PL92119B1 - - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.12.1977 92119 MKP C07d 99/16 C07d 99/22 Int. Ol.2 C07D 499/46 CZYTELNIA Urzedu Polopf-*^ Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Bayer Akiengesellschaft, Leverkiisen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych penicylin Pnzedimjiotem wynalaizlku jest .sposób wytwarza¬ nia nowych penicylin, które motana stasowac ja¬ ko srodki przeciwlbakteryijne, dodatki do pasz, oraz jak srodki lecznicze dla drobiu,, zwierzat i ludzi, (Sluzace do, leczenia ohorófc zakaznych wywolanych bakjteriami gramdodaitruiimi i gram- ujemnyimi zwlaszcza bakteriami Klebsiella.Srodki przeciwlbakteryjne nip. ampicylina ('Opis patentowy Sit. Zjeidn. Aimerylki nir 2 965 648) sa bardzo skuteczne pnzy leczeniu infekcji wywola¬ nych bakteriami grairmdodaltninii i gramiiyerniny- mi. Nie zwalczaja one jednak skutecznie infelkiciji wywolanych bakteriami KilebsieLla.; Kainbeniicylina (opisy patentowe Sit. Zjedn. Ame¬ ryki nr nr 3142673 i 3 282 926) jest skulteczna u dudzi przy infekcjach wywolanych bakteriami KlejbisiefHa pnzy przedluzonym, wysokim dawko¬ waniu, które mozna osiagnac tyilko przez infuzije.Wynalazek dotyczy klwasów 6-'(a-i3-acy[Loureido- -acetami|do)ipen!iicyllanowyicih, w których atom wo¬ doru przy aitomie azotu znakujacym sie w po¬ lozeniu 3 jest zastapiony innymi podstawnikami.Kwasy 6-(a-3-aeyloiureMoacetamido.)-penicyLano- we sa opisane w holenderskich opisach paten¬ towych nr nr 690(1646 i 69 08 900* opisach paten¬ towych St. Zjedn. Ameryki nr nr 3 479 399, 3 483 188, 3 481922 i cpiisie partenltowym RF1N nr 1969 92i0, przy czym wszystkie te kwasy' 3-acylloureidoace- tamidopeniicylanowe, w odróznieniu od kwasów penicylanowych otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, maja atom wodoru przy atomie azotu znajdujacym sie w polozeniu 3 grupy acyiloureido- wej.SJtwiierdizono, ze/ zwiazki o 'wzorze ogólnym 1, w którym A ozmiacza grupe o wzorach 7, 8 /lub 9, zwlaszcza gruipe o Wzorze 44, 45, 4fy 47 lu(b 48, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawie¬ rajacy do 10 atomów weg(la, rodnik alkenylowy zawierajacy do 10 atomów wegla, winylowy, cy- io kloalkilowy, cylkloailkenylowy zawierajacy do 10 altiomów iwegda, arylowinylowy, nizszy rodnik jed¬ no-b dwu- i trójchiorowooallkilowy, nizjsza grupe jednoailfeiloaminowa, nizsza grupe dwualkiloaini- nowa, jednoaryiloaminowa, nizsza grupe aryloailki- loaminowa, grupe adlkolkisylowa zawierajaca do 8 atomów wegla,, cykloalkokisylowa zawieraj] aca do 7 atoimów wegla, aryloalkoksylowa zawierajaca do 8 atoimów wegla, airyloksylowa, nizsza gru¬ pe aillkiloHO-V, nizsza grupe ailkillo^S-V-, grupe N = C-V„ nizsiza grupe aflkilo-0-00-V, nizsza gru¬ pe diwuaHkiloamino^OO-V-, grupe o wzorze 10, 11, 12, 13, 14, 1A 16, 1/7, 1)8, 19 lub 20i, V oznacza dwu- wartosciowy rodnik organiczny o 1—3 atomach wegda, n oznacza liczbe calkowita 0—2 i Ru R2 i R3 oiznaczaja atomy wodoru, grupy nitrowe, ni- trylowe, nizsze grupy dwualikiloamimowe, nizsze grupy dwualkiloamiinokarbonyilowei, nizsze grupy alkanoiloaminowe, nizsze grupy alkoksykarbony- lowe, nizsze grupy alkanoilokisylowe, nizsze rod- niki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupy 92 11992 119 3 4 sulfamylowe,' atomy chloruj, bromu, jodu, fluoru lufo grupy trójifluorometyilowe, Y oznacza rodniik alkilowy zawierajacy do 10 atomów wegla, alke- nylowy zawierajacy do 10 atomów weglai, winy¬ lowy, propenylowy, cyikloalkilowy i cykloalkeny- lowy zawierajacy do 10 atomów wegla, nizsza grupe jedno-, dwu- lufo trójcMorowcoalkilowa, rodnik aryloalkilowy zawierajacy do 8 atomów wegla, rodniik arylowy lub grupe heterocykliczna, * (Z— ,ozinaicza groape dwiuwartosciowa o wzo¬ rze < (iGH2)m ; 21, < -hO (CR2)m-i- , «-^^S KiCH^m.! , 22, 23, * -(CH = CH)2 , m oznacza liczbe caflkowita 3—5, przy czyim stirzafllka w gnupie dwuwantosciowej < Z oznacza, ze zwiazanie Obu wolnych wartosciowosci grupy < Z z atomem N i atomem C w grupie o wzorze 8 inie jest dowolne, lecz przebie¬ ga w sposób zaznaczony strzalka, Q oznacza dwu- wantosciowa grupe o wzorach 24, 215 lub 26, w których p i g = 0, 1, 2, liuib 3 a p+g = l, 2 lub 3, o wzorze 2T7, o wzorach 28j, 29* 30, w któ¬ rych p i g = 0 lufo Va P + g = ° ^ ! luiD wzo- rach 31, 32 i 33j, przy czym w wymienionych wzo¬ rach E oznacza altom tlenu lufo siarki, G oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru, grupy nitrowe, cyjanowe, nizlsze grupy dwiuallkiloaiminowe, nizsze grupy diwuailkiiloamimoka^bonylowe, nizsze grupy alika- noriloaimtinowe, nizsze grupy akllkoksyikaribonylowe, nizsze grupy alfcanoiloiksylowe, nizsze rodniki alkiiiowe, nizsze grupy aUkoksylowe grupy sul- faimylowe, atomy chloru, bromu, jodu, fluoru, lufo grupy trójifluorometylowe, przy czyim strzaftka w dwrujwantoscLawej grupie o wzorze 34 oznacza, ze wiazanie obu wolnych wartosciowosci tej grupy z obu atomami azotu grupy o wzorze 9 nie jest dowolne, lecz przebiega w sposób zazna¬ czony strzalka, M ozmacza grupe o wzorze 36 lub 36, w iktórytm p i g = 0, 1 lpb 2, a p + g = 2 lub 3, lub wzorze 37j, w którym pi g = 0, 1 lufo 2, a p+ig = 2 lub 3 i w których E i C maja wy¬ zej podalne znaczenia B oznacza grupy o wzorach 39 i 3»8, 40^ lub 41, przy czym we wzorze 38 R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorow¬ ca, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy ailkoksy- lowei, nizsze grupy alkillotio, nizsze grupy alkilo- tionylowe, nizsze grupy aflkilosuMonyilowe, nitro¬ we, nizsze grupy dwualkiloaminowe!, ndlzsze grupy alkanoddoaminowe, hydroksylowe, nizsze grupy alifcanotLloiksyilowe, przy czym zwiazki o wzorze 1 w stosunku do centrum asymetrii O moga miec konfiguracje, jednego z dwóich moz¬ liwych diastereoizomerów o konfiguracji R i S lub stanowic mieszanine obu diaistereoizomerów oraz ich nietoksycznych^ stosowanych w farmacji soli, otrzymuje sie na drodze reakcji kwasu 6- -aminopenicyflainowego o wzorze 2, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym A, B i C maja wyzej podane znaczenie i U oznacza grupy —ON i/lub -OOO- nizszy alkil.W celu wytworzenia pochodnych karlboksylo- wych o wzoTze ogólnym 4 wychodzi sie ze zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 5, w którym U ma wyzej »odane znaczenie i poddaje sie je reakcji z rów¬ nowaznikiem molowym chlorku tionylu, w bez¬ wodnym obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w. obecnosci co najmniej 1 równowaznika molo¬ wego trzeciorzedowej zasady organicznej,, w tem¬ peraturze od okolo —25°C do 2B°C z utworze¬ niem równowaznika mollowego chlorowodorku za¬ sady i nieznanych zwiazków po^erittiicb, które bez wydzielania poddaje sie reakcji, w obecnoscd dodatkowego równowaznika molowego zasady, z równowaznikiem molowym kwasów karboksy- lowych o wzorze ogólnym 3, w temperaturze od okolo -^25°C do 26°C, otrzymiujac pochodne kwa¬ sów karfookisylowych o wzorze ogólnym 10.Wyzej, wymienione nietoksyczne soda stosowane w farmacji stanowia sole kwasnej gnupy karibo- ksyiloweji, np. sodowe, potasowe, magnezowe, wap¬ niowe, glinowe i amonowe i nietoksyczne, pod¬ stawione sole amonowe z aminami, np. z nizszy¬ mi dwu- i 1xójadkiloamdnafrni, prokaina, dwuben- zyloaimina, NyN^wulbenzyloetylenodwuamina, N-foenzylo- 0-tfenyloetyloaniinaj, Nnmetylo- i N- etyio, morfolina, 1-efenamina, dehydroabietylo- amina, Nt Nr4is-dehydroabityloetylenodwuamina, N^alfcilópiperydyna o malym rodniku alkilowym i innymi aminami (stosowanymi juz do tworzenia soli penicylinowych.Pod okresleniem „nizsszy alkil" rozumie sie w niniejiszym opisie rodniki alkilowe o lancuchiu prostym i rozgalezionym zawierajace do 6 ato¬ mów wegjla. W innych grupach, np. nizszej gru¬ pie dwuaJkiloaminoweJ!, okreslenie nizszy alkil odnosi sie do czesci alkilowej tych grup.Pochodne kwasów karbofcsylowyich o wzorze 4 otrzymuje sie z kwasów karboksylowych o wzo¬ rze ogóinytm 3. Zwiazki o wzorze ogólnjnm 5 prze¬ prowadza sie w bezwodnym obojetnym rozpusz- czalnilkiu organicznym, np. acetonie* czterowodo- ro|uraniie,, chlorku metylenu, dioksanie, chloro- formie lub dwumetyilafionmiamidzie, w obecnosci co najmniej i korzyistnie 1 równowaznika trzecio¬ rzedowej zasady, korzystnie trójetyHoaminy, w temperaturze od okolo —25°C do 2i5°C, korzystnie —10°iC, za pomoca chlorku tionyfliu, z utworze¬ niem równowaznika molowego chlorowodorku za¬ sady, w nieznany zwiazek posrednia którego nie wydziela sie lecz nastepnie poddaje sie reakcja z 1 równowaznikiem kwasu karboksylowego 0 wzorze 3, w obecnosci dodatkowego rówtnoiwaz- nika molowego zasady organicznej,, korzytsitnie trójetyloaminy, w temperaturze od okolo, —2S°C do 26°C, korzystnie od -h10°C do 10°C, Po od¬ saczeniu chlorowodorku zasady wydziela sie od¬ powiedni zwiazek o wzorze 4 przez odparowanie rozpuszczalnika i ewentualne przekryistalizowanie z obojetnych rozpuszczalników, lufo w przypadku gdy substancja nie jest krystaliczna mozna oczys¬ cic ja przez krótkie przemywanie,, na przyklad roztworu eterowego lub benzenowego wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego^ w mo¬ zliwie niskiej temperaturze. 1 IKwas 6-aminopeniicyUanowy, stosowany jako substancja wyjsciowa w sposobie wedlug wyna¬ lazku^ mozna uzyskac w znany sposób przez roz¬ szczepienie penicyliny G lub w procesie fermen- 40 45 50 55 GO5 tacyjnym, lub przez rozszczepienie chemiczne ((ho¬ lenderski opis patentowy 67/13800).Kjwasy karboksylowe o wzorze ogóllnytm 3 wy¬ twarza sie z aminokiwasów o wzorze ogólnym 6 przez ich reakcje ze izwtiazkami o wzorze ogólnym A^OO-W, w których A, R, W i C maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorze ogólnym A^aO-W, w przypadku, gdy W oznacza atom chlorowca, uzyskuje sie wedlug sposobów poda¬ nych w opisie patentowym REN DOS nr 17198-287, opisie patentowymi RFiN nr 1 250 871, opisach pa¬ tentowych Sit. Zjedn. Ameryki nr 3275 6)18 i nr 3 337621 ; japonskim wylozeniu patentowymi nr 12931/64. Ponadto niektóre zwiazki o wzorze ogólnym A-OO^Wt w kitóirym W oznacza atom chlorowca wytwarza sie z odpowiednich amidów przez metalizowanie metyaolitem przy amidowym atomie azotu i nastepnie reakcj/e z fosgenem.Zwiazki o wzorze ogólnym. AnOO-W; w którym W oznacza atom chlorowca i A oznacza grupe o wzorze 9, otrzymuje sie, jak to podano doklad¬ nie w przykladach, przez reakcje cyklicznych moczników o wzonze 42 z fosgenem.Skutecznosc chemoterapeutyczna nowych peni¬ cylin otrzymanych sposobem wqdlug wynalazku zbadano in vivo i in vitiro. Oznaczenie wartosci hamujacych in vitro (MHIK — minimalne steze¬ nie hamujace) przeprowadzono w cieklym srodo¬ wisku w probówkach z malejacym rozcienczeniem, pnzy czym odiozyt przeprowadzono po 24^godzin- nej inkubacji w temperaturze 37°1C. MHK wy¬ stepuje w crobófwce z szeregu roacienczen, w któ¬ rej brak jest zmetnienia. Jako pozywke stosowa¬ no srodowisko o nastepujacym skladzie: Lab Lam- co (OXOitD) 10 g, pepton (DiFiCO) 10 g,* Nad 3 g, D—<+)hHde|kistroza (Merck) 10 g i bufor o pH= 7,4 1000 ml. Spektnum dzialania obejlmiuje zarówno bakterie gramdodaitnie, jak i gramujemnei. Szcze¬ gólna zaleta penicylin wedlug wynalazku jest sku¬ tecznosc in vitro jak i w doswiadczeniach na zwierzetach przeciwko bakteriom Klebeiella od¬ pornym na penicyline i karbenicyline oraz- bak¬ teriom Proteus odpornym na ampicyline. Ponad¬ to skutecznie dzialaja in vitro i in vivo przeciw¬ ko rodzajom Pseudomonios odpornym na penicy¬ line. Stezenie potrzebne do zniszczenia bakterii osiaga sie w senum po podaniu pozajelitowym.Doskonale dzialanie uzyskuje sie zairówno w daw¬ ce jednorazowej, jak i wielokrotnej. Resorpoja nowych penicylin po podaniu podskórnym naste¬ puje bardzo szybko i szczytowe stezenie osiaga sie po 10 minutach. Wydzielanie zachodzi prze¬ waznie równiez szyibko.Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa odporne na kwasy. Przy wartosci pH = 1 utrzymuja one aktywnosc mikrobiologiczna w cia¬ gu 1 godziny. Niektóre z nowych penicylin sa doskonale znoszone, co szczególnie wyraznie jest widoczne przy podaniu dozylnym bardzo wyso¬ kiej dawki, kitóra jest znoszona bez komplikacji.Penicyliny otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac same lub podawac po przeprowadzenia! w znany sposób w preparaty przy uzyciu stosowanej w farmacji substancji podlozowej. Do stosowania doustnego mozna je s 119 6V podawac w postaci tabletek, które moga zawie¬ rac dodaBkowo skrobie, oufcier mlekowy, pewne gatiunkfr tlenków gliniu, dtp., luib w postaci kapsu¬ lek, kropel lub granulatów, .same, lub z takimi samymi lub równowaznymi dodatkami. Motana: je równiez podac doustnie w postaci soków lub zawie¬ sin, które do takich celów moga zawierac sub¬ stancje korygujace smak lub barwniki.Ponadto penicyliny otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pozajelitowo, np. do¬ miesniowo, " podskórnie* kub dozylnie, ewentualnie jako kroplowe wlewanie przedluzone. W przy¬ padku podawania pozajelitowego stosuje sie naj¬ lepiej sterylne roztwory, które moga zawierac in¬ ne skladniki, np. chlorek sodu lub glikoze w ce¬ lu nadania izoitonicranosci roztworowi. W celu przygotowania takich roztworów penicyliny te uzywa sie w postaci suchej,, umieszczone w am¬ pulkach. Przy podawaniu doustnym i y pozajelito¬ wym dawka wynosi korzystnie 25000—1000000 E /jednostka wagi ciala/dzien. Mozna ja podac jed¬ norazowo lub jako wlewanie przedluzone lub mozna rozdzielic na kilka dawek mniejszych. Do leczenia miejscowego mozna stosowac otrzymy¬ wanie z penicylin wedlug wynalazku masci lub pudry.Nizej podane przyklady obja&niaja blizej spo¬ sób wytwarzania nowych penicylin. Zawartosc P-laktamu w penicylinie oznacza sie jednometrycz- nie. Wszystkie substancje wymienione w opisie - majja widma w podczerwieni odpowiadajace ich budowie. Widma NiMH penicylin ustalono w iroz- tworze GD^OD, sygnaly podane w przykladach odpowiadaja skali T i sa one zgodne z odpo-. wiednia budowa strukturalna. liczby (E/trnl) ozna¬ czajace skutecznosc dzialania przeciwko okreslo-. nym bakteriom sa minimalnymi stezeniami hamu¬ jacymi!, ustalonymi po 24 godzinach inkubacji w próbie kolejnych rozcienczen przeprowadzonej w probówkach. W próbie skoitecznolsci na zwie¬ rzetach „A" oznacza, ze odpowiednia penicylina w próbie na mysizy przy podskórnym podawaniu przeciwko Proteus vu]garis 1017 jest skuteczniej¬ sza od ampicyliny, a „B" oznacza, ze przy sto¬ sowaniu przeciwko Kleblsiella aerobakter 63 jest skuteczniejsza od ampicyliny i kairbenicyiliny. Przy obliczaniu danych analitycznych uwzgledniono za¬ wartosc wody w penicylinaich.Przyklad I. Sól sodowa .D-a^(3-cykloheksy- ioksykarbonylo-3-imetyloureid'o)4)enzylopenicyliiny.Dysperguje, sie 4^5 czesci wagowych kwasu 6- -aminiopenicylanowego w 60 czesciach objetoscio¬ wych 50% wodnego czterowodorofuraniu, dodaje sie potrzebna do rozpuszczenia kwasu 6^amdno- penUcylanowego ilosc trójetyLoaminy, otrzymany roztwór wykazujacy wartosc szklana) chlodzi sie do temperatury 0°C, wkrapla sie roztwór 8,0 czesci wagowych 0-(E-aH(3-cykilo- heksylokasykaiibonyio^3-m)etyloiua:eido)-fenyloacety- lo]HCHcyjanonC-etoksykaitoonyloHformaMehydoksy- mu w 25 czesciach objetosciowych czterowodoro¬ furaniu i utrzymuje sie przy tym wartosc roztwo¬ ru pH = J,5 przez odpowiednie dodawanie tróg- etyloamdny. Nastepnie miesza sie w ciagu 90 mi-7 92119 8 nut w temperaturze 22°C, dodaje sie 100 czesci objetosciowych wady, doprowadza sie roztwór do wartosci pH = -6,5, uisuiwa sie w znacznym stop¬ niu ozterowodorofiuran pod zmniejszonymi cisnie¬ niem w wyparce rotacyjnej, a pozostaly wodny roztwór pokrywa sie mieszanina 1:1 eteru i octa¬ nu etylu, miesza sie, chlodzi sie do temperatury 0—5°C i zakwasza sie za (pomoca 2n kwasu sol¬ nego do wartosci pH = 1,5. Faze organiczna od¬ dziela sie, przemywa woda, osusza sie w lodówce siarczanem sodu i wyitrajca sie sól sodowa penicy¬ liny roztworem soli sodowej kwasu 2-etylopen- tamolkar(bokisyiloweigo w eterze zawierajacym me¬ tanol. Rozitwór dekantuje sie znad poczatkowo oleistego osadm, który nastepnlie przez scieranie z suchym eterem przeprowadza sie w bezbarwny proszek. Zawartosc p-laktamu: 82%. Sygnaly NiMH przy t= 2,4^0 (5H), 4,3^l,7 (3H), 5,2 (1H), 5,8 <(1H), 6,8 <3H), i 7,9—0,0 ppm X1«H).Wedlug danych przedstawionych w poniizszej taiblicy skutecznosc biologiczna tej penicyliny (A) jest w granicach bledów identyczna ze skutecz¬ noscia penicyiliny (B) wytworzonej z ampicyliny i chlorku kwasu N-cykloheksylokarbonylo-N-me- tylokairbaminowego.T a b kfc a I Rodzaj bakterii E. coli 14 E. coli A 261 E. coli C 165 K ooli 183/58 Proteus 3400 Proteus 1017 Pseudomonas aerug.Bonn.Pseudomonas aerug.Walter Klebsiella K 10 1 Kleibsielila 63 Staphylococcus aureus 1777 E Staphylococcus aureus 133 Enterocoocus ATCC 9790 Minimalne stezenie | hamujace E/ml 1 produktów (A) 3,12 400 6,25 3,12 12,5 13,5 50 200 100 200 <0,7 100 (B) 1*56 400 6,25 1,56 6,26 6,25 50 100 100 400 <0,7 100 Przyklad II. Sól sodowa D-a-(3-alMlloiksy- karibonylo-3Hmetyloureido)-iben;zylopenicyliny.Rozpuszcza sie 7,1 czesci wagowych kwasu 6- -aimino-penicyUanowego w mieszaninie skladajacej sie z 120 czesci objetosciowych chlorku metyle¬ nu i 10 czesci objetosciowych trógetyiloaminy, do¬ daje sie 12,4 czesci wagowych 0-[D-a-(3-alliloksy- karbonyflo-3Hmeftylloureido)-ife:naceitylo] - -etoksykarbonyiloHfor'maildehydiolbsymu, roztwóir po¬ zostawia sie w ciagu 24 godzin w lodówce, roz¬ ciencza sie 150 czesciami objetosciowymi chlorku metylenu i wytrzasa sie (wyczerpujaco z nasyco¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu, polaczo¬ ne wyciagi w kwasnym weglanie pokrywa sie mieszanina 1:1 eteru i octanu etylu, przy miesza- niu doprowadza sie pH warstwy wodnej do war¬ tosci = 5,0 pH za pomoca 2n kwasu solnego, fa¬ ze oingainiczna oddziela sie, faze wodna pokrywa sie swieza mieszanina eter-octan etylu, a faze wodna zakwasza sie 2n kwasem solnym przy mieszaniu i chlodlzeniu lodem do wartosci pH = = 1,5, faize organiczna oddziela sie i w sposób podany w przykladzie XXIX wytraca sie i wy¬ dziela sól sodowa penicyliny. Wydajnosc: 260%, zawartosc a-laktamiu: 74%. Obliczono: 49,7% C, !5 5,2 % IV 10,6% N, 6,1 o/o S; otrzymano: 49,9 o/0 C, 6,1 o/o H, 10,40/o N„ 5,6 0/0 S. Sygnaly NMR przy T = 2,4^2,8 45H), 3,7^3 (,1H), 4,4^1,9 (5H), 5,1^ -^5,4 (<2H), 5,8 (1H), 6,8 <3H) i 8,45 ppm (6H).Wedlug danych talblicy II biologiczna skutecznosc tej penicyliny (A) oraz penicyiliny (B) wytworzonej z ampicyliny i chlorku kwasu N-adlliioksykarbony- lo-N-metylolkaribaminowego sa w granicach bledu identyczne.Tablica II Rodzaj bakterii E. coli 14 E. coli A 261 E. coli C 165 E. ooli 183/58 Proteus 3400 Proteus 1071 Pseudomonas aerug.Bonn.Pseudomonas aerug.Walter Kilebsiella K 10 Kleibsielila 63 Staphylococcus aureus 133 Enterocoiocus ATCC 9790 Minimalne stezenie hamujace E/ml dla produktów (A) 0,8^ 100-H500 4^20 4—20 ^100 -400 4-^20 —100 —100 ^100 0,8--l —100 (B) 3V1* 400 12,,5 6,25 12,5 12,5 12.5 50 0,78 50 Przyklad III. Sól sodowa a-((3-benzoiio-3- -metyiouireido-a^-fdiwuchlorobenzylopenicyliny. y Penicyline te wytwarza sie wedlug przykladu 55 XXX z 2,82 czesci wagowych kwasu 6-aminopeni- cylanowego 6,0 czesci wagowych 0-{a-<3-benzoilo- ^S^metyloiuireido^-a^Hdwuchlorofenyloacetylo]- -(C-cyja.no-C-etokisykarbonylo-formaldehydoiksymiu, 50 czesci objetosciowych chlorku metylenu i 4 czesci 60 objetosciowych trójetyiloaminy. Wydajnosc: 40%, zawartosc jHaktamu: 80%. Obliczono: 47,4% C, 4,3% H, 8,8% N, 5,0% S, otrzymano: 47,1% C, 4,7% H, 8,9% N, 5—40/0 S. Sygnaly NMR przy T^2,4—2,9 (8H), 3,3 (0|y6H, 3,8 (0„4H), 4,45 (5H), 5,8 (,1H), 65 6,8 (0,6H), 6,85 (0,4H) i 8,45 ppm (6H).92119 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania penicylin o wzorze ogól¬ nymi 1» w którym A oznacza grupe o wzorze 7, 8, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy za¬ wierajacy do 10 atomów wegla, rodnik alkenylo- wy zawierajacy do 10 aitomów wegla, winylowy, cyikloaflkiiowy i cyklloailkenydowy zawierajacy do 10 atomów wegla, aryflowinyilowy, nizszy rodnik jedno-, dwiu- luib trógchlorowcoalkilowy, nizsza grupe je4noa]kiloamiinowa, nizsza grupe dwualki- loaminowa, jednoarydoaminowa, nizsza grupe ary- loalkiloamiinowaj, grupe ailkoksyilowa zawierajaca do 8 atomów weglla, cyfclloalkoksytlowa zawieraja- ca do 7 aitomów wegla, aryloalkokisylowa zawie¬ rajaca do 8 atomów wejgla, aryloksylowa, nizsza grupe alkilo-0-V-, nizsza grupe alkoilo-iS~V, gru¬ pe N = 0-V, nizisza grupe alkiio^O-CO-V, nizsza grupe dwiua]kiloam:ino 11, 1A 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20, V oznacza dwuwartosciowy rodnik organiczny zawierajacy 1—3 atomów wegla, n oznacza liozfoe calkowita od 0^2 i Ri, R* i Rg oznaczaja atomy wodoru, gru¬ py nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwuailkillo- aimiinowe, nizsze griupy dwuallkHoaiminokarbonylo- we, nizsze grupy adkamoiloaminowe, nizsze grupy ailkokisykarlbonyilowe, nizsze grupy aikanoilokisylo- we, nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy ailko- ksylowe, isuilfamyiowe, atomy chloru, bromu* jodu, fluoru luib grupy tróijcflliuoromatylowe, Y oznacza rodnik alkilowy zawierajacy do 10 atomów we¬ gla, alkenylowy zawierajacy do 10 atomów wegla, winylowy, propenylowy, cykloailkilowy i cylkilo- alkenylowyi, zawierajace do 10 atomów wegla, niz¬ sza grupe jedno- dwu- i trójohlorowcoalkiLlowa, rodnik aryiloaflkilowy zawierajacy do 8 atomów wegla, arylowy lub grupe heterocykliczna, < (Zl—- oznacza' dwuwartoisoiowa grupe o wzo¬ rze ^ «OH2)m—, 21, < ^O-—-^OH2)m_1^, hS- HdCH2)m_1^, 22, 23 <- h(CH=CH2 10 15 20 25 30 m oznacza liczbe calkowita 3—6, przy czym strzal¬ ka w dwuwartosciowej grupie -<-^^Z ozna¬ cza, ze wiazanie obu wodnych wartosciowosci tej grupy z atomem N i atomem C w grupie o wzo¬ rze 8 nie jest dowolne lecz przebiega w sposób zaznaczony strzailka, Q oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze 24, 25 luib 26,, w których p ig = 0, 1, 2 lub 3, p + g= l, 2 luib 3, o wzorze 27, o wzo¬ rach 28, 29 lub 30, z których p i g = 0 lub 1, a p+ig = 0 lub 1, luib wzorach 31, 32, 33, przy czyim we wzorach tych E oznacza atom tlenu lub siarki, G oznacza atom tlenu hub nizszy rodnik alkilowy* Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, gru¬ py nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwualkilo- aminowe, nizsze grupy allkiloaminokaribonylowe, nizsze gmupy alkanoiloaimiinowe nizsze grupy al- koksykarbonylowe, nizsze grupy alkanoiloksyllowe, nizsze rodniki alkilowej nizsze grupy aOJkokisylo- we, sulfamyilowe, atomy chloru, bromu, jodu, fluoru luib grupy trójflaiorometylowe, przy czym strzalka w grupie dwuwartosciowej o wzorze 34 oznacza, ze wiazanie obu wolnych wartosciowosci tej grupy nie jest dowolne lub zachodzi w spo¬ sób zaznaczony strzalka, M oznacza grupe p wzo¬ rze 35 lub 36, w którym p i g = 0, 1 lub 2, 40 45 50 65 a p + g = 2 luib 3 luib o wzorze 27 i w których E i G maja wyzej podane znaczenie, S oznacza grupe o wzorze 38, 39, 40 lub 41 przy czym we wzorze 38 R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, nizsze rodanki alkilowe* nizsze grupy adkoksylowe, nizsze grupy alkilotio, nizsze grupy alkilotionylowe, nizsze grupy adkiilosulfo- nylowe, nitrowe, nizsze grupy diwualkiloaminowe, nizsze grupy dwfualkiloaminowe, nizsze grupy al- kamoiloaminowe, hydroksylowe, nizsze grupy alkar noiloksylowe, przy czym zwiazki o wzorze 1 od¬ nosnie cenitruim asymetrii C* moga miec konfigu¬ racje jednego z dwóch mozliwych diaslteraoizo- merów o konfiguracji R luib S lub stanowic mie¬ szanine obu diaistereoizomerów, oraz ich nietok¬ sycznych, farmaceutycznych soli, zwlaszcza zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzo¬ rze 44, 45, 4fy 4ff luib 48, lub w którym B ozna¬ cza fenyl, p-metylotiofenyil* p-metylofenyl, pnme- toksyfanyl luJb tienyil42), lub zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym C* ma konfiguracje R-, znamien¬ ny tym, ze kwas 6^aminopenicylanowy o wzorze 2 podjdaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 4, w którym A i C* maja wyzej podlane zna¬ czenie i U oznlacza grupe -ON i/lub ^GOiO- niz¬ szy ailkil.
2. 2. Sposób wytwarzania penicylin o wzorze ogól¬ nym 1, w którym^ A oznacza grupe o wzorze 9, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawie¬ rajacy do 10 atomów weglla, rodnik alkenylowy zawierajacy do 10 atomów wegla, winylowy, cy- kloalkiilowy i cytóloailkenylowy zawierajacy do 10 atomów wegla, arylowinylowy, nizszy rodnik jed¬ no-, dwu- luib trójiclhilorowcoalkiilowy, niizsza gru¬ pe jednoallkilLoaminowa, nizsza grupe dwualkilo- aminowa, jednoaryloamilnowa, nizsza gtrupe ary- loailkiloaminowa, grupe alkokisyllowa zawierajaca do 8 atomów iwegla, cyiklcalkoksylowa zawiera¬ jaca do 7 atomów wegla, aryiloalkoksytlowa za¬ wierajaca do 8 aitomów weglai, arydoksylowa, niz¬ sza grupe alkilo-0-V-, nizsza grupe alkilo-tS-V, grupe N = C-V, nizsza grupe ailkiloO-iCO-V, niz¬ sza grupe dWualkiloaminoHOO-V-, grupe o wzorze 10, 11, 12, 13, 14, 115, 16, 17, 18, 19 luib 20,, V ozna¬ cza dwuwartosciowy rodnik organiczny zawiera¬ jacy 1—3 atomów wegla, n oznacza liczlbe calko¬ wita od 0—2 i R1} R2 i Rs oznaczaja altomy wo¬ doru, grupy nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwu- alkiloaminowe, nizsze grupy dwualkiloaminokar- bonylowe,, nizsze grupy alkainoilloaminowe, nizsze grupy alkoksyikanbionylowe,, nizsze grupy alkano'10- ksylowe, nizsze rodniki alkilowe, nizsze griupy al- koksylowe:, sulfamylowe, atomy chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupy trójfluorometylowe, Y ozna¬ cza rodnik alkilowy zawlierajacy do 10 atomów we¬ gla, alkenylowy zawierajacy do 10; atomów we¬ glla, winylowy, propenylowy, cykloalkilowy i cy- kloaJkenylowy, zawierajace do 10 atomów wegla, nizsza grupe jedno- dwu- i trójchilorowcoalikilowa, rodnik aryloallkilowy zawierajacy do 8 aitomów wegla, arylowy lub grupe heterocykliczna, < Z oznacza dwuwantosciowa grupe o wzo¬ rze * < S (CH^.j-, 22, 23 m oznacza liczlbe calkowita 3—5, przy czyni92119 11 strzalka w dwuwartosciowej grupie -«- Z oznacza, ze wiazanie obu wolnych wartosciowosci tej grupy z atomem N i atomem C w grupie o wzorze 8 nie jest dowolne lulb przebiega w spo¬ sób zaznaczony strzalka, Q oznacza dwuwairtoscio- wa grupe o wzorze 24, 25 lulb 26, w których p i g = 0, 1 lulb 2 lub 3, p + g = l, 2 lub 3, o wzo¬ rze 27, o wzorach 28, 29 luib 30, w których p i g — = 0 lulb 1, a p + g = 0 lub 1, lulb wzorach 31, 32, 38, przy czym we wzorach tych E oznacza atom tlenu luib siarki, G oznacza atom tleniu luib niz¬ szy rodnik alkilowy, Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, grupy nitrowe, cyjanowe, nizsze grupy dwualMiloaminowe, nizsze grupy alkiiloamkioka bonyllowe, nizsze grupy alkanoiloamiinowe, nizsze grupy alkoksykaubonyilowe, nizsze grupy alka- noilokisyilofwa, nizsze rodlniki alkilowe, nizsze grupy alkoksyiowej, sulfaimylowe, atomy chlo¬ ru, bromu, jodu, fluoru lub grupy trój- fluorametyfloiwie, przy czym strzaflka w gru¬ pie diwuwarttosciowej o wzorze 34 oznacza, ze wiazanie obu wolnych wartosciowosci tej grupy z d|woma atomami azotu grupy o wzorze 9 nie jest dowolne lecz zachodzi w sposób zaznaczony strzalka, M oznacza grupe o wzorze 35 luib 36, w którym p i g = 0, 1 lub 2, a P + g = 2 lulb 3 12 10 15 20 25 lub o wzorze 37 i w których E i G maja wyzej podane znaczenie, S oznacza grupe o wzorze 38, 39, 40 lub 41, przy czym we wzorze 38 R4, R5 i R6 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, niz¬ sze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkilotio, nizsze grupy alkilotiony- lowe, nizsze grupy ailkiilosulfonylowe, nitrowe, niz¬ sze grupy dwiualtoiioaiminowe, nizsze grupy alka- noiloaminowe, hydroksylowe, nizsze grupy alka- noiloktsyilowe, przy czyim zwiazki o wzorze 1 od¬ nosnie centrum asymetrii C* moga miec konfi¬ guracje jednego z dwóch mozliwych diastereoizo-^ merów o konfiguracji R luib S lub stanowic mie¬ szanine obu diaistereoizomerów, oraz ich nietok¬ sycznych, farmaceultycznyciir soli, zwlaszcza zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym A oznacza grujpe o wzorze 44, 45, 46, 47 lub 48, lub w którym B oznacza fenyl, pHmetylotiofenyl, p-metylofenyl, p- nmetoksyfenyl lub tienyM2), luib zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym C* ma konfiguracje R-, znamien¬ ny tym, ze kwas 6-aminopenicylanowy o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 4, w którym A, B i C* maja wyzej podane znaczenie i U oznacza grupe ^CN i/loib -COO- niz¬ szy alkil. * / \ /\-C0-NH-CH-C0-NH-CH-CH/ \/CH3 B / -CH XCH C00H Wzór \ B Wzór A H2N-CH—CH r N. U Wzór Z ,/"CH3 C00H H0-N=C U U Wzór 5 H2N-CH-C00H B Wzór 6 /l-CO-NH-CH-COOH I B X-C0-N- I Y „- wzór 3 Wzór 7 Wzór 892 119 A H-N N- Wzór 9 R. l\y==\ 2 R3 Wzor 10 *M C^CH2)n- ^ -^ Wzór 15 v Wzór 16 CH^ R1 *2 ¦Wzór 11 Wzór 12 RiHF R2 Wzór 17 CH3- *v tr\ CH3 Wzór 18 RlT^CH2)fr R2 Wzór 13 -N-(CHo) 'Z'm- nizszy a/kil l/tedr 21 wzór 14 Pt Wzór22 Wzór 19 6 I <—(cl=— ¦a SA CHo Wzór 20 6 O -(Ch— Wzór 26 -CH2, \ / I "*~C* 1,2,3 tub 4 6 G I G G 6 6 OtuM V ~~Y f(PóLuM $r23 "tC^OLubl C" Wztfr24 G ¦CCt Uub2 i s Wzór 27 G -(cv G "S—6(r%~ -M- Wzór 2892119 9 ? ^^C)p C- G G G I I ¦C (O- -M- Wzór 29 Wzór 32 \ Wzór 33 G I G G I G ¦Wzór 30 XH2 CH2 Wzór 31 '( jzy r{ T - Re Wzór 38 V Wzór 34 ^ 2,
3. 3.4 Lub 5 G Wzór 35 G e G E G I II I | | ¦iCjprC—iCfr- —(C4p— e—fC%- Wzór 36 Wzór 37 Wfe0r3S Wzór 40 Wzórli i? c Wzór 42 *-f /'l Wzór 4392 119 -0-CO-N i»t. CH3 Wzór 4A CL-fCH2)3-CO—N ist. Wzdr 45 ILJ-CO-N- ¦Lst CH: Wzór 46 VJ CO-N ist. CHz WzórA7 CD CC H-W XN—ist. CH2—CH2 Wzór 48 PL