PL95927B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób •wytwarza¬ nia nowych pochodnych beinizotosazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R4 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony w dowolnych mozliwych pozycjach jednym lub dwoma atomami chlorow¬ ca, grupa o wzorze -CRWR8 znajduje sie w po¬ zycji 5 albo 6 pierscienia foenzoksazolowego i R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo rodniki alkilowe o 1—6 atomach we¬ gla, a Ra oznacza grupe o wzorze 2 albo grupe o wzorze 3, w którym R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo rodniki alki¬ lowe o il-^6 atomach 'Wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku maja wlasciwosci farmakologiczne i/albo moga byc stosowane jako produkty wyjsciowe do wy¬ twarzania zwiazków o wlasciwosciach farmakolo¬ gicznych.Stosowane w opisie i zastrzezeniu okreslenie „ro¬ dnik alkilowy o 1—6 atomach wegla" oznacza prosty albo rozgaleziony rodnik alkilowy zawiera¬ jacy 1—6 atomów wegla, taki jak np. rodnik me¬ tylowy, etylowy, izopropylowy, n-foutylowy, Il-rzed. butylowy, III-rzed. butylowy, n^amylowy, II-rzed. amylowy, n-heksylowy, 2-atylobutylowy i 4-mety- loamylowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbo¬ le maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wy¬ nalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R* ma- ja wyzej podane znaczenie, a R ^ oznacza grupe nitrylowa lub karboksylowa, albo sóU lufo ester tego zwiazku, poddaje sie cyfclizacji przez ogrze¬ wanie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym R4 ima wyzej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub grupe =NH, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe alkoksylowa, po czym otrzy¬ many zwiazek poddaje sie reakcji z azydkiem amonu albo z a-aminoalkanolem.Proces cyklizacji prowadzi sie w srodowisku wodnym lub w organicznym rozpuszczalniku, np. takim jak pirydyna. Skladniki reakcji miesza sie zwykle w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa. Jezeli w zwiazku o wzorze 4 podstawnik R l oznacza grupe mogaca reagowac ze zwiazkiem o wzorze 5, wówczas oprócz zadanego zwiazku mo¬ ga powstac produkty uboczne. Wprawdzie produkt ty te mozna nastepnie usunac, ale korzystniej jest unikac ich wytwarzania, co osiaga sie stosujac zwiazek o wzorze 4, w którym R* oznacza grupe nie reagujaca ze zwiazkiem o wzorze 5, a miano¬ wicie grupe karboksylowa zestryifikowana lufo prze¬ prowadzona w grupe soli.Jako srodki cyklizujace o wzorze 5 korzystnie stosuje sie zwiazki o wzorze R^OCl, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, albo o wzorze R4- -GfORO^NH, w którym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie, a R7 oznacza rodnik alkilowy o 1—4: ato¬ mach wegla. 95 92795927 Zwiazek otrzymany w wyniku tej cyklizacji przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 róznymi sposobami, zaleznie od znaczenia podistawmika R j[, Jezeli podstawnik ten oznacza grupe nitrylowa, wówczas otrzymany produkt posredni ogrzewa sie z azdykiem amonu, korzystnie wytworzonym w srodowisku reakcyjnym, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R8 oznacza grupe tetrazolilowa, a R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Grupe nitrylowa w otrzymanym pro^ dukcie posrednim mozna tez przeprowadzac w grupe karboksylowa na drodze reakcji z mocna zasada lub stezonym kwasem, np. z kwasem sol¬ nym.Zwiazek posredni, w którym R * oznacza grupe karboksylowa, poddaije sie reakcji z a-aminoalka- niolem, np. z etanofanina lub jej pochodna alki¬ lowa Uub hydrcteyalkilowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R* oznacza grupe oksazo- linylowa, ewentualnie podstawiona, a R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Te druga faze pro¬ cesu wedlug wynalazku prowadzi sie zwykle w podwyzszonej temperaturze, korzystnie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w srodo¬ wisku rozpuszczalnika, np. dwumetyloformamidu lub ksylenu.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 wyosobnia sie znanymi- sposobami. Jezeli w otrzymanym zwiaz¬ ku R1 i/aQJbo R2 oznaczaja atomy wodoru, wówczas zwiazek taki mozna w razie potrzeby alkilowac w znamy sposób, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i/albo R2 oznaczaja rodniki alkilowe o 1^6 atomach wegla.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa malo toksyczne i maja wlasciwosci znie¬ czulajace, przeciwgoraczkowe i/lub przeciwzapalne, a takze jak wyzej wspomniano, stanowia produk¬ ty posrednie do wytwarzania takich zwiazków.Te wlasciwosci wykazano w próbach przeprowa- dzonycih ze zwierzetami, z reguly w dawkach 0,1— —H250 mg/feg. W medycynie ludzkiej zwiazki te moga byc stosowane np. w dawfcach 0,1^25 mg/kg, albo innych w zaleznosci od potrzeby. Moga one byc podawane dojelitowo lub pozajelitowo, w po¬ staci odpowiednich preparatów, wytwarzanych zna¬ nymi sposobami, przy uzyciu fannakólogiczrue do¬ puszczalnego nosnika stalego, pólstalego lub cie¬ klego.- Jako nosniki stosuje sie np. laktoze, dekstroze, sacharoze, sorbit, mannit, skrobie, gunie akacjowa, fosforan wapnia, ciekla parafine, maslo kakaowe, olej kakaowy, alginiany, tragant, zelatyne, mety- loceluloze, produkt kondensacji monolourynianu sorbitu z polioksyetylenem, hydroksybenzoesan me¬ tylu lub propylu, octanoftalan etylocelulozy, octan acetylocelulozy o malej lepkosci, wosk parafinowy, mineralny lub roslinny, guma roslinna, kauczuki silikonowe, takie jak ciekly kauczuk polidwume- tylosilofclsanowy, zmiekczony lub nie zmiekczony polichlorek winylu, zmiekczony tereftalan poliety¬ lenu, zmodyfikowany holagen, usieciowany, hydro- fiUowy zel polieterowy, usieciowany pcJlialkohol wi¬ nylowy lub usieciowany, czesciowo zhydrolizowany polioctan winylu.Korzystnie wywarza sie preparatay zafwieragace w dawce jednostkowej 1—1000, zwlaszcza 25^500 mg substancji czynnej. Preparaty te maja np. po¬ stac tabletek, kapsulek w twardej lub miekkiej zelatynie, mikrokapsulek lub czopków, albo sto- suje sie preparaty, w których substancja czynna jest umieszczona w elastycznej oslonie z sztuczne¬ go tworzywa i moze przez nia powoli dyfundowac.Preparaty takie moga oprócz zwiazku o wzorze 1 zawierac inne substancje farmakologicznie czyn- io me, np. kwas acetylosalicylowymi jego sole, kofeine, kodeine, fosforany, fenylobutazon, paracetamol, dekstropropoksyfen i indometacyne.Do podawania doustnego stosuje sie preparaty takie jak np. tabletki, pigulki, kapsulki, roztwory lub zawiesiny, do podawania pozajelitowego sto¬ suje sie np. wyjalowione roztwory do wstrzyki¬ wania lub zawiesine, do podawania przez odbyt¬ nice stosuje sie czopki, a do podawania miejsco¬ wego kremy, plyny kosmetyczne lub mascie.Przyklad I. 33,25 g (0;l& mola) chlorku p- -chlorobenzoilu dodaje sie, mieszajac i chlodzac do temperatury 0°—3°C, do roztworu 28,35 g (0,175 moia) nitrylu kwasu '2-i(3-amino-4-hydroksyfenylo)- -propionowego w 200 ml bezwodnej pirydyny, po 2? czym utrzymuje sie mieszanine w temperaturze lO0°C w ciagu 1 godziny, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy nitryl kwasu 2^(3-p-chlorobenzamido-4-hydroklsyfe- nylo)-propioncjwego o konsystencji oleistej. Pro- dukt ten utrzymuje sie w ciagu 30 minut w sta¬ nie wrzenia, przy czym temperatura par ponad olejem wzrasta do 130°C. Nastepnie pozostalosc Choldzi sie i zestalony produkt przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 29,00 g nitrylu kwasu 2- j(2*^pHcMorofenylo-5'nbeinzóksazolilo)-propionowego 0 temperaturze topnienia 150—"1530C.Analiza produktu: Obliczono: 67,96% C, 3,92% H, 9,90% N.Znaleziono: 67^57% C, 3,96% H, 9,25% N. 40 Mieszanine 5;1 g nitrylu kwasu 2^(2,-p-chlorofe- nylo-5'-benzoksazolilo)-propionowego, 1,31 g azyd¬ ku sodowego, lfiS g chlorku amonowego i 20 ml dfwumetyloformajmidu ogrzewa sie w temperaturze 125°C w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje sie 45 do sucha i pozostalosc miesza z woda. Produkt staly odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 2,4 g 2-p-chlorofenylo-5-[r-(5"-tetrazo- lilo)-etylo]-ibenzoksazolu o temperaturze topnienia ,23I2^2340C. 50 Analiza produktu. Wzór C16H12NfiOGl.Obliczono: 59,0% C, 3,7% H, 21,5% N, (10,9% Cl.Znaleziono: 50,2% C, 4,0% H, 21,4% N, 11,1% Cl.Przyklad II. 28,3 g (0,1 mola) nitrylu htoasu 2,-(2,ip-cWorofenylo-5'-benzoksazolilo)^propiono- 53 wego, otrzymanego w sposób opisany w przykla¬ dzie I, rozpuszcza sie w 220 ml stezonego kwasu solnego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 2,5 godzin, po czym wlewa do 1 litra lodowatej wody, odsacza wydzielony kwas oo 2n(2,-p-«chlarofenylo-5'-benzoksazolilo)-propionlowy i przemywa go woda. Po wysuszeniu otrzymuje sie 25 g produktu.Analiza produktu.Obliczono: 63,©8% C, 4,00% H, 4,64% N.W Znaleziwno; 63,50% C, 4,16% H, 4,72% N.95927 Mieszanine 3,5 g kwasu 2H(2'-p-chlorofanylo-5'- -!benzolksazolilo)-propionawego, 1,3 ml 2-a!mino-2- -'metylopropanolu i 70 ml ksylenu ogrzewa sie w ciagu 24 godzin, odprowadzajac powstajaca wode za pomoca aparatu Dean-Starka. Nastepnie roz¬ twór odparowuje sie do sucha, otrzymujac 2-p- -iahldrofenylo-5^[r-<4",4,,-dwumeftylo-2,,-oiksazolin- -'2"-ylo]-beinzokEaizol.Przyklad III. Zawiesine 16,5 g chlorowodor¬ ku eteru p-ohlorofoenzoiniidoetyloiwego i 12,53 g kwasu 3-amino-4-hydr-oksy£enylowego W 75 ml metanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia ipod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym po¬ zostawia przez noc w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie odsacza wydzielony staly produkt o bar¬ wie bialej. Po przekrystalizowaniu tego produktu z etanolu otrzymuje sie kwas 2H(-picMó!rofenylo)- -5-benzoksiazolilooctowy o temperaturze topnienia 241^242°C.Analiza produktu.Obliczono: 62,61% C, 3,50% H, 4,86% H.Znaleziono: 62,89% C, 3,59% H, 4,92% N.Otrzymany kwas 2-(p-dhlorofenyilo)H5-lbenzoksa- zoliliooctowy poddaje sie (reakcji z 2-amino-2.-me- tyilopropanoleim iw sposób analogiczny do opisane¬ go w przykladzie II, otrzymujac 2Hp-chlorofenylo- -5-[(4,,4,-dwumetylo-2,-ok5azolinylo-2,)-imetylo-]- -benzoksazol. 6 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 10 15 20 25 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzo- ksazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R4 ozna¬ cza rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony w dowolnych mozliwych pozycjach jednym lufo dwo¬ ma atoniami chlorowca, grupa o wiórze -CRWR8 znajduje sie w pozycji 5 albo 6 pierscienia ben- zoksazolowego i R1 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru albo rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, a R3 oznacza grupe o wzo¬ rze 2 albo grupe o wzorze 3, w którym R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub r,odniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R f oznacza grupe nitrylowa lub karboksylowa, albo sól lub ester tego zwiazku, poddaje sie cyklizacji przez ogrzewanie ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, X oznacza atom tlenu lub grupe =NH, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe alkoksylówa,Vpo czym otrzymany zwiazek ogrzewa sie z azydkiem amo¬ nu lub a^aimiinoalkanoleim i wyosabia otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.95927 R4V 11 n t^-CRW Nzór f N ki NR5 l|TN o H . (Vzór2 Wzór -3 ^^ -CR R R H-O Wzór A J^4-C-Y ii X jfizór 5 a DN-3, zam. 41/78 Cena 45 zl PL