PT100241B - Composicoes farmaceuticas liquidas a base de derivados da piperidina substituida em 1,4 - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
O presente invento refere-se a uma nova forma farmacêutica à base de derivados da piperidina substituídos em 1,4.
Os compostos farmacêuticos objecto da formulação descrita no presente invento estão incluídos no pedido de Patente Europeia EP 134 124, incluído no presente pedido por referência.
Estes compostos e mais especificamente o composto que se segue, cuja denominação internacional é ebastina ou 4-difenilmetoxi-l-[3-(4-ter-butilbenzoil)propil]piperidina de fórmula:
não são solúveis em água. Assim, é muito difícil pôr estes compostos sob uma forma farmacêutica aquosa tal como um xarope.
O sal formado entre o composto anterior e o ácido láctico apresenta ó seu óptimo de solubilidade a pH 2, solubilidade que estáno entanto limitada a 0,8 mg/ml, mas não apresenta uma estabilidade óptima senão a pH 4. Assim, os pH de solubilidade óptima e de estabilidade óptima não permitem em caso algum obter soluções de ebastina estáveis possuindo uma concentração mínima de lmg/ml.
Estes compostos têm uma actividade anti-histamínica Hl e são úteis no tratamento de doenças respiratórias, alérgicas ou cardiovasculares. Assim, eles relaxam in vitro e in vivo os músculos lisos vasculares e brônquicos.
Eles inibem também o efeito constrictor da adrenalina, dos iões potássio, tanto ao nível intestinal como ao nível da traqueia. Eles bloqueiam assim a broncoconstricção provocada pelos aerossóis de histamina a doses tão baixas quanto lmg/kg.
-373 767
ST 91 006
Estes compostos são activos por via parenteral e por via oral. Quando se administra por via oral, é necessário utilizar um sal de ácido carboxílico cuja solubilidade em água é sempre muito baixa. Assim, no Pedido de Patente anteriormente citado, isto é o Pedido de Patente Europeia 134 124, exemplo 7, foi necessário, para formar uma solução, juntar, ao princípio activo anteriormente descrito sob a sua forma ácida, um emulsionante tal como o óleo de rícino hidrogenado e etoxilado, mais conhecido sob a designação comercial de Crémophor, em doses longe de serem negligiveis uma vez que compreendiam cerca de 2% em peso relativamente à solução final , o que representa uma quantidade de emulsionante igual a quatro vezes a quantidade de princípio activo.
Ora, na indústria farmacêutica é sempre difícil propor ao mercado uma solução que se apresenta mais sob o aspecto de uma solução saponácea do que de um xarope. Procurámos portanto evitar a utilização de qualquer emulsionante na nossa formulação. O emulsionante utilizado na composição da Patente EP 134 124 tem, além disso, dois inconvenientes importantes, apresenta um sabor que não permite obter uma aromatização satisfatória e provoca fenómenos de intolerância que conduzem à rejeição do medicamento.
O presente invento refere-se a uma nova composição farmacêutica líquida e aquosa à base de compostos que possuem a seguinte fórmula:
na qual:
- R1 representa um grupo tienilo, um grupo fenilo eventualmente substituído por um halogéneo, um grupo alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono,
767
-4ST 91 006
- R2 representa um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono,
- R3 representa um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo contendo 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula:
C - R6
onde R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, R^ representa um grupo cicloalguilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, carboxi ou alcoxicarbonilo contendo 2 a 7 átomos de carbono,
- W representa um grupo carbonilo ou hidroximetileno, e seus sais; caracterizada por a referida composição conter um agente solubilizante e não conter agente tensioaetivo.
Esta composição é caracterizada por o agente solubilizante do princípio activo ser polietilenoglicol, de preferência o polietilenoglicol 600.
Esta composição apresenta a vantagem de não necessitar da presença de agente de conservação e de se aromatizar bastante mais facilmente do que a solução contendo o agente tensioaetivo.
Esta composição contém uma quantidade de polietilenoglicol tal que a razão ponderai entre o polietilenoglicol e o princípio activo está compreendida, de preferência, entre 100 e 500 e mais preferencialmente entre 100 e 200.
A composição do presente invento apresenta as seguintes vantagens relativamente à composição do exemplo 7 do Pedido
-573 767
ST 91 006 anteriormente mencionado:
- não apresenta nem o aspecto nem o sabor saponáceo
- não necessita da presença de agentes de conservação tais como para-hidroxibenzoatos de alquilo
- é facilmente aromatizável
- apresenta uma boa conservação sem qualquer separação de partículas, contrariamente ao que acontece à solução do exemplo
A composição é, de preferência, mantida a um pH compre-endido entre 4 e 4,5 que é o seu pH óptimo de estabilidade óptimo por adição de ácido láctico.
| A | composição sob a | forma | de xarope preferida do invento |
| contém | |||
| - | ebastina | 0,1% | |
| - | polietilenoglicol | 600 | 16% |
| - | edulcorante | 60% | |
| - | ácido láctico | q.s.p. | pH 4,2 |
| - | água | q.s.p. | 100% |
nas
Esta composição é facilmente aromatizável. Ela pode sem riscoaversão,
Prefere-se utilizar como edulcorante a Lycasin ou xarope de não ser para o tratamento de manifestações alérgicas sobretudo respiratórias.
O presente invento será mais completamente descrito com o auxílio dos exemplos que se seguem , os quais não devem ser considerados como limitativos do invento.
EXEMPLO 1
Para a preparação desta composição utilizam-se os seguintes produtos:
767
ST 91 006
| Ebastina | 0,100 g |
| Polietilenoglicol 600 | 16,000 g |
| Lycasin 80/55 | 60,000 g |
| (xarope de glucose hidrogenada) | |
| Ácido láctico N q.s.p. pH 4,2 | 0,624 g |
| Aroma | 1,000 g |
| Água quantidade suficiente para | 100,000 ml |
. Mistura-se,durante 30 minutos, a quente (entre 40 e 60’C), e sob agitação, a ebastina, o polietilenoglicol e o ácido láctico. Adicionam-se à mistura anterior 60% de água, agita-se para homogeneizar e depois adiciona-se a Lycasin.
Verifica-se se o pH está a 4,2. Adiciona-se o complemento de água.
Esta composição apresenta-se sob uma forma líquida que não apresenta nenhum depósito após 6 meses de conservação.
EXEMPLO COMPARATIVO DE ACORDO COM A PATENTE EP 134 124
Utiliza-se:
| Ebastina | 1 g |
| Ácido láctico | 8,3 g |
| Glicerina | 6 g |
| Óleo de rícino hidrogenado e etoxilado Metil-p-hidroxibenzoato de sódio Propil-p-hidroxibenzoato de sódio Sacarinato de sódio | 4 g 0,32 g 0,08 g 0/4 g |
Aroma ·
Hidróxido de sódio
Água
q.s.p. pH 4
q.s.p. 200 ml
A uma solução de metil e propil-p-hidroxibenzoatos de sódio e de sacarinato de sódio, em 20 ml de água, adiciona-se uma
767
ST 91 006
-7solução aquosa de ácido láctico e dé óleo de rícino e etoxilado. Após agitação, adiciona-se ebastina e homogeneiza-se para se obter uma dissolução completa. Em seguida, mistura-se o agente de aromatização, sob agitação vigorosa, e prefaz-se o volume final com água.
A solução obtida apresenta um sabor a sabão muito pronunciado e precipita após 24 horas de conservação.
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1 - Composição farmacêutica líquida à base de um composto que possui a fórmula:na qual:- R1 representa um grupo tienilo, um grupo fenilo eventualmente substituído por um halogéneo, um grupo alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono,- R2 representa um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono,- R3 representa um átomo de halogéneo, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquiltio contendo 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo contendo 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula:R4I- C - R6I R5 onde R4 e R5 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, R6 representa um grupo cicloalquilo contendo 3 a 6 átomos de carbono, hidroximetilo, carboxi ou alcoxicarbonilo contendo 2 a 7 átomos de carbono,- W representa um grupo carbonilo ou hidroximetileno, e dos seus sais, caracterizada por a composição conter um agente solubilizante e não conter agente tensioactivo.73 767ST 91 006
- 2'- Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o princípio activo possuir a fórmula (I) na qual:- R1 representa um grupo fenilo- R2 representa hidrogénio- R3 representa um grupo terciobutilo- W representa um grupo carbonilo.
- 3 - Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o agente solubilizante ser polietilenoglicol.
- 4 - Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o polietilenoglicol ser polietilenoglicol 600.
- 5 - Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por conter uma razão ponderai polietilenoglicol/composto de fórmula (I) compreendida entre 100 e 500 e de preferência compreendida entre 100 e 200.
- 6 - Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada por conter:- 0,1% de composto de fórmula (I)- ácido láctico em quantidade suficiente para ajustar o pH a cerca de 4,2- 16% de polietilenoglicol- 60% de agente edulcorante sendo o complemento para 100% água.
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