Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnyth cyklopentanu, a w szcze¬ gólnosci pochodnych .kwasu 5-transprostenowego, wykazujacych aktywnosc luteolityczna. Dzieki temu nowe zwiazki sa uzyteczne jako srodki antykon- 5 cepcyjne, srodki wywolujace prace porodowa, prze¬ rywajace ciaze, regulujace cykl rujowy, obnizajace cisnienie krwi, usuwajace skurcz oskrzeli, hamu¬ jace agregacje plytek krwi i wydzielanie soku zoladkowego, a takze jako dodatki do nasienia 10 przy sztucznym unasienianiu zwierzat domowych, powodujac wzrost skutecznosci unasieniania, zwlaszcza u swin i u bydla.Nowe pochodne prostanu, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa objete wzorem ogólnym 1, 15 w którym R1 oznacza rodnik karboksylowy lub alkoksykarbonylowy do 11 atomów wegla, albo R2 oznacza rodnik hydroksylowy a R3 oznacza atom wodoru albo R2 i R3 razem tworza grupe ketonowa, A oznacza rodnik etylenowy lub trans- 20 winylenowy, Y oznacza bezposrednie wiazanie, albo rodnik alkilidenowy lub alkilidenoksy o 1—5 atomach wegla, w którym czesc alkilidenowa jest zwiazana z atomem wegla grupy —CH/OH/— a atom tlenu jest zwiazany z podstawnikiem R4, R4 25 oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy, które moga byc niepodstawione lub podstawione atoma¬ mi chlorowca, rodnikami nitrowymi, hydroksylo¬ wymi lub fenylowymi, albo rodnikami alkilowy¬ mi, alkenylowymi, chlorowcoalkilowymi, alkoksy- 30 2 lowymi, alkenyloksylowymi lub acyloaminowymi, kazdy zawierajacy do 4 atomów wegla, lub rodni¬ kami dwualkiloaminowymi, w których alkil za¬ wiera 1—3 atomy wegla, przy czym pochodna o wzorze 1 moze byc podstawiona przy atomie wegla 2, 3 lub 4 rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla. Wzór 1 obejmuje takze sole dopusz¬ czalne farmaceutycznie lub weterynaryjnie dla tych zwiazków, dla których R1 oznacza rodnik karboksylowy.Odpowiednim rodnikiem o symbolu R1 oznacza¬ jacym rodnik alkoksykarbonylowy, jest rodnik metoksykarbonylowy, etoksykarbonylowy, n-buto- ksykarbonylowy lub n-decyloksykarbonylowy, a zwlaszcza rodnik alkoksykarbonylowy do 5 ato¬ mów wegla.Odpowiednikiem rodnikiem o symbolu Y oznacza¬ jacym rodnik alkilidenowy, lub odpowiednim pod¬ stawnikiem czesci alkilidenowej rodnika o symbo¬ lu Y oznaczajacego rodnik alkilidenoksylowy, jest rodnik metylenowy, etylidenowy, izopropylidenowy, propylidenowy, 1-metylopropylidenowy lub 1-ety- lopropylidenowy, a w szczególnosci rodnik o 1—3 atomach wegla, zwlaszcza metylenowy lub izopro¬ pylidenowy.Odpowiednimi podstawnikami chlorowcowymi w rodniku R4 sa atomy chloru, bromu lub fluoru, a odpowiednie podstawniki alkilowe, alkoksy, alkenylowe, alkenyloksy lub acyloaminowe do 4 atomów wegla sa takie jak metylowy, III-rzed.- 95 791 \95 791 3 -butylowy, allilowy, metoksy,, alliloksy lub ace- tamido, odpowiednie podstawniki chlorowcoalki- lowe o 1—4 atomach wegla to rodnik chloroalki- lowy lub fluoroalkilowy, np. trójfluorometylowy.Korzystny rodnik dwualkiloaminowy to rodnik 5 o jednakowych alkilach, np. dwumetyloaminowy.Zatem odpowiednimi podstawionymi rodnikami arylowymi sa chlorofenylowy, chloronaftylowy, bromofenylowy, fluorofenylowy, tolilowy, ksyli- lowy, metylonaftylowy, Ill-rz.-butylofenylowy, me- 10 tylochlorofenylowy, trójfluorometylofenyIowy, hy- droksyfenylowy, metoksyfenylowy, metoksynafty- lowy, bifenylilowy, dwumetyloaminofenylowy i czterowodoronaftylowy.Korzystne rodniki arylowe zawieraja nie* wiecej niz 2 podane powyzej podstawniki. W szczegól¬ nosci R4 oznacza rodnik fenylowy, 1-naftyIowy, 2-naftylowy, 2-, 3- i 4-chlorofenylowy, 4-bromo- fenylowy, 2-, 3- i 4-fluorofenylowy, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 20 2,6-, 3,4- i 3,5-dwucholorofenylowy, 2-, 3- i 4-to- lilowy, 2,3-, 3,4-, i' 3,5-ksylilowy, 4-IIIrz.-butylo- fenylowy, 3-allilofenylowy, 3-trójfluorometylofeny- lowy, 4-hydroksyfenylowy, 2-, 3- i 4-metoksyfeny- lowy, 4-bifenylilowy, 3-dwumetyloaminofenylowy, 25 2-chloro-4-metylofenylowy, l-chloro-2-naftylowy, 4-chloro-2-naftylowy, 6-metylo-2-naftylowy, 6-me- toksy-2-naftylowy i 5, 6, 7, 8-czterowodoro-2-nafty- lowy.Szczególnie korzystnymi rodnikami arylowymi 30 sa rodniki fenylowy, 3- i 4-chlorofenylowy oraz 3- i 4-trój fluorometylofenylowy. Odpowiednim rod¬ nikiem alkilowym do 4 atomów wegla wystepu¬ jacym jako podstawnik przy atomach wegla 2, 3 lub 4 jest rodnik metylowy, korzystnie przy ato mie wegla 2.Farmaceutycznie lub weterynaryjnie dozwolony¬ mi solami sa takie sole, jak amoniowe, alkiloamo- niowe zawierajace 1—4 rodników alkilowych kazdy o 1—6 atomach wegla, alkanoloamoniowe zawie- 40 rajace 1—3 rodników 2-hydroksyetylowych i sole metali alkalicznych, takie jak sole trójetyloamo- niowe, etanoloamoniowe, dwuetanoloamoniowe, so¬ dowe i potasowe.Zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej cztery 45 asymetryczne atomy wegla, a mianowicie atomy wegle 8, 11, 12 i 15, przy czym wzgledna konfi¬ guracje trzech z nich, a mianowicie atomów wegla 8, 11 i 1-2 zaznaczono we wzorze 1. Ponadto atomy wegla 2, 3, 4, 9 i 16 moga byc podstawione asy- 50 metrycznie, tak ze zwiazki o wzorze 1 wystepowac moga w co najmniej dwóch odmianach optycznie czynnych. Uzyteczne wlasciwosci racematu w róz¬ nym stopniu odnosza sie do izomerów optycznych i wobec tego wynalazek obejmuje swym zakresem 55 tak racemiczna odmiane zwiazków jak i kazda odmiane optycznie czynna wykazujaca wyzej opi¬ sane wlasciwosci uzyteczne, przy czym sposób otrzymywania tych odmian optycznie czynnych oraz sposób okreslania ich indywidualnych wlasci- w wosci biologicznych sa znane.Powyzsza definicja dotyczy obu epimerów C-15.Wszystkie wzory chemiczne, podane w dalszej czesci opisu, przedstawiaja te sama stereochemie 65 przy atomach wegla C-8, 9, 11 i 12, jaka poka¬ zano we wzorze 1.Szczególna grupe pochodnych cyklopentanu wy¬ twarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik karboksylowy lub metoksykarbonylowy, zwlaszcza rodnik karboksylowy, R2 oznacza rodnik hydro¬ ksylowy a R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem tworza grupe ketonowa, A oznacza rodnik trans-winylenowy, Y oznacza bezposrednie wiaza¬ nie lub rodnik metylenowy, izopropylidenowy, me- tylenoksy lub izopropylidenoksy, R4 oznacza rod¬ nik fenylowy, 3- lub 4-chlorofenylowy lub 3- lub 4-trójfluorometylofenylowy, a w przypadku wy¬ twarzania zwiazków w których wzorze R1 oznacza rodnik karboksylowy, farmaceutycznie lub wete¬ rynaryjnie dozwolone sole, jak podano powyzej.Korzystna grupe zwiazków, ze wzgledu na wy¬ soka aktywnosc luteolityczna, stanowia pochodne cyklopentanu o wzorze 1, w którym Y oznacza rodnik metylenoksy a R4 oznacza rodnik fenylo¬ wy lub naftylowy, ewentualnie podstawione rod¬ nikiem chloro-, fluoro- lub trójfluorometylowym, a zwlaszcza te pochodne cyklopentanu, w których wzorze R1 oznacza rodnik karboksylowy, rhetoksy- karbonylowy lub etoksykarbonylowy, R2 oznacza rodnik hydroksylowy, R3 oznacza atom wodoru, A oznacza rodnik trans-winylenowy, Y oznacza rodnik metylenoksy a R4 oznacza rodnik 3- lub 4-chlorofenylowy, albo 3- luib 4-trójfluorometylo- fenylowy.Korzystna grupe pochodnych cyklopentanu wedlug wynalazku, ze wzgledu na zdolnosc ha¬ mowania wydzielania soku zoladkowego, stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza rodnik izopropylidenoksy, a' R4 oznacza rodnik chlorofe¬ nylowy lub trójfluorometylofenylowy, a zwlaszcza te zwiazki, w których R1 oznacza rodnik karbo¬ ksylowy, metoksykarboksylowy lub etoksykarbo¬ nylowy, zwlaszcza karboksylowy, R2 oznacza rod¬ nik hydroksylowy, a R3 oznacza atom wodoru, albo, korzystnie, R2 i R3 razem tworza grupe ke¬ tonowa, A oznacza rodnik trans-winylenowy, Y oznacza rodnik izopropylidenoksy v a R4 oznacza rodnik chlorofenylowy, a zwlaszcza rodnik 4-chlo¬ rofenylowy.Jako konkretne korzystne pochodne cyklopen¬ tanu o wzorze 1 wymienia sie kwas 16-(3-chloro- fenoksy)-9a, Ha, 15-trójhydroksy-17, 18, 19, 20 — czteronor-5-trans, 13-trans-prostodienowy, kwas 9a, Ha, 15-trójhydroksy 16-(3-trójfiuorometylofeno- ksy)-17, 18, 19, 20-czteronor-5-trans, 13-trans-pro- standienowy, kwas 16-(4-chlorofenoksy)-lla, 15- -dwuhydroksy-16-metylo-9-keto-18, 19, 20-trójnor- -5-transx 13-transprostadienowy, kwas 9a, lla, 15- trójhydroksy-16-fenylo-17, 18, 19, 20-czteronor-5- trans, 13-transprostadienowy, kwas Ha, 15-dwu- hydroksy-9-keto-16-fenylb-17, 18, 19, 20-tetranor- -trans, 13-transprostadienowy i kwas Ha, 15-trój- hydroksy-9-keto-15-(4-trójfluorometylofenylo)-16, 17, 18, 19, 20-piecionor-5-trans, 13-trans-prostadie- nowy.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania nowych pochodnych cyklopentanu o wzorze ogólnym 1,5 95 791 6 w którym R1, R2, R3, R4, A i Y maja znaczenia podane wyzej przy definiowaniu tego wzoru, po¬ lega na tym, ze rozdziela sie mieszanine pochod¬ nej 5-trans-cyklopentanu o wzorze 1 i odpowied¬ niego izometru 5-cis.Odpowiednia metoda wydzielania zwiazku 5- trans o wzorze 1 z mieszaniny zwiazków 5-cis i 5-trans jest chromatografia, na przyklad na zelu krzemionkowym nasyconym azotanem srebra, lecz mozna stosowac i inne znane metody rozdzielania mieszanin cis-trans, np. krystalizacje frakcyjna.Wyjsciowa mieszanine izomerów cis i trans, z której sposobem wedlug wynalazku wydziela sie izomer trans, mozna otrzymac, na przyklad, z lak- tolu o wzorze 2, w którym A, Y i R4 maja wyzej podane znaczenia, a R11 i R12 kazde niezaleznie oznacza rodnik czterowodoropiran-2-ylowy lub al- kanoilowy, w reakcji z ylidem wytworzonym z soli (4-karboksybutylo)Ttrójfenylofosfoniowej, np. z bromku i butylolitu w rozpuszczalniku, np. w sul- folanie, i hydrolize grup ochronnych R11 i Ri2.Jesli w powyzszej reakcji wytwarzania ylidu sto¬ suje sie zasade sodowa, wówczas otrzymuje sie mieszanine, która w przewazajacym stopniu za¬ wiera izomer cis, natomiast uzycie butylolitu w sulfolanie daje mieszanine zawierajaca do okolo 40%i izomeru trans. Grupy ochronne R11 i R12 usuwa sie przez potraktowanie kwasem, na przy¬ klad kwasem octowym, lub zasada, na przyklad weglanem potasu w metanolu.Wyjsciowa mieszanine izomerów cis i trans mozna takze otrzymac przez fotolize latwiej dostepnego izomeru cis, np. napromieniowujac go, w pozba¬ wionym tlenu roztworze benzen/metanol zawiera¬ jacym 2 równowazniki siarczku dwufenylowego, swiatlem o dlugosci fali 350 nanometrów przez okres 24 godzin.Jest rzecza oczywista, ze postac optycznie czynna zwiazku mozna otrzymac albo przez rozdzielenie racematu albo przez uzycie postaci optycznie czyn¬ nej wyjsciowego surowca.Jak wspomniano na wstepie, pochodne cyklo- pentanu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc luteolityczna. Na przyklad kwas 16-(3-chlorofenoksy)-9a, lla, 15a-trójhydro- ksy-5-trans, 13-transprostadienowy w badaniu lu- teolitycznym u chomika, przy podawaniu podskór¬ nym, wykazuje dzialanie 50 razy silniejsze niz prostaglandyna F2a. W zwiazku z tym nowe po¬ chodne o wzorze 1 sa uzyteczne np. do wywoly¬ wania pracy porodowej i w tym celu stosuje sie je w taki sam sposób jak naturalne prostaglandy- ny Ej i E2, a który polega na dozylnym, pozaja- jowym lub doowodnionym podawaniu jalowych, w zasadzie wodnych roztworów zawierajacych 0,01—10 mikrogramów/ml, korzystnie 0,01—1 mi- krogram/ml substancji czynnej, az do rozpoczecia pracy porodowej. Z tym przeznaczeniem nowe zwiazki moga byc uzyte lacznie lub równoczesnie ze stymulatorem miesnia macicy, takim jak oksy¬ tocyna, w sposób znany w przypadku stosowania prostaglandyny F2a lacznie lub równoczesnie z oksytocyna w celu wywolania pracy porodowej.Zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku moze byc stosowany do regulacji cyklu ru¬ jowego u zwierzat lacznie lub równoczesnie z go- nadotropina, taka jak PMSG (gonadotropina s surowicy klaczy ciezarnych) lub HCG (ludzka go¬ nadotropina komórkowa) w celu przyspieszenia rozpoczecia nastepnego cyklu.Srodek farmaceutyczny lub weterynaryjny za¬ wiera pochodna cyklopentanu o wzorze 1 razem z farmaceutycznie lub weterynaryjnie dozwolonym rozcienczalnikiem,, lub nosnikiem.Srodek moze byc w postaci odpowiedniej do podawania /doustnego, takiej jak tabletki lub kapsulki, w postaci odpowiedniej do inhalacji, .takiej jak aerozol lub roztwór do rozpylania, w postaci odpowiedniej do podawania pozajelito¬ wego, takiej jak jalowe wodne lub olejowe roz¬ twory lub zawiesiny do wstrzykiwania, albo w postaci czopków do stosowania doodbytniczego lub dopochwowego. Wytwarza sie je znanymi meto¬ dami, przy czym moga zawierac zwykle stosowane zarobki.Przykladowy przepis na srodek farmaceutyczny do wstrzykiwania: Skladnik % wag./obj. kwas 16-(4-chlorofenoksy)-9a, lla, 15- trójhydroksy-17, 18, 19, 20-czteronor-5- trans-prostadienowy 0,003 fosfonian sodowy 2,90 wodorofosforan sodowy 0,30 woda do iniekcji" do 100 Fosforan sodowy rozpuszcza sie w okolo 80% wody, po czym dodaje i rozpuszcza pochodna kwa¬ su prostadienowego, a nastepnie wodorofosforan sodowy. Roztwór' po doprowadzeniu do pelnej objetosci woda do iniekcji i ustaleniu pH 6,7—7,7 przesacza sie aby usunac czesci stale, wyjalawia 40 przez filtracje i napelnia w warunkach aseptycz- nych jalowe ampulki ze szkla obojetnego. Bez¬ posrednio przed uzyciem zawartosc ampulki roz¬ ciencza sie chlorkiem sodowym wedlug Farma¬ kopei Brytyjskiej. 45 Wynalazek objasniaja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, ponizsze przyklady.Przyklad I. Mieszanine kwasu 16-(3-chloro- fenoksy)-9a, Ilia, 15a-trójhydroksy-17, 18, 19, 20- czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowego i odpo- 50 wiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans poddano chro¬ matografii cienkowarstwowej na plytkach pokry¬ tych zelem krzemionkowym Merck'a GF 254, uprzednio nasyconym azotanem srebra. Chroma- - togramy rozwijano 10% kwasem octowym w octa- 55 nie etylu i polozenie rozdzielonych zwiazków usta¬ lano w wycinku zelu usunietym z jednego boku plytki, przy pomocy natrysniecia wycinka roztwo¬ rem siarczanu cerowego i wywolania przez ogrza¬ nie. 60 Izomer trans wykazywal wartosc Rf = 0,4, izo¬ mer cis'wartosc Rf = 0,3. Wycinki zelu odpowia¬ dajace polozeniem izomerowi trans wyodrebniono z plytki i wymyto z nich zadany kwas 16-(3-chlo- w rofenoksy)-9a, lla, 15a-trójhydroksy-17, 18, 19, 20-95 791 8 czteronor-5-trans, 13-trans-prostadienowy. Widmo NMR w deuterochloroformie wykazalo nastepujace charakterystyczne wartosci <5: 2,28 , 2 H , triplet, CH2—COOH 3,98 , 3 H „ multiplet | 4,16 , 1 H , multiplet | CH«0— 4,46 , 1 H , multiplet J ,50 , 2 H , multiplet, protony olefinowe ,6-trans ,70 , 2 H , multiplet, protony olefinowe 13, 14-trans 6,8 — 7,4 , 4 H , multiplet, protony aromatyczne.Widmo masowe pochodnej cztero/trójmetylosili- lowej/ wykazalo (M-CH3)+=697, 3000 (wyliczono dla C34H61C106Si4 = 697,3017).Wyjsciowa mieszanine zwiazków 5-cis, 13-trans i 5-trans, 13-trans otrzymano w nastepujacy spo¬ sób: 156 mg (0,35 milimola) bromku (4-karboksybu- tylo)trójfenylofosfoniowego suszono przez godzine w 60°C pod zmniejszonym cisnieniem, po czym rozpuszczono w 2,7 ml sulfolanu w atmosferze obojetnej. Do otrzymanego roztworu wkroplono 290 mikroiitrów 2,29 molarnego roztworu n-butylo- litu w heksanie i calosc mieszano w 35°C przez 45 minut. 67 mg (0,13 milimola) 4-/?-(4-/3-chloro- fenoksy)-3a-czterowodoropiranyloksy-2-(-butenylo- l-trans)-2, 3, 3a/?, 6a/?-czterowodoro-2-hydroksy- 5a-(czterowodoropiranyloksy-2/-cyklopenteno(b)fu- ranu poddano destylacji azeotropowej z toluenem i osuszono pod zmniejszonym cisnieniem, po czym rozpuszczono w mieszaninie 0,8 ml sulfolanu i 0,27 ml toluenu i dodano do roztworu zwiazku fosforowego. Po uplywie 2 godzin mieszanine roz¬ cienczono 10 ml wody i ekstrahowano czterokrot¬ nie po 10 ml eteru.Ekstrakty eterowe odrzucono, a roztwór wodny doprowadzono do pH 3,0 In kwasem szczawiowym i i ekstrahowano pieciokrotnie po 10 ml miesza¬ niny 1:1 eteru i pentanu. Ekstrakty polaczono i po osuszeniu odparowano z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc oczysz¬ czono metoda cienkowarstwowej chromatografii preparatywnej na plytkach pokrytych zelem krze¬ mionkowym GF 254 przy uzyciu 5% roztworu me¬ tanolu w chlorku metylenu, otrzymujac miesza¬ nine kwasu 16-(3chlorofenoksy)-9a-hydroksy-ll«, 15a-dwu(czterowodoropiranyloksy-2)-17, 18, 19, 20- czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowego i odpo¬ wiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans, o wartosci FF = 0,3.Mieszanine 63 mg eterów dwu-(czterowodoropi- ranylowych) rozpuszczono w 0,46 ml czterowodo- rofuranu, po czym dodano 3,7 ml mieszaniny 2 : 1 kwasu octowego i wody i calosc przez 2 godziny ogrzewano w 50°C. Otrzymana pozostalosc osu¬ szono przy pomocy destylacji azeotropowej z to¬ luenem, otrzymujac zadana mieszanine zwiazków -cis, 13-trans i 5-trans, 13-trans.Przyklad II. Postepowano jak w pierwszej czesci przykladu I z ta róznica, ze zamiast 16-(3- chlorofenoksy)-zwiazku jako zwiazku wyjsciowego uzyto odpowiedni 16-(3-trójfluorometylofenoksy)- zwiazek, otrzymujac kwas 9a, lla, 15-trójhydro- • 40 45 50 55 60 ksy-16-(3-trójfluorometylofenoksy)-17, 18, 19, 20- czteronor-5-trans, 13-trans-prostadienowy, o war¬ tosci Rf = 0,4 (10% kwas octowy w octanie etylu, zel krzemionkowy nasycony azotanem srebra).Widmo NMR w szesciodeuteroacetonie wykazalo nastepujace charakterystyczne wartosci 8: 2,28 , 2 H, triplet , —CH2.COOH 3,9 — 4,6 , 5 H , multiplet , CH—O— ,45 , 2 H , multiplet, protony olefinowe ,6-trans ,65 * , 2 H , multiplet, protony olefinowe 13, 14-trans 7.1 — 7,8 , 3 H , multiplet, protony aromatyczne. 16-(3-trójfluorometylofenoksy)-zwiazek, stosowa¬ ny jako zwiazek wyjsciowy, wytworzono w sposób opisany w drugiej czesci przykladu I, z ta róznica, ze zamiast 3-chlorofenoksy-zwiazku uzyto odpo¬ wiedniej pochodnej 3-(trójfluorometylo-fenoksy/bu- tenylocyklopenteno(b)furanu.Postepowano podobnie, stosujac odpowiedni wyj¬ sciowy 16-(chlorofenylo)-16-metylo-9-keto-zwiazek i otrzymano kwas 16-(4-chlorofenylo)-lla, 15-dwu- hydroksy-16-metylo-9-keto-18, 19, 20-trójnor-5- trans, 13-trans-prostadienowy o Rf = 0,4 (1% kwas octowy w octanie*etylu). Widmo masowe pochod¬ nej 9-metoksymu-trój(trójmetylosililowej) wyka¬ zalo (M—CH3)+ = 680,3046 (wyliczone dla C25H48NO5Si3=680,3025). .P*r z y k l a d III. Postepowano jak w pierwszej czesci przykl. I, z ta róznica, ze zamiast 16-(3-chlo- rofenoksy)-zwiazku uzyto odpowiedni 16-fenylo- zwiazek, otrzymujac kwas 9a, lla, 15a-trójhydro- ksy-16-fenylo-17, 18, 19, 20-czteronor-5-trans, 13- trans-prostadienowy, o wartosci Rf = 0,35 (10% kwas octowy w octanie etylu, zel krzemionkowy nasycony azotanem srebra). Widmo NMR w szes¬ ciodeuteroacetonie wykazalo nastepujace charakte¬ rystyczne wartosci 8: 2,28 , 2 H , triplet , —CH2COOH 2,8 , 2 H , multiplet , —CH2C6H5 3,5 — 4,5 , 7 H , multiplet CH—O— oraz — OH ,5 , 4 H , multiplet , protony olefinowe 7.2 , 5H , singlet, protony aromatyczne.Widmo masowe pochodnej cztero (trójmetylosi- lilowej) wykazalo M+= 647,3360 (wyliczono dla C33H5905Si4 = 647,3443)".Wyjsciowa mieszanine zwiazków 5-cis, 13-trans i 5-trans, 13-trans mozna otrzymac w sposób jak opisano w ostatniej czesci przykladu I, stosujac oba epimery C-3 w lancuchu bocznym 2, 3, 3a^, 6a^-czterowodoro-2-hydroksy-4/?-(4-fenylo-3-(czte- rowodopiranyloksy-2(-butenylo-l-trans)-5a-(czte- rowodoropiranyloksy-2/-cyklopeinteno(b)-furanu i otrzymujac mieszanine obu epimerów C-15 kwasu 9a-hydroksy-16-fenylo-lla, 15-dwu(czterowodoropi- ranylo-2)-17, 18, 19, 20-czteronor-5-cis, 13-trans- prostadienowego oraz obu epimerów C-15 odpo¬ wiedniego zwiazku 5-trans, 13-cis. 200 g mieszaniny eterów dwu-(czterowodoropi- ranylowych-2) rozpuszczono w 4,2 ml czterowo- dorofuranu, dodano 11,5 ml mieszaniny 2:1 kwasu octowego i wody, ogrzewano przez godzine w9 95 791 50°C, osuszono stosujac destylacje azeotropowa z toluenem i otrzymano mieszanine obu epimerów C-15 kwasu 9a, lla, 15-trójhydroksy-16-fenylo- 17, 18, 19, 20-czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowego oraz obu epimerów C-15 odpowiedniego zwiazku 5 -trans, 13-trans.Mieszanine obu par epimerów rozdzielono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na* plyt¬ kach pokrytych zelem krzemionkowym Merck'a GF 254. Chromatogramy rozwijano 3% kwasem 10 octowym w ostanie efylu. Otrzymano mieszanine bardziej polarnych epimerów C-15 zwiazków 5-cis, 13-trans i 5-trans, 13-cis o RF = 0,25, stanowiaca zadany surowiec wyjsciowy oraz mieszanine mniej polarnych epimerów C-15 zwiazków 5-cis, 13-trans 15 i 5-trans, 13-trans o RF = 0,35.Przyklad IV.'Postepowano jak w pierwszej czesci przykladu I, z ta róznica, ze zamiast 16-(3- -chlorofenoksy)- zwiazku uzytoy odpowiedni 9-keto- 20 -16-fenylo-zwiazek, otrzymujac kwas lla, 15a- -dwuhydroksy-9-keto-16-fenylo- 17, 18, 19, 20-czte- ronor-5-trans, 13-trans-prostadienowy o RF = 0,35 (10% kwas octowy w octanie etylu, zel krzemion¬ kowy nasycony azotanem srebra). Widmo NMR 25 w szesciodeuteroacetonie wykazalo nastepujace charakterystyczne wartosci d: 2,85 , 2 H , multiplet, -CH2C6H5 3,5^,5 , 5 H , multiplet, CH-0- oraz -OH ,4 , 2 JI , multiplet, protony olefinowe 30 , 6-trans ,6 . , 2 H , multiplet, protony olefinowe . 13, 14-trans 7,2 , 5 H , singlet, protony aromatyczne.Widmo masowe pochodnej trój(trójmetylosililo)- 35 -9-metoksymu wykazalo M+ = 617,3358 (wyliczono dla C32H55N05Si3 = 617,3388). Wyjsciowa mieszani¬ ne zwiazków 5-cis, 13-trans i 5-trans, 13-trans otrzymano nastepujaco: 737 mg mieszaniny zlozonej z obu epimerów 40 C-15 kwasu 9a'-hydroksy-16-fenylo-lla, 15-bis(czte- rowodoropiranyloksy-2)- 17, 18, 19, 20-czteronor- -5-cis, 13-trans-prostadienowego i obu epimerów C-15 odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans, wy¬ tworzona w sposób jak opisano w drugiej czesci 45 przykladu III, rozpuszczono w 16 ml czystego ace¬ tonu, oziebiono do temperatury 0°C, dodano 0,45 ml odczynnika Jones'a (kwas chromowy w acetonie) i przez 15 minut mieszano w tej temperaturze.Nastepnie dodano 3 krople izopropanolu i octan 50 etylu, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, osuszono i odparowano rozpu¬ szczalnik. Otrzymano mieszanine zlozona z obu epimerów C-15 kwasu 9-keto-16-fenylo-lla, 15- -dwu(czterowodoropiranyloksy-2)- 17, 18, 19, 20- 55 -czteronor-5-cis, 13-trans-prostadienowego i obu epimerów C-15 odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans, o RF = 0,3 (5% metanol w dwuchlorku metylenu).Roztwór 761 mg otrzymanej mieszaniny epime- *° rów w mieszaninie 29 ml kwasu octowego, 15 ml wody i 16 ml czterowodofuranu mieszano przez godzine w temperaturze 50°C. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano mieszanine obu epi¬ merów C-15 kwasu lla, 15a-dwuhydroksy-9-keto- 65 -16-fenylo- 17, 18, 19, 20-czteronor-5-cis, 13-trans- -prostadienowego i obu epimerów odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans.Epimery C-15 rozdzielono w sposób jak opisano w koncowej czesci przykladu III, otrzymujac za¬ dana mieszanine bardziej polarnych epimerów C-15 zwiazków 5-cis, 13-trans i 5-trans, 13-trans.Przyklad V. Mieszanine 15-(4-trójfluorome- tylofenylo)-9-keto-lla, 15a-dwuhydroksy- 16, 17, 18, 19, 20-piecionor-5-cis, 13-trans-prostadienianu metylu oraz odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13- -trans poddano chromatografii cienkowarstwowej na plytkach pokrytych zelem krzemionkowym Merck'a GF 254 nasyconym azotanem srebra. Chro¬ matogramy rozwijano dwukrotnie wymywajac 33%i acetonem w chlorku metylenu i polozenie rozdzielonych zwiazków ustalono w wycinku zelu usunietym z jednego boku plytki, przez natrysnie- cie roztworem siarczanu cerowego i wywolanie przez ogrzanie. RF izomeru trans wynosilo 0,58 a izomeru cis 0,54. Wycinki zelu odpowiadajace polozeniem izomerowi trans wyodrebniono z plyt¬ ki i wymyto z nich lla, 15a-dwuhydroksy-9-keto- -15-(4-trójfluorometylofenylo)- 16, 17, 18, 19, 20- -piecionor-5-trans, 13-trans-prostadienian metylu.Widmo NMR w szesciodeuteroacetonie wykazalo nastepujace charakterystyczne wartosci d: 3,6 , 3 H , singlet, -COO-CH3 4,0—4,8 , 3 H , multiplet, proton C-ll oraz -OH ,3—5,5 , 3 H , multiplet, protony olefinowe , 6-trans oraz proton C-15 ,8—6,0 , 2 H , multiplet, protony olefinowe 13, 14 trans, 7,65 , 4 H , singlet, protony aromatyczne.Widmo masowe pochodnej dwu(trójmetylosililo)- -9-metoksymu wykazalo M+ = 613,2889v (wyliczono dla CaoH^FgNOgSia = 613,2867).' Wyjsciowa mieszanine 15-(4-trójfluorometylo- fenylo)-9-keto-lla, 15a-dwuhydroksy- 16, 17, 18, 19, 20-piecionor-6-cis, 13-trans-prostadienianu me¬ tylu i odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans wytworzono w nastepujacy sposób: Do roztworu 300 mg 5a-hydroksy-2-keto-4/?-/3- -(4-trójfluorometylofenylo)-2, 3, 3a/?, 6a/?-cztero- wodoro-3-hydroksy-l-trans-propenylo -cyklopen- teno [b] furami w 10 ml toluenu, dodano kolejno w atmosferze azotu i w temperaturze 0°C, 0,9 ml przedestylowanego 2-metoksypropenu oraz 0,04 ml 1% bezwodnego kwasu p-tolueno-sulfonowego w czterowodorofuranie. Otrzymany roztwór ogrzano do temperatury otoczenia i po uplywie 25 minut dodano 0,002 ml pirydyny. Roztwór oziebiono do —78°C, po czym dodano 0,9 ml 1,95 m wodorku dwuizobutyloglinowego w toluenie. Po 10 minu¬ tach reakcje zahamowano przez wkroplenie 0,2 ml metanolu, ogrzano do temperatury otocze¬ nia, dodano do 25 ml octanu eylu, szybko prze¬ myto 2 razy po 5 ml mieszaniny 1:1 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i wody, po czym osuszono. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano mieszanine epimerycznych laktoli, 2, 3, 3a/?, 6a/3 -czterowodoro-2-hydroksy-5a -(1-metoksy- -l-metyloetoksy)-4/? -[-3-(l-metoksy-l-metyloetok- sy)-3-(4-trójfluorometylofenylo)-l-trans-propenyld]-9 11 95 791 12 cyklopenteno [b] furan, o RF = 0,4 (mieszanina 1:1 octanu etylu i toluenu). 1,03 g (2,33 milimola) bromku (4-karboksybutylo)- trójfenylofosfoniowego suszono w temperaturze 70°C pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu 1 go- 5 dziny, po czym* rozpuszczono w 20 ml sulfolanu w obojetnej atmosferze. Do otrzymanego roztworu wkroplono 3,1 ml 1,42 m roztworu n-butylolitu w heksanie i w temperaturze 35°C mieszano przez minut. 503 mg (0,88 milimola) laktoli epimerycz- 10 nych, otrzymanych w sposób jak opisano powyzej, poddano destylacji azeotropowej z toluenem, wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszczo¬ no w 2 ml sulfolanu i dodano do otrzymanego roztworu zwiazku fosforowego. Po godzinie mie- 15 szanine rozcienczono 10 ml wody i ekstrahowano eterem (3X20 ml).Ekstrakty eterowe odrzucono, a roztwór wodny doprowadzono do pH 5,0 nasyconym wodnym roz¬ tworem kwasu szczawiowego i ekstrahowano 5X 20 ml mieszaniny eteru i pentanu 1:1. Ekstrakty polaczono i po osuszeniu odparowano z nich roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac mieszanine obu epimerów C-15 kwasu 9a- -hydroksy-lla, 15-dwu(l-metoksymetyloetoksy-l)- 25 -15-(4-trójfluorometylofenylo)-16, 17, 18, 19, 20- -piecionor-5-cis, 13-trans-prostadienowego oraz obu epimerów C-15 odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans o RF = 0,29 (5% metanol w chlorku me¬ tylenu), zawierajaca niewielka ilosc sulfolanu. 3* Roztwór 300 mg mieszaniny pochodnych kwasu przestadienowego, otrzymanej w sposób jak opi¬ sano powyzej, w 2 ml chlorku metylenu dodano do odczynnika Collins^ (przygotowanego uprzed¬ nio w sposób polegajacy na dodaniu 480 mg trój- 35 tlenku chromu do 10 ml czystego suchego chlorku metylenu i 0,774 ml pirydyny i na mieszaniu ca¬ losci przed uzyciem w temperaturze otoczenia w ciagu 15 minut), po czym otrzymana mieszanine przez 10 minut mieszano w temperaturze otocze- 40 nia. Nastepnie dodano 3 krople izopropanolu, prze¬ saczono przez „Celite" (nazwa handlowa), odpa¬ rowano do sucha i dodatkowo osuszono przez de¬ stylacje azeotropowa z cykloheksanem.Pozostalosc rozpuszczono w eterze, przesaczono 45 przez „Celite" i odparowano rozpuszczalnik, otrzy¬ mujac mieszanine obu epimerów C-15 kwasu lla, -dwu(-metoksymetyloetoksy-l)-9-keto-15-(4-trój- fluorometylofenylo)-16, 17, 18, 19, 20-piecionor-5- cis, 13-trans-prostadienowego oraz obu epimerów 50 C-15 odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans, o RF = 0,44 (10% metanol w dwuchlórku metylenu), zawierajaca niewielka ilosc sulfolanu.Otrzymana mieszanine rozpuszczono w 3,3 ml buforu cytrynianowego o pH 3 i 6,6 ml acetonu 55 i przez 18 godzjn mieszano w temperaturze oto¬ czenia. Nastepnie odparowano rozpuszczalniki, po¬ zostalosc osuszono przez destylacje azeotropowa z toluenem i poddano chromatografii na kolum¬ nie wypelnionej 35 g zelu krzemionkowego CC4 (Mallinckrodt Chemical Works), wymywajac w gradiencie wzrastajacej zawartosci octanu etylu w mieszaninie z cykloheksanem. Otrzymano bar¬ dziej polarne epimery C-15 mieszaniny kwasu lla, 15a-dwuhydroksy-9-keto-15-(4-trójfluórometylo- fenylo)-16, 17, 18, 19, 20-piecionor-5-cis, 13-trans- -prostadienowego i odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans, o RF = 0,27 (3% kwas octowy w octanie etylu).Do roztworu 26 mg mieszaniny bardziej polar¬ nych epimerów C-15 zwiazków 5-cis, 13-trans i -trans, 13-trans, otrzymanej w sposób opisany powyzej, w 3 ml eteru dodano w temperaturze 0°C w nadmiarze roztwór dwuazometanu w ete¬ rze. Po 15 minutach odparowano rozpuszczalniki, otrzymujac zadana mieszanine lla, 15a-dwuhy- droksy-9-keto-15-(4-trójfluorometylofenylo)-16, 17, 18, 19, 20-piecionor-5-cis, 13-trans-prostadienianu metylu i odpowiedniego zwiazku 5-trans, 13-trans. PL PL PL PL PL PL PL PL