Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych, nizszych l-(-l-fenyiloetyilo)-lH- -imidazolokarboksylanów-5 alkilowych o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza „nizsza grupe alkilowa, taka jak grupa metylowa, etylowa i propylowa oraz ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasa¬ mi.Zwiazki o wzorze przedstawionym na rysunku w postaci racematu i sposoby otrzymywania nie¬ których z nich opisano w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych nr 3354173.Zwiazki o wzorze przedstawionym na rysunku, zwlaszcza izomery prawoskretne, o konfiguracji R sa bardzo uzyteczne jako krótkodzialajace srodki nasenne, a niektóre z nich sa obecnie stosowane i dobrze znane. Do zwiazków o wzorze przedstaw wionym na rysunku majacych duze znaczenie na¬ leza na przyklad (±)-l-(l-fenyloetylo)-imidazolo- karboksylan^5 metylu, ogólnie znany jako meto- midat, dostepny na rynkach Europy w postaci na¬ dajacego sie do wstrzykiwania srodka nasennego stosowanego w weterynarii, R-(+)-l-(fenyloetylo)- -lH-imidazolokarboksylan-5 etylu, ogólnie znany jako etomidat, który opisano w Arzneim-Forsch., 21 <8) 1234 (1971), Brit. J. Anaesthesia, 45, 1097 (1973) i Anaesthesist, 23, 15Ó (1974) oraz (±)-l-(l- -fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksylan-5 propylu ogólnie znany jako propoksat. 2 Sposób wedlug wynalazku jest sposobem nowym, który umozliwia wytwarzanie czystych antypodów optycznych o wzorze przedstawionym na rysunku, zasadniczo nie zawierajacych innej konfiguracji, z raeemicznych prekursorów. Jest to bardzo ko¬ rzystne, poniewaz zmniejsza sie zaleznosc wytwa¬ rzania koncowego produktu w postaci czystych izomerów optycznych od dostepnosci optycznie czynnych zwiazków wyjsciowych.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze ra- cemat kwasu l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarbo- ksylowego-5 [poddaje sie reakcji z jednym z optycz¬ nie czynnych izomerów 1-fenyloetyloaminy, l-(na- ftylo-l)-etyloamiiny lub l-(naftylo-2)-etyloaminy, oddziela sie otrzymana nierozpuszczalna sól, pod¬ daje ja dzialaniu mocnego nieutleniajacego kwasu mineralnego i otrzymany optycznie czynny kwas 1 -< 1-fenyloetylo)-IH-imidazolokarboksylowy-5, ewentualnie po przeksztalceniu w chlorek kwaso- wy lub jego sól addycyjna z kwasem, poddaje sie reakcji ze srodkiem estryfikujacym zawierajacym nizsza grupe alkilowa.Wygodny sposób wytwarzania zasadniczo czy- __ stych zwiazków o wzorze przedstawionym na ry- sunku o konfiguracji R i S polega wedlug wyna¬ lazku na rozdzieleniu racematu kwasu l-(l-fenylo- etylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 na jego op¬ tycznie czynne odmiany enancjomorficzne i prze- ksztalceniu kazdego izomeru optycznego kwasu99 926 w zadany nizszy ester alkilowy znanymi sposoba¬ mi.Rozdzielenie' racematu kwasu l-(l-fenyloetylo)- -lH-imidazolokarboksyloweso-5 na jego izomery optyczne mozna przeprowadzic w ten sposób, ze tworzy sie sól z odpowiednia postacia izomeryczna odpowiedniej optycznie czynnej zasady, oddziela mechanicznie wytworzona, nierozpuszczalna sól diastereoizomeru i uwalnia odpowiedni wolny kwas znanym sposobem, na przyklad, traktujac sól od¬ powiednim kwasem, takim jak mocny nieutlenia- jacy kwas mineralny, w ilosci wystarczajacej do zobojetnienia zasady. Jezeli wyodrebnia sie kwas imidazolokarboksylowy, wówczas korzystnie wolna optycznie czynna zasade najpierw wyodrebnia sie z soli diastereoizomeru dodajac wodny roztwór al¬ kaliów do wartosci pH okolo 11. Nastepnie zasade te ekstrahuje sie odpowiednim, niemieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak na przyklad eter izopropylowy i zobojetnia lub .nieco zakwasza pozostala alkaliczna faze wodna odpowiednim kwasem, korzystnie niskoczasteczko- wym kwasem alkanokarboksylowym, takim jak kwas octowy, propionowy, itp. Podczas zobojetnia¬ nia wytraca sie zadany kwas imidazolokarboksy¬ lowy. W ten sposób odzyskuje sie optycznie czynna zasade stosowana do rozdzielania i konsekwentnie, zmniejsza sie do minimum zuzycie dodatkowych optycznie czystych reagentów.Wyzej wspomniane sole diastereoizomerów otrzy¬ muje sie w odpowiednim, obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, takim jak niskoczasteczkowy al- kanol, na przyklad etanol, propanol, propanol-2 itp., korzystnie utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia. Jako odpowiednie optycznie czynne za¬ sady stosuje sie na przyklad prawo- i lewoskretna 1-fenyloetyloamine, l-(naftylo-l)etyloamine i 1- -(naftylo-2)etyloamine, korzystnie 1-fenyloetylo- amine.Przykladowo, jezeli do roztworu racematu kwasu l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 w odpowiednim rozpuszczalniku doda sie R-(+)-l-fe- nyloetyloamine, wytraci sie zasadniczo czysta sól addycyjna kwasu R-(+)-l-(l-fenyloetylo)-lH-imida- zolokarboksylowiego i R^+)-l-fenyloetyloaminy, z której mozna otrzymac wolny, zasadniczo czysty, optycznie czynny kwas.Tak otrzymany kwas R-(+)-Ml-fenyloetylo)-lH- -imidazolokarboksylowy-5 lub jego sól addycyjna z R-(+)-l-fenyloetyloamina mozna latwo przeksztal¬ cic w R-(+)-l-(l-fenyloetylo(-lH-imjidazolokarbok- sylan-5 nizszego alkilu, oznaczony dalej jako R- -(+)(l)i znanymi sposobami estryfikacji, na przy¬ klad utrzymujac w stanie wrzenia kwas lub jego sól addycyjna w odpowiednim niskoczasteczkowym alkoholu w obecnosci odpowiedniego mocnego riiie- utleniajacego kwasu mineralnego, takiego jak kwas chlorowodorowy lub siarkowy. Alternatywnie, kwas R-(+) mozna znanymi sposobami przeksztalcic w halogenek acylowy i poddac go reakcji z odpo¬ wiednim nieskoczasteczkowym alkanolem, otrzy¬ mujac ester.Na przyklad, grupe karboksylowa kwasu mozna latwo przeksztalcic w grupe chlorokarbonylowa na drodze reakcji kwasu z takimi nosnikami chloru jak Chlorek oksalilu, chlorek sulfinylu (tionylu), chlorek sulfurylu, tlenochlorek fosforu, trójchlo¬ rek forsforu i pieciochlorek fosforu, przy czym ko¬ rzystny jest chlorek sulfinylu. Tak otrzymany produkt R—(+)(!) mozna dalej oczyszczac znanymi sposobami, i w razie potrzeby, przeksztalcic w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami na drodze reakcji z odpowiednim kwa¬ sem. Ten sam sposób mozna, po dokonaniu nie- zbednych zmian, zastosowac do wyodrebnienia kwasu S-(-)-l-(1-fenyioetylo)-!H-imidazolokarbo- ksylowego-5 stosujac odmiane S-(-) optycznie czynnej zasady. Podobnie, estryfikacja tak otrzy¬ manego kwasu S-(-) prowadzi do otrzymania estru S-(-) o wzorze przedstawionym na rysunku, ozna¬ czonego dalej S^(-)(l).Po usunieciu ze srodowiska kwasu R-(+) lub S-(-) w postaci soli diastereoizomeru, pozostaly w roztworze enanojomer mozna odzyisikac znanymi metodami, na przyklad, na drodze zatezenia cieczy macierzystej, z której wytracila sie sól diastereoi¬ zomeru lub na drodze rozcienczenia odpowiednim nierozpuszczajacym rozpuszcaalnikieni i prze¬ ksztalcic w nizszy ester alkilowy o wzorze przed- stawionym na rysunku o odpowiedniej konfigu¬ racji.Racemat kwasu l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolo- karboksylowego-5 stosowany jako substrat opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3354173 i mozna go otrzymac sposobem podanym w tym opisie. N Zasadniczo czyste optycznie izomery kwasu l-.(l-fenyloetylo)^lH-imidazolokarboksylowego-6 i jego soli addycyjnych z optycznie czynnymi za¬ sadami, wlasciwie nie zawierajace innych odpo¬ wiednich enancjomerów sa zwiazkami nowymi.Oprócz soli z zasadami prawo- i lewoskretne kwa¬ sy imidazolakarboksylowe moga równiez tworzyc sole addycyjne z kwasami.Przedstawione nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Jezeli nie zaznaczono inaczej, wszystkie czesci sa czesciami wagowymi, a symbol (a) oznacza a^°. 45 Przyklad I. Do utrzymywanej w temperaturze wrzenia mieszaniny 13 czesci kwasu (+)-l-{l-leT nyloetylo)imidazolokarboksyllowego-5 i 200 czesci propanolu-2 dodaje sie, mieszajac,, 3,6 czesci (-)Htt-metylofenylometyloaminy, po czym calosc M miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia, w ciagu minut. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do oziebienia do temperatury pokojowej. Wytracony produkt odsacza sie, odrzucajac przesacz, przemy¬ wa pTopanolem-2 i krystalizuje ze 160 czesci pro- 55 panolu-2. Produkt odsacza sie i suszy przez 2 do¬ by pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 60*0. Otrzymuje sie sól kwasu i(-)-l- --lH-imidazolokarboksylowego-5 i (-)-a-metylofe- nylometyloaminy, o temperaturze topnienia 194°C 60 [o]d = —51,0° (c = 1%, woda).Do przesaczu dodaje sie 3,6 czescir (+)- fenylornetyloaminy i calosc miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia w ciagu 10 minut. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie do oziebienia do tempe- 65 ratury pokojowej. Wytracony produkt odsacza sie,5 przemywa propanolem-2 i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 60°C w ciagu 4 godzin, otrzymujac sól kwasu (+)-l-(il-fenyloetylo)-lH-iimi- dazolokarboksylówego-5 i (+)^a-metylofenylome- tylóaminy o temperaturze topnienia 190,3°C, [«]D = = +52,9° (c=l%, woda).Przyklad II. Mieszana mieszanine 2,55 czesci soli (+)-a-metylobenzyloaminy i kwasu R^(+)-l- -(a-metylobenzylo)-imidazolokarboksylowego-5 oraz 24 czesci suchego etanolu absolutnego nasyca sie gazowym chlorowodorem. Calosc miesza sie jeszcze, utrzymujac w stanie wrzenia w ciagu 7 godzin, nadal przepuszczajac przez mieszanine gazowy chlorowodór.Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie i po¬ zostalosc miesza sie z 30 czesciami wódy. pH uzyskanego roztworu doprowadza sie do wartosci 6 za pomoca 10 n roztworu wodorotlenku sodowego d produkt ekstrahuje sie trzykrotnie trójchlorome- tanem.Polaczone ekstrakty suszy sie, saczy i odparowu¬ je. Pozostalosc rozrabia sie z 2,4 czesci propanolu-2 i roztwór saczy. Przesacz zakwasza sie kwasem siarkowym i na moment ogrzewa, dodaje sie eter izopropylowy az do zmetnienia i, po potarciu, podczas oziebiania na lazni lodowej wytraca sie produkt. Po odsaczeniu, przemyciu mieszanina pro¬ panolu-2 i eteru izopropylowego i wysuszeniu otrzymuje sie siarczan IM+)-l-(a-metylobenzylo) imidazolokarboksylanuJ5 etylu z wydajnoscia 80%; [a] = + 22,5° Przyklad III. Mieszana mieszanine 2,55 czesci soli kwasu S-(-)-l-(il-fenyloetylo)-lH-imidazolokar- boksylowego-5 i (-)-a-metylofenylometyloaminy oraz 24 czesci suchego absolutnego etanolu nasyca sie gazowym chlorowodorem. Calosc miesza sie jeszcze, utrzymujac- w stanie wrzenia, w ciagu 7 godzin, nadal przepuszczajac przez mieszanine gazowy chlorowodór.Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie i po¬ zostalosc miesza sie z 30 czesciami wody. pH uzy¬ skanego roztworu doprowadza sie do wartosci 6 za pomoca 10 n roztworu wodorotlenku sodowego i produkt ekstrahuje sie trzykrotnie trójchlorome¬ tanem. Polaczone ekstrakty suszy sie, saczy i od¬ parowuje. Pozostalosc przeksztalca sie w azotan w metylobenzenie, oziebiajac mieszanine reakcyjna na lazni lodowej. Sól odsacza sie, przemywa mety¬ lobenzenem i suszy. Otrzymuje sie S-(-)-l-(a-me- tylobenzylo)imidazolokarboksylanu-5 etylu (wydaj¬ nosc 52%); [a] =i—31,9° (c=0,l%, H20).Przyklad IV. A. Mieszanine 1 czesci 'soli (+)-a-metylobenzyloaminy i kwasu R-.(+)-l-(a-me- tylobenzylo(imidazolokarboksylowego-5 oraz 6 czesci 1 n roztworu wodorotlenku sodowego wytraca sie w zamknietej probówce az do rozpuszczenia sub¬ stancji stalej (ipH=±ll). Otrzymany roztwór wy¬ traca sie pieciokrotnie w ciagu minuty, za kazdym razem dodajac 1,4 czesci eteru izopropylowego. Fa¬ zy organiczne laczy sie, odrzucajac alkaliczna faze wodna i odparowuje.Otrzymuje sie Rn(+)-«-metylobenzyloamine. pH alkalicznej fazy wodnej doprowadza sie do wartosci 6.2 za pomoca kwasu octowego. Po oziebieniu na 926 6 lazni rwodno-lodowej i potarciu wytraca sie pro¬ dukt. Po odsaczeniu, dwukrotnej krystalizacji z pro¬ panolu-2 i wysuszeniu, w ciagu 3 godzin, pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 60^C, otrzymuje sie kwas R-{+)-l-aHmetylobenzylo)-imi- dazolokarboksylowy-5, o temperaturze topnienia 155°C; [a] =65,9 (c=l%, H^O).B. Postepujac wyzej opisanym sposobem lecz stosujac sól kwasu <-)-l-(l-fenyloetylo)-ilH-imida- zolokarboksylowego-5 i (—)- aminy w równowaznej ilosci otrzymuje sie kwas (—)-l(l-fenyloetylo)lH-imidazolokarboksylowy-5 o temperaturze topnienia 155,2°C; [a]D =—67,8^0 (c=0,l%, H20).Przyklad V. A. Mieszanine 10 czesci kwasu R-(+)-l-(aHmetylofbenzylo)imidazolokarboksylowego- -5 i 105 czesci chlorku sulfinylu miesza sie, utrzy¬ mujac w stanie wrzenia, w, ciagu 2 godzin. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i roz- ciencza eterem izopropylowym. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i su¬ szy.Otrzymuje sie chlorowodorek chlorku (+)-l-(l- -fenyloetylo)-lH-imidazolokarbonylu-5 z wydaj¬ noscia 90%.B. Mieszanine 25,5 czesci kwasu (-)-l-(l-fenylo- etylo)-lH-imidazolokarboksylowego-5 i 2r80 czesci chlorku sulfinylu miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie na lazni lodowej. Po dodaniu eteru izopropylowego wykrystalizowuje produkt, który odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i suszy. Otrzymuje sie chlorowodorek chlorku (-)^l-(l-fenyloetylo)-lH-imidazolokarbonylu-5 z wy¬ dajnoscia 94%.Przyklad VI. Mieszanine 5,5 czesci • chloro¬ wodorku chlorku (+)-l-(-fenyloetylo)^lH-imidazo- lokarbonylu-5 i 80 czesci metanolu miesza sie przez 40 noc utrzymujac w stanie wrzenia. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie i odparowuje. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 100 czesciach wody, alka- lizuje za pomoca wodorotlenku sodowego i ekstra¬ huje produkt eterem izopropylowym. Ekstrakt su- 45 szy sie, saczy i zateza.Pozostalosc przeksztalca sie w siarczan w mie¬ szaninie propanolu-2 z eterem izopropylowym.Sód odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i suszy. Otrzymuje sie, z wydajnoscia 73%, siarczan 50 (+)-!-i 1-fenyloetyloMH-imidazolokariboksylanu-5 metylu o temperaturze topnienia 103,8°C, [a] =* +20,51° (c=l%, -CHsOH).Przyklad VII. Mieszanine 5,5 czesci chloro¬ wodorku chlorku <+)-il-(l-fenyloetylo)-lH-imidazo- 55 lokarbonylu-5 i 80 czesci propanolu-1 miesza sie, utrzymujac w stanie wrzenia, przez noc. Nastepnie mieszanine oziebia sie, zateza, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 100 czesciach wody. Roztwór alka- lizuje sie za pomoca roztworu wodorotlenku sodo- 60 wego. Produkt ekstrahuje sie eterem izopropylo¬ wym, a ekstrakt suszy sie, saczy i zateza. Pozo¬ stalosc przeksztalca sie w siarczan w mieszaninie propanolu-2 z eterem izopropylowym. Sól odsacza sie, przemywa eterem izopropylowym i suszy 65 otrzymujac, z wydajnoscia 65%, wodzian siarczanu9»?2* (+)-l-Cl-fenyloetylo)-1H-imidazoJokarbpksylanu-5 propylu o temperaturze topnienia 106°C, [a]= + 22,68° (c=l% CH,OH), Przyklad VIII. Mieszanine 5,5 czesci chloro¬ wodorku chlorku (—)-l-(l-fenyloetylo)-iH-imidazo- Jpkarbonylu 5 i 86 czesci metanolu miesza sie przez noc utrzymujac w sttanie wrzenia. Nastanie mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie i zateza, a pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i roztwór alkaUrzuje sie 60% roztworem wodorotlenku sodowego.Produkt ekstrahuje sie eterem izopropylowym, ekstrakt suszy sie, saczy i zateza. Pozostalosc prze¬ ksztalca sie;w siarczan w mieszaninie propanolu-2 z eterem izopropylowym. Sól odsacza sie i suszy, otrzymujac z wydajnoscia 60% siarczan (-)-l- ^l-fenylóetylo)-lH-imidazolokarboks^lanu-5 metylu o temperaturze topnienia 97,8°C, [a] =—22,39° (c^l%, GH/)H).Przyklad IX. Mieszanine 5,5 czesci chloro¬ wodorku chlorku {-)-l-<-l-fenyloetylo)-lH-imidazo- lokarbonylu-5 d 80 czesci propanolu-1 miesza sie przez noc utrzymujac w stanie wrzenia. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie i zateza, a pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w wodzie. Roztwór alkalizu¬ je sie za pomoca 60% roztworu wodorotlenku so¬ dowego. Produkt ekstrahuje sie eterem izopropy¬ lowym, ekstrakt suszy sie, saczy i zateza., Pozostalosc przeksztalca sie w siarczan w mie¬ szaninie propanolu-2 z eterem izopropylowym. Sól odsacza sie i suszy, uzyskujac (wydajnosc 60%) wodzian siarczanu <-)nl- lofcariboiksylanu-5 propylu o temperaturze topnie¬ nia 73,3°C, [a] =—22,24° (c=l%, CH3ÓH).Przyklad X. 40 czesci azotanu R-(+)-l-(a-me- tylobenzylo)-imidazolokarboksylanu-5 etylu roz¬ puszcza sie W wodzie i roztwór alkalizuje sie weg¬ lanem sodowym. Po ekstrakcji chloroformem faze organiczna suszy sie i zateza.' Pozostalosc roz¬ puszcza sie w eterze izopropylowym i roztwór za¬ kwasza sie gazowym chlorowodorem, czemu towa¬ rzyszy wydzielanie sie substancji oleistej. Roz¬ puszcza sie ja w wodzie, alkalizuje wodorotlenkiem amonowym i wodna zasade ekstrahuje sie chloro¬ formem.Ekstrakt suszy sie i zateza. Do pozostalosci do¬ daje sie kilka czesci eteru izopropylowego i calosc zaszczepia sie krysztalami dl-l(a-metylobenzylo)- -imidazolokarboksylanu-5 etylu. Po czterogodzin¬ nym oziebieniu w temperaturze -^20°C odsacza sie wytracony produkt i suszy. Otrzymuje sie 20 czesci Rn(+)-l-(a^metylobenzylo)-imidazolokarboksylanu-5 etylu o temperaturze topnienia 67°C, a ^=+66° (c = l%, etanol). PL PL PL PL PL PL PL PL