PL91773B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 91773 MRP C07c 93/06 Int. Cl.2 C07C 93/06 "cT?''"''?'7X7 i Urredy Vuh ^,.^^-y f Twórcawynalazku: Uprawniony z patentu: Imperial Chemical Industries Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych alkanoloaminy Wynalazek dotyczy wytwarzania nowych po¬ chodnych alkanaloaminy wykazujacych •zdolnosc blokowania p-adrenergioznych recjepltorow, o wlas¬ ciwosciach leczniczych i zapobiegawczych w scho¬ rzeniach serca, takich jak angina pecitoris i aryt- mia serca, nadcisnienie i phaeochromecytoma u lu¬ dzi.Pinzedimiotem wynalazku jesit sposób wytwarza¬ nia pochodnych alkainoloamiiny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy lub hydroksyalkilowy, kazdy o nie wiecej niz 6 ato¬ mach wegla, R2 oznacza rodnik acylowy o nie wie¬ cej niz 6 atomach wegla, rodnik karbaimylowy lub kanbazoilowy lub rodnik alkilokarbamylowy o nie wiecej niz 7 atomach wegla, A oznacza rodnik al- kilanowy o 1—5 atomach wegla, n oznacza war¬ tosc liczboiwa 1 lulb 2, a R8 — ewentualnie rózny jesli ii = 2, oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik nitrowy, hydroksylowy lub cyjanowy, rod¬ nik alkilowy, acylowy lub alkdksykaribonylowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, rodnik cykloalkilowy o nie wiecej niz 8 atomach wegla, rodnik alkokisyl'Owy o nie wiecej niz 5 atomach wegla, rodnik arylowy, aryloksylowy, aralkilowy lub aralkoksylowy, kazdy o nie wiecej niz 10 ato¬ mach wegla lub rodnik alkilowy o nie wiecej niz altomach wegla, podstawiony jednym lub kilko¬ ma rodnikami hydroksylowymi, alkoksylowymi o nie wiecej niz 4 atomach wegla lub atomami chlorowca, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem.Oczywiste jest, ze wyzej okreslone pochodne alkanoloamijny dotycza równiez wszystkich mozli¬ wych stereoizomerów i mieszanin tych zwiazków.Odpowiednim rodnikiem o symbolu R1 jest np. rodnik alkilowy lub hydroksyalkilowy, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, a zwlaszcza o 3—5 atomach wegla, korzystnie rozgaleziony przy weglu w pozycji a, np. rodnik izopropylowy, II-rzed. bu- tylowy* Hl-rzed. butylowy, 2-hydiroksy-l, 1-dwu- metyloetylowy lub 2-hydroksy-l-metyloetylowy.Odpowiednim rodnikiem aeylowym o symbolu R2 jest np. rodnik alkanoilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, taki jak rodnik acetylowy lub propionylowy.Odpowiednim rodnikiem alkilokanbamylowym o nie wiecej niz 7 atomach wegla oznaczonym symbolem R2 jest np. rodnik metylokaribamylowy, izopropylokarbamyilowy lub n^butylokarbamylowy.Odpowiednim rodnikiem o symbolu A jest rod¬ nik alkilenowy o 1—5 atomach wegla, taki jak rodniik metylenowy, etylenowy, etylidenowy, trój- metylenowy.Odpowiednim chlorowcem o symbolu R* jest atom fluoru, chloru, bromiu lub jodu.Odpowiednim rodnikiem alkilowym o symbolu R8 jest rodnik alkilowy o nie wiecej niz 6 ato¬ mach wegla, np. rodnik metylowy, n-propylowy lub II-rzed. butylowy. 91 77391773 Odpowiednim irodmakiem cyikloalkilowym o sym¬ bolu R8 jest rodnik cyfcloalkilowy o nie wieoej niz 8 atomach wegla, np. rodnik cyklopropylowy, cy- klobutylowy luib cyklopentylowy. pdipowiednkn rodnikiem alkoksylowym o nie wiecej niz 5 agamach wegla, oznaczonym symbo¬ lem R8 jest np. rodnik metoksylowy i izopropo- ksylowy.Odpowiednim rodnikiem arylowym lub aryloksy- lowym o symbolu R8 jest rodnik aryIowy lub ary- loksylowy, kazdy o nie wiecej niz 10 atomach we¬ gla, np. rodnik fenylowy lub fenoksylowy.Odpowiednim rodnikiem aralkilowym lub aral- koksylowym o symibkolu R8 jest rodnik airalkilowy lub aralkoksylowy t nie wiecej niz 10 atomach wegla, np. rodnik benzylowy lub a-fenyloetylowy.Odpowiednim rodnikiem hydroksyalkilowym, alkoksyalkilowym liib halogenoalkilowym o sym¬ bolu R8 jest'rodnik hydroksyalkilowy, alkoksyalki- lowy lub halogenoalkilowy, np. rodnik alkilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla podstawiony jedna lub kilkoma grupami hydroksylowymi, rod¬ nikami alkoksylowymi o nie wiecej niz 4 atomach wegla lub atomami chlorowca, np. rodnik hydro- ksymetylowy, metóksym^ylowy lub trójfluorome- tylowy.Odpowiednim rodnikiem acylowym lub alkoksy- karfoonylowym o symbolu R8 jest rodnik acylowy lub alkoksykartbonylowy kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, np. rodnik acetylowy, propio- nylowy, rcietoksykarfoonylowy luib etofcsykarbony- lowy.Pochodne alkanoloaminy wytwarzane sposobem wedlug Wynalazku w postaci wolnej zasady moga byc przetwarzane na addycyjne sole z kwasami, w znany sposób.Odpowiednimi solami addycyjnymi pochodnych alkanoloamiiny z kwasem sa sole z kwasami nie- oirgariicznynii, np. chlorowodorki, brómowodorki, foisforany, siarczany lub sole z kwasami organicz¬ ny mdi, np. szczawiany, mleczany, winiany, octany, salicylany, cytryniany, benzoesany, jj^aftóesany, adypiniany lub 1, l-metyleno-dwu-(2-hydroksy-3- naftoesany) oraz sole kwasowych zywic syntetycz¬ nych np. sulfonowanych zywic polistyrenowych, takich jak Zeokarb 225.Korzystna grupe pochodnych alkanoloaminy otrzymanych sposobem wedlug wynalazku stano¬ wia zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2, A i R8 maja wyzej podane znaczenie i addycyjne sole tych zwiazków z kwasami. Z grupy tych zwiazków szczególnie wyrózniaja sie zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym R1 oznacza rodnik izopropylowy lub III-rzed. butylowy, R2 oznacza rodnik karba- mylowy lub alkilokarbamylowy, w którym rodnik alkilowy zawiera nie wiecej niz 3 atomy wegla, A oznacza rodnik metylenowy, R8 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, rodnik alkilowy lub alko- ksylowy, kazdy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, albo zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, R2 oznacza rodnik acetylowy lub karbamylowy, A oznacza rodnik ety¬ lenowy, a R8 oznacza rodnik alkoksylowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, oraz addycyjne sole tych zwiazków z kwasem. 16 40 50 55 «0 Specyficzne pochodne^ alkanoloaminy wytwarza¬ ne sposobem wedlug wynalazku sa opasane w po¬ danych przykladach, przy czym szczególnie aktyw¬ nymi sa: 1-p-karbamylometylofenoksy-3-izopropyloamino- -2Hpropainol, l-p-(n-izopropylokarbamylometylo)-fenoksy-3-izo- propyloamino-2-propanol, l-(2-bromo-4-karbamylometylofenotosy)-3-izopro- pyloamino-2-propanol, ; l-p^karbamylometylofenokfiy-3-III-rzed.-(butylo- amino-2-propanol, l-m-kairbamylometylofenoksy-S^izopropyloamino- -2-propanol, v. l-(4-karbamylomietylo-2-mettoksyfenoksy)-3-izo- propyloamino-2-propanol, l-p-(N-metylokarfoamylometylo)-fenoksy-3-izopro- pyloamino-2Hpropanol, i-<4-ikarbamylometylo-2-jodofenoksy)-3-iizopropy- loamiino-2-prcpanol, l-!(4-ikar!bamyaomeltylo-aHmetylofenolkBy)-3-izopro- pyJloamino-2-propanol, l-(4Jkarbamylometylo-2-n-p(ropylofenokBy)-3-izo- propyloamino-2-propanol, l-(4-karbamylometylo-2-II-rzed.-butylofenoksy - 3-izopropyloamino-2-propanol, l^(4-kanbamylometylo-2Hmetoksyfenoksy)-3-III- rzed.-(butyloamino-2-propanol, l-(4^N-metyloka:rfoamylametylo-)2-n-propylofeno- -óksy)-3-fizopropyloamino-2-propanol, l-(4-karbamylometylo-2,5-dwumetylofenoksy)-3- -izopropyloamino-2-propanol, l-(4-pJkarbamyloetylo-2-metoksyfenoksy)-3-izo- propyloamiino-2-propanol, l-(4-p-karbamyloetylo-2-metóksy^noksy)-3-HI-- -rzed.^butyloaimino-2-propanol, 1- [2^metoksy^-CS-ketobutyloy-fenoksy] -3-izopro- pyloamino-2-ipropanol oraz addycyjne sole tych zwiazków z kwasem.Zgodnie z wynalazkiem pochodna alkanoloaminy o wyzej wymienionym wzorze wytwarza sie przez hydrogenolize zwiazku o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R1, R2, R8, A i n maja wyzej podane znacze¬ nie, a R7 oznacza rodnik zdolny do hydrogenolizy,.. lub addycyjnej soli tego zwiazku z kwasem i ewen¬ tualne poddanie wytworzonej pochodnej alkanolo¬ aminy w postaci wolnej zasady reakcji z kwasem w celu Uzyskania jej soli addycyjnej z kwasem.Odpowiednim.rodnikiem zdolnym do hydrogeno¬ lizy o symbolu R7 jest np. rodnik a-aryloalkilowy, taki jak rodnik benzylowy.Reakcje hydrogenolizy korzystnie prowadzi sie przez katalityczne uwodornienie, np przez uwodor¬ nienie w óbecnoscii palladu osadzonego na weglu, jako katalizatora, w srodowisku obojetnego roz¬ cienczalnika lub rozpuszczalnika, np. etanolu lub uwodnionego etanolu. Reakcje mozna przyspieszyc lufo zakonczyc przez obecnosc kwasnego kataliza¬ tora, np. chlorowodoru lub kwaku szczawiowego.Pochodne alkanoloaiminy i ich sole addycyjne z kwasem wykazuja duza aktywnosc w leczeniu i zapobieganiu chorób serca. Niektóre z tych zwia¬ zków wykazuja zdolnosc selektywnego blokowania- adrehergicznych ^-receptorów, przy czym stopien9I77J selektywnego blokowania jest wiekizy w stosun- • ku do p-receptorów seirca, niz obwodowych naczyn krwionosnych i miesnia oskrzelowego. Tak wiec moina dobrac tafca dawke zwiaiku, któjra be¬ dzie wyfcaaywala: dzialanie blektijaee wplywu ka- tedhaiamtey, np. izopronaliny, na intoapawa i cferonftfepoporwa czjttinosc serca, ale nie bedzie blokowac" rozluzniajacego dzialania izoprenailiny pa gladka miesmicrwke tchawicy lub wywolanego przez nia rozszerzenia naczyn obwodowych. Ze wzgledu na powyzsza selakywne wtasnosci zwiadri wedlug wynadaaku moga byc stosowane laconie ze znanymi syrapatomimetykami rozszerzajacymi miesmiówfce gladka tchawicy," takimi Jak iaoprena* lina, ©roipsenaikia, adrenalina lub efedryna w le¬ czeniu astmy lub innych sohoraen dróg oddecrro- wyeh. O ile selektywne zwiazki hamuja niepoza¬ dany efekt pobudzajacy zwiazków rowzerzajacych mieiniówke gladka oskrzeli na serce, to jednak nie przeei(wdzialaja zadanym terapeutycznym efek¬ tom zwiazków rozszerzajacych oskrzele.Znane sa liezne zwiazki wykazujace zdolnosc blokowania adr^nergicznych preceptorów, sposród których wiele przedstawia pochodne l*ajryloksy-3- -amine*2^p*opanolu, a uwlaszcza zawierajace rod¬ nik 1-aryloksylowy z podstawnikiem acyioamino- wym. Jest pozadane, acakolwiak nie stanowi to za¬ sadniczego warunku, aby zwiaeek -wykazujacy zdolnosc blokowania p-adlenergiczny^i recepto¬ rów, w klinicffliym zastosowaniu nie posiadal ja¬ kiejkolwiek czynnosci sympatomkaetyCznej. Jedy¬ nym ze zwiazkóiw najbardziej pognanym w bada¬ niach klinicznych jest propanolol czyli 1-izopropy- Loa!miino-3-2ipro)panol, opisany w bry- tyjiskini opisLe patentowym nr W49I6; :'4 zwiazek ten nie wykazuje zadnej aktywnosci sympatomi- metyeznej. Jednakie poza wymienionym zwiazkiem dotychczas nie sa znane zadne zwiazki wiazuja¬ ce zdolnosc blokowania adrenergicznych Recepto¬ rów, które nie wykazywalyby jednoczesnie we¬ wnetrznej aktywnosci sympatomtaety^znej. Nato¬ miast znaczna aktywnoscia sympatomimetyczna, przy równoczesnym selektywnym dzialaniu blo¬ kujacym p-ardenergiczne receptory, charakteryzuja sie practolol, czyli 1^4-acetamido|enok§y)-3-izopfb- pyloamino-2-jr#Qipanol, opisany w brytyjskim opi¬ sie patentowym nr 1078852.Obecnie stwierdzono, ze niektóre zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja selektywna zdolnosc blokowania Pradrenergicznych receptorów, jak wykazano przec hamowanie cze¬ stoskurczu wywolanego u kota izpnrenalina i usu¬ niecie u kota antagonistycznego dzialania wobec efetefru rozszerzajacego naczynia wywolanego izo- prenajina, a taljze zniwelowanie efektu izoprena- liny na histaminowy skiurpz oskrzeU u rnorsjeicli swinek.^Wiazki wedlug wynalazku nie maja jednak dzialania syimpatemimetyczinego, co wykazano nie- powodowainiem przez te zwiazki wzmozenia ryt¬ mu serca szczurów, uprzednio poddanych dzialaniu pochodnej rozerpiny, takiej jak syrosingopina, u których katecholaminy ulegaja w tych warun- koch wyniszczeniu.Pochodne alkanoloaminy wytwarzane' sposobem 45 JO f5 00 wedlug wynalazku korzystnie stosuje. &e u lu^zj pjoustnie w dawkach dziennych £0-^600 mg, w od¬ stepach 6—8 godzinnyeh ktb dozylnie w dawce 1—90 m*. W pfflparfttfrpfr fra#tW*fo korzystna po¬ stacia leku sa tabletki lub kapsulki zawierajace —100 mg, korzystnie 10—40 mg siibptaiaeji ezyn- nej. JLajstrzyki cltóylne podaje sie kprzyptnie w sterylnych roztworach wodnych o stezenia 0Ó5—? 1%, zwlaszcza 0yl% substancji czynnej.Wynalazek objasniaja, nie ograniczajac jego za¬ kresy, nastegwijajce Cyklady. \, Przyklad I. J^p- roztworu 1 g l^pHkarbamy- lometyflofenolgsy^rN^enlzyie^N^zflplOPyliOflmii^ propa«noju-2 w 80 ml etanolu dodaje sie jako ka¬ talizator 0,25 g 5% nadladu osadzonego na weglu i rmedzanine. wytrzasa w atmo§Jerze wodoru az: do zaalbeoiibowania 1 równowaznika molowego wo¬ doru, po czym mieszanine odsacza sie i przesacz odparowuje do suchosci, otrzymujac 1-p-karbamy- lometylofenoksy-3-lzopropyioamin^ o temperaturze topnienia 146-^148<*C. 1-ip-sha^amylometylofenoksy-3-IN^benzylo-n^izo- prapyloamiftopropahol-2, uzyty Tako zwiazek wyj¬ sciowy, wytwarza sie w sposób nastepujacy: mie¬ szanine 1 g |-ip-ka^amylomietylpfenokBy-g?3-epo- ksy©iropanu, 25 m4 metanolu i 0^7)5 g N-b£nzyilo- izo$#opyioaroiiny ogrzewa sie w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w ciaeu 12 godzin, po czym odparowuje do suchosci, pozostalosc poddaje eks-? trakcji 50 ml 1 N kwasu solnego i 50 ml chloro¬ formu, a nastepnine oddzielona warstwe wodna alkalizuje sie stalym wejglafiern sodu. Mieszanine poddaje sie dwukrotnie ekstrakcji chloroformem w porcjach po 50 mj. Polaczone warstwy chlorofor¬ mowe po odwodnieniu1 odjparowiuje sie do suchosci, otrzymujac jako pozostalosc 1-p-k^bamylornetylo- feaai)taS!jN3^4enzyilp^^ Przyklad II. W sposób, jak opisano w przy¬ kladzie I, siosujac jako zwiazki wyjsciowe odpo- wiedini* pochodne l-fenoksy-3-N-benzyloamino- propanolu-2, otrzymano zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 4, 5, 6 i 7, w których znaczenie symboli R1^ R», A, R2, A i .H» oraz polozenie grupy EfcNCQCH? — w stosunku do innych podstawników przy pier^ scieniu benzenowym, a takze temperature topnienia otrzymanych zwiazków, podano odpowiednio w ta¬ blicach I, II, III i IV.Tablica I Zwiazek o wzorze 4 R1Q 1 n ¦ H . H H H H H R? 2 metoksy- lowy metoksy- lowy jodowy metylowy H bromowy II-rzed. butylowy Rl 3 izopropylowy IU-rzed. butylowy izopropylowy izopropylowy l-metylo-2- -hydroksy- etylowy izopropylowy izopropylowy Tempp-Fjitura tQpnieif4a QC 4 118—120 87—89 126—128 12e—127 134—136 105—107 wodoro- szczawiain 124—13091773 Tablica I c.d 1 i H n-butylowy n-butylowy izopropy¬ lowy izopropy¬ lowy metylowy H metylowy aminowy H 1 H H 1 n-propylowy H H H nitrowy H H n-propylowy H fluorowy chlorowy chlorowy 3 izopropylowy izopropylowy ' Ill-rzed. butylowy izopropylowy Ill-rzed. butylowy izopropylowy Ill-rzed. butylowy izopropylowy izopropylowy Ill-rzed. butylowy izopropylowy- Jll-rzed. butylowy 4 116—117 115—1/17 szczawian 211—213 132—134 117—119 87— 89 119—120 125—127 97—100 92—95 101^-102 100—101 Tablica II Zwiazek o wzorze 5 RIO H H H H izopropy¬ lowy H H .H A JCH2CH2- -CH2CH2CH2- HCH2-CH2- -CH(CH3)- ^CH2CH2- -CH2CH2CH2- ^CH2CH2- hCH^CH,- R* bromowy bromowy nitrowy H nitrowy H H metoksy- lowy Temperatura topnienia °C 102—104 69— 71 130-^132 101—104 108—110 85^- 87 102—104 108—109 | Tablica III Zwiazek o wzorze 6 1 R2 — A — CN-CH2CH2 CN-CH2- CH3CO- CH2CH2- H2NCO- CH2CH2- R8 H H metoksy- lowy metoksy- lowy Ri izopropy¬ lowy izopropy¬ lowy izopropy¬ lowy ill-rzed. butylowy Temperatura topnienia °C 66— 68 63— 65 71— 72 ' woójoroszcza- wian 1 148—149 1 Tablica IV Zwiazek o wzorze 7 | Polozenie grupy H2NCOCH2— 2 3 4 4 4 Inne podstawniki przy pierscieniu benzenowym 3-metylowa 2,3-dwumetylowe 2,5-dwumetylowe Temperatura topnienia °C wodoroszczawian 146—148 62—84 132—134 wodoroszczawian 1213—215 111—113 40 50 55 60 as 8 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych alkanoloairni- ny o ogólnym wzorze 1,, w którymi R1 oznacza rod- nifk alkilowy lub hydraksyaJkilofwy, kazdy q;nie wiecej niz 6 atomach wegla, R2 oznacza rodnik acyilowy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, rodnik karibamylowy lub karbazoillowy lub alkiilokarba- myflowy o nie wiecej niz 7 atomach wegla, A oz¬ nacza rodnik adtoillenowy o 1—5 atomach wegla, n oznacza wartosc liczbowa 1 lub 2, a R8 ^ewentu¬ alnie rózne, jtasli n=2 d oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, rodnik nitrowy, hydroksylowy lub ¦cyjjanowy, rodnik alkilowy, acylowy lub alkoksy- karbonyilowy,, kazdy o nie wiecej niz 6 atomach wegla, rodnik cylkiloallkiilowy o nie wiecej niz 8 atomach wegla, rodnik alkoksyilowy o nie wiecej niz 5 atomach weglav rodnik aryilowy, aryloksy- •lowy, aralkilowy luib aralkoksylowy,, kazdy o nde wiecej niz 10 atomach (wegla luib rodnik a'Ikiilowy o nie wiecej niz 5 atomach wegla podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami hydroksylowymi, alkoksylowymi o nie wiecej niz 4 atomach wegla lufb atomami chlorowca, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasem, znamienny tym, ze poddaje sie hydrogenolizie zwiazek o ogólnym wzorze 3, w kjtóryim R1, R2, R8, A i n maja wyzej podane znaczenie, a R7 oznacza rodnik zdolny do hydroge- nolizy luib addycyjna sód tego zwiazku z kwasem i pochodna alkanoloaminy w postaci wolnej za¬ sady ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem w celu uzyskania jej .soli addycyjnej.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjiscicywy stosuje sie zwiazek o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R7 oznacza rodnik ben¬ zylowy, a R1, R2, R8, A i n maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3. $poisób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze hydrogenolize prowadzi sie w srodowisku rozciienczailnika lub rozpuszczalnika przy uzyciu wodoru w obecnosci palladu jako katalizatora. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwia¬ zek o ogólnym wzorze 8, w którym R8 oznacza atom wodoru lub chloru, lub rodnik alkilowy lub alkokisylowy, kazdy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, R10 oznacza atom wodoru lub rodnik aJlki¬ lowy o nie wiecej niz 3 atomach wegla, a R1 ma znaczenie, podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-p-karbamylome/tylo- fenoiksy-3-izopropyloamino-i2^propanoiu i jego soili addycyjnych z kwasami, poddaje sie hydrogenoli- zie 1 -p-karbaimylometylof'enoksy-3-N-benzylo-N- -izoipropydoaimino-2-propanol lub addycyjna sól tego zwiazku z kwasem.91773 WZÓR i R2A —\_V0CH2CH0HCH2NMR< WZÓI3 2 ^fTY" och2chohch2nrV (r3) WZÓR 3 R*WoCH—/_V ocHpCHOHCH2NHR4 WZÓR 491773 R*WoA /^yOCHgCHOHCHgNHCHfCH^, WZÓR 5 R2A -/_V0CH CHOHCH NHR' WZÓR 6 OCH CHOHCH NHCHfCH ) 32 H2NCOCH2 WZÓR 7 R^NHCOCH, OCHCHOHCH NR-CHX£HC 2 2 d o o R WZÓR 8 Cena 10 zl PZGraf. Koszalin D-460. Naklad 110. Format A-4 PL