PT100191B - Derivados n-acil-2,3-benzodiazepinicos, composicoes farmaceuticas que os contem e processos para a preparacao dos derivados e da composicao, metodo de bloqueioe metodo de tratamento - Google Patents

Description

R significa um grupo acilo alifátic-o C^g opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano. carboxilo, amino. alquilamino. C1 _4 , d i (a 1 q u i 1 C^^Jamino . pirrolidino. fta- limido ou fenilo. ou por um ou mais halogénios; ou R é um grupo benzoilo. ciclopropanocarbonilo, alqui1carbamoílo, C1-5 ou fenilcarbamoílo; ou R está ausente quando existe uma dupla ligação entre os átomos N(3) e C(4); R^ signifi- 1 ca hidrogénio; ou R está ausente quando existe uma dupla o ligação entre os átomos N(3) e C(4}; R significa um υ ϋ c X- iVO"''' exista nenhuma- dupla ligação entre os átomos N(3) e C(4) 3 4 quando tanto R , quanto R significam hidrogénio.

Os compostos de formula geral (I) possuem efeitos úteis no sistertiaanervoso central, particularmente acção relaxante muscular, anticonvulsivante e neuro protectora, Assim., podem ser úteis para o tratamento de varias doenças de origem no sistema nervoso central. -4*

Esta invenção refere-se a novos derivados N-acil-2.3-benzodiazepínicos de fórmula geral (I)

em que R significa um grupo acilo ãlifatico C^g opcionalmente substituído por. um grupo metoxi, càãno, carboxilo, amino, alqui lamino. , di(alquil C1-4)amino, pirrolidino, ftali-mido ou fenilo, ou por um ou mais halogénios, ou R é um grupo benzoilo., ciclopropanocarboni lo , alqui lcarbamoi lo C,j_5 ou feni lcarbamoi lo, ou R está ausente quando existe uma dupla ligação entre os átomos N(3) e' C(4); 1 1 R significa hidrogénio; ou R está ausente- quando existe uma dupla ligação entre os átomos N(3) e C(4); 0 R significa um grupo alquilo C1-3; ou 1 ? R e R significam juntos um grupo meti leno e não há nenhuma dupla ligação presente entre os átomos N(3) e 0(4)·. ·- -5- -5- R3

significa hidrogénio ou um grQ^ggí^alifático C^; R4 representa hidrogénio; um grupo acilo alifatico Crg opcionalmente substituído por um grupo metoxi. ciano. carbo xilo. amino. alguilamino di(alqui1 amino. pirro lidino. ftalimido ou fenilo. ou por um ou mais halogeniosT assim como um grupo benzoílo. palmito!1. ciclopropanocar-bonilo. alquilcarbamoílo C1-5 ou fenilcarbamoilo; e as linhas tracejadas representam ligações de valência opcionalmente presentes. contanto que não exista nenhuma dupla ligação entre os átomos N(3) e C(4) quando tanto R3, quanto R4 significam hidrogénio, e seus estereoisomeros. assim como sais de adiçãode acido (quanto possível) e composições farmacêuticas contendo esses compostos.

Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção têm uma estrutura molecular assimétrica A formula geral (I) se refere a todos os estereoisóm.eros individuais possíveis e suas.misturas.

De acordo com outro aspecto da invençzo, apresenta-se um processo para a preparação dos novos compostos de fórmula geral (I) e de seus sais de adição de ácido. 0 objectivo da presente invenção é desenvolver novos compostos de formula geral (I) que possuam uma atividade útil no sistema nervoso central (SNC), particularmente reiaxante. muscular e/ou anticonvulsivahte,

IP

efeito só é conhecido entre as 2, 3-benzodiazepinas, a saber, a 1 - (4-aminofeni 1) -4-meti 1 -7 sB-meti lenodioxi-5H-2,3--benzodiazepina, (descrição da patente norte-americana No .4 .6 14 .740), também preparado pelos autores da presente invenção. No decorrer de uma triagem farmacológica detalhada, revelou-se, entretanto, que o composto acima era positivo no teste Ames':, isto é', mostrou-se mutagenico. 'Assim, é-um objectivo especifico da presente invenção encontrar novos derivados 2,3-benzodiazepínicos que retenham sua acti-vidade relaxante muscular e anticonvulsivante útil, mas que sejam negativòssno teste Ames.

Os novos compostos de formula geral (I), em que R, R , R , R , Re as linhas tracejadas são conforme acima definido, e seus sais de adição de ácido ? farmaceuticamente aceitáveis satisfazem a essa exigência.

De acordo com a invenção, os compos^ tos de fórmula geral (I) são preparados por a) acilação de um composto de formula (II)

NH2 /·

com um ácido carboxilico alifatico C^ opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxilo ou fenilo, ou por um ou mais halogenios; ou com ácido benzoico, ciclopropa nocarboxi1ico ou palmítico ou com um derivado reactivo desse; e, caso desejado, reacção de um novo composto de formula geral (I) assim obtido, em que R4 significa um grupo acilo alifatico substituído por um halogénio, com uma alquilamina e1-4, di(alquí1 C^_4)amipa ou pirrolidino, para se obterem compostos de formula geral (I), em que R2, q a R e as linhas tracejadas são conforme acima definido, R significa um grupo acilo alifatico C|_6 opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxi, fenilalquilamino, C,|_4, di(a 1 qui 1 C1_4)amino, pirrolidino ou por um ou mais halogenios; ou um grupo benzoilo, ciclopropanocarbo-nilo ou paImitoi1 o; R e R1 estio ausentes e uma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); b) acilação de um composto de formula geral (ΙΠ)

\ CH3

em que

υ

R4 é conforme acima definido, com um ácido carboxilico ali fatico opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxilo ou fenilo, ou por um ou mais halogénios; ou com ácido b.enzoico ou ciclopropanocarboxi 1 ico ou com um derivado reactivo desse; e, caso desejado, reacção de um novo composto de formula geral (I) assim obtido, em que R4 significa um grupo acilo alifático C^g substituído por um halogénio,'com uma qlquilamina C^, di(alquil C.,_4) amina, ou pirrolidi.no, para se oMerem compostos de formula geral (I), em que R , R , R , R e as linhas tracejadas são conforme acima definido, R significa um grupo acilo alifatico C^_g opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxi, fenilo, alquilamino, C,|_4, di(alquíl C1-4) amino, pirrolidino ou por um ou mais halogénios; ou um grupo benzoilo ou ciclopropanocarbonilo; e não existe nenhuma dupla ligação entre os átomos N(3) e C(4); ou c) acilação de um composto de fórmula geral (II) com um ácido N-ftaloilamino de formula geral (VI),

(VI) Λ)

u c em que R significa hidrogénio ou um grupo alquiloC1 * e 5 n é 1 no caso de alfa-aminoácidos, ao passo que R significa hidrogénio e n é um inteiro de 2 a 5 no caso de B-£ aminoácidos, e, caso desejado, remoção do grupo ftaloílo, o para se obterem compostos de formula geral (I) em que R*- 3 e as linhas tracejadas são conforme acima definido, R sig nifica hidrogénio, R4 significa um grupo acilo alifático C^g substituído por um grupo amino óu ftalimido, tanto R, quanto R4 estão ausentes e uma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou d) acilação de um composto de fórmula geral (III), em que R4 é conforme acima definido, com um ácido N-ftaloilamino de fórmula geral (VI), em que R5 significa hidrogénio ou um grupo alquil e n é 1 no caso de alfa-aminoácidos, ao passo que R5 significa hidrogénio e n é um inteiro de 2 a 5 no caso de B- aminoácidos, e, caso desejado, remoção do grupo ftaloílo, para se obterem compostos de formula 1 9 geral (I), em que R , R e linhas tracejadas são conforme 3 Λ acima definidas, R significa hidrogéenio, R é conforme acima definido, exeepto hidrogneio, R significa um grupo acilo alifático C^_g substituído por um grupo amino ou ftalimido e nenhuma ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou e.) reacção de um composto de formula (II) com um isocia nato de alquil C1-5 ôu isocianato de fenilo, para se obterem compostos de formula geral (I), em que R2 e as linhas

O tracejadas são conforme acima definidas, R significa hidrogénio, R4 representa um grupo alquilcarbamóílo g ou fenilcarbamóílo, e e R^ estão ausentes e uma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou f) reacção de um composto de formula geral (III), ém que R4 é conforme acima definido, com um isocianato de alquilo C, r ou isocianato de fenilo para se obterem com- 1 ? postos de formula geral (I), em que R , Re as linhas

O tracejadas sao conforme acima definidas, R significa hidrogénio, R4 é conforme acima definido, excepto hidrogénio, R representa um grupo alquilcarbamoílo C1_5 ou fenU carbamoílo e uma dupla ligação está presente entre os áto-• mos N(3) e C(4); ou

g) redução selectiva de um composto nitro de fórmula (IV)

num novo composto de formula geral (V)

υ em que R significa hidrogénio, então, acilação do composto de formula geral (V) assim obtido usando qualquer um dos processos b), d) ou f) acima e redução do grupo nitro do novo composto assim obtido de formula geral (V), em que R é conforme acima definido, em um grupo amino, ou primeiro redução do grupo nitro e, então, acilação do composto de formula geral (III) assim obtido, em que R4 significa hidrogénio, usando qualquer um dos processos b), d).ou f) acima, para se obterem compostossde fórmula geral (I), em

1 Ο Λ O υ que R , R e R representam hidrogénio, R , R e as linhas tracejadas são conforme acima definidas e nenhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou v J? ? Ο Ν h) acilação de ura novo composto de formula geral (I), em que R, R , R e as linhas tracejadas são conforme acima definidas, R^ e R4 significa hidrogénio e nenhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4), com um ácido carboxilico alifãtico C,,_6 opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano ou carboxi ou por um ou mais halogénios; ou com um ácido benzoico; ou com um derivado reactivo desse, para se obterem compostos de formula geral (I), em que R , R , R e as linhas tracejadas são conforme acima definidas, R e R4 representam um grupo acila alifá-tico C^_g opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano ou carboxi ou por um ou mais halogénios; ou um grupo benzoilo; e nenhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou i) reacção de um novo composto de formula geral (I), em 1 p que R, R e R e as linhas tracejadas são conforme acima definidas, R e R significam hidrogénio e nenhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4), com iso cianato de alquilo ou isocianato de fenilo, para se obterem compostos de formula geral (I), em que R1, R2 e as linhas tracejadas são conforme definidas, R significa um grupo acilo alifãtico C1-6 opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano ou carboxi ou por um ou mais halogé ο Λ nios; ou um grupo benzoilo; R significa hidrogénio:;. R representa um grupo alquilcarbamoilo C.|_5, ou fenilcarbamoí-lo e nenhuma Iigaçãoeestá presente entre os átomos N(3) e C(4); ou -13-

j) acilação de um novo composto de formula geral (I), em 1 2 que R , R e as linhas tracejadas são conforme acima defini-q 4. das, R e R significam hidrogénio e nenhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4), com um ácido N-ftaloilamino de formula geral (VI), em que R5 significa hidrogénio ou um grupo alquilo C1-4e n é 1 no casò de alfa--aminoácidos., ao passo que R^ significa hidrogénio e n é um inteiro de 2 a 5 no. caso de B- e aminoécidos e, caso desejado, remoção do grupo ftaloilo, para se obterem compos-tos de formula geral (I), emqque R , R e as linhas tracejadas são conforme acima definido, R significa um grupo acilo alifatico opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano ou carboxi ou por um ou mais halogénios; ou um grupo benzoilo; R^ significa hidrogénio; R^ significa um grupo acilo alifatico C|_6 substituído por um grupo amino ou ftalimido e uma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4). e caso, desejado, transformação de uma base de fórmula geral (I), obtida por qualquer um dos processos a) a j) acima, em um sal de adição de ácido. . De acordo oom uma modalidade preferida do processo da presente invenção, a acilação dos compostos de formulas gerais (I), (II), (III) e (V) pode ser realiza.da, de preferencia com um ácido carboxilico ade qaudo, na presença de diciclohexi1-carbodiimida em um solvente adequado, de preferencia em diclorometano, em uma faixa de temperatura de 10 a 30°C, durante 1 a 25 horas.

,5S0N

De acordo com outra modalidade preferida da presente invenção, os compostos de formulas gerais (I), (II), (III) e (V) podem ser acilados em uma faixa de temperatura de zero a 150°C por um derivado acilo reactivo adequado, isto é, anidrido de ácido earboxilico, anidirdo misto ou cloreto de acilo, na ausência óu presen ça de umssolvente normalmente aplicado em acilações desses tipos, como clorofórmio ou diclorometano, na ausência de presença de um agente de ligação de acido, como trietilami na. Se a aeilação aditiva for efectuada com isocianatos a reacção ê vantajosamente realizada em dimetilformamida, benzeno ou diclorometano, em uma faixa de temperatura de 15 a 100°C durante 0,5 a 100 horas. A rediiição sèlectiva do composto de formula geral (IV) ao composto de formula geral (V), em que R designa um átomos de hidrogénio, pode ser efectuada por um hidreto metálico complexo inorgânico ou inorgânico--orgânieo, de preferencia borohidreto de sodio, em um solvente ou mistura de solventes que não tenham nenhuma ou apenas pouca reactividade com o hidreto nietálico complexo aplicado. Nessas reacções um álcool ou piridina ê o solvente de escolha. (Reduções selectivas similares são descritas nos laboratorios de patente U.S. Nos. 4.42.044 e 4.835.152). 0 grupo nitro dos novos compostos de formula geral (V) ê reduzido em um grupo amino por hi- drazina ou hidrato de hidrazina, na presença de um catalisador, como paládio, platina ou niquel de Raney, em álcool dioxano, tetrahidrofurano, benzeno, dimetilformamida dimetilacetamida ou numa mistura desses.

De acordo com uma modalidade preferida do processo da presente invenção, a redução pode ser realizada em metanol por hidrazina ou hidrato de hidra zina, na presença de catalisador niquel de Raney, em uma faixa de temperatura de 10 a 65°C (relatorio de patente U.S. No. 4.614.740) mas, caso desejado, a redução e a remoção do grupo protector ftaloílo descritas no processo d) podem ser efectuadas no mesmo recipiente.

Os ácidos N-ftaloilamino de formu la geral (IV) contendo um átomo de carbono quiral, em que significa um grupo alquilo C|_^ e n ê 1, podem ser preparados a partir de DL-, L- e./ou D-alfa-aminoácidos.

Os compostos de fórmula geral (I)

O da invenção, que contêm um grupo amino básico, em que e R4 significam um átomo de hidrogénio ou R e/ou R4 significam um grupo aminoácido, podem ser transformados em seus sais de adição de ácido por métodos conhecidos. A preparação dos compostos de for mula geral (II) usados como materiais de partida no proces-

U.S. No.4.614.152, a do composto de formula geral (III) em que R4 significa um átomo de hidrogénio, no relatorio de patente U.S. No.4.835.740, ao passo que a do composto de fórmula geral (IV) é publicada na descrição de patente francesa No.85.09793. Os compostos de formula geral (III) em que R4 significa vários grupos acilo, são novos.

0 processo para sua preparação é descrito a seguir, antes da Tabela 10, ou podem ser sintetizados por métodos aí descritos. A preparação dos novos compostos de partida de fórmula geral (V) é descrita nos exemplos..

Os derivados (alfa)-amino-ãcidos de fórmula geral (VI) são preparados por métodos conhecidos na literatura (J. Am. Chem. Soe. 35, 1 133 (1913 ); 4J_, 845 (1919); Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 40, 498, 2649 (1907); 46, 1103, 3159 (1913); 47, 3166 (1914) ou por métodos conhecidos usando a reacção de ftaili-mida potássio com o ácido halocarboxí1ico requerido.

0s compostos de formula geral (I) preparados pelo processo da presente invenção possuem acti-vidade no sistema nervoso central (SNC), como efeitos anti_c convulsivante, relaxante muscular e neuroprotector, que podem ser demonstrados por testes farmacológicos.

No estudo comparativo, 1-(4-amino feni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina (descrição da patente norte-americana No .4 .6 14.740 , a seguir "composto de referência"), com estrutura e eficácia similares âs dos compostos da invenção, foi aplicado como compos-

Conforme já mencionado na intrddução, esse composto se mostrou Ames positivo, além de suas propriedades farmacológicas úteis. Em oposição a isso, os compostos da presen te invenção se mostraram negativos no teste Ames.

Os efeitos farmacológicos dos com postos de fórmula geral (I) são apresentados nas Tabelas 1 a 8. u

EFEITO POTENCIADOR DE NARCOSE EM CAMUNDONGOS 0 efeito potenciador de narcose foi testado com 3 doses orais em 10 camundongos/dose. 0 valor EDgg é a dose que prolonga o período de narcose indu zido por 50 mg/kg de hexobarbital sódio i.v. ao seu dobro em 50% dos animais, em comparação com o grupo de controle tratado apenas com o veículo. Os valores ED5Q foram calculados pelo método Litchfield-Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949). Os resultados são apresentados na Tabela 1.

Efeito potenciador de narcose em ratos

Composto No. Exemplo No. ED50 P·0· mg/kg

Composto de Referência 7,4

15(16) 3,6 18 8,8 39 27,5 42 7,9 44 13,5 45 4,9 46 11,5 48 5-8 u J o 49 9,5 56 12,5-25 62 5,2 66 24,0 - 69 15-20 73 4,5 98 5,8 107 6 ,25-12,5 108 12,5 -19-

Efeito potenciador de narcose em ratos

Composto do

Exemplo No. ED50 P-°- mg /kg 09 115 2,5 7,7

Os dados da Tabela 1 demonstram que a eficácia de vários compostos ésimilar ou significativamente superior â do composto de referência.

Os compostos dos Exemplos 15 (16), 45, 60, 73 e 98 se mostraram particularmente potentes.

xV

Efeito Anticonvulsivante em Ratos 0 efeito anticonvulsivante dos compostos foi medidos usando-se o teste do electrochoque (Swinyard: J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, 319 (1952), e também usando vários agentes químicos, como pentetrazol /"Goodman , J. Pharmacol . Exp. Ther. 108, 168(1953), estri£ nina /"Roskovski: J.Pharmacol. Exp. Ther. 129,-7-5( 1960) bemegride, nicotina e 4-aminopiridina.

Os compostos de teste foram oral mente administrados em 3 doses a 10 ratos CFLP machos por dose.

Os resultados são apresentados na Tabela 2. -21-

TABELA 2

Efeito Anticonvulsivante em camundongos

Estricnina KJ Composto do Exemplo No. ES Pente-;" trazol ed50 p·0· mg/kg Berne-gride Nicotj_ na 4 -AP \> Composto de Referência 38 115 87 73 70 43 15 (16) 12,5 37 >200 16 45 9 39 53 17 0 >200 >200 >200 29 42 24 33 38 24 155 34 45 27 44 >100 51 30-80 “7 0 46 20 57 ^ 100 70-80 “100 25-30 48 10,5 35-40 o 49 25 53 >100 30-35 45 28 J 60 24 62 62 12,5 56 25-50 o 66 42 135 “100 >100 100-150 84 69 57 >100 73 16 62 50-100 / 49 53 25 98 8,4 19 20 11 19 13 ,5 107 23 ,5 120 -22-

. ,; \ TABELA 2 (CONT)

Efeito Anticonvulsivante em Camundongos

Estricinina

Composto do Pente- ED5Qp.o. Berne. Nicoti 4_Ap

Exemplo No. ES trazol mg/kg gride na 108 27 199 109 21 100 115 17,1 23 ,9 ES= electrochoque 4-AP = 4-aminopiridina

Os dados acima demonstram que o efeito anticonvulsivante de vários compostos de teste (dos Exemplos 15, 42, 45, 46, 73, 98, 107, 108, 109 e 115) é superior ao do composto de referência.

5 5 0 λ

Actividade Relaxante muscular em ratos A actividade relaxante muscular foi medida em dois testes. No teste de tela inclinada de Randall (J. Pharmacol., Exp.. Ther. 129 , 163 ( 1960). os compostos foram aplicados em 3 doses i.p., a 10 ratos CFLP por dose. Os resultados são mostrados na Tabela 3.

lj J

O

Actividade relaxante muscular em camundongos

Composto doExemplo No. ED50 i-P· mg/k§

Composto de referencia 15(16 ) 18 42 45 48 49 60 62 66 73 98 107 108 109 47 23 ,5 31 42 35 20,5 36 150 25 52 27 18 ,0; >200 >200 6 1 16 ,1 * 115 -25-

íscn ..- 0 teste Rotarod foi usado para medir o tónus muscular e a coordenação motora (Dunham e Miya: J.Am. Pharm.Assoe. 46_, 208 ( 1957 ). Os resultados obtidos com os três compostos seleccionados de maior actividade e do composto de referência são apresentados na Tabela 4. TABELA 4

Teste.rotarod em ratos

Composto do ED5q i.p

Exemplo No. mg/kg 24 3,7 8,1 8,6

Composto de referencia 15 (16) 42 98

As Tabelas 3 e 4 demoastram que vários compostos possuem uma forte actividade. relaxante muscular (compostos dos Exemplos 15, 18, 42, 45, 48, 49,. 62, 73, 98 e 115).

ο

Ο efeito sobre a função espinhal foi estudado com o composto mais activo (composto do Exemplo 15 ou 16) e o composto de referência. A Tabela 5 mostra o efeito sobre os reflexos flexores polissinápti-cos em gatos (Farkas e Kárpáti; Pharm. Res. Comm. 20, S1, 141 (1988). TABELA 5

Efeito sobre o reflexo flexor espinhal

Composto do Exemplo No.

Doses Cumulativas mg/kg i .v.

Inibição do reflexo flexor em perceii tagem do controlo ED50 mg/kg

Composto de referencia u i 15 (16) 0,25 12 0,5 30 1 ,0 57 2,0 77 0,05 11 0,1 19 0,2 31 0,4 52 0,8 77 0,90 (0,46-1 ,76 ) (0,19-0,62) -27-

Ο efeito dos compostos acima sobre os potenciais das raízes espinhais em gatos foi testado em animais sob imobilização espinhal (Farkas et aiú , Neuropharmacology 2_1_, 16 1 (1989 ). ν_/

Os resultados são apresentados na Tabela 6.

u J o

TABELA 6

Efeito sobre os potenciais de raizes espinhais em gatos

Inibição dos reflexos em percentagem do controlo

O

Composto Doses i.v. Reflexo mo Reflexo Reflexo Poten- do Ex. cumulati- nossinápti_ polissi da raiz ciai da

No. co náptico dorsal raiz dorsal

Composto 0,5 16 de referencia 1,0 27 2,0 47 15 (16) 0,1 10 0,2 10 0,4 32 0,8 56 1,4 78

Valores ED5Q de inibição do Composto de referência: 2,20 Composto No. 15 (16): 2,30

Valores ED^q de inibição do

Composto de referência: 0,60 Composto No. 15 (16): 0,73 15 0 2 24 2 4 43 4 4 8 1 1 16 3 2 29 5 4 51 11 8 73 14 14 reflexo aminossináptico ( 1,02-4,75) mg/kg. i.v. (1 ,06-5,01) mg/kg,i.v. reflexo polissináptico: (0,32-1 ,13) mg/kg, i.v. (0,39-1 ,37) mg/kg, i.v.

TESTES ELETROFISIOLOGICOS

Os efeitos inibitórios sobre os potenciais de campo induzidos por estimulação eléctrica em fatias de neocortex de ratazanas sobrevivendo " in vitro" (Fletcher et al.s Br. J.Pbarmaeology 95, 585 (1988) são resumidos na Tabela 7.

v a-

vj 0

Inibição dos potenciais de campo induzidos em fatias de meocortex de ratazanas Composto do Exemplo No. Concen tração juM- Inibição dos poten ciais de campo indu zidos em % do contro le IC50 juM Composto de 10 22 referencia 20 39 40 62 30,0 80 73 15 (16) 10 30 20 47 40 69 21 ,5 80 82

u 0 efeito antagonista não NMDA (quisqualato) foi testado em fatias de neocórtex de ratazanas usando-se o método de Harrison e Simmonds (Br. J. PharmacoT, 84, 381 (1981). Em fatias de neocórtex de ratazanas as alterações do potencial CD induzidas por perfusão de quisqualato eram inibidas em dependência da dose pelo composto de referencia na faixa de concentração de 10-50 pM. Na concentração definida, o composto do

Exemplo 15(16) se mostrou duas vezes mais activo que o composto de referência na inibição da resposta â perfusão em 2 minutos com 10 uM de quisqualato.

Entretanto, as duas moléculas foram incapazes de afectar as respostas induzidas por NMDA. Portanto, o composto do Exemplo 15 (16) pode ser considerado um antagonista do aminoãcido excitador do tipo não NMDA, mas quisqualato.

TOXICIDADE AGUDA EM RATAZANAS

Os dados de toxicidade aguda obtidos em ratazanas são resumidos na Tabela 8. )

Toxicidade aguda em ratazanas Composto do Exemplo No. Sexo Via de admj_ nistração LD50 mg/kg 15 (16) macho i.p. 145 ( 128-163 ,1) macho p.o. "200 fêmea i .p. 140 (122-161) fêmea p.o. 235 (190-291) 42 macho i .p. 155( 109,9-218,5: macho • o • Q- 600 fêmea i.p. 180 ( 156,5-207 ,0) fêmea p.o. 6 00 u A níveis de dose tóxicas, os compostos induziram uma redução do tónus muscular, ataxia, adinamía e perda do reflexo postural dependentes da dose. A causa da mortalidade foi insuficiência respiratória, desenvolvida 1 a 2 horas após a administração i.p. e 10 a 20 horas após aplicação oral.

Com base nos resultados farmacológicos, os compostos de formula geral (I) de acordo com a invenção possuem significativos efeitos anticonvul-sivantes, relaxante muscular e antagonista de aminoácido excitador (neuroprotector). Assim, são terapeuticamente utilizáveis para o tratamento de epiI-&ps'i'á, assim como varias doenças relacionados a espasmos da musculatura esquelética e isquemia cerebral (derrame). A invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula geral (Ϊ) ou seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis como ingredientes, assim à preparação dessas composições.

Para uso terapêutico, os. compostos activos de acordo com a invenção são adequadamente formulados em composições farmacêuticas misturando-se com veículos farmacêuticos sol idos ou liquidas» inertes , não toxicos e comumente usados e/ou materiais auxiliares para administração enteral ou parenteral. Como veículos, por exemplo, podem-se usar água, gelatina, lactose, amido, pectina, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco ou óleos vegetais. Como materiais auxiliares, por exemplo, podem-se empregar preservativos e agentes humectantes, assim como emulsificantes, dispersantes e aromatizantes e tampões.

Com o uso dos veículos e materiais auxiliares acima mencionados, os agentes activos da invenção podem ser transformados nas composições farmacêuticas usuais, por exemplo, composições solidas (como comprimidos, cápsulas, pílulas ou supositórios) ou composições líquidas (como soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões ou xaropes), assim como soluções, suspensões ou emulsões injectáveis.

diária dos compostos da invenção chega comumente a 0,2-1,5 mg/kg de peso corporal, que é administrada diáriamente, opcionalmente dividida em várias doses.

Com base nos factos acima, a presente invenção também apresenta: - um método de. bloqueio de um ou mãis receptores de amino^ eidos e.xcitadores em mamíferos. Esse método compreende a administração ao mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade farmaceutieamente eficaz do compostos de formula geral (I); - um método de tratamento de epilepsia em mamíferos.

Esse método compreende a administração 9ao mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidzde anti-epiléptica do composto de formula geral (I); - um método de tratamento de espasmos da musculatura esquelética em mamíferos. Esse método compreende a administração ao mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade.relaxante muscular do composto de formula geral (I); - um método de tratamento de isquemia cerebral (derrame) em mamíferos. Esse método compreende a administração ao mamífero necessitado desse tratamento de uma quantdiade farmaceuticamente eficaz do composto de fórmula geral (I). -35-

cesso da invenção foram identificados por analise elementar, sua pureza e estrutura foram controladas e confirmadas por cromatografia em camada fina, IV, 1H-NMR, 13C-NMR e espectrometria de massa. A invenção é ilustrada em detalhes pelos seguintes Exemplos não limitativos. -36-

1-(4-Diacetilaminofeni1)-3-aceti1-4-metileno-7,8-meti leno-dioxi-4,5-di-hidro-3H-2,3-benzodiazepina 2,93 g (0,01 mol) de 1-(4-amino-fenil)-4-meti1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina foram levados ao refluxo com 20 ml de anidrido acético durante 6 horas. A solução foi evaporada a pressão reduzida, o resid.uo.foi- recolhido em 2 χ 20 ml de etanol anidrico a solução foi rep.etidamente evaporada e o resíduo resultante de 4,55 g foi submetido a crômatografia em coluna (adsorvente: Kieselgel 60, eluente:acetato de etilo-benze-no 4:1). 0 produto bruto foi titulado com 20 ml de iso- propanol quente para fornecer 1,44 g (34,4¾) do produto desejado , p.f. 240-245°(leve decomp.) C23H21N3°5 = 419>445 -37-

Exemplo 2 1-(4formilaminofeniI)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina 3,0 g (10,2 mmoles) de l-(4-amino-fenil)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina foram dissolvidos em 160 ml de diclorometano e primeiro 2,75 g (13,3 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida, então 0,51 ml (13,3 mmoles) de acido formico 100¾ foram adiciona^ dos e a mistura de reacção foi agitada durante 2 horas â temperatura ambiente. A N,N1-diciclohexilureia precipitada foi filtrada, o filtrado foi extraído com 2 χ 30 ml de água destilada, a camada orgânica foi seca e eveporada a pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo, filtrado e eveporado sob pressão reduzida. 0 produto bruto resultante foi recristalizado em 20:ml de etanol e a 50% para fornecer 2,93 g (89,3%) do produto desejado, p.f. 152-154°C (leve decomp.). C18 H15 N3 °3 = 321’342

Exemplos 3 a 7

Os compostos dos Exemplos 3 a 7 foram preparados pelo processo descrito no Exemplo 2.

Exemplo 3 1-(4-ciãnoaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenoxiodi-5H-2,3-benzodiazepina

O C20H16N4°3 = 350>380> P.f.241-243°C(decomp)

Exemplo: 4 1-(4-metoxiaeetilaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H--2 ,3-benzodiazepina

C20H19N3°4 = 365,396 p.f. 203-205°C

Exemplo 5

O

1-(4-valerilaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina . C22H23N3°3 = 377>450 P-f· 217-219°C(decomp) -39-

1-(4-fenilacetaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3--benzodiazepina C25H21N3°3 =411,467, p.f. 245-247°C(decomp)

Exemplo 7 1-(4-ciclopropanocarbonilaminofenil)-4-meti 1-7,8-metiIeno-dioxi-5H-2,3-benzodiazepina C21H19N3°3 = 361 >407 , p.f. 260-262°C (decomp)

Exemplo 8 1 -(4-aceti1aminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenod ioxi-5H-2,3-benzodiazepina 10 G (34 mmoles) de í-(4-aminofe-ni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina foram agitados durante 3 horas com. 100 ml de anidrido acético Os cristais formados foram filtrados, lavados com 5 χ 10 ml de etanol anidrico e secos fornecendo 9,2 g de produto bruto, p.f. 252-254°C (decomp.). -40-

-.. - s £ 0 N

Esse produto foi tratado com 45 ml de etanol a 99,5% quente. Após arrefecimento os cristais foram filtrados, lavados com 3 χ 10 ml de etanol e secos para fornecer 8,68 g (76,1%) do produto desejado, p.f. 256-258°C (decomp.) i C19H17N3°3 = 335>359 k

Exemplo 9 1-(4-propioniiàminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2 ,3-benzodiazepina C20H19N3°3 = 349»396 ,p.f. 228-230°(decomp) Foi preparado pelo processo des crito no Exemplo 8.

Exemplo 10 1 -(4-p i v a 1o1Iaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina 1,56 ml (11,2 mmoles) de trietU amina e 1,38 ml (11,2 mmoles) de cloreto de pivaloílo foram adicionados a uma solução de 3 g (10,2 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2, 3-benzo-diazepina em 160 ml de diclorometano e a mistura de reac-ção foi agitada a 25°C durante uma hora. 0 precipitado formado foi filtrado, lavado com 3 χ 5 ml de diclorometano, então, com 3x20 ml de água e secado para fornecer 1,59 g de produto puro, p.f. 225-227°C (decomp.). A outra parte do produto foi isolada da fase organica. 0 filtrado foi extraído com 3 x20 ml de água, então, com 3 x 15 ml de uma soluçãô aquosa de hidroxido de sodio a 4%, finalmente com 2 χ 30 ml de água. A camada orgânica foi subsequentemente secada e evaporada sob pressão reduzida. 0 residuo cristalino foi combinado com o primeiro produto de 1,59 g e posto em suspensão em 20 ml deetanol‘quente. 0 produto foi filtrado após arrefecimento, lavado com 3 χ 3 ml de etanol e seco para fornecer 3,38 g de (87,8%) do produto puro, p.f. 225-227°C (decomp.) ^22^23^3^3 = 377,450

1-(4-benzoilaminofeni1)-4-meti!-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina 1,0 ml (15 mmoles) de cloreto de benzoilo e 2,1 ml (15 mmoles) de trietilamina foram adicionados a uma solução de 4 g (13,6 mmoles) de 1-(4-aminofeni1)--4(meti 1-7,8-metilenoxioxi-5H-2,3-benzodiazepina em diclo-' rometano e a mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 24 horas. A solução foi extraída com 3 χ 30 ml:de água 3 χ20 ml de uma solução aquosa de hidroxido de sodio e 4%, e, finalmente, com 2 χ 30 ml de água destilada. A camada orgânica foi secada, evaporada sob pressão reduzida, então, o resid-uo cristalino foi tratado com 20 ml de etanol quenteepara se obterem 3,97 g de produto bruto, p.f.242-243° C. Esse produto bruto foi repetidamente tratado com 20 ml de etanol quente, no dia seguinte foi filtrado e 0-5°C, lavado com 3 χ 3 ml de etanol e seco a 100°C para fornecer 3,85 g (71,3%) do produto desejado puro, p.f. 246-247°C (decomp.)

C24H19N3°3 = 397»4° u

1-(4-palmitoilaminofeni1) -4-meti 1-7,8-metilenod ioxi-5H 2,3-benzodiazepin,a

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo 11, com recristalização do produto bruto em etanol a 50%, obteve-se o produto desejado puro, p.f4 138-140°C. C33H45N3°3 =531,747

Exemplo 13 1-(4-feniIcarbamoilaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi -5H-2,3-benzodiazepina 0,22 ml (2,04 mmoles) de isocianato de fenilo foram adicionados a uma solução de 0,50 g (1,7 mmoles) de U (4 - a m i η o f e n i 1) -4 - me t i 1 -7 ,8 - m e t i 1 e η o d i o x i - 5 H -2,3-benzodiazep.ina em 4 ml de dimetilformamida e a mistura de reacção foi agitada a 25°C durante uma hora. Então foi diluída, com 20 ml de éter dietilico e filtrada a 5°C.

Os cristais foram lavados com 2 χ 5 ml de éter dietilico e seco a 60-100°C. 0 0,70 g de resultantes de produto bruto p.f.239-240°C(sintetizados a 180°C) foram levados ao refluxo em 15 ml de etanol, filtrados após arrefecimento lavados com 3χ1Ίΐι1 de etanol e seco a 100°C para fornecer 0,55 g (78,6%) do produto desejado, p.f. 240-241°C (decomp.) C24H20N4° 3= 412 >456 -44-

O

u 1-/“4-(4-earboxi buti rilamino)-feni17-4-meti 1-7,8-metileno--d i ox i-5H-2,3-benzodiazepina

Uma solução de 0,50 g (1,7 mmoles) de 1 -(4-aminofenil )-4-meti 1-7 ,8-meti lenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina em 30 ml de diclorometano anídrico foi agitada com 0,18 g (1,87 mmoles) de anidrido de ácido glutárico a 20-25°.C durante 6 horas. No dia seguinte, os cristais formados foram filtrados a 0-5°C, lavados com 3x2 ml de diclorometano e secados a 60-80°C para fornecer 0,60 g (87,0%) do produto desejado puro, p.f. 225-227°C (decomp.) C22H21N305 =407,434

Exemplo 15 1-(4-aminofeni1)-3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3--benzodiazepina A uma solução de 3,58 g (12,1 mmoles ) de 1 -(4-aminofe'ni 1 )-4-meti 1-7 ,8-metilenodioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina em 100 ml de cloroformio, primeiro 1,68 ml (12,1 mmoles) de trietilamina, então, sob arrefecimento com gelo constante a agitação, 1,15 ml (12,1 mmoles) de anidrido acético foram adicionados. A agitação continuou durante mais 2 horas, então a solução foi extraída com 3 xí00 ml de água, a camada orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo cristalizado foi recristalizado em 40 ml de isopropãno-itpãrâ se obterem 3s50 g (85,7%) do produto desejadi, p.f. 220-222°C. Após recristalização repetida, o p.f. aumentou para 223-225°C.

CigH19N3O3 = 337 ,385

Hidrocloreto: (C19H20N3°3-)C1 = 373 ,850, p.f.248-252°C (decomp.)

Exemplo 16 1 -(4-aminofeni1)-3-aceti1-4-meti 1-7,8-metiIenodioxi-3,4-di--hidro-5H-2,3-benzodiazepina A uma suspensão de 1,91 g (5,37 mmoles) de 1-(4-nitrofeni1)-3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina (produto do Exemplo 27) em 40 ml de metanol, cerca de 0,2 g de catalisador de níquel Raney e 1,4 ml (28 mmoles) de hidrato de hidrazina a 100% foram adicionados então a mistura de reacção foi agitada a 20-25°C durante uma hora. 0 derivado nitro de partida foi dissolvido em 10-20 minutos. Após filtração, 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, 0 resíduo cristalino branco foi lavado com 30 ml de água destilada sobre um filtro, foi lavado com 3 x 10 ml de água destilada e seco a 100°C para fornecer 1,50 g de um produto bruto, p.f. -46 - V *'

ο 218-220°C. Esse produto bruto foi purificadotratando-se com 12 ml de isopropanol quente. Após arrefecimento, foi filtrado a 5°C, lavado com 3 χ1 ml de isopropanol e seco a 100°C para fornecer 1,40 g (77,35%) de um pó cristalino branco, p.f. 221-223°C. Com base na análise e espectros, é idêntico ao produto do Exemplo 15, obtido por um processo diferente.

Exemplos 17 a 25 0 processo descrito no Exemplo 16 foi seguido para a preparação de outras 1-(4-aminofeni1) -3R-4-meti1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodia-zepinas de formula geral (I).

Os dados dos produtos preparados sãorapresentados na Tabela 9.

4

Produtos de formula geral (I) em que R2· R1 = R3 = R4 = H Exemplo No. R p.f. °C 17 trifluoroacetilo 215-217 18 propionilo 211-213 19 Valerilo 178-180 20 Piváloilo 233-235 21 Benzoilo 220-222 22 Fenilacetilo 220-221 23 ciclopropilcarbo-ni lo 138-140 24 cianoacetilo 123-126 25 metoxiacetilo 125-127 (d) = decomposição u -48-

Os novos compostos nitro de formula geral (V), em que R=H ou um grupo acilo, usados na preparação dos produtos dos Exemplos 16 a 25, podem ser preparados por processos descritos nos Exemplos 26 a 36.

Exemplo 26 1-(4-nitrofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina A uma suspensão de 5,0 g (15,5 mmoles) de 1-(4-nitrofeni1)-4-metil-7,8-metilenodioxi-5H--2,3-benzodiazepina conhecida (descrição de patente francesa No.85.09793 ) em 380 ml de etanol, primeiro 22,5 ml (0,278 mol) de acido clorídrico concentrado foram adicionados com agitação constante, pelo que se formou uma solução em poucos minutos então, 11,5 g (0,3 mol) de boro-hidreto de sodio foram carregados na solução por partes, durante 30 minutos. A agitação continuou durante 15 minutos, então, o precipitado de cor laranja formado foi filtrado e extraído no filtro com 4 χ 30 ml de clorofórmio.

^ £ £ £ Λ

u u Ο filtrado de clorofórmio combinado foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo cristalino foi levado a um filtro com 200 ml de água destilada, então, lavado com 3 x20 ml de égua destilada e secado a 80-100°C para fornecer 4,90 g (97,2%) do produto desejado, p.f. 16 2- 164°C. C r7 H15 N3 04 = 325,331

Exemplo 27 1 -(4-nitrofeni 1) -3-aceti 1-4-meti 1 -7 ,8-met.ilenodioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2 ,3-benzodiazepina

Uma parte de 2,0 g (6,15 mmoles) do rpoduto do Exemplo 26 foi agitada com 10 ml de anidrido acético a 25°C durante 3 horas, então, 50 ml de água destilada foram adicionados e a agitação continuou durante uma hora. 0 precipitado amarelo formado foi filtrado, lavado com 3 χ 10 ml de água destilada e seco a 80-100°C, para se obterem 2,6 g de produto bruto. Após recristaliza-ção em 10 ml de etanol, 1,94 g (85,8%) do produto desejado foram obtidos, p.f. 140-142°C. C19H17N3°5 = 367 >369 í> Γ Φ7

Exemplo 28 1-(4-nitrofeni 1 ).-3-trifluoroaceti 1-4-meti 1 -7 ,8-metileno--dioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiázepina A uma solução de uma parte de 1,5 g (4,61 mmoles) do produto do Exemplo 26 em 30 ml de diclorometanoanidrico, 0,75 ml (5,3 mmoles) de anidrido de ácido trifluoroacético e 0,75 ml (5,3 mmoles) de tri£ tilamina foram adicionados e a mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 3 horas. Subsequentemente a mistura foi extraída com 3 χ 20 ml de água e a camada orgânica foisseca e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo cristalino foi tratdo com 15 ml de etanol quente, arrefecido, filtrado, lavado com 3 χ 1 ml de etanol e seco a 80--100°C para fornecer 1,84 g (94,85%) do composto desejado como um produto cristalino amarelo brilhante, p.f. 165-167°C (decomp.) C19H14F3N3°5 = 421»339 -51-

1-(4-nitrofenil)-3-propioni1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

Uma parte de 1,54 g (4,7 mmoles) do produto do Exemplo 26 foi agitada com 8 ml de anidrido de ácido propiônieo a 25°C durante 3 horas, então, 30 ml de éter dietílico foram adicionados e a solução foi manti-daa 0-5°C, durante uma noite. 0 precipitado formado foi filtrado, lavado com 3 x 8 ml de éter dietilico e seco para formar, 1,32 g (7,37%) do composto desejado com um produto amarelo claro, p.f. 189-190°C. C 2 0 H19 N3 0 5 = 381’396

Exemplo 30 . 1-(4-nitrofeni1)-3-valeri1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4- di -hidro-5H-2,3-be.nzodiazepina A uma solução de uma parte de 2,5 g (7,68 mmoles) do produto do Exemplo 26 em 40 ml de diclorometano anídrico, 4,75 g (23 mmoles) de diciclohexi1-carbodiimida e 2,88 g (23 mmoles) de ácido n-valérico foram adicionados e a mistura de reacção foi mantida a 25°C sob agitação intermitente durante 24 horas. Então, a Ν,Ν1-diciclohexilureia formada como subproduto foi filtrada, o filtrado foi eveporado sob pressão reduzida, o resíduo foi misturado com 2 χ 40 ml de água destilada, decantado e o -52-

produto húmido foi deixado solidif icar 50 'ml de etanol a 50¾. 0 composto solido foi filtrado, lavado com 2 x10 ml de etanol a 50% e secado a 80°C. 0 produto bruto obtido foi recristalizado em 24 ml de etanol e os cristais foram secos a 100°C para fornecer 2,20 (70%) do produto desejado como um pó amarelo, p.f. 145-1470C. C22H23N3°5 = 409,450

Exemplo 31 1-(4- nitrofenil)-3-pivaloi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo 28, mas aplicando-se cloreto de pivaloílo, em vez de anidrido de ácido trifluoroacético, 1,68 g (89,4%) do produto desejado foram obtidos p.f. 164-166°C. C22H23N305 = 409 »450

1 -(4-nitrofenil)-3-benzoi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2 ,3-be.nzodiazepina

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo 31, mas usando-se cloreto de benzoílo, como cloreto de acilo, 1,72 g (86,9%) do produto amarelo ocre foram obtidos, p.f. 222-224°C (decomp.) ^24^19^3^5 = ^29,440

Exemplo 33 1-(4-nitrofeni1)-3-fenilaceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2,3-beozodiazepina.

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo 30, mas usando-se 50% da quantidade molar calculada de diciclohexilcarbodiimida e ácido fenilacéti-co, obteve-se um produto amarelo brilhante, p.f. 193-195°C. C25H21N3°5 = 443>467 -54-

Exemplos 34 a 36

Os produtos dos Exemplos 34 a 36 foram obtidos seguindo-se o processo descrito no Exemplo 33 e usando-se os respectivos componentes ácidos.

Exemplo 34 1 -(4-nitrofenil)-3-ciclopropanocarboni1-4-meti 1-7,8-metile-nodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina. P.F. 225-228°C (decomp.) C2íH19N3°5 = 393 ’407

Exemplo 35 1 -(4-nitrofeni 1)-3-cianoaceti 1-4-meti 1-7 ,8-metilenodioxi-3 ,4-di-hidro-r5H-2,3-benzodiazepina P.F. 185-188°C ^20^16^4^5 = 392>380

u 1-(4-nitrofeni1)-3-metoxiaceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi 3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina p.f. 187-189°C C20H19N3°6 = 397 ’396

Exemplo 37 1-(4-nitrofeni1)-3-(4-carboxibutiri1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

Usando-se o produto do Exemplo 26 como material de partida e efectuando-se a acilação de acordo com o Exemplo 14 como anidrido de ácido glutá-rico, finalmente recristalizando o produto bruto com etanol obteve-se o produto desejado puro, p.f. 148-150°C. C22H21N3°7 = 439»434

1-(4-aminofeni1)-3-fenilcarbamoi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi--3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina t j A uma solução de 0,70 g (2,3 mmo-les) de 1-(4-aminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di--hidro-5H-2 ,3-benzodiazepina em 10 ml de benzeno anídrico 0,24 ml (2,3-mmoles) de isocianato de fenilo foram adicionados e a mistura da reacção foi levada ao refluxo durante uma hora.

Depois disso, a solução foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo amorfo foi misturado com 20 ml de etanol a 50% quente. A suspensão foi arrefecida a 0°C e filtrada para fornecer 0,76 g de um produto bruto, p.f. 190-200°C.

Após recristalização em etanol a 99,5% e titulação com acetato de etilo, o composto desejado se funde a 207-209°C. C24H22N4°3 = 414»472

O A preparação do material de partida deste exemplo foi descrita na descrição da patente húngara No.198 .494. Entretanto, o composto também pode ser preparado por um novo método de acordo com o processo do Exemplo 16 , usando-se o composto do Exemplo 26 como material de partida, para proporcionar excelentes rendimentos (84%). 0 produto bruto pode ser recristalizado em etanol a 50%, p.f. 118-120°C. -57-

1-(4-diacetilaminofeni1)-3-aceti1-4-meti1-7,8-metileno-dioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina 2,0 g (6,7 mmoles) de 1-(4-aminofe ni 1) -4-meti 1-7 ,8-me.ti lenoxioxi -3 ,4-dihidro-5H-2 ,3-benzodia-zepina foram levados ao refluxo com 40 ml de anidrido acético durante 3 horas, então, foi evaporado, até secar sob pressão reduzida. 0 resíduo cristalino foi transferido com 25 ml de água par um filtro e lavado com 5 χ 3 ml de água. Após secagem, 2,79 g do derivado triacetil bruto foram obtidos.

Após lavagem com 20 ml de isopro-panol e secagem a 100°C, 2,39 g (84,6¾) do produto desejado puro foram obtidos, p.f. 224-227°C. C23H23N3°5 = 421 ’461

nV p \

Exemplo 40 Ί N -/ 4-(3-acetil-4-metil-7 ,8-metilenodioxi-3 ,4-di-hidro-

O 5H-2 ,3-benzodiazepin-1-i1)f en i17-N -meti 1 ureia 0,70 g (2 mmoles) do produto do Exemplo 15 foi dissolvido em benzeno desidratado sobre hidreto de cálcio, 0,3 ml (5 mmoles) de isocianato de metilo foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 4 horas.

Os cristais foram formados o arre fecimento foram filtrados, lavados com 3 χ 3 ml de benzeno, então, titulados com 20 ml de benzeno quente. A mistura quente foi filtrada, o precipitado foi lavado com 3 χ 3 ml de benzeno e seco para fornecer 0,65 g (79,6¾) do produto desejado p.f. 168-170°(decomp). C21H22N4°4 = 394>439 *s*

i N -/ 4-(3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H- “ 3 -2,3-benzodiazepin-1 -i.l )-feni 17-N -f eni lure ia

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo 40, mas usando-se isocianato de fenilo em vez de isocianato de metilo, levando-se a mistura de reacção ao refluxo durante 10 horas, evaporando-se sob pressão reduzida, então, pondo-se o resíduo em suspensão primeiro em 50 ml de éter dietilico, então, em 15 ml de acetato de etilo, 0,59 g (75,7%) do produto desejado foram obtidos p.f. 184-1860C. (decomp). C26H24N404 = 456,510

Exemplo 42 u 1 -(4-aceti laminofeni1)-3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi--3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina 1,3 g (4,4 mmoles) de 1-(4-amino-feni1)-4-meti1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2 ,3-benzo diazepina foram agitados a 20-25°C com 5 ml de anidrido acético durante uma hora, então, a solução amarela foi vertida em 100 g de água gelada e agitada até que a decomposição do anidrido em excesso estivesse completa.

0 precipitado formado foi filtrado lavado com 3 χ 10 ml de água destilada e secado para fornecer 1,6 g do produto bruto.

Após recristalização em 20 ml de benzeno, 1,50 g (89,85%) do produto desejado foram obtidos, p.f. 158-160oC (decomp.)

C21H21N3°4 = 379>423

Exemplo 43 1-(4-formilaminofeni1)-3-formi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi--3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

A 6,0 ml (0,104 molj de anidrido acético, 3,0 ml (0,08 mol) de acido formico a 100% foram adicionados gota. a gota a 0°C durante 5 minutos, com agitação constante. A agitação continuou a 50°C durante 15 minutos. Depois disso, a 1 g (3,3 mmoles) de 1-(4-amino-feni1)-4-meti 1-7,8-metilenod ioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzo-diazepina, foi adicionado ao anidrido misto assim preparado .

A mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 1,5 horas, então, vertida, em água gelada, o precipitado formado foi filtrado, lavado com 4 χ 5 ml de água destilada e secado a 80°C para fornecer 0,80 g de produto bruto.

Após cristalização em 3 ml de acetato de etilo, 0,65 g (56,2%) do produto desejado foi obtido, p.f. 193-195°C. c19H17N3°4 = 351,369

Exemplo 44 1 -('4-tri'f luoroaceti laminofeni 1 )-3-trif luoroaceti 1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina 1,48 g (5 mmoles) de 1-(4-amino-feni1)-4-meti1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-ben-zodiazepina foram dissolvidos em 30 ml de cloroformio anidro, então, 2,1 ml (15 mmoles) de trietilamina e, a 20-25°C 2,12 ml (15 mmoles) de anidrido trif1uoroacético foram adicionados e a mistura de reacção foi agitada durante 2,5 horas, então, extraído primeiro com 2 χ 30 ml de água e, depois disso, com 20 ml de ácido clorídrico a 5%. -62-

A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sodio anidro, evaporada sob pressão reduzida e o resíduo amorfo foi recristalizado em 10 ml de etanol a 70% para fornecer 1,41 g (57,9%) do derivado diacil desejado p.f. 177-1780C. ^21^15^6^3^4 = ,363

Exemplo 45 í:-(4-propionilaminofenil )-3-propioni 1-4-meti 1-7 ,8-metileno-dioxi-3 ,4-di -h idro-5H-2 ,3-b'enzodiazepina 0 processo descrito no Exemplo 44 foi seguido, excepto que se usaram 11,2 mmoles tanto de trietilamina, quanto de anidrido de ácido propiónico e o resíduo cristalino foi recristalizado primeiro em 15 ml de etanol a 50%, então, em 11,5 ml de etanol a 99%, para fornecer 2,48 g (60,9%) do produto desejado, p.f. 152-154°C. C23H25N3°4 * 407,477

Exemplo 46 a 65

Outros derivados diacilo de fórmiu la geral (I), em que R = grupo acilo, = R^ = H, R^= CHg e R4 - grupo acila, em que R e R4 são iguais ou diferentes, estão presentes na Tabela 10.. Esses compostos foram preparados parcialmente a partir dos compostos de fórmula 1 Ο Λ geral (III); em que R = R = R = H e R = grupo acilo; e parcialmente a partir de novos compostos de fórmula geral (I), em que R = grupo acilo, R^ = R^ = R4 = H e R^=CHg, de acordo com processos definidos nos exemplos precedentes A preparação de substâncias de 1 3 partida de fórmula geral (111),= em que R = R = R = H e R4 = grupo acilo é ilustrada em detalhes abaixo com o derivado com grupo acetilo como R4: 1 -(4-aceti laminofenil)-4-meti 1 -7 ,8-meti lenodioxi-3,4-di --fíidro-5H-2.^3-benzodiazepina__ Método A) A uma solução contendo 6,0 g (20 mmoles) de 1-(4-aminofenil)-4-metil-7,8-metilenodioxi--3 ,4-di-hidro-5H-233-benzodiazepina em 30 ml de acetato de etilo , 1,38 ml (21 mmoles) de ácido metanossulfónico foram adicionados. 9·-

O

u

Kj Ο precipitado cristalino foi fil trado e lavado com 5 χ 5 ml de acetato de etilo. 0 peso seco do produto era de 7,37 g, p.f. sinterizava a 190°C e se decompunha fracamente a 210-212°C. 0 sal metanossulfonato assim obtido da substância de partida foi acetilado da seguinte maneira: 7,37 g do sal em pó foram postos em suspensãm em 110 ml de anidrido acético, a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, então, o precipitado cristalino foi filtrado, lavado com 5 χ 10 ml de acetato de etilo e seco para fornecer 6,54 g de sal metanossulfonato de composto alvó,:p.f. 240-241°C (com decomposição.). A base foi libertada do sal metanos-sul.fonato do composto alvo, por exemplo, da seguinte maneira: 6,54 g de sal foram dissolvidos em 90 ml de água, a solução foi clarificada com carvão vegetal, então, 3,6 g de hidrogénio carbonato de sodio foi adicionados por partes â solução clara. 0 precipitado foram filtrado, lavado com 5 χ 10 ml de água e seco para se obterem 5,54 g de produto bruto. Após recristalização em 130 ml de iso-propanol 3,11 g (rendimento de 46¾) de produto foram obtidos , p.f. 221-223°C (fraca decomposição), cujo ponto de fusão aumentou para 223-225°C apôs digestão com 15 ml de benzeno quente.

C19H19N3°3 = 337,385 0 sal hidrocloreto se decompunha a 262-264°C.

U Método B)

Após dissolver 15,0 g (44,7 mmoles) de 1-(4-acetilaminofeni 1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina em 150 ml de piridina soh aquecimento moderado, 10,2 g (0,269 mol) de borohidreto de sodio foram adicionados e a mistura foi agitada em um banho de óleo a uma temperatura de 100°C durante 5 horas. Então, a mistura de reacçao foi arrefecida a cerca de 25°C, 150 ml de água foram adicionados gota a gota sob agitação continua durante 20 minutos, depois disso, uma mistura contendo 180 ml de ácido clorídrico, concentrado e 265 ml de água foram adicionados com arrefecimento em água gelada. Formou-se uma suspensão amarelada. 0 precipitado foi filtrado, lavado com 5 x 20 ml de água e seca para fornecer 15,2 g de sal, p.f. acima de 250°C.

Para libertar a base, esse sal foi posto em suspensão em 150 ml de etanol a 50% e, então, 5,7 g dè hidrogénio carbonato de sodio foram adicionados por partes enquanto se agitava. A suspensão assim formada foi filtrada após 30 minutos, sucessivamente lavada com 3 X 10 ml de etanol a 50%, 5 χ 20 ml de água, finalmente com 20 ml de etanol a 50% e seca para se obterem 10,95 g de um produto bruto, p.f. 218-220°C (fraca decomposição).

Após digestão desse produto bruto com 50 ml de isopropanol quente, e, então, com 100 ml de etanol a 99,5% quente, 8,63 g (57,2%) do composto desejado foram obtidos, p.f. 220-222°C (fraca decomposição).

As características físicas das outras 1-(4-acilaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2 ,3-benzodiazepinas são-as seguintes: 4 Análogo R P.F. °C Propioni1: 237 -239 Benzoilç 247-248 (decomp) fenilaceti 1: 213-215 (decomp.) p i v a 1 o i 1: 132-135 (decomp.)

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1 - (4-g1icilaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina A uma suspensão de 2,89 g (5,97 mmoles) de l-(4-ftaloilglicilaminofeni1)-4-metil-7 ,8--metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina (Exemplo 79) em 5Q ml de metanol 0,6 ml (11,9 mmoles) de hidrato de hidrazina a 100¾ foram adicionados e a mistura foi levada ao refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, evaporada sob pressão reduzida, o resíduo parcialmente cristalino foi misturado com 40 ml de diclorometano, filtra do e o sub-produto foi lavado com 2 χ 10 ml de diclorometano. A solução foi extraída com 3 χ 15 ml de ácido clorídrico a 5%, a camada aquosa foi alcalinizada com 24 ml de hidroxido de sodio aquoso a 10¾. o precipitado formado foi filtrado, lavado com 3 χ 10 ml de águadestilada e seca a 100°C para se obterem 1,67 g de produto bruto.

Apos recristalização em 73 ml de etanol, 1,50 g (71,8¾) do produto desejado foram obtidas, p.f. 223-225°C. C19H18N4°3 = 350»385

-70- T- V

Exemplos 67 a 78

Outros compostos de formula geral 2 3 u (I), em que R = CH3, R = H, e alguns de seus sais de adição de ãcido, preparados pelo processo do Exemplo 66 são apresentados na Tabela 11.

Sb u dos conhecidos

Os sais foram preparados por méto 71 υ

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Exemplo 79 1~/~4-(N-ftaloilglicilamino)feni17-4-meti 1-7 ,8-metilenodi-oxi-5H-2,3-benzodiazepina A uma solução de 2,0 g (6,88 mmoles) de 1-(4-aminofeniI)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzo-diazepina em diclorometano, 1,84 g (8,94 mmoles) de diciclo hexilcarbodiimida e 1,84 g (8,94 mmoles) de ácido ftalimi-doacetico em pó foram adicionados e a mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 8 horas, então, deixada em repouso a 0-5°C, durante uma noite. 0 precipitado formado foi filtrado lavado com 3 χ 3 ml de diclorometano e secado a 60-80°C, para resultar em 5 g de um produto consistindo em uma mistura do produto alvo e Ν,Ν'-diciclohexilureia, um subproduto .

Essa mistura foi purificada levando-se ao refluxo com 210 ml de etanol durante 30 minutos, filtrando-se a mistura quente e lavando-se com 2 χ 10 ml de etanol quente, secando-se, depois disso, a 100°C. para se obterem 2,42 g (73,3¾) do produto desejado, p.f. 266-268°C. (decomp.) C27H20N4°5 = 480 ’489

u 1-/"4-(N-ftaloil-gama-aminobutiri l amino)feni17-4-meti 1-7 ,8-met i lenod ioxi -5H-2,3.-benzodiazepina

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo 79, mas usando-se ácido gama-ftalimidobutírico, obtiveram-se 3,8 g de uma mistura, que foram combinados com o licor mãe de diclorometano, previamente extraído com 2 x 40 ml de uma solução aquosa de carbono de sodio a 10%.

Após evaporação sob pressão reduzida, o residuo foi submetido a cromatografia em coluna (adsorvente: Kieselgel 60 (0,063-2 mm), eluente: acetato de etilo-metanol 4:17. 0 residuo de evaporação foi titu lado com 10 ml de etanol quente, resfriado, filtrado, lava-co com 3 x 1 ml de etanol e seco para fronecer 3,12 g (90%) do produto desejado, p.f. 233-235°C. (decomp.) C29H24N4°5 = 508>543

1 -/”4-(N-fta 1 oi 1 -DL-a 1 anilamino)feni 17-4-me*ti 1 -7 ,8-meti1οπού! oxi-5H-2 ,3-benzodiazepina 0 processo descrito no Exemplo 79 foi seguido, exeepto que se usou N-ftaloil-DL-alanina (ácido DL-2-ftalimidopropiónico). Após filtração do pouco precipitado formado, o filtrado foi evaporado, o resíduo.foi misturado com 15 ml de diclorometano, cuidadosamente filtrado e a solução clara obtida foi repetidamente evaporada. A purificação do residuo foi conseguida levando-se ao refluxo com 60 ml de acetato de etilo. A formação de cristais já havia sido iniciada na solução quente. Os cristais foram filtrados a 0-5°C, o pó cristalino quase branco foi lavado com 3 χ 3 ml de acetato de etilo e seco a 100°C para fornecer 2,75 g (80,95¾) do produto desejado, p.f. 243-245°C (decomp).

u I C28H22N405 = 494»516

O -75-

Exemplo 82 1 -(4-n i trofen iI)-3-g1ici1-4-met i1-7,8-met i1enod ioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina 0 processo descrito no Exemplo 66 foi seguido usando-se o composto preparado de acordo com o Exemplo 85 como material de partida, mas a solução de diclo rometano foi extraída apenas 3 χ 20 ml de água destilada e a camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo cristalino foi purificado por suspensão em 7 ml de etanol, para fornecer o produto desejado puro, em um rendimento de 86,1 % p.f. 201-203°C (decomp.) C19 H18 N4°5 = 382’385·

t-(4-nitrofénil)-3-(gama-aminobutiri1)-4-meti 1-7,8-meti-lenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo 82 e usando-se o composto preparado de acordo com o Exemplo 86 como material de partida, obteve-se um produto contendo solvente de cristal, em um rendimento de 89,4¾. p.f. 110-112°C (recristalizado em etanol a 50¾). C21H22N4°5 = 410,439

Exemplo 84 £_(4-nitrofeni 1 ).-3-(DL-alani 1)-4-meti 1-7 ,8-metilenodioxi--3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

Seguindo-se o processo descrito no Exemplo 82 e usando-se o compostos preparado de acordo com o Exemplo 87, obteve-se o composto desejado, p.f. 220-221°C (decomp.) 396 ,412 C20H20N4°5

Os novos intermediários empregados nos Exemplos 82 a 84 como materiais de partida foram preparados a partir do composto preparado de acordo com o Exemplo 26 pelo processo do Exemplo 81.

Exemplo 85 1-(4-nitrofeni1)-3-(N-ftaloilglici1)-4-meti 1-7,8-meti leno-dioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

Rendimento: 93,3%, p.f. 173-174°C (decomp.) C27H20N4°8 = 512·489 u »

Exemplo 86 o 1-(4-nitrofeni1)-3-(N-ftaloi1-gama-aminobutiri1)-4-meti 1--7 ,8-meti lenodioxi-3 ,4-d i- hidro-5H-2,3-benzodiazepina p.f. 218-220°C C29H24N4°7 = 540>543 78-

Exemplo 87 1-(4-nitrofenil)-3-(N-ftaloi1-BL-alani1)-4-meti 1-7 ,8-meti lena dioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina p.f. 210-212°C C28H22N4°7 = 526>516

Exemplos 88 a 94

Os intermediários de formula geral (I) em que R e/ou R4 representam um grupo acilo substi tuídos por um grupo ftalimido, são requeridos para a preparação de compostos obtidos usando-se os processos dos Exemplos 73 a 78, resumidos na Tabela 12.

Foram preparados a partir do. compos to do Exemplo 15 (16) ou a partir de um composto de formula geral (III), em que R4 é hidrogénio (veja descrição de patente U.S. No.4 .835.152), ou a partir de 1 -(4-acetilamino-feni1)-4-meti 1-7,8-metilenod ioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzo-diazepina acima descrita (antes da Tabela 10), seguindo-se o processo do Exemplo 81.

V

SBD N

Evidentemente, no Exemplo 93, tem de se usar o dobro de quantidade de ftaloilglicina e dici-clohexi1carbodiimida.

Assim, a Tabela 12 relaciona novos compostos de formulàageral (I), em que R e são grupos acilo, R1 = R3 = H e R2 = CH3. Φ

CM < uu CQ<

u

Fusão T3 "d a 3 d U lo CD CN CD ca CN LO α o rH O m CD SP cn Γ" o n 1 CM r tH 1 CM CM CM rH -P I <3* n1 1 O 1 in 1 o 1 n g ?—i o LO LD SP cn r^ 0 & n CN rH CN CM CM rH

SPE

U CD CN sP _ - H-i .—. HM HM o LO SP E u u CM CD b SP „__ U 1 ’τ1 ι-1-ι O CM —> CN u —·. cn ,_ **—' O hl-i O B u u u 1 w cn s l-pí s 1 u 1 CN CM 1 CM E cn cn o m E u u E KH ►M u HM l-M U 1 1 U O 1 u 1 o O O E o o o u u u Q u u u

CD U CN K lo o O u N1 H-i I—c CN Hl HM lo «—. B LD o O 1 u CN o .—. CN «—s. '— cn O s hp O u . 1 U u ro * B E B 1 CN O 1 CN DU 1 CN n E U cn O r-i cn MM U -—' E u 5 hM U 1 ! O 1 1 U O o O O E o O u u O u Q u U O H Οι £ OJ X w

o G CO (J\ o oo ca cn

Tp σι CM σ\ η cn SP σ\ • 0 ·% nd 0 •P !-1 £ » *P -P O 0 I—I tco i—i <0 o c0 -P P -P ip Cfl <P 0 11 Qj II £ n1 0 sp E ϋ H-1 CD d) LO U Ό u CN CM .—. II O O u ,_. u — T3 B -- -81-

Hidrogenio fumarato de 1-(4-aminofenil)-3-(gama-aminobuti-ril)-4-metil-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzo-diazepina

Foi preparado a partir do composto do Exemplo 83, seguindo-se o Exemplo 16, p.f. 150-152°C (decomp.). / = 496 ,531

Exemplo 96

Hidrocloreto de 1-(4-aminofenil)-3-(4-carboxib.utiril)-4-meti1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepi-na

Foi obtido a partir de composto de Exemplo 37, de acordo com o Exemplo 16, p.f. 224-226°C (decomp.) rC22H22N305_7Cl = 445,915

Exemplo 97 1-(4-trifluoroacetilaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi--5H-2 ,3-benzodiazepina

Foi preparada seguindo-se o Exemplo 2, p.f. 258-260°C (decomp) C19H14F3N3°3 = 389,339

Exemplo 98 1 -(4-aminofeni1)-3-metilcarbamoi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi--3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

Foi preparado a partir de 1-(4-ni-trofeni1)-3-metilcarbamoi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4--di-hidro-5H-2-,3-bênzodiazepina, de acordo com o Exemplo 16 , p.f. 199-201°C. C19H20N4°3 = 352’401

Hidrocloreto, p.f. 219-221°C (decomp.) -”C19H21N4°3-7C1 = 388·866 0 composto nitro de partida foi preparado da seguinte maneira:

1,1 ml (18,4 mmoles) de isocianato de meti lo foram adicionados a 3,0 g (9,22 mmoles) de 1-(4-nitrofenil)-4-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina (veja Exemplo 26) dissolvido em 60 ml de diclorometano e a-gitado durante 24 horas, então, evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo cristalino foi titulado com 30 ml de etanol quente de 80 a 100°C, para se obterem 3,35 g (95%) do produto desejado de cor amarelo limão, p.f.238-240°C. (decomp.) C19H18N405 = 382 ’385

Exemplo 99 1-(4-aminofenil)-3-(1-pirrolidinoaceti1)-4-meti 1-7,8-metile-nodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

Foi obtido a partir de 1-(4-nitro-feni 1)-3-( 1 -pirro'1 idino-aceti 1) -4-meti 1-7 ,8-meti lenodioxi--3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina seguindo-se o Exemplo 16 , p.f. 212-214°C . C23H26 N4°3 = 406 ,493

A substância de”partida foi obtida a partir de 1 -(4-nitcofeni 1)-3-cloroaceti 1 -4-meti 1 -7 ,8-metj. lenodioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina (veja Exemplo 116) de acordo com o Exemplo 102, p.f. 189-190°C (decomp.) C23H24N4°5 = 436,477

Exemplo 100

Hidrogénio fdmarato de 1-(4-aminofeni1)-3-(N,N-dimetilgli-Ci1)-4-meti1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzo-diazepina

Foi preparado a partir de 1-(4-nitro fen i1) -3-cloroaceti1-4-meti1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro -5H-2,3-benzodiazepina de acordo com o processo descrito no Exemplo 103, p.f. 158-160°C ^21^22^4^5 = 410,439

1-(4-cloroacetilaminofenil)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H--2,3-benzodiazepina

Foi preparado de acordo com o Exemplo 2, excepto que se usou ácido cloroacético, p.f. 209--214°C (carbonização).

C19H16C1N3°3 = 369 >818

Exemplo 102 1-/“4_(T-pirrolidinoacetilamino)fenil7-4-meti1-7 ,8-metile-nodioxi-5H-2,3-benzodiazepina 0,71 ml (8,53 mmoles) de pirrolidi-na foi adicionado a uma suspensão de 1,5 g (406 mmoles) de 1-(4-cloroacetilaminofenil')-4-metil-7 ,8-meti lenodioxi-5H -2,3-benzodiazepina em 60 ml de etanol e a mistura de reacção foi levada ao refluxo durante 4 horas, então, evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi tratado com água para fornecer um produto bruto (1,49 g), p.f. 186-188°C. Apôs recristalização em 12 ml de etanol, 1,22 g (74,4%) do produto desejado foram obtidos, p.f. 210-212°C. c23 H24N4O3 = 404,477 -86-

1-/”4-(Ν»N-dimetilgliei lamino)fenil7-4-meti1-7,8-meti leno-dioxi-5H-2,3-benzodiazepina u

Após adicionar 0,66 g (8,12 mmoles) de hidrocloreto de dimetilamina e 1,86 ml (13,4 mmoles) de trietilamina a uma suspensão de 1,5 g (4,06 mmoles) de 1 -(4-cloroacetilaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H--2,3-benzodiazepina em 60 ml de etanol, a mistura de reac-ção foi levada ao refluxo durante 8 horas, então evaporada. 0 residuo foi dissolvido em 30 ml de diclorometano, lavado com 20 ml de solução de NaOH a 4%, então, 2 x 20 ml de água destilada, seco e evaporado sob pressão reduzida. Após tratamento com água, o resíduo cristalino foi filtrado para fornecer 1,27 g do produto: bruto, p.f. 211-213°C. u

Após recristalização em 10 ml de etanol, 1,1 g (71,4¾) de produto desejado foram obtidos p.f. 213-215°C. C21H22N406 = 378,439

«sp.

Exemplo 104 1-(4-metilearbamoilaminofeni1)-4-meti Γ-7,8-metilenodioxi-5H -2,3-benzodiazepina 0,8 ml (13,4 mmoles) de isocianato de meti to foram adicionados a uma solução contendo 1,0 g (3,41 mmoles) de 1-(4-aminofeni1)-4-meti1-7 ,8-metilenodioxi -5H-2,3-benzodiazepina em 8 ml de dimetilformamida (DMF), então, a mistura de reacção foi agitada a 25°c durante 24 horas.

Após diluição com 80 ml de égua, filtração a 5°C e secagem de 60 a 100°C, 1,06 g do produto bruto, p.f. 204-207°C (sintecizado a 160°C) foram obtidos, que, quando recristalizados em 5 ml de etanol, forneceram 0,85 g (71,4¾) do produto desejado, p.f. 223-224°C (decomp.). C19H18N4°3 = 350·385

Exemplo 105 1-(4-aeètilaminofenil)-3-metilcarbamoi1-4-meti1-7 ,8-meti-lenodioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

Foi preparada a partir de 1-(4-ami-nofenil )--3-meti lcarbamoi 1-4-meti 1-7 ,8-meti lenodioxi-3 ,4-di--hidro-5H-2,3-benzodiazepina usando-se o processo do Exemplo 42. 0 produto bruto foi recristalizado em acetato de etilo, para fornecer 71,4% do produto desejado, p.f. 150-152°C. C21H22N4°4 = 394 ’439

Exemplo 106 1 -(4-cIoroacetilaminofeni1)-3-aceti1-4-meti1-7,8-metilenodioxi-3 , 4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

Foi preparada a partir de 1-(4-ami-nofeni1)-3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro--5H-2,3-benzodiazepina usando-se o processo do Exemplo 2, p.f. 139-14Q°C. = 413,972 C21H20C1N3°4

1 -/“4-(Ν,Ν-dimetilglicilamino)feni17-3-aceti1-7,8-metilenodio Xi_3„4-di-hidro-5H-2,3-bénzodiazepina

Foi preparada a partir do prodoto do Exemplo precedente usando-se o processo descrito no Exemplo 103, p.f. 203-208°C.

^23^26 N4O4 = 422,493

Exemplo 108 1-/~4-(N,N-dietilglicilamino)feni17-3-aceti1-4-metl1-7 ,8-meti lenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina

J O

Foi preparada a partir de 1-(4-cloro acetilaminofeni1)-3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina usando-se 0 processo do Exem pio 102, p.f. 175-176°C. ^25^30*^4^4 = 450,547

Claims (4)

1. Hidrogénio fumarato de 1-/“4-(1-pirrolidinoacetilamino)fe-ni17-3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H--2:^3-benzodiazepi na

   Foi preparado a partir de 1-(4-cloro aceti laminofeni 1) -3-aceti1 -4-meti 1 -7 ,8-meti lenodioxi -3 ,4-di_ -hidro-5H-2,3-benzodiazepina usando-se o processo do Exemplo 2 e isolado na forma de hidrogénio fumarato, p.f. 181-183°C. (decomp.) -"C25H29N404-7 * C4H3°z|: - 564,6 07 Exemplo 110

   1 -(4-acetilaminofeni1)-3-cloroaceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3 ,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina Foi preparada a partir do composto de formula geral (III), em que R4 = C0CH3, usando-se o processo do Exemplo 2, e ácido clroacêtico, em vez de ácido formico, p.f. 138-140°C. = 413,973 C21H20C1N3°4

   υ 1-/”4-(Ν,Ν-d i et ilglicilamino)feni17-4-met i1-7,8-metileno--dioxi-5H-2,3-benzodiazepina Foi preparada a partir de 1 -(4-e1 o-roacetilaminofeni1)-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-5H-2,3-benzodiazepina usando-se 0 processo do Exemplo 102, excepto que se usou dimetilamina em vez de pirrolidina, p.f. 157-158°C C23H26N4°3 = 406 ,493 Exemplo 112 u 1-(4-acetilaminofeni1)-3-ciclopropanocarboni1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina Foi preparada a partir de 1 -(4-ami-nofeni1)-3-ciclopropanocarboni1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi--3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepína usadno-se o processo do Exemplo 42, p.f. 242-243°C. C23H23N3°4 S 405,461

   N -/"4-(3-metiIcarbamoi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3*4-di--hidro-5H-2,3-benzodiazepinr1-i1)fenil7-N3-metilure ia Após adicionar 0,5 ml (8,5 mmoles) de isocianato de metil, a 0,6 g (1,7 mmoles) de 1-(4-amino-feni1)-3-metiIcarbamoi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina (veja Exemplo 98) dissolvidos em 4'5 ml de diclorometano anidrico,a mistura de reacção foi agitada a 25°C durante 6 dias. Então, o precipitado cristalino foi filtrado, lavado com 3 χ 2 ml de diclorometano e seco de 60 a 80°C para se obterem 0,55 g (79,7%) de produto desejado puro, p.f. 181-183°C. C21H23N5°4 =409,455 u Φ Exemplo 114 u 1-(4aminofeni1)-3-n-butiIcarbamoi1-4-meti 1-7,8-metileno--dioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina Foi preparada a partir de 1 -(4-ni-trofenil)-3-n-butiIcarbamoi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4--di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina, p.f. 17 3-17 5°C 394,482 C22H26N405

   A substância de partida foi preparada conforme descrito para a substância de partida do Exemplo 98, excepto que se usou isocianato de n-butilo, em vez de isocianato de metilo, e a mistura de reacção foi. agitada durante 5 dias a 25°C , p.f. 176-178°C. C22H24N4°5 = 424>466 Exemplo 115 1 -(4-G1 ic i1aminofen i1)-3-meti 1carbamoi1-4-meti 1-7,8-meti leno dioxi-3, 4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina Foi preparada a partir de 1-/"4-N--fta 1 o ilgliei lamino)feni17-3-meti 1carbamoi1-4-meti 1-7,8-meti lenodioxi-3 ,4-di-fridro-5H-2,3-benzodiazepina usando-se o processo do Exemplo 66, conforme modificado no Exemplo 82, p.f. 163-165°C. C21H23N5°4 = 409>455 A substância de partida foi preparada a partir de 1 -(4-aminofeni1)-3-metilcarbamoi1-4-meti1--7 ,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina ( veja Exemplo 98), de acordo com o Exemplo 79, p.f. 270-2710C (decomp.). C29H25N506 = 539,559 -94-

   Exemplo 116 1-(4-aminofeni1)-3-(N-metilglicil)-4-meti 1-7,8-metileno-dioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina 1,03' g (15,3'mmoles) de hidroclore-to de metilamina e 2,64 ml (18,3 mmoles) de trietilamina foram adicionados "a uma suspensão contendo 1,23 g (3,06 mmoles) de 1-(4-nitròfeni1)-3-cloroacetil-4-meti 1-7,8-meti-lenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina em 140 ml de etanol e a mistura de reacção foi levada ao refluxo durante 10 horas, então, evaporada sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em 30 ml de clorofórmio, lavadp com 20 ml de solução de NaOH a 4%, 2 x 20 ml de água, seca e evaporado sob pressão reduzida. 0 residuo foi reduzido de acordo com o processo do Exemplo 16 e o produto obtido foi purificado por cromatografia em coluna (adsorvente: Kieselgel 60, eluente: metanol--benzeno 4:1). 0 produto bruto obtido foi tity-lado com 5 ml de acetato de etilo a 25°C para se obterem 0,60 g (53,6%) do produto desejado, p.f. 198-200°C (decomp.'fraca). C20H22N4°3 = 366 ’428

   0 composto de partida foi obtido a partir de 1-(4-nitrofeni1)-4-meti1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-be.nzodiazepina (veja Exemplo 26) e ácido cloroacetico usando-se o processo do Exemplo 33, p.f. 189-1910C (decomp.) CigH16ClN305 = 401 ,818 Exemplo 117 1-/“4-(N-metilglicilamino)feni17-3-aceti1-4-meti 1-7 ,8-meti-lenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina 1,31 g (19,5 mmoles) de hidrocloreto de meti lamina e 3,24 ml (23,3 mmoles) de trietilamina foram adicionados a uma suspensão contendo 1,61 g (3,89 mmoles) de 1 -(4-cloroaceti lafninofeni 1) -3-aceti 1-4-meti 1-7 ,8-meti lenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina (veja Exemplo 106) em 100 ml de etanol e a mistura de reacção foi levada ao refluxo durante 10 horas, então, evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por croma-tografia em coluna (adsorvente: Kieselgel 60, eluente rcloroformio - metanol 9:1). 0 produto bruto foi titulado com 3 ml de etanol a 50% e 25°C, para fornecer 0,61 g (38,6%) do produto desejado, p.f. 220-222°C (fraca decomp.). ^22*^24^4^4 = 408,466

   Preparação de composições farmacêuticas

   Comprimidos ou comprimidos divididos contendo 25 m.g de 1-(4-aminofenil)-3-acetil-4-metil-7,8-meti-lenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina (composto dos Exemplos 15 ou 16) ou 25 mg de 1-(4-acetilaminofenil) -3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3--benzodiazepina (composto do Exemplo 42) ou 25 mg de 1 -(4-aminofeni1)-3-metilcarbamoi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi--3 ,4-di-hidro-BH-Z-íS-benzodiazepina (composto do Exemplo 98), cada um como ingrediente activo, foi preparado por métodos usuais. a) Composição de um comprimido: Ingrediente activo 25 mg Amido de batata 43 mg Lactose 160 mg Polivinilpirrolidona 6 mg Estearato de magnésio 1 mg - Talco 30 mg Outra composição preferida de um comprimido Ingrediente activo 25 mg Lactose 130 mg Amido de milho 25 mg Celulose microcristalina 10 mg Gelatina 4 mg Talco 2 mg Estearina 1 mg Estearato de magnésio 1 mg Lisboa, 5 de Março de 1992

   J. PEREIRA PA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA

   REIVINDICAÇÕES
2. 13.- Derivados N-aci1-2,3-benzodia zepínicos, caracterizado pelo facto de terem a fórmula geral (I)

   u I O em que R significa um grupo acilo alifatico C^g opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxilo, amino, alquilamino dialquil C,|_4, amino, pirrolidino, ftali- mido ou fenilo, ou por um ou mais halogrnios; ou R é um grupo benzoilo, ciclopropanocarboniió, alquiícarbamoílo ou fenilcarbamoilo; õu R está ausente quando existe uma dupla ligação entre os átomos N(3) e C(4 ); R^ significa hidrogénio; ou R^ está ausente quando existe uma dupla ligação entre os átomos N(3) e C(4). -2-

   e R^ significam juntos um grupo metileno e não há nenhuma ligação presente entre os átomos N(3) e C(4); significa hidrogénio ou um grupo acilo alifático C^; R4 representa hidrogénio; um grupo acilo alifático C13 opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxilo, amino, alquilamino, C ^ s di(alquil C ^ ) amino, pirrolidino, ftalimido ou fenilo, ou por um ou mais haloge-neos; assim como um grupo benzoílo, palmitoílo, ciciopro-panocarbonilo, alquilcarbamoílo ou fenilcarbamoílo; e as linhas tracejadas representam ligações de valência opcio nalmente presentes, contanto que não exista nenhuma dupla ligação entre os átomos N(3) e C(4) quando tanto R , quanto 4 R significam hidrogénio, e seus estereoisómeros, assim como sais de adição de ácido (quando possível) desses compostos.
3. 25.- Composto, caracterizado pelo facto de ser seleccionado no grupo que consiste em 1-(4-aminofeni1)-3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-di-hidro-5H-2,3-benzodiazepina, 1 -(4-aminofeni1)-3-propioni1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4--dihidro-5H-2,3-benzodiazepina, 1-(4-acetilaminofenil)-3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi--3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina, 1-(4-propionilaminofeni1)-3-propioni1-4-meti 1-7,8-metileno--dioxi -3,4-dihidro-5H-2,3-benzodi azepina , -3-

   1-(4-acetilaminofeni1)-3-propioni1-4-meti 1-7,8-metilenodio-xi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepína , 1 -(4-propionilaminofeni1)-3-formi1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3 ,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina, 1 -(4-trifI uoroacetilaminofeni 1 )-3-aceti 1 -4-meti 1 -7 ,8-meti la^ nodioxi -3 ,4-.dihidro-5H-2,3-benzodiazepina , 1 -(4 -g1icilaminofeni1)-3-âceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi--3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina, N1-/“4-(3-aceti1-4-meti 1-7,8-metilenodioxi-3,4-dihidro-5H--2,3 -b e η z o d i a z e p i n-1 -i1)feni17-N1-metilureia, 1-/“4 -(N ,N-dimetiIglicilamino)fenil7-3-aceti1-4-meti 1-7,8-meti lenodioxi-3 ,4-di.hidro-5H-2,3-benzodiazepina, 1-/"4(N-N-dietiIglicilamino)feni17-3-aceti1-4-meti 1-7,8-meti lenodioxi-3 ,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina, 1 -/”4-(1-pirrolidinoacetilamino)feni17-3-aceti1-4-meti 1-7,8--metilenodioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina e seu hidrogénio fuamarato, 1-(4-glicilaminofeni1)-3-metilcarbamoil-4-metiI-7,8-metilenodioxi -3 ,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepina, 1 â. - Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo facto, de compreenderem, como ingrediente activo, um novo derivado N-acil-2,3-benzodiazepínico de 1 p q a formula geral (I), em que Rs R , R , R , Re as linhas tracejadas são conforme definidos na reivindicação 1, ou os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, em mistura em veículos e/ou aditivos geralmente usa_ dos na industria farmacêutica.

   4a.- Processo para a preparação dos derivados N-aceti1-2,3-benzodiazepínicos de formula geral (I);

   (D em que vJ •I R significa um grupo acilo alifático C^_g opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxilo, amino alquilamino C.|_4, di(alquil C1_4)amino, pirrolidino, ftali-mido ou fenilo, ou por um ou mais halogénio.s; ou R é um grupo benzôílo, ciclopropanocarbonilo, alquilcarbamoílo ou fenilcarbamoílo; ou R está ausente quando existe uma dupla ligação entre os átomos N(3) e C(4); 1 1 R significa hidrogénio; ou R está ausente quando existe uma dupla ligação entre os átomos N(3) e C(4); p R significa um grupo alquilo C1-3; ou R e R significam juntos um grupo meti leno e não há nenhuma dupla ligação presente entre os átomos N(3) e C(4);

   3 R significa hidrogénio ou um grupo acilo alifético C ,j ; u R4 representa hidrogénio; um grupo acilo alifãtico opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxilo, amino, alquilamino C^, di (alquil C^Jamino, pirrolidino, ftalimido ou fenilo, ou por um ou mais halo-génios; assim como um grupo benzoílo, palmitoílo, ciclo-propanocarbonilo*: .alqui lçarbamoí lo C^ _5R ou fenilcarba- moí lo; e

   as linhas tracejadas representam ligações de valência opcionalmente presentes, contanto que não exista nenhuma O ligação entre os átomos N(3) e C(4) quando tanto R , quanto R^ singificam hidrogénio, e seus estereoisómeros, assim como sais de adição de ácido, caracterizado pelo facto de compreender:

   a) acilação de Um composto de fórmula (II)

   (XI) com um ácido carboxilico alifatico opcionalmente, subs tituido por um grupo metoxi, ciano, carboxilo ou fenilo, ou por um ou mais halpgeneos; ou com acido benzoico, ciclo-propanocarboxi1ico ou palmitico ou com um derivado reacti-vo, desse;, e.,. caso. desejado, reacção de um novo composto de f.ormulá geral'"(I ) ass im obtido, em que R^ significa um -6

   grupo acilo alifáticoC^_^ substituído por um halogeneo, com uma alquilamina C^, di(alquiI C1_4)amina ou pirrolidina, para se obterem compostos de formula geral (I), em que R^, O A R e as linhas tracejadas são conforme acima definido, R significa um grupo acilo alifatico C^_g opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxi, fenilalquila-mino C1-4, d 1 (alqui 1 C^Jamino, pirrolidino ou por um ou mais halogenios; ou um grupo benz;oílo, ciclopropanocar- • 1 bonilo ou palmitoílo; R e R estão ausentes e uma dupla . 1 igação esta presente eηtre os étomos.N(3) e C(4 ); ' b) acilação de um composto de formula geral (III) CH3

   NH (III) em que R4 é conforme acima definido, com um ácido carboxilico a 1i-fático C-,,_6 opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxilo ou fenilo, ou por um ou mais halogénios, ou com ácido benzoico ou ciclopropanocarboxi1icos ou com um derivado reactivo desse; e, caso desejado, reacção de um novo composto de fórmula geral (I) assim obtido, em que R4 significa um grupo acilo alifático.substituído por

   amina ou pirrolidina, para se obterem compostos de formula geral (I), em que , R2, , R4, e as linhas tracejadas são conforme acima definido, R signifiva úm grupo acilo alifético C^_g opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano, carboxi, fenilo, alquilamino C^, di(alqui1 C.|_4)amino, pirrolidino, ou por um ou mais halogénios; ou um grupo benzoilo ou ciclopropanoçarbonilo; e não existe nenhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) é,C(4); .o.u . . ".·.· . V’ - ' · '.··.·' V c) acilação de um composto de fórmula geral (II) com um ácido N-ftaloilamino de formula geral (VI)

   em que R significa hidrogénio ou um grupò alquilo C1 , e ή é 1 5 no caso de alfa-aminoácidos, ao passo que R significa hidrogénio e n é um inteiro de 2 a 5 no caso -de B-£ aminoá^ eidos e, caso desejado, remoção do grupo ftaloílo, para se obterem compostos de fórmula geral (I) em que R e as 3 linhas tracejadas são conforme acima definido, R significa hidrogénio, R4 significa um grupo acilo alifãtico C1-6 substituído por um grupo amino ou ftalimido, tanto R, qua£ to R estão ausentes e uma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou *7 d) acilação de um composto de fórmula geral (III), em que R1 2 é conforme acima definido, com um ácido N-ftaloila- c mino de fórmula geral (VI), em que R significa hidrogénio ou um grupo alquilo C1_4 e n é 1 no caso de alfa-aminoácidos ao passo que R3 significa hidrogénio e n é um inteiro de 2 a 5 no caso de B- aminoácidos, e, caso desejado, remoção do grupo ftaloílo, para se obterem compostos de formula 1 2 geral (I), em que R , R e linhas tracejadas são conforme acima definidas, R significa hidrogénio, R é conforme acima definido, excepto hidrogénio, R significa um grupo acilo alifático substituído por um grupo arnino ou ftalimido e.· nenhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou e) reacção de um composto de formula (II) com um isoci£ nato de alquilo ou isocianato de fenilo, para se obte rem compostos de formula geral (I), em que R2 e as linhas •5 tracejadas são conforme acima definidas, R significa hidrogénio, R2 representa um grupo alquilcarbamoílo C^^5 ou fenilcarbamoílo, R e R^ estão ausentes e uma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou f) reacção de um composto de formula geral (III), em que R2 é.conforme acima definido, com um isocianato de alquilo C,, r ou isocianato de fenilo, para se obterem compostos * 12 de formula geral (--1-), em que R , R e as linhas tracejadas 1 4 2 são conforme acima definidas, R significa hidrogrnio, R ê conforme acima definido, excepto hidrogénio, R representa 3 um grupo alqui lcarbamoílo ou feni lcarbamoílo e uma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou

   ch3

   (IV) NO2 um novo composto de formula geral (V)

   O N03 (V) -10-

   em que R significa hidrogénio, então acilação do composto de fórmula geral (V) assim obtido usando qualquer um dos processos b), d), ou f) acima e redução do grupo nitro de novo composto assim obtido de formula geral (V), em que R é conforme aciraailadefinido, num grupo amino, ou primeiro redução do grupo nitro, e então, acilação do composto de formula geral (III) assim obtido, em que R4 significa hidrogénio, usándo qualquer um dos processos b), d) ou f) acima, para se obterem compostos de formula geral (I), em que R , R e a 2 R representam hidrogénio, R , R e as linhas tracejadas são conforme acima definidas e nehhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou h) acilação de um novo composto de formula geral (I), em que R, R , R e as linhas tracejadas são conforme acima •3 A definidas, R e R significam hidrogénio e nenhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4) com um ácido carboxilieo alifatico C,j_6 opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano ou earboxi ou por um ou mais halogénios; ou com ácido benzoico; ou com um derivado reactivo desse, para se obterem compostos de formula geral 4 0 0 (I) em que R , Rc e R ê as linhas tracejadas são conforme acima definidas, R e R^ representam um grupo acilo alifatico C^_g, opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano ou earboxi, ou por um ou'mâis halogénios; ou um grupo benzoilo a nenhuma dupla ligação está presente· entre os átomos N(3) e C(4 ) ; ou -11-

   i) reacçHo de um novo composto de formula geral (I), em que 1 2 R, R , Re as linhas tracejadas são conforme aqui definidas R1 e R2 significam hidrogénio e nenhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4) com isocianato de alquilo Ci r ou isocianato de fenilo, para se obterem compos- 1 P tos de fórmula geral (I), em.que R , e as linhas taceja-das são conforme acima definidas, R significa um grupo acilo alifátieo opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano ou carboxi ou por um ou mais halogénios; ou um grupo benzoilo; R1 significa hidrogénio; R2 representa um grupo alquilcarbamoí lo C^_g ou feni learbamoíIo e ne.nhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4); ou j) acilação de um novo composto de formula geral (I), em 1 2 que R , R e as linhas tracejadas são conforme acima defini- 1 4 das, R é R significam hidrogénio e nenhuma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e C(4) com um ácido N-ftaloilamino de fórmula geral (VI) em que R3 significa hidro génio ou um grupo alquilo e n é 1 no caso de alfa-ami- 2 noácidos, ao passo queR3 significa hidrogénio e n é um inteiro de 2 a 5 no caso de B- -aminoácidos e, caso desejado, remoção do grupo ftaloílo para se obterem compostos de 1 2 3 fórmula geral (I) em que R. , R e as linhas tracejadas são conforme acima definido, R signtfica um grupo acilo alifá-tico Ci_g opcionalmente substituído por um grupo metoxi, ciano ou carboxi ou.por um ou mais halogénios; ou um grupo benzoilo; R1 significa hidrogénio; R2 significa um grupo acilo alifátieo C^substituído por um grupo amino ou ftalimido e uma dupla ligação está presente entre os átomos N(3) e 0(4), e, caso desejado, transformação de uma base de fórmula geral (I), obtida por qualquer W^fólg^pfocessos a) a j) acima, num sal de adição de ácido. 5a.- Processo de acordo com a rei vindicação 4, processos a) ou b), caracterizado pelo facto de compreender a realização da acilação num solvente adequado, de preferencia diclorometano, com um ácido carboxili co, na presença de diciclohexilcarbodiimida , a uma temperatura entre 10°C e 30°C. 6 a.- Processo, de acordo com a rei vindicação 4, processo a) ou b), caracterizado pelo facto de compreender a realização da acilação na presença ou ausência de um solvente, usando um anidrido de ácido carboxi lico, anidrido misto ou cloreto de acilo, opcionalmente na presença de um agente de ligação de ácido, a uma tempera tura entre 0°C e 150°C. 7a.- Processo, de acordo com a rei vindicação 6, caracterizado pelo facto de compreender-a realização da reacção em clorofórmio ou diclorometano. 8a.- Processo, de acordo com a rei vindicação 4, processo e) ou f) caracterizado pelo facto de compreender a realização da acilação aditiva usando um: -13-

   -T· isoei anato de alquilo ou fenilo da, benzeno ou diclorometano. a e 100°C. a d e q u a d ô^ e^-dl m e t i 1 f o r m a m i -uma temperatura entre 15°C 9a.- Processo, de acordo com a rei vindicação 4. processo g), caracterizado pelo facto de compreender a realização da redução selectiva do composto nitro de fórmula (IV) usando borohidreto de sodio numa solu ção de álcool alifático 10a.- Processo, de acordo com a reivindicação 4. processo g) caracterizado pelo facto de compreender a redução do grupo nitro de um composto de formula geral (V) em meio metanólico usando hidrazina ou hidrato de hidrazina. na presença de níquel Raney ou paládio ou catalisador, a uma temperatura entre 10°C e 65°C. 11a.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de compreender a misturação, como ingrediente activo. de um novo derivado N-ací1-2.3-benzodiazepínico de fórmula geral (I). em que R, R , R , R , R e as linhas tracejadas são conforme definidos na reivindicação 1, ou seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, preparados usando-se qualquer um dos processos a) a j) de acordo com a rei vindicação 4. com veículos e/ou aditivos geralmente usados na industria farmacêutica e sua transformação numa composição farmacêutica. -14-
4. 122.- Método de^STôqueio de um ou mais receptores de aminoácidos excitadores em mamíferos, caracterizado pelo facto de compreender a administração ao mamífero necessitado de uma menor neuro transmissão pelo aminoacido exeitador de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do-composto de acordo com a reivindicação 1. 13a.- Método de tratamento de. epilepsia em mamíferos, caracterizado pelo facto de compreender a administração ao mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade ant.i-epiléptiea do composto de acordo com a reivindicação 1, 14a.- Método de tratamento de espasmos de musculatura esquelética em mamíferos, caracteriz^ do pelo facto de compreender a administração ao mamífero necessitado desse tratamento de uma quantidade relaxante muscular do composto de acordo com a reivindicação 1. 15a.- Método de tratamento de is-quemia cerebral (derrame) em mamíferos, caracterizado pelo facto de compreender a administração ao mamífero necessita_ do desse tratamento de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto de acordo com a reivindicação -1 . Lisboa. 5 de Março de 1992

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