PL94023B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego.Dotychczas jeden ze znanych sposobów otrzymy¬ wania kwasu 7-aminodezacetoksycefalosporanowego polega na tym, ze kwas 7-acyloaminodezacetoksyce- falosporanowy przeprowadza sie w ester sililowy, a nastepnie dziala sie kolejno pieciochlorkiem fos¬ foru, alkoholem i woda. Znany z publikacji R.R.Chauvette i wspólpracowników, zamieszczonej w J. Org. Chem. 36, 1259 (1971) oraz z opisów paten¬ towych holenderskich nr nr 66, 06872, 68, 12413 i belgijskich nr nr 718.824, 719.712 sposób otrzymy¬ wania kwasu 7-acyloaminodezacetoksycefalospora- nowego, polega na wytworzeniu estru penicyliny, najczesciej estru 2,2,2-trójchloroetylowego, utlenie¬ niu go do sulfotlenku, transformacji do cefalospory- ny i odblokowaniu grupy karboksylowej.Niedogodnoscia opisanego sposobu jest to, ze kwas 7-acyloaminodezacetoksycefalosporanowy uzy¬ skuje sie w wielostopniowym, czaso- i pracochlon¬ nym procesie przeksztalcania penicylin, trudnym do przeprowadzenia w przemysle.Ponadto istnieje koniecznosc stosowania wieloeta¬ powego przejscia od cefalosporyny do kwasu 7-ami- nodezacetoksycefalosporanowego poprzez odbloko¬ wanie grupy karboksylowej, ponowne zabezpiecze¬ nie tej grupy estrami sililowymi w celu wyelimi¬ nowania ubocznej reakcji dekarboksylacja w wy¬ niku której powstaja produkty biologicznie nieakty¬ wne, wytworzenie iminoestru oraz jego hydrolize.Etapy te sa trudne do przeprowadzenia w przemy¬ sle i wplywaja na mala wydajnosc produktu kon¬ cowego.Przyjmujac srednie wydajnosci opisanych etapów na poziomie 80%, koncowa wydajnosc kwasu 7-ami- nodezacetoksyfalosporanowego ksztaltuje sie w gra¬ nicach 25—30% w przeliczeniu na wyjsciowa peni¬ cyline naturalna.Sposób otrzymywania kwasu 7-aminodezaceto- ksycefalosporanowego wedlug wynalazku polega na tym, ze na estry acetoksymetylowe cefalosporyn o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza acyl wystepujacy w penicylinach natu¬ ralnych w postaci reszty kwasu fenoksy- lub feny¬ looctowego, w srodowisku rozpuszczalnika organicz¬ nego oraz w temperaturze pokojowej dziala sie nadmiarem pieciochlorku fosforu i pirydyny lub innej zasady organicznej, a nastepnie alkoholem, korzystnie metylowym i woda, zas po ustawieniu pH warstwy wodnej na wartosc 4—4,5 produkt koncowy krystalizuje sie.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest jego pro¬ stota oraz wyeliminowanie stadiów reakcji zwiaza¬ nych z hydroliza estrów i ponownym zabezpiecze¬ niem grupy karboksylowej estrami sililowymi. Sol- woliza estrów acetoksymetylowych cefalosporyn wobec pieciochlorku fosforu, alkoholu i wody, pro¬ wadzaca do odblokowania grupy karboksylowej i powstania kwasu 7-aminodezacetoksycefalospora- nowego jest efektem nieoczekiwanym w stosunku 94 0233 94 023 4 do dotychczas znanych wlasnosci estrów acetoksy- metylowych oraz innych estrów acyloksyalkilowych w aspekcie istniejacej literatury.W publikacji J. Med. Chem. 13, 607 (1970) oraz w opisach patentowych francuskich nr 72.11.910, 5 .20.209, szwajcarskim nr 525.241, opisie patento¬ wym RFN DOS Nr 2.215.039 rózne estry acyloalki- lowe penicylin i cefalosporyn pod dzialaniem pie- ciochlorku fosforu przechodza w nastepnych eta¬ pach tej reakcji w estry acyloksyalkilowe kwasu io 6-aminopenicylanowego lub 7-aminocefalosporano- wego. Innymi slowy estry tego typu w opisa¬ nych warunkach wykazuja duza odpornosc na d2^attieM^ieciochlorku fosforu i stanowia ochro¬ ne? ifrupjjkarbpksylc^ej penicylin i cefalosporyn. 15 Stwierdzono, ze* jedjynie estry acetoksymetylowe cefalosporyn ulegaja iakiej reakcji, bowiem w in- nycffl^CSMwfli^ nctaecetolowych grupa karboksylowa w^ycil^J^n^aeh'|l!it ulega odblokowaniu.Dodatkowa zaleta stosowania estrów acetoksyme- 20 tylowych do otrzymywania kwasu 7-aminodezace- toksycefalosporanowego jest prosty i wydajny spo¬ sób ich otrzymywania, co pozwala na uzyskanie 7-ADCA z ponad 45°/o wydajnoscia w przeliczeniu na wyjsciowa penicyline benzylowa. 25 Sposób wedlug wynalazku ilustruja podane ni¬ zej przyklady.Przyklad I. 420 mg (1 mM) estru acetoksy- metylowego kwasu 7-fenoksyacetamidodezacetoksy- cefalosporanowego zawiesza sie w 20 ml suchego 30 benzenu, dodaje sie 0,12 ml (1,5 mM) suchej piry¬ dyny i uruchamia mieszanie mechaniczne. Ester po¬ zostaje czesciowo nierozpuszczalny. Do mieszaniny dodaje sie w jednej porcji 312 mg (1,5 mM) spro¬ szkowanego pieciochlorku fosforu. Reszta krystali- 35 cznego estru rozpuszcza sie i z. poczatkowo klarow¬ nego roztworu zaczynaja wydzielac sie krysztaly.Reakcje prowadzi sie przez dwie godziny, nastep¬ nie dodaje sie 5 ml osuszonego metanolu i po chwili odparowuje rozpuszczalniki pod próznia. 40 Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml meta¬ nolu i wstawia sie na noc do lodówki. Nastepnie odparowuje prózniowo metanol, dodaje sie wody i metna zawiesine ekstrahuje dwukrotnie 5 ml octanu etylu. Warstwe wodna alkalizuje sie 1 N 45 roztworem wodorotlenku sodu do pH 4. Zapocza¬ tkowuje sie krystalizacje i odstawia na dwie go¬ dziny do lodówki. Po odsaczeniu, przemyciu i wy¬ suszeniu krysztalów otrzymuje sie 185 mg 7-ADCA, co stanowi 86,5% wydajnosci teoretycznej. Widma w podczerwieni i NMR sa zgodne ze standardo¬ wymi.Z miareczkowania jodometrycznego otrzymuje sie 96,7 proc. czystej substancji, zawierajacej wiazania betalaktamowe.Przyklad II. 1,616 mg (4 mM) estru aceto- ksymetylowego kwasu 7-fenyloacetamidodezaceto- ksycefalosporanowego jak w przykladzie I, za¬ wiesza sie w benzynie z pirydyna i traktuje piecio- chlorkiem fosforu. Po dwóch godzinach reakcji w pokojowej temperaturze dodaje sie 5 ml suche¬ go metanolu i odparowuje rozpuszczalniki. Oleista pozostalosc traktuje sie 10 ml metanolu i po uply¬ wie kwadransa odparowuje prózniowo, dodaje 10 ml wody i alkalizuje do pH 8,5. Dodaje sie octanu etylu i warstwe wodna oddziela, a nastepnie doda¬ je sie wegla aktywnego do odbarwienia roztworu i klarowny, bezbarwny roztwór zakwasza rozcien¬ czonym kwasem solnym do pH 4. Czysty kwas 7-ADCA krystalizuje w ilosci 805 mg w postaci bialych platków. Czystosc stwierdzona jodometry- cznie przekracza 97%. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania kwasu 7-aminodezacetoksy- cefalosporanowego, znamienny tym, ze na estry acetoksymetylowe cefalosporyn o wzorze przed¬ stawionym na rysunku, w którym R oznacza acyl wystepujacy w penicylinach naturalnych w posta¬ ci reszty kwasu fenoksy- lub fenylooctowego, w roztworze rozpuszczalnika organicznego dziala sie w temperaturze pokojowej nadmiarem pieciochlor¬ ku fosforu i pirydyny lub innej zasady organicz¬ nej, a nastepnie alkoholem, korzystnie, metylo¬ wym i woda, zas po ustawieniu pH warstwy wod¬ nej na wartosc 4—4,5 produkt koncowy krysta¬ lizuje sie. R—NH- —N. ^J—CH3 C00—CH2-OCOCH3 OZGral. Lz. 1698 (115 egz.) Cena 10 zl PL