlorku metylenu i nastepnie utlenia za pomoca aktywnego tlenku czterowartosciowego manganu. < Zwiazki o wzorze ogólnym 6 posiadaja równiez w lokalnym stosowaniu doskonale dzialanie hamujace stany zapalne i sa takze systemicznie nieczynne. • Nie opisane dotad zwiazki wyjsciowe, stosowane w sposobie wedlug wynalazku wytwarza sie np. w sposób podany na schemacie. We wzorach wystepujacych w tym schemacie —A—B—, X, Y, Z i Ri maja znaczenie takie jak we wzorze 1. < Reakcje te moznanp. przeprowadzic w taki sposób, ze steroid o wzorze 7 rozpuszcza sie w kwasie octowym lodowatym, roztwór zadaje octanem cynku i ogrzewa pod chlodnica zwrotna. Otrzymana mieszanine zwiazków o wzorze 2a i 2b mozna bez wyodrebniania stosowac bezposrednio jako produkt wyjsciowy w drugim wariancie sposobu wedlug wynalazku. <4 91768 Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4,12 g 6a-fluoro-11j321-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i zadaje 1,49 g octanu miedziowego. Przez mieszanine reakcyjna przepuszcza sie w ciagu minut powietrze, po czym pozostawia na 45 minut. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik i surowy produkt rozpuszcza w octanie etylu. Roztwór przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc stanowiaca 6a-fluoro-11^21-dwuhydroksy-21-metoksy-16a-metylo- prengnadieno-1,4«dion-3,20 rozpuszcza sie w 18 ml metanolu i dodaje do mieszaniny 1,1 litra wody i 20 ml 1 n lugu sodowego. Zawiesine miesza sie przez 48 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu.Mieszanine reakcyjna zakwasza sie 1 n kwasem solnym i wyczerpujaco ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie i odparowuje, pozostalosc przekrystalizowuje z acetonu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 1,03 g estru metylowego kwasu 6a-fluoro-11ft20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnandien-1,4-owego-21, o temperatu¬ rze topnienia 250-251°C (z rozkladem). [a]2D5 tt +16° (dioksan).Przyklad II. 16,0 g 6a-fluoro-11021-dwuhydroksy-16a-metylopregnaxlieno-1,4 sie w reakcje z heksanolem i postepuje analogicznie jak w przykladzie I, otrzymujac 2,32 g estru heksylowego kwasu 6a-fluoro-1lA20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metyloprengandien-1,4-owego-21, o temperaturze topnienia 99°C.[a]2Q - +32° (chloroform) i 4,89 g estru heksylowego kwasu 6a-fluoro-11^20pF^wuhydroksy-3-keto-16a -metylopregnadien-1,4-owego-21, o temperaturze topnienia 162—169°C. [a]2p = +11° (chloroform).Przyklad III. 10,5 g 6a-fluoro-11/J,21-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 wprowad¬ za sie w reakcje z cykloheksanolem i postepuje analogicznie jak w przykladzie I, otrzymujac 2,29 g estru cykloheksylowego kwasu 6a-fluro-11A20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21, o tempe¬ raturze topnienia 107°C. [a]2D5 - +12° (dioksan) i 3,85 g estru cykloheksylowego kwasu 6a-fluoro-11jC20|8F-dwUf» hydroksy-3-keto-16a-metylo pregnadien-1,4-owego-21, o temperaturze topnienia 228°C. [a]3p =. + 14° (diok¬ san). ? Przyklad IV. 12,0g 6a-fluoro-11)321-dwuhydroksy-16a-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 wprowa¬ dza sie w reakcje z dekanolem i postepuje analogicznie jak w przykladzie I, otrzymujac 1,8 g estru decylowego kwasu 6 o-fluoro-1ip,20aF-dwuhydrok$y-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21 w postaci gestego oleju, [a]" = +8° (chloroform) i 2,67 g estru decylowego kwasu 6a-fluoro-11/3,20#F-dwuhydroksy-3-keto-16a-mety- lopregnadien-1,4-owego-21 o temperaturze topnienia 123-125°C [a]2p « +13° (chloroform).Przyklad V. a) 107,0 g 9a^fluoro-11ft17a21-trójhydroksy-16a-metylopregnadieno-1,4-dionu-3,20 rozpuszcza sie w 2 litrach kwasu octowego lodowatego i zadaje 10,0 g octanu cynku zawierajacego wode krystalizacyjna. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna i nastepnie dodaje 10 litrów lodowatej wody. » Osad wytraca sie i rozpuszcza w chlorku metylenu, otrzymany roztwór przemywa sie woda az do odczynu obojetnego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje rozpuszczalnik w prózni. Otrzymuje sie 112,0 g mieszaniny 9a-fluoro-11^20-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylo-1,4,17(20)-pregnatrienalu-21 i 9a-fluoro-11 /3-hydrok$y-20-acetoksy-3-keto-16a--metylo-1,4,17(20)-pregnatrienalu-21 jako gestego oleju. ¦ b) 108,0 g powyzszej mieszaniny rozpuszcza sie w 3 litrach metanolu i zadaje roztworem 15,0g wodorotlenku potasowego w 30 ml wody. Ogrzewa w atmosferze argonu przez 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna i nastepnie oddestylowuje metanol w prózni. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2 litrach wody i 2 litrach chlorku metylenu i dla dalszego oczyszczenia ekstrahuje ponownie faze wodna chlorkiem metylenu. Wodny roztwór zakwasza sie 4 n kwasem siarkowym i parokrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika w prózni otrzymuje sie 52,0 g mieszaniny kwasu 9a-fluoro-110200F-dwuhy~ v- droksy-3-keto-16a-metylopregnadien- 1,4-owego-21 i kwasu 9a-fluoro-11/J,2O0.-dwuhydroksy-3-ketQ-16a-metylo- pregnadieno-1,4-owego-21 w postaci stalego, krystalicznego placka. « c)36,0g wyzej opisanej mieszaniny kwasów zadaje sie 200 mlmetanolu i oziebia do temperatury 0°C. Dodaje porcjami eterowy roztwór dwuazometanu do 1 litra eteru, otrzymany z 30 g nitrosometylomocznika przez rozklad 40% roztworem wodorotlenku potasu. < Mieszanine utrzymuje sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej. Odsiaga sie rozpuszczalnik w prózni i rozklada ostroznie nadmiar dwuazometanu 5 ml kwasu octowego lodowatego. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i roztwór ponownie przemywa woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i chromatogra- fuje surowy produkt na 750 g zelu krzemionkowego. Mieszanina 6-9% chlorku metylenu-acetonu eluuje sie 2,1 g estru metylowego kwasu 9a-fluoro-11/3,20aF-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21.Z krystalizacji w acetonie-heksanie otrzymuje sie 1,22 g produktu o temperaturze topnienia 199,3°C.M2D * +Z'8° (chloroform).Mieszanina 10-12% chlorku metylenu-acetonu eluuje sie 23,8 g mieszaniny zwiazku 20a i 2Q0.Mieszanina 13-14% chlorku metylenu-acetonu eluuje sie 1,19 g estru metylowego kwasu 9a-fluoro-11/3, |3F-dwuhydroksy-3-keto-16a-metylopregnadifli-1,4-owego-2l. Surowy produkt przekrystalizowuje sie zaceto- nu-heksanu i otrzymuje 794 mg o temperaturze topnienia 206,5°C. [a]2D5 - +23° (chloroform).91768 5 -fluoro-11/3,20/3p~dwuhy¬ droksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1,4-owego-21 0,7 0,6 1.2 1,0 Wzdr 2 HOCH-ORa CHO C-0 I Wzór 5 Wzór A91768 CHO C-0R5 X \Nzór 5 Wzór 6 ;h,qh Schemai Wzór 2b., Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu pregnanowego o wzorze ogólnym 1 z podstawnikiem OR2 zajmujacym polozenie a lub 0, w którym —A—B— oznacza ugrupowania o wzorach —CH2—CH2 —, —C=CH— lub —CCI = CH, Ri oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupe weglowodorowa, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe dwualkilornetylenowa lub cykloalkilidenowa, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, a Z oznacza grupe hydroksylowa lub atom chlorowca o takim samym lub o mniejszym ciezarze atomowym od Y# przy czym co najmniej jedna z grup X, Y lub Rt oznacza inny podstawnik niz atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym —A—B—, X, Y, Z i Rt maja znaczenie takie jak we wzorze 1, a Q oznacza ugrupowania o wzorach 3, 4 i 5, R4 oznacza grupe alkilowa, a R5 oznacza grupe acylowa, przegrupowuje sie na drodze traktowania mocna zasada. Tablica Próba przeprowadzona na uszach szczura Nr Substancja Stosunkowa aktywnosc z porównaniu z Fluocortolonem I I ester metylowy kwasu 6a-fluoro-1 t/?,20aF-dwuhy- * drokay-3-keto-l 6a-metylopregnadien-1,4-owego-21 II ester 21-metylowy kwasu 6a-fluoro-110,2O0pdwuhy- droksy-3-keto-16a-metylopregnadiem-1,4-owego-21 III ester 21-butylowy kwasu 6 droksy-3-keto-16a-metylopregnadien-1 ,4-owego-21 IV ester 21-butylowy kwasu 6<* PL