PT100154A - Uso de compostos analogos da camptotecina na obtencao de um medicamento para uso no tratamento do cancro esofagico e composicoes farmaceuticas - Google Patents
Uso de compostos analogos da camptotecina na obtencao de um medicamento para uso no tratamento do cancro esofagico e composicoes farmaceuticas Download PDFInfo
- Publication number
- PT100154A PT100154A PT100154A PT10015492A PT100154A PT 100154 A PT100154 A PT 100154A PT 100154 A PT100154 A PT 100154A PT 10015492 A PT10015492 A PT 10015492A PT 100154 A PT100154 A PT 100154A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- hydroxy
- topotecan
- compound
- treatment
- therapy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 34
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- -1 trimethylammoniomethyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 23
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 3
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
73 661 SBC CASE P50005 -2-
ÃNTECEDENTES DO INVENTO
Este invento refere-se a um processo de tratamento do cancro esofágico num ser humano padecendo do mesmo que compreende a administração a tal ser humano de uma quantidade eficaz de um composto da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água, tal como o topotecan. A estrutura da hélice de ADN nas células eucarióticas impõe certos problemas topológicos que o aparelho celular tem de resolver a fim de usar o seu material genético como molde. A separação das cadeias de ADN é fundamental para os processos celulares tais como a replicação e transcrição de ADN. Dado que 0 ADN eucariótico está organizado na cromatina pelas proteínas cromossómicas, as extremidades estão comprimidas e as cadeias não se podem desenrolar sem a ajuda de enzimas que alteram a topologia. Há muito que se reconheceu que o avanço do complexo da transcrição ou da replicação ao longo da hélice de ADN seria facilitado por um ponto giratório que aliviaria a tensão de torsão gerada durante estes processos.
As topo-isomerases são enzimas que são capazes de alterar a topologia do ADN nas células eucarióticas. São fundamentais para funções celulares importantes e para a proliferação celular. Há duas classes de topo-isomerases nas células eucarióticas, o tipo 1 e o tipo II. A topo-isomerase I é uma enzima monomérica com um peso molecular de aproximadamente 100 000. A enzima liga-se ao ADN e introduz uma quebra de cadeia simples transitória, desenrola a hélice dupla (ou permite-lhe que se desenrole) e subsequentemente refaz a quebra antes de se dissociar da cadeia de ADN.
[y' A camptotecina, um alcaloide insolúvel em água produzido por árvores indígenas da China e da índia, e algumas outras, poucas, suas congéneres, são a única classe de compostos conhecida que inibem a topo-isomerase I.
73 661 SBC CASE P50005 -3- A camptotecina e outros congéneres inibidores da topo-isomerase I, não se mostraram atractivas para o desenvolvimento clínico de drogas, como agentes citolíticos, devido à falta de eficácia clínica, uma toxicidade limitadora da dose inaceitável, toxicidade impredizível, baixa solubilidade em água e/ou estabilidade da vida em prateleira inaceitável.
Em consequência, existe a necessidade de agentes inibidores da topo-isomerase I que evitem as características indesejáveis antes mencionadas da camptotecina e congéneres relacionados inibidores da topo-isomerase I. 0.topotecan, ou qualquer composto da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água, é um inibidor específico da topo-isomerase I do ADN que satisfaz tal necessidade.
SUMÁRIO DO INVENTO
Este invento refere-se a um processo de tratamento do cancro esofágico num ser humano padecendo do mesmo que compreende a administração a tal ser humano de uma quantidade eficaz de um composto da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água.
Este invento também se refere a um processo de tratamento do cancro esofágico num ser humano padecendo do mesmo que compreende a administração a tal ser humano de uma quantidade eficaz de topotecan.
DESCRICÃO DETALHADA DO INVENTO
Pelo termo "um composto da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água" quer-se significar qualquer composto reivindicado na patente E.U.A. na 5 004 758, cuja divulgação completa é incorporada aqui como referência. A preparação de qualquer composto da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água (incluindo os seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) bem como a preparação de composições farmacêuticas orais e parentéricas compreendendo
73 661 SBC CASE P50005 -4
um composto da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, inerte, está extensamente descrita na patente dos E.U.A. na 5 004 758. A mesma descrição extensiva encontra-se no pedido de Patente Europeia número 88311366.4, publicado em 21 de Junho de 1989 com o número de publicação EP 0 321 122, cuja divulgação completa é incorporada aqui como referência. Os compostos preferidos da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água incluem os compostos de fórmula:
R X
na qual: a) X é hidroxi e R é trimetilamóniometilo; b) X é hidroxi e R é N-metilpiperazinilmetilo; c) X é hidroxi e R é N-metilanilinometilo; d) X é hidroxi e R é ciclo-hexilaminometilo? e) X é hidroxi e R é N,N-dimetilaminoetiloximetilo; f) X é hidroxi e R é ciclopropilaminometilo; g) X é hidroxi e R é morfolinometilo; h) X é hidroxi e R é áminometilo; e i) X é hidroxi e R é cianometilo; e j) X é hidroxi e R é dimetilaminometilo; e de quaisquer seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. 0 topotecan é o composto mais preferido da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água. Pelo termo "topotecan", tal como aqui usado, quer-se significar um composto de fórmula: (segue fórmula) 73 661 SBC CASE P50005
-5 ,v
I N OH
OHq (S)-9-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina e qualquer seu sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável- O nome químico do topotecan é (S)-10[(dimetilamino)metil]-4-etil--4,9-di-hidroxi-lH-pirano[3#,4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolona--3,14(4H,12H)-diona. O topotecan é solúvel em água em virtude da presença da cadeia lateral básica na posição 9 que forma sais com ácidos. As formas de sais de topotecan preferidas incluem o sal cloridrato, o sal acetato e o sal do ácido metanossulfónico. Uma forma de sal de metal alcalino do carboxilato formado na hidrólise alcalina do anel E da lactona do topotecan também produziria um sal solúvel, tal como o sal de sódio. A preparação do topotecan (incluindo os seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) bem como a preparação de composições farmacêuticas orais e parentéricas compreendendo topotecan e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, inerte, está extensamente descrita na patente dos E.U.A. na 5 004 758. A mesma descrição extensiva encontra-se no pedido de Patente Europeia número 88311366.4, publicado em 21 de Junho de 1989 com o número de publicação EP 0 321 122.
Este invento refere-se a um processo de tratamento do cancro esofágico num ser humano padecendo do mesmo que compreende a administração a tal ser humano de uma quantidade eficaz de um composto da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água. Um aspecto preferido deste invento refere-se a um processo de tratamento do cancro esofágico num ser humano padecendo do mesmo que compreende a administração a tal sêr hu- 73 661 SBC CASE P50005
-6- mano de uma quantidade eficaz de topotecan.
Pelo termo "cancro esofágico" como usado aqui, quer-se significar cancro do esófago.
Pelo termo "tratamento do cancro esofágico" como usado aqui, quer-se significar a inibição do crescimento das células cancerosas esofágicas. Preferivelmente, tal tratamento conduz também à regressão do crescimento do tumor, i.e. diminuição no tamanho de um tumor mensurável. Mais preferivelmente, tal tratamento conduz a uma regressão total do tumor.
Pelo termo "administração" como usado aqui, quer-se significar administração oral ou parentérica. Por "parentérica" quer-se significar administração endovenosa, subcutânea e intramuscular.
Pelo termo "dose eficaz de um composto da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água" e "dose eficaz de topotecan" como usados aqui, quer-se significar um ciclo de terapia que resultará no tratamento do cancro esofágico. No-tar-se-á que o ciclo de terapia preferido variará de acordo com, inter alia, o modo de administração, a formulação particular de um composto da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água (tal como o topotecan) que se utilizar, o modo de administração e o hospedeiro particular a ser tratado, o ciclo de terapia óptimo para um dado conjunto de condições pode ser determinado pelos peritos na arte por meio de testes de determinação do ciclo de terapia convencionais, tendo em consideração a informação dada aqui, bem como a informação delineada na patente E.U.A. n2 5004758. a mesma informação encontra-se no pedido de Patente Europeia número 88311366.4, publicado em 21 de Junho de 1989 com o número de publicação EP 0 321 122.
Para a administração parentérica de um composto da classe de análogos da camptotecina solúveis em água, o ciclo de terapia geralmente empregue é de cerca de 0,5 a cerca de 25,0 mg/m2 de 73 661 SBC CASE P50005 -7-
M ,>
área de superfície corporal por dia durante cerca de um a cerca de cinco dias consecutivos. Mais preferivelmente, o ciclo de terapia empregue é de cerca de 1,0 a cerca de 2,5 mg/m2 de área de superfície corporal por dia, durante cerca de cinco dias consecutivos. Mais preferivelmente, o ciclo de terapia empregue é de cerca de 1,5 a cerca de 2 mg/m2 de área de superfície corporal por dia durante cinco dias consecutivos. Preferivelmente, o ciclo de terapia é repetido pelo menos uma vez com um intervalo de cerca de sete a cerca de vinte e oito dias (a partir da data de início da terapia), dependendo do esquema de dosagem inicial e da recuperação dos tecidos normais do paciente. Mais preferivelmente, o ciclo de terapia continua a ser repetido com base na resposta do tumor.
Preferivelmente, a administração parentérica será por infusão endovenosa curta (p.e. 30 minutos) ou prolongada (p.e. 24 horas). Mais preferivelmente, o topotecan será administrado por uma infusão endovenosa de 30 minutos.
Presentemente, crê-se que o ciclo de terapia parentérica mais preferido a ser empregue com o topotecan num paciente previamente não tratado ou ligeiramente tratado é um ciclo inicial de terapia de 1,5 mg de topotecan/m2 de área de superfície corporal por dia, administrados por infusão endovenosa curta durante cinco dias consecutivos. Quando o paciente tiver recuperado suficientemente dos efeitos relacionados com a droga deste ciclo inicial, é administrado um ciclo de terapia adicional de 2,0 mg de topotecan/m2 de área de superfície corporal por dia, administrados por infusão endovenosa curta durante cinco dias consecutivos, a ser repetido com base na resposta do tumor.
Presentemente, crê-se que o ciclo de terapia parentérica mais preferido a ser empregue com o topotecan num paciente intensamente pré-tratado é um ciclo inicial de terapia de 1,0 mg de topotecan/m2 de área de superfície corporal por dia, administrados por infusão endovenosa curta durante cinco dias consecutivos. Quando o paciente tiver recuperado suficientemente
•/Z&áeHBtíipr 73 661 SBC CASE P50005 -8-dos efeitos relacionados com a droga deste ciclo inicial, é administrado um ciclo de terapia adicional de 1,5 mg de topotecan/m2 de área de superfície corporal por dia, administrados por infusão endovenosa curta durante cinco dias consecutivos, a ser repetido com base na resposta do tumor.
Na adminietração oral de um composto da classe dos análogos da camptotecina solúveis em água, o ciclo de terapia geralmente empregue é de cerca de 1,0 a cerca de 50,0 mg/m2 de área de superfície corporal por dia durante cerca de um a cerca de cinco dias consecutivos. Mais preferivelmente, o ciclo de terapia empregue é de cerca de 1,5 a cerca de 5,0 mg/m2 de área de superfície corporal por dia, durante cerca de cinco dias consecutivos. Preferivelmente, o ciclo de terapia é repetido pelo menos uma vez com um intervalo de cerca de sete a cerca de vinte e oito dias (a partir da data de início da terapia), dependendo do esquema de dosagem inicial e da recuperação dos tecidos normais do paciente. Mais preferivelmente, o ciclo de terapia continua a ser repetido com base na resposta do tumor.
Informação farmacêutica clínica 0 topotecan está presentemente a ser submetido à Fase I de investigação clínica. Está-se a fornecer aos clínicos a seguinte informação farmacêutica:
Como é fornecido - Como uma âmpola contendo 5 mg (da base) com 100 mg de manitol. 0 pH é ajustado a 3,0 com HCl/NaOH. 0 pó liofilizado é de cor amarela clara. As âmpolas intactas devem ser armazenadas sob refrigeração (2-8 graus centígrados).
Preparação da solução - Quando a âmpola de 5 mg é reconstituída com 2 ml de Água Esterilizada para Injecção, USP, cada ml conterá 2,5 mg de topotecan como base e 50 mg de manitol, USP. 0 topotecan não pode ser misturado ou diluído com soluções tamponadas em virtude de considerações de solubilidade e estabilidade. —9— 73 661 SBC CASE P50005
Estabilidade - Prossegue a vigilância da vida em prateleira das âmpolas intactas. Em virtude da forma de dosagem liofilizada de uso único não conter conservantes antibacterianos, é aconselhado que a solução reconstituída seja descartada oito horas após entrada inicial na ampola. Outras diluições da solução reconstituída a concentrações de 0,02 mg/ml e 0,1 mg/ml em Dextrose a 5% para Injecção, USP, ("DSW") ou Cloreto de Sódio a 0,9% para Injecção, USP, ("NS") em sacos de plástico armazenados à temperatura ambiente deu os seguintes resultados de estabilidade:
Percentagem de topotecan inicial remanescente na solução
Concentração
Diluente Temoo (horas) 0.02 mg/ml 0.1 ma/ml D5W 0 100,00 100,00 6 99,29 99,68 24 102,30 98,16 48 101,98 97,91 NS 0 100,00 100,00 6 98,58 97,71 24 96,01 98,30 48 102,03 98,35 0 topotecan diluído em solução salina (10 μg/ml ou 500 μg/ml) ou dextrose (6,7 μg/ml ou 330 μg/ml) é estável num saco de mão durante 24 horas com uma recuperação de pelo menos 95%.
Dose de tratamento - A dose de tratamento deve ser diluída num volume final de 150 ml de Cloreto de Sódio para Injecção, USP (sem conservantes) e administrada durante um período de 30 minutos. A dose de tratamento deve ser mantida sob refrigeração e ao abrigo da luz e deve ser usada dentro de 24 horas.
Utilidade
Um paciente humano com cancro esofágico metastático, que 73 661 SBC CASE P50005 -10-
foi refractário a pelo menos um regime de quimioterapia com um composto ou compostos diferentes dos análogos da camptotecina solúveis em água, recebeu um ciclo de terapia compreendendo a administração endovenosa de 1,5 mg de topotecan/m2 de área de superfície corporal por dia, durante cinco dias consecutivos. Este ciclo de terapia foi repetido pelo menos duas a três vezes com intervalos de vinte e oito dias (a partir da data de início da terapia), num total de pelo menos três a quatro tratamentos. A regressão do tamanho do tumor foi avaliada por medição física dos gânglios linfáticos afectados. Observou-se regressão do tamanho do tumor após o primeiro ciclo de terapia do regime de tratamento anteriormente delineado. Esta resposta significativa clinicamente manteve-se pelo menos até ao terceiro a quarto tratamento .
Claims (12)
- 73 661 SBC CASE P50005 -11- REIVINDICACÕES 1 - Uso de um composto de fórmula: Rna qual: a) X é hidroxi e R > e trimetilamóniometilo; b) X é hidroxi e R é N-metilpiperazinilmetilo; c) X é hidroxi e R é N-metilanilinometilo; d) X é hidroxi e R é ciclo-hexilaminometilo; e) X é hidroxi e R é N,N-dimetilaminoetiloximetilo; f) X é hidroxi e R > e ciclopropilaminometilo; g) X é hidroxi e R é morfolinometilo; h) X > e hidroxi e R > e aminometilo; i) X * e hidroxi e R > e cianometilo; j) X é hidroxi e R é dimetilarainometilo; de qualquer dos seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para uso no tratamento do cancro esofágico.
- 2 - Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser adaptado para administração oral.
- 3 - Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento ser adaptado para administração parenteral.
- 4 - Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto ser topotecan.
- 5 - Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto ser topotecan. 73 661 SBC CASE P50005-12-
- 6 - Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto ser topotecan.
- 7 - Composição farmacêutica para uso no tratamento do cancro esofágico de um ser humano padecendo do mesmo, caracterizada por compreender um composto de fórmula: R XOH'o na qual: a) X é hidroxi e R é trimetilamóniometilo; b) X é hidroxi e R é N-metilpiperazinilmetilo; c) X é hidroxi e R é N-metilanilinometilo; d) X é hidroxi e R é ciclo-hexilaminometilo; e) X é hidroxi e R é N,N-dimetilaminoetiloximetilo; f) X é hidroxi e R é ciclopropilaminometilo; g) X é hidroxi e R é morfolinometilo; h) X é hidroxi e R é aminometilo; i) X é hidroxi e R é cianometilo; ou j) X é hidroxi e R é dimetilaminometilo; ou qualquer dos seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
- 8 - Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o medicamento ser adaptado para administração oral.
- 9 - Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o medicamento ser adaptado para administração parenteral. -13- 73 661 SBC CASE P50005
- 10 - Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o composto ser topotecan.
- 11 - Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o composto ser topotecan.
- 12 - Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto ser topotecan. Lisboa, 21 *V ^2 Por SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION =0 age: 0FICIAL=
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65893691A | 1991-02-21 | 1991-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT100154A true PT100154A (pt) | 1993-05-31 |
Family
ID=24643326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT100154A PT100154A (pt) | 1991-02-21 | 1992-02-21 | Uso de compostos analogos da camptotecina na obtencao de um medicamento para uso no tratamento do cancro esofagico e composicoes farmaceuticas |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0572563A4 (pt) |
| JP (1) | JPH06505487A (pt) |
| KR (1) | KR930702985A (pt) |
| AU (1) | AU664172B2 (pt) |
| CA (1) | CA2104449A1 (pt) |
| MX (1) | MX9200725A (pt) |
| PT (1) | PT100154A (pt) |
| WO (1) | WO1992014470A1 (pt) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395541B1 (en) | 1996-05-23 | 2002-05-28 | The Rockefeller University | Methods for the identification of compounds capable of inhibiting HIV-1 viral replication employing murine cell lines expressing human topoisomerase I |
| WO2001066144A2 (en) * | 2000-03-08 | 2001-09-13 | Rhode Island Hospital, A Lifespan Partner | Antineoplastic combination comprising an inhibitor of angiogenesis and an inhibitor of dna topoisomerase i enzyme activity |
| CA2404431C (en) | 2000-03-27 | 2011-06-07 | Thomas Jefferson University | Guanylyl cyclase c in the detection of stomach and esophageal cancers |
| EP2311985A1 (en) | 2005-07-27 | 2011-04-20 | Oncotherapy Science, Inc. | Sirna for treating esophageal cancer |
| ES2371171B1 (es) * | 2010-06-08 | 2012-11-16 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Derivados de camptotecina como agentes antitumorales. |
| CN102659800B (zh) * | 2012-05-11 | 2014-09-03 | 中国药科大学 | 一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
-
1992
- 1992-02-07 AU AU15406/92A patent/AU664172B2/en not_active Ceased
- 1992-02-07 CA CA002104449A patent/CA2104449A1/en not_active Abandoned
- 1992-02-07 KR KR1019930702492A patent/KR930702985A/ko not_active Ceased
- 1992-02-07 WO PCT/US1992/001029 patent/WO1992014470A1/en not_active Ceased
- 1992-02-07 JP JP4507807A patent/JPH06505487A/ja active Pending
- 1992-02-07 EP EP19920908199 patent/EP0572563A4/en not_active Withdrawn
- 1992-02-21 PT PT100154A patent/PT100154A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-02-21 MX MX9200725A patent/MX9200725A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06505487A (ja) | 1994-06-23 |
| EP0572563A1 (en) | 1993-12-08 |
| CA2104449A1 (en) | 1992-08-22 |
| WO1992014470A1 (en) | 1992-09-03 |
| AU664172B2 (en) | 1995-11-09 |
| KR930702985A (ko) | 1993-11-29 |
| AU1540692A (en) | 1992-09-15 |
| EP0572563A4 (en) | 1993-12-29 |
| MX9200725A (es) | 1992-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0612248B1 (en) | Composition containing cisplatin and topotecan as antitumor agent. | |
| JP2000514415A (ja) | ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合 | |
| PT100154A (pt) | Uso de compostos analogos da camptotecina na obtencao de um medicamento para uso no tratamento do cancro esofagico e composicoes farmaceuticas | |
| US5674872A (en) | Treatment of ovarian cancer | |
| AU2394392A (en) | Treatment of colorectal cancer | |
| PT100155B (pt) | Uso de compostos analogos da camptotecina na obtencao de um medicamento para uso no tratamento do carcinoma das celulas nao pequenas do pulmao e composicoes farmaceuticas | |
| PT100156B (pt) | Uso de compostos analogos da camptotecina na obtencao de um medicamento para uso no tratamento do cancro do ovario e composicoes farmaceuticas | |
| HK1095517A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer | |
| HK1099549A (en) | A pharmaceutical composition for use in the treatment of ovarian cancer in a human afflicted therewith | |
| HK1012265B (en) | Use of topotecan in the manufacture of a medicament for use in the treatment of ovarian cancer | |
| HK1012267B (en) | Use of topotecan in the treatment of non-small cell lung carcinoma | |
| HK1012268B (en) | Composition containing cisplatin and topotecan as antitumor agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19930122 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990405 |