PT100132A

PT100132A - Processo para a preparacao de derivados de 2,4-diaminoquinazolina, uteis para aumentar a actividade antitumoral

Info

Publication number: PT100132A
Application number: PT100132A
Authority: PT
Inventors: Takushi Kaneko; Otham W Coe; Anton F J Fliri; Eric R Larson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-02-20
Filing date: 1992-02-18
Publication date: 1993-05-31
Also published as: FI933656A0; NO932954D0; AU1184892A; EP0572437B1; HUT64755A; AU655798B2; CA2101542A1; DK0572437T3; KR930703270A; NZ241627A; CZ387292A3; DE69202243T2; MX9200675A; YU17092A; EP0572437A1; FI933656L; ZA921911B; FI933656A7; ES2071484T3; IE920522A1

Description

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Este invento diz respeito a 2,4-diaminoquinazolinas e à sua utilização como agentes sensibilizadores de células tumorais a agentes anticancerígenos.

Na quimioterapia do cancro, a eficácia dos medicamentos anticancerígenos é frequentemente limitada pela resistência das células tumorais. Alguns tumores, como os que ocorrem no cólon, pâncreas, rins e fígado são geralmente resistentes de forma inata, e outros tumores que reagem ao tratamento desenvolvem frequentemente resistência no decurso da quimioterapia. 0 fenómeno da resistência a múltiplos medicamentos (MDR) caracteri-za-se pela resistência cruzada das células tumorais a medicamentos estruturalmente não aparentados. Os medicamentos que são objecto de fenómenos de resistência incluem adriamicina, daunomi-cina, vinblastina, vincristina, actinomicina D e etoposídeo. As células resistentes são frequentemente associadas com uma sobre-produção do gene mdr 1. Este produto génico é uma família de fosfoglicoproteína trans-membrana de 140-220 kd (P-glicoproteína) que funciona como uma bomba de efluxo dependente de ATP. Assim, postulou-se que este mecanismo de efluxo mantém baixo o nível intracelular do medicamento anticancerígeno, permitindo que as células tumorais sobrevivam.

Em anos recentes, utilizaram-se diversas substâncias in vitro em sistemas experimentais, tais como verapamil, nifedipina e diltiazem, para inverter o fenómeno de MDR. Mais recentemente, alguns desses agentes foram testados clinicamente como agentes de inversão de MDR. Observou-se um reduzido grau de eficácia com verapamil ou trifluoroperazina. Existe assim a necessidade de um agente de inversão de MDR eficaz.

As 2,4-diaminoquinazolinas são preparadas por métodos conhecidos usando 2,4-dicloroquinazolinas [Postovskii e

Goncharova, Zh. Obshch. Khim.. 32, 3323 (1962)]. Curd et al. (J. Chem. Soc.. 1947, 775) referiram a síntese de 2,4-dicloroquinazo-linas a partir da 2,4(1H,3H)quinazolinadiona correspondente. A Wellcome Foundation revelou 2,4-diaminoquinazolinas de estrutura geral D como agentes antibacterianos [Patente da Grã-Bretanha 806772 (1958)]. Hess [Patente dos E.U.A. 3,511,836 (1970)] patenteou compostos de estruturas E, F e G como agentes anti-hi-pertensivos. Wijbe [Patente da Grã-Bretanha 1,390,014 (1975)] patenteou um processo para compostos de estrutura H e é reivindicada a qualidade de agentes antibacterianos destes compostos. Lacefield [Patente dos E.U.A. 3,956,495 (1976)] descreve compostos de fórmula geral I como agentes antitrombóticos. Crenshaw [Patente dos E.U.A. 4,098,788 (1978)] patenteou um processo para a produção de compostos de fórmula J. Hess [Patente Europeia 0,028,473 (1981)] descreveu 2,4-diaminoquinazolinas de fórmula K substituídas com cloro e alcoxi. Ife et al, descreveram compostos de estrutura geral L como agentes inibidores da secreção de ácido gástrico [WO 89/0527 (1989)]. Os compostos de estruturas M e N foram publicados como agentes inibidores de fosfodiesterase [Miller, J. Med. Chem.. 28, 12 (1985)]. Richter et al. publicaram compostos de estrutura O como agentes inibidores de redutase de di-hidrofolato rJ. Med. Chem.. 17, 943 (1974)]. Investigando compostos possuindo actividade herbicida, Miki et al. relataram a síntese de 2,4-dialquilaminoquinazolinas (P) rchem. Pharm. Buli.. 30. 2313 (1982)]. Foi demonstrado que a arilazidoprazosina (Q) se liga a P-glicoproteínas [Safa et al., Biochem. Biophys. Res. Comm.. 166. 259 (1990)]. -4-

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Q .Ν.

Os compostos do presente invento têm a fórmula

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que X representa alquilo com um a três átomos de carbono, alcoxi com um a três átomos de carbono, cloro, fluoro, amino, alquilami-no com um a três átomos de carbono, dialquilamino com dois a seis átomos de carbono ou trifluorometilo; X1 representa hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, fluoro, cloro ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono; X2 representa hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono ou alcoxi com um a três átomos de carbono; Xe X quando considerados em conjunto representam etilenodioxi ou metilenodioxi; Rx representa hidrogénio ou alquilo com um a três átomos de carbono; R2 representa alquilo com um a dez átomos de carbono ou aralquilo de fórmula ζ

em que Z e Z' são cada qual hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcoxi com um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono, A representa uma ligação química ou alquileno com um a quatro átomos de carbono e Z e z quando considerados em conjunto representam etilenodioxi ou metilenodio-xi; R3 representa hidrogénio ou alquilo com um a três átomos de carbono; R4 é aralquilo de fórmula

em que W representa alquileno com um a quatro átomos de carbono, 1 Y e Y representam cada qual hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcoxi com um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono, Y representa hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono ou alcoxi com um a três átomos de 1 2 carbono e Y e Y quando considerados em conjunto representam

etilenodioxi ou metilenodioxi; e R3 e R4 quando considerados em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados representam 4-fenilpiperazino, 4-alcoxietoxipiperidino, tendo o referido alcoxi de um a três átomos de carbono ou 4-alcoxicarbo- nilpiperaz ino, tendo o referido alquilo de um a três átomos de 1 2 carbono, na condição de quando X e X representarem cada qual hidrogénio X ser amino, alquilamino com um a três átomos de carbono, dialquilamino com dois a seis átomos de carbono ou trifluorometilo.

Um grupo preferido de compostos é constituído por i , aqueles em que X e X representam cada qual metoxi, R.j^ representa metilo, R2 representa aralquilo de fórmula

Z

em que Z representa hidrogénio, representa aralquilo de fórmula R_ representa hidrogénio e R4 y 1 γ w- γ 2 1

X em que W representa -(CH^)2-/ Y e Y representam cada qual metoxi e Y2 representa hidrogénio. São especialmente preferidos neste 1 grupo os compostos em que X representa 6-metoxi, X representa • 2 . · 1

7-metoxi, X representa hidrogénio, Z representa 2-metoxi, A representa -CH -, Y representa 3-metoxi e Y1 representa 4-metoxi, * .1 2 em que X representa 6-metoxi, X representa 7-metoxi, X repre- . i

senta hidrogénio, Z representa hidrogénio, A representa -CH -, Y 1 ' 2 representa 3-metoxi e Y representa 4-metoxi,.em que X representa

. 1 2 1 6-metoxi, X representa 7-metoxi, X representa 8-metoxi, Z representa hidrogénio, A representa -CH--, Y representa 3-metoxi

1 ^ *1 e Y representa 4-metoxi, em que X representa 6-metoxi, X 2 1 representa 7-metoxi, X representa hidrogénio, Z representa 4-fluoro, A representa -CH^-, Y representa 3-metoxi e Y^ representa 4-metoxi.

Um segundo grupo de compostos preferidos é constituído 2 . por aqueles em que X representa hidrogénio, ^ representa metilo, R2 representa aralquilo de fórmula

Z

R3 representa hidrogénio e R4 representa aralquilo de fórmula

-ΙΟ

Ι

em que W representa -(CH2)2~, Y e Y representam cada qual metoxi e Y^ representa hidrogénio. São especialmerité; preferidos dentro deste grupo os compostos em que X representa Srmetoxi, X1 repre- 1

senta 7-metoxi, Z representa 3-metoxi, Z representa 4-metoxi, A representa uma ligação química, Y representa 2-metoxi e Y1 representa 3-metoxi, em que X e X representam metilenodioxi, Z e 1

Z representam cada qual hidrogénio, A representa -CH_-, Y 1 2 representa 3-metoxi e Y representa 4-metoxi e em que X represen- .1 · - 1

ta 6-metoxi, X representa 7-metoxi, Z representa 2-metoxi, Z representa 3-metoxi, A representa -CEL-, Y representa 3-metoxi e 1 . Δ Y representa 4-metoxi. 0 presente invento inclui também um método de inibição de uma P-glicoproteína num mamífero que necessite de um tal tratamento, que inclui a administração ao referido mamífero de uma quantidade inibidora de P-glicoproteína:de um composto de fórmula I. Prefere-se o método em que o mamífero é um ser humano sofrendo de cancro e em que o referido composto ê administrado com uma quantidade anticancerígena eficaz de um agente quimiote-rapêutico.

Também é incluída uma composição farmacêutica para administração a um mamífero, que inclui uma quantidade inibidora de P-glicoproteína de um composto de fórmula I, um veículo -..... farmaceuticamente aceitável e, facultativamente, uma quantidade anticancerígena eficaz de um agente quimioterapêutico.

Tal como atrás se indicou, os compostos de fórmula I formam sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: os com HC1, HBr, HNO^, I^SO^, H^PO^, CH3S03H, DtCH3C6H4S03H, CH3C02H, ácido glucónico, ácido tartári-co, ácido maleico e ácido succínico, embora não se limitem a eles. No caso dos compostos de fórmula I que contêm um azoto básico adicional, será evidentemente possível formar di-sais de adição de ácido (por ex., o di-hidrocloreto) bem como o mono-sal de adição de ácido habitual.

Como qualquer especialista na técnica terá reconhecido, os compostos de fórmula I podem potencialmente conter átomos de carbono assimétricos. Todos esses isómeros potenciais são considerados como situando-se no âmbito do presente invento.

Os compostos do presente invento são preparados por reacção de uma 2,4-dicloroquinazolina com um equivalente de uma amina apropriada, R R NH, seguida da reacção do produto, um X 6 derivado 2-cloro-4-aminoquinazolina com um segundo equivalente de uma amina apropriada, R3R4NH.

Numa descrição mais pormenorizada do procedimento, um equivalente molar de uma 2,4-dicloroquinazolina facultativamente substituída e um equivalente molar de uma amina terciária elimi-nadora de ácido, tal como trietilamina, N-metilmorfolina ou dietilisopropilamina e um equivalente molar de uma amina, R.jR NH, são combinados num solvente anidro tal como dimetilacetamida, dioxano, clorofórmio ou N-metil-2-pirrolidona e mantidos a uma temperatura entre 0°C e cerca de 25°c durante um período de 1 a 48 horas. A mistura de reacção pode ser filtrada e o filtrado concentrado até à secura no vácuo, ou a reacção da mistura pode ser interrompida em água e o produto intermédio filtrado ou extraído com um solvente imiscível em água tal como cloreto de metileno ou acetato de etilo. A remoção do solvente de extracção proporciona o produto desejado. 0 resíduo pode, com frequência, ser induzido a cristalizar por meio de trituração com um solvente orgânico, e purificado adicionalmente por meio de recristalização ou de cromatografia de coluna. O segundo passo da sequência que leva aos produtos do presente invento consiste na combinação de um equivalente molar da 2-cloro-4-aminoquinazolina apropriada quer com dois equivalentes molares de uma amina, R3R4NH, quer com um equivalente molar da referida amina e um equivalente de uma amina terciária elimi-nadora de ácido tal como atrás se descreveu, num solvente inerte relativamente â reacção tal como etoxietoxietanol, butanol, álcool amílico ou ciclo-hexanol durante um período de 5 minutos a várias horas a temperaturas de reacção entre 100 e 200°C. A mistura de reacção pode ser arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com uma solução 1 N de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, a fim de proporcionar um precipitado do produto desejado sob a forma do sal hidrocloreto. Outros ácidos proporcionariam os sais de adição de ácido correspondentes. Nos casos em que o sal de adição de ácido não precipita, o produto base livre pode ser isolado por meio de cromatografia do material em bruto sobre gel de sílica, usando um eluente tal como clorofórmio, acetato de etilo, éter dietílico, metanol, cloreto de metileno, etanol ou suas misturas e subsequentemente convertido no sal de adição de ácido. Os produtos são isolados removendo os solventes de eluição in vacuo. A purificação do produto pode ser realizada por meio de recristalização. A produção da base livre a partir de um sal de adição de ácido pode ser prontamente levada a cabo, tratando uma solução ou suspensão aquosa do sal com pelo menos um equivalente de uma base orgânica ou inorgânica a que se segue a extracção da base livre com um solvente imiscível em água tal como acetato de etilo ou cloreto de metileno. A remoção do solvente proporciona a base desejada.

Os compostos de fórmula I são agentes inibidores das funções de P-glicoproteína, em particular proteína mdr 1 humana ou proteínas relacionadas com P-glicoproteína e associadas à membrana que participam no transporte de xenobióticos ou proteínas através das membranas, por ex., membranas celulares de origem eucariótica e proeucariótica, por ex., pmfdr, mas não se restringem a estes exemplos.

Os compostos abrangidos pela fórmula geral I são úteis na quimioterapia combinada do cancro, malaria, infecções virais tais como SIDA, na terapia do síndroma do choque séptico ou de inflamação e podem ser úteis melhorando a penetração nos tecidos de medicamentos, nos casos em que a penetração destes xenobióticos é limitada devido à presença de P-glicoproteína ou de proteínas funcionais relacionadas com P-glicoproteína. Os compostos de fórmula I aumentam a actividade/eficãcia de adriamicina, daunomi-cina, etoposídeo, congóneros de epipodofilotoxina, actinomicina D, emetina, vincristina, vinblastina, cloroquina, antibióticos de antraciclina e de medicamentos relacionados estrutural e funcionalmente com os exemplos atrás referidos, em particular nos casos em que a actividade desses medicamentos se revelou limitada

devido à presença e actuação de P-glicoproteina, por ex,, proteína mdr 1 humana ou proteínas relacionadas com P-glicoproteína.

Os compostos do presente invento são avaliados como agentes potenciadores de agentes quimioterapêuticos usando um Teste de Retenção de Medicamento Celular ("Cellular Drug Reten-tion Assay"). Este teste foi concebido de modo a poder-se estudar o efeito de compostos sobre a retenção celular de medicamentos radiomarcados. No caso presente, mede-se a retenção de 14c-adriamicina por células de carcinoma humano resistentes a múltiplos medicamentos, KBV1.

As células KBVl são habitualmente cultivadas em cultura de tecidos sob a forma de monocamadas em meio de glucose com elevado teor de DMEM contendo vinblastina a 1 ug/ml, soro fetal de vitelo inactivado termicamente a 10% e suplementado com Glutamina, Pen-Strep e Garamicina. 0 protocolo do teste (a seguir descrito) deve poder ser aplicado, com modificações mínimas, a uma ampla variedade de linhagens de células cultivadas em cultura de tecidos.

Protocolo do Teste:

(1) Replicação por sementeira de placas de cultura de g tecidos de 6 cavidades com 1,2 x 10 células por 2 ml por cavidade na ausência de Vinblastina; (2) Incubação durante 24 horas a 37 graus num incubador humidificado (CC^ a 5%); (3) Separação por aspiração do meio utilizado e cobertura das monocamadas com 2 ml/cavidade de meio fresco contendo Adriamicina 2uM (Adriamicina não marcada 2uM + 20000 cpm 14 de C-Adr) e o agente do teste a concentrações variando entre 0 e 100 uM; (4) Após incubação durante 3 horas a 37 graus num incubador humidificado, remoção do meio e lavagem das monocamadas por duas vezes com 2 ml de solução salina tamponada gelada; (5) Separação das monocamadas usando 0,5 ml de tripsi-na/EDTA, recolha das células separadas e transferência para um frasco de cintilação. Lavagem das cavidades por uma vez com 0,5 ml de solução salina tamponada e adição ao mesmo frasco que contém as células; (6) Adição de 5 ml de fluido de cintilação Beckman Ready-Safe ao frasco, agitação de modo a criar um vórtice e determinação da radioactividade por amostra usando um aparelho de contagem de cintilações (10 minutos por amostra); (7) Para efeito de controlo: pré-incubação de monocamadas a 4 graus durante 15 minutos, seguida da remoção do meio e da adição de meio fresco gelado contendo Adr (ver passo 3). Após incubação durante 3 horas a 4 graus, remoção do meio e lavagem das monocamadas por duas vezes com 2 ml de solução salina tamponada arrefecida com gelo, procedendo-se depois como se indica no passo 5; (8) os resultados são expressos em termos de valores T/c e ED3x, a seguir definidos: g T/C = pmoles Adr por 10 células tratadas com agente g do teste/pmoles Adr por 10 células não tratadas ED3x = concentração do agente do teste que produz um aumento triplo na acumulação celular de Adr radiomarcado, i.e. T/C = 3. Cálculos: cpm específica = [cpm amostra - cpm do "fundo"] Actividade específica = [cpm/conc. total de Adr] pmoles Adr = [cpm específica/actividade específica] pmoles Adr por 106 células = [(moles Adr por cavidade/número de células por cavidade) x 106 células]

Tal como atrás se referiu, os compostos do presente invento e os seus sais são úteis na potenciação dos efeitos anticancerígenos de agentes quimioterapêuticos. Tais agentes podem incluir adriamicina, daunomicina, aclacinomicina A, actino-micina C, actinomicina D, mitramicina, toiomicina, vinblastina, maitansina, bruceantina, homoharintonina, anguindina, neocarcino-estatina, mitomicina C e antramicina.

Os compostos do presente invento podem ser administrados com, 24 horas antes ou até 72 horas após a administração dos agentes quimioterapêuticos. Quando administrados com os referidos agentes, podem ser tomados separadamente ou co-administrados na mesma formulação.

Os compostos do presente invento, quer quando são tomados separadamente, quer quando o são em combinação com um agente anticancerígeno, são de um modo geral administrados sob a forma de composições farmacêuticas que incluem pelo menos um dos compostos de fórmula I e facultativamente um agente quimiotera-pêutico, em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. Essas composições são geralmente formuladas de modo convencional, utilizando veículos ou diluentes sólidos ou líquidos como for apropriado para o modo de administração desejado: para administração oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas de gelatina rígidas e moles, suspensões, grânulos, pós e formulações análogas; e, para administração parentérica, sob a forma de soluções ou suspensões injectáveis e formulações análogas.

Para ser usado na potenciação de agentes anticancerí-genos num mamífero, incluindo o homem, um composto de fórmula I é fornecido numa quantidade de cerca de 0,5-100 mg/kg/dia, numa dose única ou em doses divididas. Uma gama de valores de dosagem preferida é 2-50 mg/kg/dia, embora em casos particulares, e à discrição do médico, possam ser necessárias doses fora desta gama de valores. A via de administração preferida é, de um modo geral, a oral, mas a administração parentérica (por ex., intramuscular, intravenosa, intradérmica) será preferida em casos especiais, por ex., quando a absorção oral estiver dificultada pela natureza da doença ou quando o doente for incapaz de engolir. 0 presente invento é ilustrado pelos seguintes exemplos, embora não seteja limitado pelos pormenores ou ao âmbito dos mesmos.

.X EXEMPLO 1

Hidrocloreto de 2-(3/4-dimetoxifenetilamino)-4-(N-metil-beiizil-amino)-6,7-dimetoxiquinazolina (X = e-OHjO; x1 = 7-ch3o; x2 = h; r3 = oh3; r2 = ceHsCH2-; R3 = H; e R4 = 3/4-(0H30)2C6H3(CH2)2-) 1 A. 2-Cloro-4- (N-metil-benzilamino) -6.7-dimetilcminazolina A uma solução de 26 g de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiqui-nazolina e 10 g de trietilamina em 350 ml de dimetilacetamida seca adicionaram-se 12 g de N-metilbenzilamina. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e foi em seguida diluída com 1000 ml de água. O produto que precipitou foi filtrado, lavado com água (1 x 200 ml) e suspenso em 200 ml de etanol quente. Uma amostra foi recristalizada a partir de metanol, p.f. 187-188°C. B. Hidrocloreto de 2-(3.4-dimetioxifenetilamino)-4-tN-me- tilbenzilamino)-6.7-dimetoxiauinazolina

Uma mistura de 1,03 g do produto do Exemplo IA, 543 mg de 3,4-dimetoxifenetilamina e 387 mg de di-isopropiletilamina em 2 g de etoxietoxietanol foi aquecida com agitação durante 2 horas sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi arrefecida, diluída com uma pequena quantidade de clorofórmio e aplicada a uma coluna de gel de sílica (30 g). A coluna foi eluída com clorofórmio e em seguida metanol a 2% em clorofórmio (V:V). As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas no vácuo, dando origem a um resíduo amarelo. 0 resíduo foi dissolvido em ácido clorídrico 1 N em metanol e o precipitado resultante foi filtrado e seco, 550 mg, p.f. 201-202°C, M+ = 489,2. -19-

EXEMPLOS 2-37

Utilizando o procedimento do Exemplo IA e 1B e partindo dos reagente apropriados, prepararam-se os seguintes compostos:

EXEMPLO 2: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R± = CH3; R2 = 2-CH-OC-H.CH_-; 3 6 4 2 ' R3 = H e R4 = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2-; p.f. 204,5-206°C, M+ = 519,2. EXEMPLO 3: X = 6-CH30: X1 = 7-CH30; x2 = H ; Rx = H; r2 = 3,4-(CH30)2C H3-; R3 = 231-233°C, M+ = 521,0. H e R4 = 3,4-(CH30)C 6H3<CH2>2-'· p.f. EXEMPLO 4: X = 6-CH30: X1 = 7-CH30; X2 = H ; \ = H; R2 = 3,4-(CH30)2CΛ-,- R, -236-238°C, M+ = 521,0. H e R4 = 2,3-(CH30)2G 6H3(CH2)2-; p.f. EXEMPLO 5: X = 6-CH.^O; X1 = 7-CH30; X2 = H; R1 = CR3' R2 = 3,4-(CH30)2C6H3-; R3 = 259°C, M+ = 475,2. H e R4 = 3,4-(CH30)2C 6h3(ch2)2-; p.f.

EXEMPLO 6: X. X1 e X2 = H: R. = H R_ = C,H_; R_ = H e R. = - ' '1 2 6 5' 3 4 2,3-(CHo0)-CcH. (CH„)p.f. 231,5-232,5°C, M = 401,0.

J Z Ό 3 Z Z EXEMPLO 7: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = Η; Ίί± = CH3; R2 = 3,4-(CH30)2C H3-; R3 = H e R4 = 2,3-(CH30)2C6H3(CH2)2-; p.f. 212-213°C, M* = 475,2.

R1 = H'* R2 " p.f. 109-112 °C EXEMPLO 8; X = 6-0^0; X1 = 7-0^0; X2 = H; C6H5; R3 = Η Θ R4 = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2-; (base livre), M+ = 460,5. R1 = CH3; R2 = P.f· EXEMPLO 9: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; 3-Cl-4-FC6H3CH2-; R3 = H e R4 = 3,4-(CH30)2Cg 129-131°C, M+ = 541,2. EXEMPLO 10: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R.^ = CH3; R2 = 2,6-(ch3°)2c H3CH2-; R3 = H e R4 = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2-; p.f. 177-179°C, M* = 549,3. EXEMPLO 11: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R± = H; R2 = CXCH2; R3 = H e R4 = 3,4-(CH30) 2C6H3 (CH2) 2~; p.f. 249-251°C, M* = 474,5. EXEMPLO 12: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R^^ = H; R2 = CXCH2-; R3 = H e R4 = 2,3-(CH30) 2C6H3 (CH2) 2-; p.f. 245-248°C, M* = 475,1. EXEMPLO 13: G H5CH2-; R3 M+ = 488,3. X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; = H e R, = R1 = CH3' R2 = 4 2,3-(CH30)2C6H3(CH2)2-; p.f. 210-211°C, 3°' X1 = 7-CH30; X2 = H; R1 = CH3' R2 = ‘4 2-ClC6H4(CH2)2-; p.f. 218-219 °C, = EXEMPLO 14: 462,2. -21-

EXEMPLO 15; X = 6-CH.jO; X1 = 7-CH30; X2 = H;~ ^ = CH3; R2 = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2-; R3= He R4 = 2,3-(C^O) ^ (CH^ p.f. 83-86°C, M+ = 563,4. EXEMPLO 16: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R^^ = CH3 ,* R2 = C6H5CH2-; R3 = H e R4 = 3-CH3OC6H4(CH2)2-; p.f. 194-195°C, M+ = 459,3. EXEMPLO 17: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CV'* R3 = H eR4 = 2-Br-3,4-(CH30)2C6H2(CH2)2-; p.f.

219-220°C, M* = 569,0. EXEMPLO 18; X + X1 = 6,7-02CH2; X2 = H; Rx = CH3; R2 = C6H5CH2-; R3 = H e R4 = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2-; p.f. 205-207°C (base livre), M+ = 473,0. EXEMPLO 19: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R1 = C2H5; R2 = C6H5CH2-; R3 = He R4 = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2-; p.f. 171,5- -172,5°C, M+ = 503,3. EXEMPLO 20: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; Rx = C^; R2 = C H5CH2-7 R3 = H e R4 = 4-C2H5OC6H4(CH2)2-; p.f. 192-194,5°C, M* = 473,5. EXEMPLO 21: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = 8-CH30; = CH3 R2 = C6H5CH; >~r ^3 — He R4 = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2-; p.f 199-201« >C, M = 519,2. EXEMPLO 22: X, X1 e X2 = H; R. = CH0; R0 = C^CH,.-; R_ = H e 1 3 2 652 3 R4 = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2-; p.f. 95-98°C (base livre), M+ = 429,1. -22- EXEMPLO 23: X = 6-CH.jO; X1 = 7-CH30; X2 = H; ^ = C^; R2 = C6H5CH2-; R3 = H e R4 = 4-ClC6H4 (CH2) 2~} p.f. 210-212°C, M+ = 463,2. EXEMPLO 24: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R1 = CH3; R2 = 4-FCgH4CH R3 = H e R4 = 3,4-(CI^O) 2C6H3 (CH2) 2~; p.f. 185- -187°C, M* = 507,0. EXEMPLO 25: X = 6-CH30; 3,4-(CH30)2C6H3CH2-; R3 (base livre), M+ = 497,0.

X1 = 7-CH30; X2 = H; R1 = H; R2 = = He R4 = C6H5CH2-; p.f. 144-145°C EXEMPLO 26; X = 6-CH30; X = 7-CH30; X = H; R_L = H; R2 = WV'· θ R3R4N = /TN\ /—\ p.f. 278-281°C, M = 458,0. EXEMPLO 27: X = 6-CHo0; X1 = 7-CHo0; X2 = H; R_ = H; R„ O J 1 4

• C6H5CH2-'· e E3R4N C2H50(CH2)20-^~\-j p.f. 213-215°C, M+ = 467,0. EXEMPLO 28: X = 6-CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R1 = H; R2 = ..... CgHj-CH2~; R3 = H; e R4 = CgHgCH^; p.f. 196-199°C, M+ = 542,0.

EXEMPLO 29: X = 6-CH30; X1 = 7-CH.jO; X2 = H; -:R = H; R2 = 3,4-(CH30)2C6H3~; e R3, R4 = C2H5/ M+ = 493,4 (base livre). EXEMPLO 30; X = 6-0^0; X1 = 7-0^0,- X2 = H; R1 = CH3; R2 = C6H5CH2“; R3 = H'* θ R4 = 3' (CH3°) 2C6H3 ^CH2 ^ 2~' P*f* = 187—188°C, M+ = 517,5. = 7-CH30; X2 = H; R1 = CH3; R2 = = 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2-; p.f. =

EXEMPLO 31: 1 1 X = 6-CH 3°' χ1 C6H5CH2- m · 9 R, ! CH3; ·*« 183-185' ’C, Mq 503,3 • EXEMPLO 32: 1 » X e X1 = Η; X2 r3 = H; e R. í 3,4- (ch3°)2 livre), M+ = 459 ,0. = 8-CH30; Rx = CH3; R2 = C^C^-; :6H3(CH2)2-; p.f. = 162-164 °C (base EXEMPLO 33: X e X1 = H: X2 = 8-CH30; R1 = CH,,; R2 = C6H5CH2"; R_ = H; e R = 2-ClC^H. 3 ' 4 6 4 = 433,0. (CH2)2-; p.f. = 185-186 °C (base livre), EXEMPLO 34: X e X1 = Η; X2 = 8-0^0; R1 = CH3 ,* R2 = Cgí^CI^-; R3 = H; e R4 = 2,3-(CH30)2C6H3(CH2)2-; p.f. = 182-184,5°C (base livre), M+ = 459,0. EXEMPLO 35: X = 6-CH30; C6H5-'* eR3R4N = X1 = 7-CH30; X2 = H; R1 = H; R2 = f c2h5oco M+ = 438,0 EXEMPLO 36 CH3(CH2)3 ~ 160-162 °C, EXEMPLO 37 2,3-(CH30) p.f. = 103 X = 6- CH30; II ιH X! 7-CH30; X2 = H; = ch3 ' R2 +*3 - H; e R4 ' = 3,4-(CH30) 2C6H3ÍCH2) 2“; p.f. M = 455 ,2. X = 6- CH30; X1 = 7-CH30; X2 = H; R± = ch3 '· R2 ;C6H3CH2- ί R3 = H; eR4 = 3,4-(CH30) 2C6H3 (ck2) 105°C, M : = 549 i,2.

PREPARAÇÃO A

Partindo dos reagentes exigidos e utilizando o procedimento do Exemplo IA, prepararam-se os seguintes intermediários: X NR-R- 1 x1 1* -r 1 X2 'IT^CI X X1 \x \ ^ R-.R-N D.f.. °C 6-CHo0 7-CH30 H 1 2 1 2-CH_0CcH.CH„NCH_ 3 6 4 2 3 168-171,5 6-CH30 7-CH30 H 3,4-(CH30)2C6H3NH- 250-251 H H H C6H5NH- 189-191 6-CH30 7-CH30 H 1 3^-(CH30)2C6H3NCH3 216-218 6-CH30 7-CH30 H c6h5nh- : 220-222 6-CH30 7-CH30 H 1 3-C1-4-FP H_CH0NCH_ 6 3 2 3 152-154 6-CH30 7-CH30 H 1 2,6-(CH30)2C6H3CH2NCH3 155-158 6-CH30 7-CH30 H 6 5 2 209-210 6-CH30 O a u 1 o H 1 C6H5CH2NCH3- 187-188 6-CH30 7-CH30 H 1 3,4-(CH30)2C6H3(CH2)2NCH3 132-136 X si ή RAM D·f.# °C 6,7- •OCH 0- H I C6H5CH2NCH3 155-157 6-CH30 7-CH30 H I C6H5CH2NC2H5 128-130 6-CH30 7-CH30 8-CH30 I CcH,_CH0NCH„ o b 2 3 122-123 H H H I C6H5CH2NCH3 98-99 6-CH30 7-CH30 8-CH30 I 4-FC HCH„NCH_ 6 4 2 3 175-177 6-CH30 7-CH30 H 3,4-(CH30)2C6H3CH2NH- 6-C2H5 7-C2H5 H I c6h5ch2nch3 159-160 H H 8-CH30 I C,H_CH,NCH, 6 5 2 3 115-115,5 6-CH30 7-CH30 H I ch3(ch2)3nch3 180-182 6-CH30 7-CH30 H 2,3-(CH30)2C6H3CH2NCH3

Lisboa, 18 de Fevereiro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ

Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.° 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÃO Processo para a preparação de um composto de fórmula R

3 4 e de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que X representa alquilo com um a três átomos de carbono, alcoxi com um a três átomos de carbono, cloro, fluoro, amino, alquilamino com um a três átomos de carbono, dialquilamino com . . . . 1 dois a seis átomos de carbono ou tnfluorometilo; X representa hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, fluoro, cloro ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono; X2 representá hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono ou alcoxi com um a três átomos de carbono; X e X quando considerados em conjunto representam etilenodioxi ou metilenodioxi; representa hidrogénio ou alquilo com um a três átomos de carbono; R2 representa alquilo com um a dez átomos de carbono ou aralquilo de fórmula 1 1 1 1 fl h em que Z e Z' são cada qual hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono, alcoxi com um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono, A representa uma ligação química ou . 1 alquileno com um a quatro átomos de carbono e Z e Z quando considerados em conjunto representam etilenodiõxi ou metilenodio- xi; R3 representa hidrogénio ou alquilo com um a três átomos de carbono; R4 é aralquilo de fórmula Y

em que W representa alquileno com um a quatro átomos de carbono, 1 . , . Y e Y representam cada qual hidrogénio, alquilo com um a tres átomos de carbono, alcoxi com um a três átomos de carbono, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo ou dialquilamino com dois a seis átomos de carbono, Y representa hidrogénio, alquilo com um a três átomos de carbono ou alcoxi com um a três átomos de 1 2 carbono e Y e Y quando considerados em conjunto representam 21

etilenodioxi ou metilenodioxi; e R3 e R4 quando considerados em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados representam 4-fenilpiperazino, 4-alcoxietoxipiperidino, tendo o referido alcoxi de um a três átomos de carbono ou 4-alcoxicarbo- nilpiperizino, tendo o referido alcoxi um a três átomos de 1 2 carbono, na condição de quando X e X representarem cada qual hidrogénio X ser amino, alquilamino com um a três átomos de carbono, dialquilamino com dois a seis átomos de carbono ou trifluorometilo, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula

12 · · em que R^, R3, X, X e X são tal como foram definidos, com um composto de fórmula • WH em que R^ e R^ são tal como foram definidos, num solvente inerte relativamente à reacção contendo um equivalente de uma amina eliminadora de ácido a uma temperatura de 100-200°C até a reacção estar substancialmente terminada. Lisboa, 18 de Fevereiro de 1992 J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.B 1200 LISBOA