PT100562A

PT100562A - Composicoes para controlar as rugas da pele de um mamifero utilizando um derivado do acido lisofosfatidico

Info

Publication number: PT100562A
Application number: PT100562A
Authority: PT
Inventors: Gary Anthony Piazza; Adam Wieslaw Mazur
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1991-05-31
Filing date: 1992-06-01
Publication date: 1993-09-30
Also published as: WO1992021323A1; IE921767A1; MX9202557A; US5521223A; TR25911A; MA22533A1; CN1068034A; AU2159092A; US5238965A

Description

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1 COMPOSIÇÕES PARA G OIT ROM R AS RUGAS DA PELE DE UM MMÍEERO UTILIZAI®0 UM DERIVADO DO AGIDO LISOFOSEATIDIGO 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90108 20 25 30 CAMPO IBCIICO A presente invenção refere-se ao campo do anti--envelhecimento da pele. Especificamente, a invenção refere-se a novos processos de utilização de compostos do acido lisofosfatídico para eliminar e evitar a formação de rugas na pele de mamíferos. BIQUADRAME1T0 GERAL DA IIVEIÇÃO A pele está sujeita aos maus tratos provocados por muitos factores extrínsecos (ambientais), assim como intrínsecos (envelhecimento). Um factor extrínseco comum é a exposição à radiação ultravioleta® Quer sejam extrínsecos quer intrínsecos, os maus tratos têm como resultado a formação de rugas na pele. Para muita gente, as rugas da pele são a lembrança do desaparecimento da juventude. Por consequência, a eliminação das rugas tornou-se um negócio em desenvolvimento nas sociedades que têm interesse pela juventude. Os tratamentos vão desde os cremes cosméticos e humi-dificantes até as várias formas de cirurgia cosmética. Os ácidos lisofosfatídicos sabe-se que são úteis como agentes emulsionantes de produtos alimentares. A Patente de Invenção lorte-Americana lúmero 4 104 403, concedida a Barker e Barabash em 1 de Agosto de 1978, refere a utilização de ácidos lisofosfatidicos como agentes emulsionantes em cosméticos. 0 Pedido de Patente de Invenção Japonesa lúmero 1174-355-A de AsaM Denka Kogyo, publicado em 10 de Julho de 1989, refere que os ácidos lisofosfatidicos são po-tenciadores da absorção transdérmica. Certos ácidos lisofos-fatidicos são indicados como tendo actividade semelhante ao factor de crescimento no artigo de E. J. van Corven, A. Groenink, 2. Jalihk, T. Eichholtz e ¥. H. Hoolenaar, "Lyso-phosphatidate-Induced Cell Proliferation; Identification and Dissection of Signaling Pathways Mediated by G Proteins1,

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LA v/Awz s 77 5

Cell, Vol. 59 C'6 de Outubro de 1989), paginas 45-54; 1. H. Moolenaar e E. .j. vau Corven "Growth Eactor-Like Action of Lysopbosphatidic Acids litogenic Signaling Mediated by G Proteins", 1990 Protoonoogenes in Cell Develooment. Wiley, Cliicliester (Ciba Poundation Symposium 150), paginas 99-111« E utn objectivo da presente invenção proporcionar processos para regular as rugas da pele de mamíferos aplicando topicamente certos compostos na pele.

SUMÁRIO DA IJWEIÇÃO 10 15 A presente invenção refere-se a um processo para regular a presença de rugas, que compreende aplicar topicamente na pele de mamíferos uma composição que compreende uma quantidade segura e eficaz de um composto ou de um derivado de acido lisofosfatídico que tem a fórmula de estrutura í

Mod. η - 20-.000 ex. - »0/03 20 25

AII

XH R-C-X-CE2-CH~CH2-I-P03H2 ou um seu derivado cíclico que tem a fórmula de estrutura

A H r^x-ch2-ch-ch2-i-po2h ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, nas quais -R e um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, saturado ou não saturado, não substituído, que tem entre doze e cerca de vinte e três átomos de carbono; cada -X- é, inde-pendentemente, -0- ou -S-; e -Y- á -0- ou -GH2-. DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA IMSIOÃO Uai como e utilizada na presente memória descritiva, o termo "alquilo" significa uma cadeia de átomos de carbono substituída ou não substituída, que pode ser lineai ou ramificada, saturada, mono-insaturada (isto ó, como uma ligação dupla ou com uma ligação tripla na cadeia) ou poli--insaturada (isto á, com duas ou mais ligações duplas na cadeia: duas ou mais ligações triplas na cadeia; uma ou mais ligações duplas e uma ou mais ligações triplas na ca- -3- 30 10 15

Moit. 71 · 20.000 ex. - 70/08 20 25 30 64752 Case 4405

deia). Tal como e utilizada na presente memória descritiva, a expressão "aplicação tópica" significa formar uma camada directamente sobre ou espalhar sobre a parte externa da pele. Tal como ó utilizada na presente memória descritiva, a expressão "farmaceuticamente aceitável" significa que os sais, fármacos, medicamentos ou ingredientes inerte que esta expressão descreve são apropriados para utilizaçãc em contacto com os tecidos de seres humanos e animais infe riores sem toxicidade indevida, incompatibilidade, instalai lidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, que coincidem com uma proporção razoável de benefício/risco* Tal como é utilizada na presente memória descri tiva, a expressão "quantidade segura e eficaz" significa uma quantidade de composto ou de composição suficiente para provocar significativamente uma modificação positiva no es tado a ser tratado, mas suficientemente pequena para evitai efeitos secundários graves (com uma proporção razoavel de benefício/risco) dentro do âmbito de uma válida apreciação módica. A quantidade segura e eficaz do composto ou da composição varia com o estado particular que está a ser tratado, com a idade e as condições físicas do paciente que es· ta a ser tratado, a seferidade do estado, a duração do tra-l tamento, a natureza da terapia simultaneamente realizada, o composto ou a composição específicas empregados, o veículo particular farmacêuticamente aceitável utilizado e factc res semelhantes dentro do conhecimento e da proficiência dc médico assistente. Tal como é utilizada na presente memória descritiva, a expressão "agente anii-rugas" significa um ácido lisofosfatídico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como se define mais abaixo na presente memória descritiva . Tal como é utilizada na presente memória descri- 35 64752 Case 4405

ι 5 10 15

Mod. 71 - 2&.000 ex. 20 tiva, a expressão "regular a presença de ruges" significa evitar, retardar, fazer parar ou inverter o processo de formação de rugas na pele de mamíferos.. Outra manifestação muitas vezes associada com a regulação da presença das rugas é a sensação de pele mais suave. 33a 1 como são utilizadas na presente memória descritiva, todas as percentagens são em peso, a não ser que se especifique de outra maneira. Agente Activo A presente invenção refere-se a um processo para regular a presença de rugas na pele de mamíferos mediante a aplicação tópica na pele de uma quantidade segura e eficaz de um composto ou de um derivado de acido lisofosfa-tídico que tem a seguinte fórmula de estrutura (1) 1 IHlí I R-C-X-CH2-CH~CH2~Y~P03H2 ou de um seu derivado cíclico que tem a fórmula de estrutura (2)

X 0

R-C -X-CH o -CH-CHo -Y-PO nH ou de um seu sal farmacenticamente aceitável, fórmulas em que -S ó um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada saturado ou não saturado, não substituído ou substituído, 25 com desde doze a cerca de vinte e tres átomos de carbono; cada -X- á, independentemente, -©- ou -S-; e -Y- á -0- ou -CH2~· A estrutura (1) acima indiúada ó a preferida. A significação preferida de -X- ó -0-. 30 A significação preferida de -Y- é -0-.

As significações preferidas para -R^ são as significações de cadeia linear. A significação preferida para -R tem desde cerca de treze a cerca de dezanove átomos de carbono, mais preferivelmente, desde cerca de treze a cerca de dezassete -5- 35 1 5 10 15

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átomos de carbono. As significações preferidas de ~R são as de radicais saturados ou não saturados com desde uma até cerca de três ligações duplas, mais preferivelmente, uma ou duas ligações duplas, mais preferivelmente ainda, uma ligação duplaj mas a significação mais preferida de -R é a de um radical alquilo saturado. A significação preferida de -R é a de cadeia nãc substituída ou substituída por halogeneo, hidroxi, fenilo, amino ou acilamino; a significação mais preferida para -R é a de cadeia não substituída ou substituída por halogéneo ou bidroxi; a significação mais preferida para -R é a de cadeia não substituída. Particularmente preferida é a significação de RC(0)0-, sendo miristilo, palmitilo, estearilo, palmitoleí-lo, oleílo ou linoleílo, especialmente, oleilo, miristilo ou palmntilo* As fórmulas de estrutura (1) e (2) acima referi-" das podem estar na configuração D ou na configuração L ou podem ser uma mistura das configurações D e L. • Os sais farmacêuticamente aceitáveis preferidos dos compostos dos ácidos lisofosfatidicos incluem os sais de metais alcalinos, tais como sais de sodio e de potássio; os sais de metais alcalino-terrosos, tais como sais de cal-cio e de magnésio; os sais de metais pesados não tóxicos; os sais de amónio; e os sais de trialquilamónio, tal como trimetilamónio e trietilamónio. Os compostos preferidos úteis nos processos e nas composições de acordo com a presente invenção incluem L e D 1-oleoil~glicerol-3-“f,çsfato (acido oleil-lisofosfati-dico), L e D l-miristoil-glicerol-3-fosfato (acido miris-til-lisofosfatídioo) e L e D 1-palmitoil-glicerol-3-fosfatc (acido palmitil-lisofosfatídico) e os seus sais e as suas misturas. 0 Exemplo I constitui um exemplo não limitativo -6- 35 2 1 5 10 15

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da preparação de um composto de ácido lisofosfatídico útil de acordo com a presente invenção* EXEMPLO I Preparação de 1-0leoil-glicerol~3-fosfato (Eodo o equipamento de vidro é seco em estufa* As reacções realizam-se sob uma atmosfera de azoto. A uma solução de fosfito de dibenzilo (78,8 milimoles, 20,67 gramas) em CCÍ^ (300 ml) adiciona-se lentamente cloreto de sulfurilo (74 milimoles, 9*99 gramas) em CCl^, enquanto se mantém a temperatura compreendida entre 16 e 1920. Quando a adição está completa, borbulha-se vigorosamente azoto a-traves da mistura reaccional durante noventa minutos e evapora-se o dissolvente. Dissolve-se o resíduo oleoso em CCl^ e adiciona-se lentamente a hma solução de 1,2-isopro-pilideno-sn-glicerol (Aldrich Chem. Co., 45 milimoles, 6,0 gramas) em piridina isenta de água (15 ml) a 02C. Deixa-se que a mistura reaccional atinja a temperatura ambiente e a-gita-se durante uma hora. Piltra-se o precipitado de cloreto de piridínio. Dilui-se o filtrado com clorofórmio (200 ml). Extrai-se a solução orgânica com HC1 1 normal ( 2 x 100 ml), solução aquosa de bicarbonato de sódio (100 ml) e água (100 ml). Seca-se a camada orgânica com sulfato de sódio anidro e evapora-se. Gromatografâ-se o resíduo numa coluna de sílica utilizando uma solução de 50:50:1 de hexano: éter etílico: ácido acético. 0 produto e 1,2-isopropilide-no-3-(0,0-dibenzilfosfato)-sn-glicerol (1). A hidrólise do grupo isopropilideno no composto (1) realiza-se misturando o substrato (5 gramas) com uma solução de tetra-hidrofurano (100 ml), HG1 1 normal (100 ml) e metanol (5 ml), a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Depois de se neutralizar com HaOH 1 U, evaporam-se os dissolventes e purifica-se o produto numa coluna de sílica. 0 produto ó 3-(0,O-dibenzilfosfato)-sn~glioerol (2). Ao composto (2) (11,4 milimoles, 4,0 gramas) em cloreto de metileno (100 ml) adiciona-se uma solução de -7- 35 1 1 5 10 15

80/06 - ·*» 000'0g - U POIM 20 25

64752 Case 4405 anidrido oleico (11,4 milimoles, 6,2 gramas) ê 4-H,I-dime~ tilaminopiridina (DMAP) (0,57 milimole, 0,07 grama) em cio· reto de metileno isento de água (50 ml), a 02G durante o intervalo de tempo de duas horas. Depois de se misturar durante mais duas horas a temperatura ambiente, lava-se a mi: tura reaocional com HG1 1 normal (100 ml) e evapora-se. Purifica-se o produto bruto numa coluna de sílica utilizando para eluição uma solução de hesanos éter etílico? ácido a-cético, 50:50:1 (1.000 ml), seguida de uma solução de hesn-no: éter etílico: ácido acético 40:60:1. 0 produto obtido é 3-(0,0-dibenzilfosfato)-sn-1-oleoil-glicerol (3).

Ha fase seguinte do processo reaccional é importante que os reagentes e os vasos de reacção esteiam abso-lutamente secos, que o bromotrimetil-silano seja de elevada pureza (isenta de HBr e Br2) e que a reacção se realize sob uma atmosfera de gas inerte. Dissolve-se o composto (3) (4,86 milimoles, 3 gramas) em clorofórmio isento de á-gua e de álcool (25 ml). Adieiona-se I'T,0-bis-(trimetil-si-lil)-triflúor-acetamida (Pierce Chem. Co., 14,6 milimoles, 3,75 ml), seguida de bromotrimetil-silano (Aldrich Chem. Co., 9,8 milimoles, 1,3 ml). A reacção fica completa ao fim de cinco a dez minutos. Os dissolventes são imediatamente evaporados. Dissolve-se o resíduo em acetona (9,5 ml) e trata-se com água (0,5 ml). Bvaporamise os dissolventes. Purifica-se o produto por cromatografia em sílica gel usando 4:1 de clorofórmio: metanol. 0 produto é 1-oleoil-glice-rol-3-fosfato.

ΒΣΕϋΡΒΟ II

Preparação de 1-0-IIexadecanoil-1,,2-cíclioo-sn-Glicerol-fos-fato

A uma solução de 1-hexadecanoil-sn-glicerol (Sigma Chem. Co., 0,76 milimole, 250 mg), em piridina isenta de água (5 ml) adiciona-se oxicloreto de fósforo (1,13 milimoles, 250 mg) a 02C. Depois de se agitar a esta temperatura durante trinta minutos, adiciona-se acetato de sódio 1 M —8— 30 '92 10 15

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(20 ml) e mantém-se a mistura durante a noite a 52C. l?il· tra-se o produto que precipitou e seca-se sobre P203· ® P~c duto e 1-0-hexadecanoil-1,2-ciclico-sn-glicerol-fosfato sol a forma do seu sal de sódio da fórmula 0 — 0 — C15H31-G-0-GH2-0H-CH2-0-P02la ΞΧΒΠΡΙΟ III Preparação de Acido 3~hidroxi-4"tetradecanoiloxi-fosfónioo

Eaz-se reagir 1,2-isopropilideno-glicerãl-deido, preparado a partir de 1,2~5,6-di-isopropilideno~manitol (7*5 gramas) (E. Baer e H. 0, L. fischer, J. Biol. Ghem.. Vol. 128 (1939), paginas 463-473), com butil-lítio (27,8 railimoles, 11,1 ml) e tetra-isopropil-metileno-difosfonato (27,6 milimoles, 7,41 gramas) em heptano (150 ml) (A.Gupta K. Sacies, S. IClian, B. E. Tropp e R. Sngel, "An Improved Synthesis of Vinylic Phosphonates from Katones", Synthetic Communications. Vol. 10, 12 4 (1980), paginas 299-304· Pu rifica-se o produto numa coluna contendo silica gel para se obter o composto di~isopropil-3,4“di~hidroxi~buten-1-il--fosfonato não saturado da fórmula, t. H0GH2-GH0H-GH=GH-P(0)-0CH(GH3)2)2, que é hidrogenado à pre, são atmosférica utilizando 10/á de Pd(0H)2 sobre carvão (1 grama) no seio de MeOH a 95^ (100 ml). 0 produto obtido é 3,4-di-hidróxi-butil-fosfonato de di-isopropilo (4). Agita-se o composto (4) (500 mg) com anidrido do acido mirístico (2,17 gramas) e lipozima (2 gramas) no seio de cloreto de metileno (50 ml) a temperatura ambiente durante duas horas. Separa-se a enzima por filtração. Evapora-se o filtrado e purifica-se o produto, 3-hidroxi-4--tetradecanoiloxi-butil-fosfonato (5), numa coluna contende sílica, utilizando 50s 50: 1 de hexano: acetato de etilo: acido acético. Diisolve-se o composto (5) (0,432 milimole, 0,2 grama) em clorofórmio isento de agua e de álcool (2 ml) Adiciona-se l-0-bis-(trimetil-siliD-triflúor-acetqmida (0,9 milimole, 0,2 ml), seguida da adição de bromotrimetil-

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64752 Case 4405 -silano (1,3 milimoles, 0,17 ml) com uma seringa durante o intervalo de tempo de uma hora. A reacção está completa ao fim de seis horas. Svaporam-se os dissolventes. Dissolvesse o resíduo em acetona (2 ml) e trata-se com água (0,2 ml). 0 produto obtido, ácido 3-hidroxi-4-tetradecanoiloxi--fosfónico, cristalizai por arrefecimento.

Os processos de acordo com a presente invenção incluem preferivelmente a aplicação tópica de uma composição na pele do mamífero, compreendendo a composição um a-gente activo anti-rugas ou uma mistura de agentes anti-ru-gas, como se descreveu acima na presente memória descritiva, e uma substancia veicular tópica farmacêuticamente a-ceitável. A expressão "substancia veicular tópica farmacêt ticamente aceitável", tal como ó utilizada na presente memória descritiva, significa um ou mais diluentes de enchimento sólidos ou líquidos compatíveis apropriados para a administração tópica a seres humanos ou a animais inferiores. As substancias veiculares tópicas farmacêuticamente a-ceitáveis devem ter um grau de pureza suficientemente alto e uma toxicidade suficientemente pequena que as tornem a-propriadas para a administração tópica em seres humanos ou em animais inferiores a serem tratados. Uma quantidade segura e eficaz de substancia veicular está preferivelmente compreendida entre cerca de 50 e cerca de 99,99%, mais pre~ ferivelmente, entre cerca de 90 e cerca de 99% da composição.

As variações nas formulações destas substâncias veiculares têm como resultado uma larga variedade de produtos que pertencem ao âmbito da presente invenção. ê

Composições fopicas

As composições tópicas úteis de acordo com a pre sente invenção podem ser feitas de maneira a obter-se uma larga variedade de tipos de produtos. Sstes incluem, mas não se limitam a loções, cremes, óleos de praia, geles, bff- -10- V ' 10 15

Mod:'7t - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 o 4l0d Case 4405 tons, ("sticksj), pulverizações, unguentos, pastas, espumas e cosméticos* Estes tipos de produtos podem compreender vários tipos de sistemas veiculares, incluindo - mas não se limitando a - soluções, emulsões, geles e sólidos. As composições tópicas úteis de acordo com a pre sente invenção formulados como soluções incluem tipicamente um dissolvente aquoso ou orgânico farmacêuticamente acei tavel. As expressões "dissolventesaquoso farmaceuticamente aceitável,, e "dissolvente orgânico farmaceuticamente aceitável" referem-se a um dissolvente capaz de ter dispersão ou dissolvido nele o agente anti-ruga e que possui proprie dades de segurança aceitáveis (por exemplo, caracteristica de irritaçõo e de sensibilização. A água é um dissolvente preferido. Os exemplos de dissolventes orgânicos apropriados incluem: propilenoglicol, polietilenoglicol (-200-600), polipropilenoglicol (425-2025), glicerol, 1,2,4-butanotrio3 ésteres de sorbitol, 1,2,6-hexanotriol, etanol, isopropanol butanodiol e as suas misturas. Estas soluções úteis de a-cordo com a presente invenção contêm preferivelmente entre cerca de 0,01 e cerca de 20$, mais preferivelmente, entre cerca de 0,1 e cerca de 10$, do agente anti-rugas e, preferivelmente, desde cerca de 80 a cerca de 99#99$, mais preferivelmente, entre cerca de 90 e cerca de 99,9$, de um dissolvente aquoso ou orgânico aceitável. As composições aquosas tópicas que são objecto da presente invenção contêm, preferivelmente, um agente que lante de cálcio para evitar a precipitação de sais insolú veis dos compostos de ácido lisofosfatídico. Os agentes que lantes de cálcio preferidos incluem ácido etilenodiaminote-tracético (EDTA) e ácido etilenoglicol-bis-(beta-aminoetil--éterJ-HjljE1 ,ίΡ-tetracético (EG-ΪΑ) · Se as composições tópicas úteis de acordo com a presente invenção são formuladas sob a forma de aerossóis e aplicadas sobre a pele sob a forma pulverizada, à composição sob a forma de solução adiciona-se um agente propul- -11- 35 10 15

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64752 Case 4405 sante. Os exemplos de agentes propulsantes uteis para essas composições incluem - mas não se limitam a - hidrocarbone-tos de baixo peso molecular clorados, fluorados e clorofluc rados. Uma descrição mais completa de agentes propulsantes úteis para as composições de acordo com a presente invenção pode encontrar-se em Sagarin, Cosmetics Science and lechno-logy, 2£ Edição, Vol. 2, paginas 443-465 (1972).

As composições tópicas úteis de acordo com a pre sente invenção podem ser formuladas, sob a forma de solução que compreende um agente emoliente.. Um exemplo de composição formulada desta maneira ó um produto com a forma de ó~ leo de praia. Essas composições contêm, preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 20% de agente anti-rugas e entre cerca de 2 e cerca de 50% de agente emoliente tópico farmacêutiGamente aceitavel* 2a1 como e utilizada na presente memória descri tiva, a expressão”agentes emolientes” refere-se a materiais utilizados para evitar ou eliminar a secura da pele, assim como para protecção da pele» Conhece-se uma larga variedade de agentes emolientes apropriados que podem ser utilizados na presente invenção, como se indica em Sagaoin, Cosmetics Science and Technology, 2« Edição, Vol. 1, paginas 32-43 (1972), que se incorpora na presente memória descritiva como referência, a qual contem numerosos exemplos de materiais apropriados..

Pode preparar-se uma loção a partir de um siste ma veicular sob a forma de solução. As loções compreendem tipicamente desde cerca de 0,01 a ceroa de 20%, preferivelmente, desde cerca de 0,1 a cerca de 10%, do agente anti--rugas; desde cerca de 1 a cerca de 20%, preferivelmente, desde cerca de 5 a cerca de 10% de um agente emoliente; e desde cerca de 50 a ceroa de 90%, preferivelmente, desde cerca de 60 a ceroa de 80% de agua.

Outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de um sistema veicular de solução ó um creme. Um cre -12- 35 64752 Case 4405

1 5 10 15 me compreende tipicamente entre cerca de 0,01 e cerca de 20$, preferivelmente, entre cerca de 0,1 e cerca de 10$ do agente anti-rugas; desde cerca de 5 a cerca de 50$, preferivelmente, desde cerca de 10 a cerca de 20$ de um agente emoliente; e desde cerca de 45 a cerca de 85$, preferivelmente, desde cerca de 50 a cerca de 75$ de agua» Ainda nm outro tipo de produto que pode ser formulado a partir de um sistema veicular em solução é uoi unguento. Um unguento pode compreender uma base simples de

Mocf.-7l - 20.000 ex. - 90/08 20 óleos animais ou vegetais ou de iiidrocarbonetos semi-sóli-dos (oleaginosos). Os unguentos podem, também compreender bases de unga&àt.o de absorção que absorvem agua para formai emulsões. As substâncias veiculares dos unguentos podem também ser solúveis em agua. Um ungUlM.o pode também compreender entre cerca de 2 e cerca de 10$ de um agente emoliente mais desde cerca de 0,1 a cerca de 2$ de um agente espessante. Pode encontrar-se uma lista completa de agentes espessantes utilizáveis de acordo com a presente invenção em Sagarin, Cosmetics, Sciende and le ch.no logy. 2§ Edição, Vol, 1, paginas 72-73 (1972). 25

Se a substância veicular for formulada como uma emulsão, preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 10$, mais preferivelmente entre cerca de 2 e cerca de 5$ do sistema veicular compreende um agente emulsionante. Os agentes emulsionantes podem ser não iónicos, aniónicos ou ca-tionicos. Agentes emulsionantes apropriados são referidos, por exemplo, na patente de Invenção lorte-Americana lúmero 3 755 560, concedida em 28 de Agosto de 1973 e Dickert e col.; na patente de Invenção lorte-Americana lúmero 30 4 421 769, concedida em 20 de Dezembro de 1983 a Dixon e col.; e em LIcCutcheon's Detergents and Emulsifiers. Edição Norte-Americana, paginas 317-324 (1986); cujas indicações se incorporam na presente memória descritiva como referencia. Os agentes emulsionantes preferidos são aniónicos ou nao íonicos, muito embora possam também ser usados os ou- -13- 35 1 5 10 15

Mod. 71 . »>.000 ex. - 90/08 20 25 64752 Gase 4405

tros tipos» As loções e os cremes podem ser formulados sob a forma de emulsões, assim como sob a forma de soluções. Tipicamente, essas loções compreendem entre cerca de 0,01 e cerca de 20%, preferivelmente, entre cerca de 0,1 e cerca de 10% do agente anti-rugas; entre cerca de 1 a< cerca de 20%, preferivelmente entre cerca de 5 a cerca de 10% e um agente emoliente; entre cerca de 25 a cerca de 75%» preferivelmente entre cerca de 45 e cerca de 95% de agua; e desde cerca de 0,1 a cerca de 10%, preferivelmente desde cerca de 0,5 a cerca de 5% de um agente emulsionante. Esses cremes compreendem tipicamente entre cerca de 0,01 e cerca de 20%, preferivelmente entre cerca de 0,1 e cerca de 10% do agente anti-rugas; entre cerca de 1 e cerca de 20%, preferivelmente entre cerca de 5 a cerca de 10% de um agente emoliente; entre cerca de 20 e cerca de 80%, preferivelmente entre cerca de 30 e cerca de 70% de água; e entre cerca de 1 a cerca de 10%, preferivelmente entre cerca de 2 a cerca de 5% de um agente emulsionante* As preparações para o cuidado da pele constituídas por uma simples emulsão, tais como loções e cremes, do tipo de óleo em água e de água em óleo são bem conhecidas na técnica cosmética e são áteis na presente invenção. As composições de emulsões multifásicas, tais como do tipo de água em óleo em água, como se refere na Patente de Invençãc Norte-Americana Numero 4 254 105, concedida a Pakuda e col. em 3 de íiarço de 1981, incorporada na presente memória descritiva como referência, são'também áteis de acordo com a presente invenção. Em geral, essas emulsões de uma fase ou de fases múltiplas contêm água, agentes emolientes e agentes emulsionantes como ingredientes essenciais. Os sistemas veicuíll®PS©de emulsão tripla, que compreendera uma composição em emulsão fluida de oleo em a-gua em silicone, como se descreve na Patente de Invenção Norte-Americana Numero 4 960 764, concedida a Pigueroa em -14- 30 1 5 10 15

Mo*-7Í · 20.000 ex. - 90/08 20 25 64752 Case 4405

;Γ9 2 2 de Outubro de 1990, são também úteis na presente invenção. Sste sistema veicular de emulsão tripla é preferivelmente combinado com desde cerca de 0,01 a cerca de 20$, mais preferivelmente, desde cerca de 0,1 a cerca de 10$ do agente anti-rugas, para originar uma composição tópica ú-til de acordo com a presente invenção. Um outro sistema veicular em emulsão útil nas composições tópicas é um sistema veicular de micro-emulsão» Esse sistema compreende entre cerca de 9 e cerca de 15$ de esqualano; entre cerca de 25 e cerca de 40$ de óleo de si-lio one; entre cerca de 8 e cerca de 20$ de um álcool gordo; entre cerca de 15 e cerca de 30$ de um monoacido gordo de polioxietileno-sorbitano (comercialmente disponível sob a marca comercial registada de Tweens) ou outros agentes não iúnicos; e desde cerca de 7 a cerca de 20$ de agua. Este sistema veicular é preferivelmente combinado com desde cerca de0,1 a cerca de 10$ do agente anti-rugas. is formulações lipossomais são também composições úteis de acordo com a presente invenção. Estas composições podem preparar-se combinando primeiramente um agente anti-rugas com um fosfolípido, tal como dipalmitoil-fos-fatidil-colxna, colesterol e agua, de acordo com o método descrito por Llezei e Gulasekharam em "Liposomes - A Sele-ctive Drug Delivery System for the Topical Soute of Admi-nistrationí Gel Dosage Porm", Journal of Pharmaceutics and Píiarmacology. Yol. 34 '(Ί982), páginas 473-474, que se incorpora na presente memória descritiva como referencia, ou uma sua modificação. LÍpidos da epiderme de composição a-propriada para formarem lipossomas podem substituir o fos-folípido. Á preparação de lipossomas é então incorporada num dos sistemas veiculares tópicos acima mencionados (por exemplo, um gel ou uma emulsão do tipo de éleo-em-água), a fim de produzir a formulação lipossomal. A formulação fina] contém, preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 10?? mais preferivelmente, entre cerca de 0,1 e cerca de 5$ de -15- 30 1 64752 Case 4405 5 agente anti-rugas. Outras composições e usos farmacêuticos dos lipossomas aplicados topicamente são descritos por M. lieaei em "Liposomes as a Skin Drug Delivery Systemu, lopicg in Pharmaceutical Sciences (D. D. Breimer e P. Speiser Editores), Elsevier Science Publishers B* V., Hova Iorque, líl., 1935, paginas 345-358, que se incorpora na presente memória descritiva como referência* 10

3e as composições tópicas uteis de acordo com a presente invenção forem formuladas como um gel ou como um baton cosmético, essas composições podem ser formuladas pela adição de uma quantidade apropriada de um agente espes-sante, como se refere supra, a uma formulação em creme ou 15

Motf. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 loção. As composições tópicas úteis de acordo com a pre sente invenção podem ser também formuladas como produtos de maquilhagem, tais como cremes de base. As composições tópicas úteis na presente invenção, além dos componentes acima mencionados, podem conter uma larga variedade de materiais adicionais solúveis em ó-leo e/ou materiais solúveis em água convencionalmente utilizados em composições tópicas, nos níveis estabelecidos na técnica* 25 30 iías composições úteis de acordo com a presente invenção, podem também estar presentes vários materiais solúveis em água. Estes incluem agentes humectantes, proteínas e polipeptidos, agentes preseryantes e um agente alcalino* Alem disso, as composições tópicas úteis de acordo com a presente invenção podem também conter agentes auxiliares cosméticos convencionais, tais como corantes, agentes opacificantes (por exemplo, dióxido de titanio), pigmentos e perfumes.

As composições tópicas úteis de acordo com a presente invenção podem incluir também uma quantidade segura e eficaz de um agente intensificador de penetração. Uma quantidade preferida de agente intensificador da penetraçãc —16— 35 10 15

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esta compreendida entre cerca de 1 e cerca de 5% da composição. Exemplos de agentes intensificadores da penetração, entre outros, são referidos nas Patentes de Invenção Norte· -Americana Numeros 4 537 776, concedida a Cooper em 27 de Agosto de 1985; 4 552 872, concedida a Gooper e col. em'42 de Novembro de 1985; 4 557 934, concedida a Gooper em 10 de Dezembro de 1985; 4 130 667, concedida a Srnith em 19 de Dezembro de 1978; 3 989 816, concedida a Rhaadhyakslia em 2 de Novembro de 1976; 4 017 641, concedida a DiGiulio em 12 de Abril de 1977; e 4 954 487, concedida a Cooper, Loomans e Wickett em 4 de Setembro de 1990. Outros agentes intensi· ficadores da penetração adicionais úteis de acordo com a presente invenção são descritos emE. R. Cooper, "Effect of Decylmethylsulfoxide on Skin Penetration", Bolution Bebavior of Surfactanta. Yol. 2 (Mittal e Eendler, Ed.), Plenum Publishing Corp., 1982, paginas 1505-1516; M. Mah-jour, 3. Mauser,. 2. Rashidbaigi e Μ. B. Pawzi, "Effect of Egg Yolk Lecitbins and Commercial Soybean Lecitliins ou In Yitro Skin Permeation of Drugs", Journal of Controlled Re- lease, Yol. 14 (1990), paginas 243-252; 0. Wong, J. Huntin-gton, R. Koníshi, J. H. Rytting e T. Higuchi, "Unsaturated Cyclic Ureas as New Nontoxic Biodegradable Transdermal Penetration EnJiancers I: Synth.es is", Journal of Parmaceuti-cal Sciences, Yol. 77, N2 11 (Novembro de 1988), paginas 967-971; A. C. Williams e B. W. Barry, "Terpenes and the Lipid-Protein-Partitioning Theory of Skin Penetration Entóáí cement", Pharmaceutical Research., Yol. 8, N° 1 (1991), paginas 17-24; e 0. Wong, J. Huntington, T. lishihâta e J. H Rytting, "New Alkyl Ι,Ν-Dialkyl- Substituted Amino Acetateg as Transdermal Penetration Enhancers", Pharmaciutica1 Re- search, Yol. 6, N2 4 (1989), paginas 286-295. As referências acima mencionadas são incorporadas naNpresente memorie descritiva como referência. Outros aditivos convencionais dos produtos de tratamento da pele podem também ser incluídas nas composi- 17- 35 64752 Case 4405

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Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 20 25 ções úteis de acordo com a presente invenção. Por exemplo, podem utilizar-se colagénio, acido hialuronico, elastina, hidrolisados, oleo de prímula, oleo de jojoba, factor de crescimento epidérmico, saponinas de soja, mucopolissaeári-dos e as suas misturas. las composições úteis de acordo com a presente invenção, podem também incluir-se várias vitaminas. Por e-xemplo, vitamina A e os seus derivados, vitamina Bg, bioti-na, ácido pantoténico, vitamina D e as suas misturas. Composições de limpeza As composições de limpeza da pele úteis de acordo com a presente invenção compreendem, além do agente an-ti-rugas, um agente tensio-activo cosmética mente aceitável, A expressão "agente tensio-activo cosmética mente aceitável1 refere-se a um agente tensio-activo que não sé é eficaz como agente de limpeza da pele, mas também pode ser utilizado sem provocar toxicidade indevida, irritação, reacção a-lérgica e semelhantes. Além disso, o agente tensio-activo deve ser capaz de ser misturado com o agente anti-rugas de tal maneira que não haja interacção que reduza substancialmente a eficácia da composição para fazer desaparecer ou e-vitar as rogas da pele. As composições de limpeza da pele úteis de acordo com a presente invenção contém, preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 20$, mais preferivelmente, entre cerca de 0,1 e cerca de 10$ de agente anti-rugas e, preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 90$, mais preferivelmente, entre cerca de 5 e cerca de 10$ de um agente tensio-activo cosmeticamente aceitavel, A forma física das composições de limpeza da pele não é crítica. As composições podem ser formuladas, por * exemplo, como sabonetes, liquidos, pastas ou espumas. Os sabonetes são os mais preferidos, visto que esta é a forma de agente de limpeza mais vulgarmente utilizada para lavar a pele. -18 30 1 5 10 15

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Os componentes tensio-activos das composições úteis de acordo com a presente invenção são escolhidos de entre agentes tensio-activos anionicos, nSo iénicos, híbri-/ * dos, anfotericos e anfoliticos, assxm como misturas desses agentes tensio-activoso Esses agentes tensio-activos são hem conhecidos pelos peritos na técnica de detergência. As composições de limpeza úteis de acordo com a presente invenção podem conter opcionalmente, nos níveis estabelecidos pela técnica, os materiais que são convenien» temente utilizados nas composições de limpeza da pele. Combinações de Compostos activos A. Filtros solares e protectores solares Ã regulação de formação de rugas da pele como resultado da exposição à luz ultravioleta pode ser conseguida usando combinações dos agentes anti-rugas com agentes filtrantes de luz solar ou protectores solares. Os protectc-res solares úteis incluem, por exemplo, oxido de zinco e dioxido de titânio. A fotodanificação provocada pela luz ultravioleta é a causa predominante do enrugamento da pele. Assim, com o fim de evitar o enrugamento, é desejável a combinaçãc de um agente anti-rugas com um agente filtrante de UVA e/ot. UVB da luz solar. A inclusão de agentes filtrantes da luz solar nas composições úteis de acordo com a presente invenção a baixos níveis não reduz muito a reacção ao bronzeamento do utilizador, mas aumenta a protecção imediata contra os danos agudos provocados por radiação UV. Uma larga variedade de agentes de filtração da luz solar convencionais é apropriada para utilizar em combinação com o agente anti-rugas, Sagarin e col., no Capítulo YIII, paginas 189 e seguintes de Cosmetics Science and Technology, referem numerosos agentes apropriados. Os agentes de filtração da luz do sol específicos apropriados incluem, por exemplo, acido p-amino-benzéioo, os seus sais e os seus derivados (ésteres de etilo, isobutilo, glicerilo; -19- 30 10 15

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t'C92 ácido p-dimetilamino-benzéico)? antranilatos (isto é, o-atni no-benzoatos; esteres de meti lo, menti lo, fenilo, benzilo, fenil-etilo, linalilo, terpinilo e cilco-hexilo)j salicila-tos (ésteres de amilo, fenilo, benzilo, mentilo, glicerilo e dipropileaoglicol)? derivados do ácido cinámico (esteres de mentilo e benzilo, alfa-fenil-cinamonitrilo? cinamoil--piruvato de butilo); derivados do acido di-hidrozi-cmamico (umbeliferona, metil-umbeliferona, metil-aceto-umbelife*· rona); derivados do ácido tri-hidroxi-cinámico (esculetina, metil-esculetina, dafnetina e os glucosidos, esculina e ΰ dafnina); bidrocarbonetos (difenil-butadieno, estilbeno); dibenzalaeetona e benzalacetofenona? naftol-sulfonatos (sais de sodio dos ácidos 2-naftol-396>-dissulfénico e 2--naftol-*6,8-dissulf onico) ? ácido di-hidroxi-naftéico e os seus sais? o-hidroxi-bifenil-dissulfonatos e p-hidroxi-bi-fenil-dissulfonatos; derivados de cumarina (7~bidroxi, 7--metilo, 3-fenilo); diazois (2-acetil-3-bromo-indazol, fe-nil-benzoxazol, metil-naftoxazol, vários aril-benzotiazéis) sais de quinina (bissulfato, sulfato, cloreto, oleato e ta-nato); derivados de quinolina (sais de S-hidroxi-quinolina, 2-Êenil-quinolina)? benzofenonas substituídas com hidroxi ou metoxi; ácidos árico e vilo-úrico? ácido tánico e seus derivados (por exemplo, éter de bexa-etilo); éter de butil--carbotol-6-propil-piperonilo; bidroquinona, benzofenonas (oxibenzeno, sul-isobenzona, dioxibenzona, benzo-resorci- .o· nol, 2,21,4,4’-tetra-bidroxi-benzofenona, 2,2»-di“bidroxi-“ -4,4,“dimetoxi>-benzofenona, octabenzona) ? 4-isopropil-di-benzoil-metano? butil-metoxi-dibenzoil-metano; etocrileno; e 4-isopropil-dibenzoil-metano. Destes, os preferidos sSo p-metoxi-cinamato de 2-etil-hexilo, 4,4’-t-butil-metoxi-dibenzoil-metano, 2-bi-droxi-4-inetoxi-benzofenona, ácido octil-dimetil-p-aminoben zéico, trioleato de digaloílo, 2,2-dl-hidroxi~4-metoxi-ben>-zobenona, 4-[^bis-(h.idroxi-propil)3 -aminobenzoato de etilo, 2-ciano-3,3>-dlfenil-acrilato de 2-etil-bexilo, salicilato -20- 35 e 1 5 10 15 64-752 Case 4405

Mod.- Fl - 20.000 ex. 20 25 30 de 2-etil-hexilo, p-aminobenzoato de glicerilo,' salicilatê -de 3,3í5-trimetil~cilco-hexilo, antranilato de metilo, acido p-dimetil-aminobenzéico ou aminobenzoato, p-dimetilami-no-benzoato de 2-etil-hesilOj, acido 2~fenil-benzimidazol-5’“ -sulfonico, acido 2-(p-dimetilaminofenil)-5~sulfénico-ben-zoxazoico e as misturas destes compostos. Os agentes filtrantes de luz solar mais preferidos utilizados nas composições de acordo com a presente in-vençã<b®são p-metoxi-cinamato de 2-etil-hexilo, butil-meto-xi-dibenzoil-nretano, 2-hidrQXi-4““metoxi-benzofenona , acido octil-dimetil-p-amino-benzoico e as suas misturas. São também particularmente úteis nas composições os agentes filtrantes de luz solar como se descrevem na patente de Invenção ITorte-Americana HÚmero 4 937 370, concedida a Sabatelli em 26 de Junho de 1990 e na Patente de Invenção Horte-Americana húmiero 4 999 186, concedida a Sabatelli e Spirnalt em 12 de LIarço de 1991» ambas incorporadas na presente memória descritiva como referencia» Os agentes de filtração da luz solar nelas descritos tem, numa única molécula, dois agrupamentos cromoforos distintos que pos? suem diferentes espectros de absorção de radiação ultravioleta. Um dos agrupamentos cromoforos absorve predominante-mente na gama de radiação UYB e o outro agrupamento absorve fortemente na gama de radiação UVA. Os membros.preferidos desta classe de agentes de filtração da luz solar são o éster de 2,4-di-hidroxi-benzo-fenona do acido 4-1^11-(2-etil-hexil)-metilaminobenzoico; o ester do acido UsU-di-(2-etil-hexil)-4~aminobenzoico com 4-hidroxi-dibenzoil-metano; o éster do acido 4-IT,H-(2-etil--hexil)-metilaminobenzéico com 4-hidroxi-dibenzoil-metano; o éster de 2-hidroxi“4-(2“hidroxi“etos:i)-bensofenona do á-cido 4—2-etil-hexil)-metilamino“benzoico5 o éster de 4-(2-hidroxi-etoxi)-dibenzoil-metano do ácido 4-U,U-( 2-etil -hexil)-metilaminobenzoieo; o éster de 2-hidroxi~4-(2-hi-droxi-etoxi)-benzofenona do ácido l',5-di-(2-etil-hexil)í84- 21- 35 64752 · Case 4405

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Mocf. 71 - 20.000 ex. 20 25 30 -aminobenzéico; e 0 éster de 4-(2-hidroxi-etoxi)~dibenzoil -metano do acido U,S-di-(2~etil-hexil)-4-aminobenzéico e suas misturas. Pode utilizar-se uma quantidade segura e eficaz de agente de filtraç-ão da luz solar nas composições de ager tes anti-rugas de acordo com a presente invenção. 0 agente de filtração da luz solar deve ser compatível com o agente anti-rugas. 1 composição compreende preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 20%, mas preferivelmente, entre cerca de 2 e cerca de 10% de agente de filtração de luz solar. As quantidades exactas variam dependendo do agente de filtração da luz solar escolhido e do "faetor de protecção cot tra 0 sol” pretendido (SPP). A qualquer das composições de acordo com a preser te invenção pode também adicionar-se um agente para melhorar a substantividade à pele dessas composições, particularmente para melhorar a sua resistência a ser lavada pela agua ou ser retirada por esfregamento. Um agente preferido que proporciona este benefício é um copolímero de etileno e acido acrílico. As composições que compreendem este copolí mero são referidas na Patente da Invenção Sorte-Americana llúmero 4 663 157> concedida a Brock em 5 de Maio de 1987» que se incorpora na presente memória descritiva como referência. B. Agentes anti-inflamatérios lluma composição de regulação das rugas preferida útil de acordo com a presente invenção, inclui-se um agente anti-inflamatério como aditivo activo, juntamente com o agente anti-rugas. A inclusão do agente anti-inflamatério melhora os benefioios de regulação das rugas das composições. 0 agente anti-inflamatorio protege fortemente na gami de radiação UVA (muito embora também proporcione igualmente certa protecção contra UVB). 0 uso tópico de agentes anti--inflamatérios reduz 0 foto-envelhecimento da pele resultante da exposição oronioa à radiação ultravioleta. (Veja- 22- 35 1 5 10 15

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-se g Patente de Invenção Sorte-America na Bumero 4 847 071, concedida a Bissett, Bush e Ghatterjee em 11 de Julho de .1989, incorporada na presente memória descritiva como refe- A / rencia; e a Patente de Invenção Sorte-Americana ITumero 4 847 069, concedida a Bissett e Chatter^ee em 11 de Julho de 1989, incorporada na presente memória descritiva como referencia) · As composições úteis de acordo com a presente invenção pode adicionar-se uma quantidade segura e eficaz de agente anti-inflamatório, preferivelmente compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 10?ã, mais preferivelmente, entre cerca de 0,5 e cerca de 5% da composição. A quantidade exaota de agente anti-inflamatório a ser utilizada nas composições depende do agente anti-inflamatório particular utilizado, visto que estes agentes tem uma potência fortemente variavele Podem usar-se agentes anti-inflamatórios este-roidais, incluindo, mas não se limitando a, corticosterói-des, tais como hidrocortisona, hidroxil-triamcinolona, al-fa-metil-derametasona, fosfato de dexametasona, dipropiona-to de heclometaaona, valeriato de clobetasol, desonide, de-soximetasona, acetato de desoxi-corticosterona, dexametaso-na, diclorisona, diacetato de diflorasona, valeriato de di-flucortolona, fluadrenolona, fluclorolona acetonida, flu-drocortisona, pivalato de flumettsona, fluosinolona aceto-nide, fluocinonide, éster de butilo de flucortine, fluocor-tolona, acetato de fluorednideno (fluprednilideno), fluran-drenolona, halcinonide, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcinolona acetonida, cortisona, cortodosona, flucetonide, fludrocortisona, diacetato de difluorsona, fluradrenolona acetonida, medri-sona, amcinafel, amcinafide, betametasona e o restante dos seus ésteres, cloroprednisona, acetato de cloroprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednâto, flu-cloronide, flunisolidè, fluormetalona, fluperolona, flupre- -23- 30 1 64752 Case 4405 5

dnisolona, valeriato de hidrocortisona, ciclopentil-propio-nato de hidrocortisona, hidrocortamato, meprednisona, para-metasona, prednisolona, prednisone, dipropionato de beclo-metasona, triamcinolona e as suas misturas* 0 agente anti--inflamatório esteroidal preferido para utilização é a hi-drooortisona. 10 15

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Uma segunda classe de agentes anti-inflamatórios que é útil nas composições de acordo com a presente invenção inclui agentes anti-inflamatórios não esteroides. A leiga variedade de compostos abrangidos por este grupo e bem conhecida pelos peritos no assunto. Para descrição detalha** da da estrutura química, síntese, efeitos secundários, etc. dos agentes anti-inflamatórios não esteroides, faz-se referencia aos livros de testo comuns, incluindo Antiinflamma-torv and Anti-Rheumatie Drugs. K. D. Rainsford, Vol* I-III GRG Press, Boca Raton (1985) e Anti-Inflammatory Agents. Ghemistrv and Pharmacology. 1, R. A. Scherrer e col., Aca-demic Press, lova Iorque (1974). 9

Os agentes anti-inflamatórios não esteroides específicos úteis nas composições de acordo com a presente invenção incluem (mas não se limitam aos exemplos mencionados) : 1) oxicames, tais como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam e OP-14^304, 25 2) salicilatos, tais como sapirina, disalcid, benorilato, trilisato, safaprin, solprin, diflunisal e fendosal; 3) os derivados de acido acético, tais como diclofenac, fenclofenac, indometacina, su-lindac, tolí&etina, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidoraetacina, acematacina, fen-tiazac, zomepiract, clidanac, oxepinac e felbinac; 4) fenamatos, tais como mefenamic, meclofena-mic, flufenamic, niflumic e os ácidos tol- 24 30 10 15

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feria caio os 5 5) os derivados de acido propionico, tais como ibuprofeho, naproxeno, venoxaprofeno, fluorbiprofeno, cetop.rofeno, fenoprofeno, fenbufeno, indoprofeno, pirprofeno, carpro-feno, oxaprozino, pranoprofeno, miroprofe-ao, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno e tiaprofenic; 6) pirazois, tais como fenibutazona, oxifenbu· tazona, feprazona, azapropazona e trimeta-zona» Podem também empregar-se misturas destês ageates anti-inflamatárias aã o esteroides, assim como os sais e és teres farmacêuticamente aceitáveis destes ageates* Por exerri pio, o etbfênamato, um derivado do acido flufeaâmico, é particularmeate útil para aplicação tópica. Dos ageates aa> ti-inflamatorios aão esteroides, são preferidos ibuprofeno, naproxeno, ácido flufeaâmico, ácido mefenâmieo, ácido mêclc feaamico, piroxicam e felbinac; os mais preferidos são ibu-profeao, naproxeno e ácido flufeaâmico. IJma outra classe de ageates anti-inflamatários que são úteis aas composições de acordo com a preseate ia-veação são os ageates aati-inflamatários referidos aa Pateu te de laveação tTorte-Âmericaaa lúmero 4 708 966, ooacedida q Loomaas e col. em 24 de IJovembro de 1987. Esta Patente refere-se a uma classe de compostos aati-iaflamatorios não esteroides que compreende compostos de fenilo especificamer te substituidos, especialmente derivados de 2,6-di-tércio butil-feaol substituídos* Por exemplo, noBprocesso de acordo com a preseate invenção, são úteis compostos escolhidos de 4-(4,-peniin-3’-ona)-2,6-di~tj~butil~fenol5 4-(5'-hexi-noil)-2J6-di-ti“butil“feaol; 4“C(S)-(-)-3'metil-5 '-hexiaoil^ -2,6-di-t-butil-feaol; 4-Qr)-(+)-3 '-metil-S^-hexinoil] --2,S-di-t-butil-feaol^ e 4-(31,3?-dimetoxi-propioail)-2,6--di-t-butil-feaolj 4-(5’-hexinoil)-2,6-di-t-butil-feaol é o -25 35 164752 Case 4405 / ma is preferido. 5 10 15

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Ainda uma outra classe de agentes ahti-inflama-térios que são úteis nas composições de acordo com a presente invenção são os referidos na Patente de Invenção líor-te-Americana ITÚinero 4 912 248, concedida a Mueller em 27 de Março de 1990. Esta Patente refere-se a compostos e a misturas diasterioméricas de compostos de éster contendo 2--naftilo específicos,especialmente éster de naproxeno e compostos de éster de naproxol que tem dois ou mais centros quirais. Por exemplo, os compostos escolhidos de ester de (S)-naproxen-(.S)-2-butilo, éster de (S)-naproxen-(R)-2-bu«* tilo, butirato de (S)-naproxÉl-(R)-2-metilo, butirato de (S)-naproxol-(S)-2-metilo, misturas diasterioméricas de éster de (S)-naproxen^(S)-2-butilo e éster de (S)-naproxen--(R)-2-butilo e misturas diasterioméricas de butirato de (S)-naproxol-(R)-2-metilo e butirato de (S)-naproxol-(S)-2--metilo são úteis para as composições de acordo com a presente invenção*

Finalmente, os assim chamados agentes anti-infla matérios ••naturais" são úteis em processos de acordo com a presente invenção. Por exemplo, a cera de candeliha, alfa--bisabolol, aloés verdadeiro, Maniistha (extracto de plantas do género Rubia, particularmente Rubia cordifolia) e 25

Guggal (extraída de plantas do género Oommiphora* particularmente Commipfaora mukul)« podem também ser utilizados.

Outra composição preferida útil de acordo com a presente invenção compreende um agente anti-rugas, um agen 30 te de filtração de luz solar _e um agente anti-inflamatório em conjunto, para a regulação da presença de rugas, nas quantidades indicadas para cada um deles individualmente antes mencionadas na presente memória descritiva. C. Agentes anti-oxidantes/eliminadores de radicais

Ruma composição de regulação da presença de rugas preferida útil de acordo com a presente invenção, in®Z> clui~se um agente anti-oxidante/eliminador de radicais comc -26 35 64752 Case 4405

1 5 10 15

Mod. 71 -20.000 e*. -90(08 20 25 30 um composto activo juntamente com o agente anti-rugas. A inclusão de um agente anti-oxidante/eliminador de radicais aumenta a acção de regulação das rugas da composição. is composições utilizadas de acordo com a presente invenção pode adicionar-se uma quantidade segura e eficaz de agente anti-oxidante/eliminador de radicais, preferivelmente, entre cerca de 0,1 e cerca de 10%, mais preferivelmente, entre cerca de 1 e cerca de 5% da composição. Podem ser utilizados agentes anti-oxidantes/eli-minadores de radicais, tais como acido ascérbico (vitamina C) e os seus sais, tocoferolQ(vitamina Ξ), sorbato de toco-ferol, outros esteres de tocoferol, ácidos hidroxi-benzéi-cos butilados e os seus sais, acido 6-hidroxi-2,5,7,8-te-trametil-croman-2~carboxílicO (comercialmente disponível sob a designação comercial registada de Trolox®), acido gálico e os seus ésteres de alquilo, especialmente gaiato de propilo, acido úrico e os seus sais e ésteres de alquile, ácido sérbico e os seus sais, ésteres de ascorbilo de ácidcs gordos, aminas (por exemplo, ϊΙ,ΙΤ-dietil-hidroxilamina, ami-no-guanidina), compostos de sulfidrilo (por exemplo, gluta-tiona) e ácido di-hidroxi-fumárico e os seus sais. luma composição de regulação da presença das rugas preferida útil de acordo com a presente invenção, as composições compreendem um, quaisquer dois ou todos os três de entre um agentes de filtração da luz solar, agente anti--inflamatério e/ou um agente anti-oxidante/eliminador de radicais incluídos como compostos activos juntamente com o agente anti-rugas. A inclusão de dois ou de todos esses três agentes no agente anti-rugas aumenta os benefícios de regulação da presença de rugas da composição. D. Agentes quelantes ITuma composição de regulação de rogas preferida útil de acordo com a presente invenção, inclui-se um agente quelante como produto activo juntamente com o agente anti-rugas. Sal como é utilizada na presente memória descriti- -27- 35 64752 Case 4405

1 5 10 15

Mod. 71 20.000 ex. - W/08 20 25 va, a expressão "agente quelante" significa um agente capaz de eliminar um ião metálico de um sistema por formação * de um complexo, de tal modo que o ião metálico não possa participar facilmente nas reacções químicas ou catalisá-las. A inclusão de um agente quelante aumenta os benefícios de regulação das rugas da composição. Uma quantidade segura e eficaz de agente quelante pode ser adicionada às composições úteis de acordo com a presente invenção, preferivelmente entre cerca de 0,1 e cerca de 10$, mais preferivelmente entre cerca de 1 e cerca de 5% da composição. Os agentes quelantes úteis nas composições são descritos no Pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com o Numero de Serie 619 805, depositado por Bissett, Busb. e Cbatterjee em 27 de Novembro de 1990 (que e uma continuação do Pedido de Patente de Invenção Norte--Americana com o Numero de Serie 251 910, depositado em 4 de Outubro de 1988), no Pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com o número de Serie 514 892, depositado por Bush. e Bissett em 26 de Abril de 1990; e no Pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com o Numero de Serie 657 847, depositado por Bush, Bissett e Chatterjee em 25 de Fevereiro de 1991s todas elas incorporadas na presente memória descritiva como referencia * Os agentes quelantes preferidos úteis nas composições de acordo oota a presente invenção são furildioxima e os seus derivados* Numa composição de regulação da presença de rugas preferida útil de acordo com a presente invenção, as composições compreendem um, quaisquer dois, quaisquer ires ou todos os quatro de entre um agente de filtração da luz do sol, aiente anti-inflamatorio, agente anti-oxidante/elimina dor de radicais e/ou agente quelante incluídos como substancias activas juntamente com o agente anti-rugas. A inclusão de dois, tres ou de todos estes agentes com o agente anti-rugas aumenta os benefícios de regulação das rugas da composição* 2& 30 1 5 10 15

Mod, 71 - 20.000 ex. - S0J08 20 25 30 64752 Oase 4405

3. Retinóides luma composição de regalação da presença de rugas preferida útil de acordo com a presente invenção, inclui-se um ratinoide, preferivelmente, acido retinoico, co-mo substancia activa juntamente com o agente anti-rugas» Λ inclusão de um retinoide aumenta os benefícios de regulaçãc das rugas da composição* Uma quantidade segura e eficaz de um retinoide pode ser adicionada às composições úteis de acordo com a presente invenção, preferivelmente desde cerca de 0,001 a cerca de 2%, mals preferivelmente, desde cerca de 0,01 a cerca de 1% da composição» Tal como é utilizado na presente memória descritiva, o termo "retinoide1’ inclui todos os analogos naturais e/ou sintéticos da vitamina Δ ou compostos semelhantes a retinol que possuam a acti-· vidade biológica da vitamina A·sobre a pele, assim como os isomeros geométricos e os estereo-isomeros desses compostos, tais como todos os ácidos trans-retinóicõs e o acido 13-cis-retinóico. luma composição de regulação da presença de rugas preferida útil de acordo com a presente invenção, as composições compreendem um, quaisquer dois, quaisquer três, quaisquer quatro e/ou todos os cinco de entre um agente de filtração da luz solar, agente anti-inflamatório, agente anti-osidante/eliminador de radicais, agente quelante e/ou um retinoide incluídos como substancias activas juntamente com o agente anti-rugas* A inclusão de dois, três, quatro ou de todos os cinco destes agentes com o agente anti-rugas aumenta os benefícios de regulação de rugas da composição» Processos para regular a presença de rugas na pele de mamíferos A presente invenção refere-se a processos para regular a presença de rugas na pele de mamíferos. Bsses processos compreendem a aplicação tópica de uma quantidade segura e eficaz de um agente anti-rugas· A quantidade de agente anti-rugas e a frequência da aplicação variam larga- 35 -29 1 64752 Case 4405

5 mente, dependendo do nível de rugas já existentes no pacien te, da taxa de formação posterior de rugas e do nível de re gulação pretendido. A regulação preferida da formação de ru gas compreende evitar ou retardar a formação de rugas. A re gulação mais preferida da presença de rugas compreende o de saparecimento das rugas já existentes.

Aplica-se geralmente uma quantidade segura e efi caz de agente anti-rugas numa composição tópica compreendida geralmente entre cerca de 0,001 a cerca de 2 mg por cen 10 tímetro quadrado de pele por aplicação, preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 1 mg por centímetro quadrado :de pele por aplicação. A aplicação preferivelmente vai des 15 de cerca de mensal ate cerca de cinco vezes por dia, mais / / preferivelmente, desde cerca de quinzenal ate cerca de dia-ria, mais preferivelmente ainda, desde cerca de semanal ate

Mod. 71 - 20,000 ex. - 90/08 20 25 30 cerca de três vezes por semana. Um processo preferido de acordo com a presente invenção para regular a presença de rugas na pele de mamíferos envolve a aplicação simultaneamente na pele, de uma quantidade segura e eficaz do agente anti-rugas e de uma quantidade segura e eficaz de um ou mais agentes de filtração da luz solar, agentes anti-inflamatórios, agentes anti--oxidantes/eliminadores de radicais, agentes quelantes e/ou f a retinoides. lai como são utilizadas na presente memória des- /% Λ critiva, as expressões "aplicação simultânea" ou "simulta- * neamente" significa aplicar os agentes na pele no mesmo sitio do corpo aproximadamente ao mesmo tempo, muito embora isso possa ser conseguido aplicando os agentes separadamente à pele, preferivelmente aplica-se à pele uma composição que compreende todos os agentes pretendidos misturados. A quantidade de agente de filtração da luz solar aplicado está compreendida, preferivelmente, entre cerca de 0,05 e cer ca de 0,5 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de agente anti-inflamatório aplicado está compreendida, pre ferivelmente, entre cerca de 0,005 e cerca de 0,5 mg, mais -30 35 10 15

Mod.· 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 64752 Case 4405

preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 0,1 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de agente anti--oxidante/eliminador de radicais preferivelmente aplicado esta compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 1,0 mg, mais preferivelmente, entre cerca de 0,05 e cerca de 0,5 mg por centímetro quadrado dre pele. A quantidade de agente que lante preferivelmente aplicada esta compreendida entre cerca de 0,001 e cerca de 1,0 mg, mais preferivelmente entre cerca de 0,01 e cerca de 0,5 mg e, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 0,05 e cerca de 0,1 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de retinéide aplicada esta compreendida, preferivelmente, entre cerca de 0,001 e cerca de 0,5 mg por centímetro quadrado de pele, mais preferivelmente, entre cerca de 0,005 e cerca de 0,1 mg por centímetro quadrado de pele. A quantidade de agente anti--rugas preferivelmente aplicada esta compreendida entre cei ca de 0,001 e cerca de 2 mg por centímetro quadrado de pele por aplicação, mais preferivelmente, entre cerca de 0,01 e cerca de 1 mg por centímetro quadrado de pele por aplica ção. Os Exemplos'seguintes descrevem mais completamer te e demonstram as formas de realização preferidas dentro do âmbito da presente invenção. Os Exemplos são apresenta* dos apenas com a finalidade de servirem como ilustração e não se destina a servir como limitações da presente invenção, visto que são possíveis muitas variações sem afastamer to do espírito e do âmbito da presente invenção. ESSUPLO IV Prepara-se uma composição tópica simples combinando os seguintes componentes e utilizando técnicas de mistura convencionais; Componente Percentagem em peso de

Etanol Acido oleil-lisofosfatídico

Composição 99,87 0,13 -31- 35 1 64752 Case 4405

Esta composição é útil para aplicação tópica para regalar a presença das rugas da pele. A utilização de uma quantidade da composição que deposite cerca de 0*02 mg/cm^ de agente anti-rugas na pele é apropriada. 5

EXEMPLO V

Prepara-se uma emulsão do tipo de oleo-em-agua não ionica combinando os seguintes componentes utilizando técnicas de mistura convencionais;

Componente Percentagem em peso 10 15

Mo d. 71 - 20.000 ex. - 20/08 20 25 30 da Composição Agua desionizada 79,73 Propileno-glicol 3,00 Uetosicinamato de octilo 7,50 Álcool cetílico 2,50 A^lcool estearílico 2,50 Lauret 23 2,00 Benzoato de álcoois em O^-C-j^ 2,00 EDTA 0,37 i.letil-parabeno 0,20 Propil-parabeno 0,10 Acido rairistil-lisof osfatídico 0,10

Esta composição é útil para aplicação tópica cor« o fim de regular a presença de rugas na pele, A utilização de uma quantidade de composição suficiente para depositar cerca de 0,05 mg/cm de agente anti-rugas na pele é apropriada. EXEMPLO VI Prepara-se uma emulsão do tipo de éleo-em-agua com um par de iães combinando os seguintes componentes utilizando técnicas de mistura convencionais; -32 35 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 20 25 64752 Gase 4405

Componente Percentagem em peso da Composição Agua desionizada 7S,05 Permulon TR-2 (Copolímero de aerilato 0,30 em B.P. Goodrlcii) Cloreto de diestearil-dimetil-amonio 0,15 Acido palmitil-lisofosfatidico 1,00 Ester na posição 4 de 2~hidroxi~4“*(2--h.idrox:iI-etoxi)-benzofenona do acido 4-íJ,N-(2-etil“liexil)-metilamino benzóico 4,00 Ester de 4-( 2-h.idroxi-etoxi)-dibenzoil--metano do acido 4-1,^-(2-etil-hexil)~ -metilamino-benzóico 2,00 Dimetil-isoasorbida 6,00 Malato de dioctilo . 6,001½ Álcool cetílico 1,00 Álcool estearílico 1,00 Prietanolamina a 99% 0,50

Esta composição é útil para aplicação tópica a fim de inibir as danificações provocadas por exposição aguda ou crónica a raios ultravioletas. A utilização de uma quantidade suficiente da composição para depositar cerca de 0,2 mg/cm2 de agente anti-rugas sobre a pele é apropriada. BZBIáPLO YII Prepara-se uma composição de filtração da luz solar utilizando os seguintes componentes e usando técnicas de mistura convencionais. Componente Percentagem em Peso de Composição Ξter polipropileno-glicol-15-estearilico 15,00 Oleato de sorbitano 2,00 Metoxi-cinamato de octilo 7,50 Acido miristil-lisofosfatídico 0,50 Propil-parabeno 0,15 Hidroxitolueno butilado 0,05 -33- 30 10 15

Mod. 71 - 20.000 mx. - 90/00 20 25 30 64752 Case 4405

Ciclometicone 20,00 (5leo de sésamo §,00 dleo mineral (Blandol) 49,80 Esta composição é útil-, para aplicação tópica para inibir os danos provocados por exposição aguda ou cróni* ca a raios ultravioletas. E apropriada a utilização de uma quantidade suficiente para depositar cerca de 0,1 mg/cm2 de agente anti-rugas na pele* EXEMPLO VIII Componente Percentagem em peso de Composição Agua desionizada 97,63 Acido oleil-lisofosfatídico 2,00 EDIA 0,37 Esta composição é útil para aplicação tópica a fim de regular as rugas da pele. A utilização de uma quantidade de composição que deposite cerca de 0,5 mg/cm de agente anti-rugas na pele é apropriada. Muito embora se tenbam descrito formas de realização particulares da presente invenção, é óbvio aos técnicos no assunto que se podem fazer alteraçSes e modificaçSes da presente invenção sem afastamento do seu espírito e do seu âmbito. Pretende-se cobrir nas reivindicaçSes anexas, todas essas modificaçSes que se encontram dentro do âmbito da pre sente invenção*

Lisboa,

Por THE PROCTER & GAMBLE COMPAEY

Claims

64752 Case 4405 7* ί>ΡΠ 'ΓΌΟ V f'UU. 1 r

10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 -ebitisdicaçObs- 1ã·- Composto para a fabricação de um medicamento tópico para controlar as rugas da pele» aplicando topicamente o medicamento na pele de um mamífero» caracterizado por ser um derivado de acido lisofosfatídico de fórmula geral X XH II I r-0-X-CH2-CH-GH2-Y-PO3H2 ou um seu derivado cíclico de fórmula geral X I-0 — ii I R-C-X-CH2-CH-0H2-Y-K)2IJ ou um seu sal farmaceutieamente aceitáveis em que -R ó um radical alquilo com entre 12 e 23 átomos de carbono»de preferencia, entre 13 e 17 átomos de carbono, substituído ou não substituído, saturado ou não saturado, de preferencia saturado ou não saturado com uma ligação dupla, de cadeia linear ou ramificada, de preferência de cadeia linear; cada -X- ó independentemente -0- ou -S- de pre ferência, -0-; e -I- e -0- ou -CH2-, de preferência, -0-. 2ã·- Composto de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizada por -R ser não substituído ou substituído por hidroxi ou halogeneo, de preferência não substituído# 3§·- Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o composto possuir a fórmula geral 0 CH r-c-o-ch2-ch-ch2-y-po3h2 4§·- Composto de acordo com a reivindicação 3» caracterizado por RC(0)0- ser oleílo, palmitilo ou miristilo, preferivelmente, miristilo* 5ã·- Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4» caracterizado por a quantidade de derivado do ácido lisofosfatídico aplicada na pele estar compreendida -35 35 64752 Case 4405 Ct V. Í3( ':-Jr entre 0*01 mg e 1 mg por cm de pele· 6ã*- Composição de aplicação tópica para controlai as rugas da pele de um mamífero, earacterizado pelo facto de compreender (a) 0,01% a 20% de um derivado de acido liso-fosfatídico de fórmula geral X XH r-c-x~oh2-ch-ch2-y~po3h2 10 (oonti nua na página seguinte) 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 35 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 64752 Case 4405

ou de uhl seu derivado cíclico de formula geral 0 R-C~0-CH2-CH-CH2-Y~P02~H de preferencia de formula geral 0I! CH \ pt-C~0-CH2-0H-CH2-0~P03H2 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que -R é um radical alquilo com 12 a 23 átomos de carbono, de preferência, com 13 a 17 átomos de carbono, substituído ou não substituído de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente de cadeia lieaar, saturado ou não saturado de preferência saturado ou não saturado com uma ligação dupla; cada -X á, independentemente, -O-.ou -S~, de preferência -0-; e -Y- e -0- ou -OHg-s de preferência, -0-; (b) 1?» a 20% de um agente filtrante da,luz do sol; e (c) uma substancia veicular tópica. 73·- Composição de aplicação tópica para controlar as rugas da pele de um mamífero, caracterizada por compreender (a) 0,01# a 20# de um derivado de ácido liso-fosfatídico de a fórmula geral "χτ X-r7-T a/aU ιϋιίιΐíi t R-C -X~CE2-CH-CH2-Y~PO 3H2 ou de um seu derivado cíclico de fórmula geral -0- Ύ r-c-x-ch2-ch-ch2-y-?o2h de preferência de fórmula geral Ό OEII I íí-0-0-CH9-0n-CI!2-0-PO3H2 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que ~H ó um radical alquilo com 12 a 23 átomos de carbo* -3-7- 35 tôH l?92

10 15 Mod. 71 20.000 ex. · 90/08 20 64752 Case 4405 no» de preferencia» entre 13 e 17 atamos de carbono, de ca dela linear ou ramificada, de preferência» de cadeia linear saturado ou não saturado» de preferência saturado ou não saturado com uma ligação dupla, não substituído ou substituído; cada -X- í9 independentemente -0- ou -S-, de preferência, -O-ι e -Y- e -0- ou -CEE,-, de preferência» -0-j (b) 0,¾% a 10% de um agente anti-inflamató- rro; e (c) uma substancia veicular tópica· 3ã#- Composição de aplicação tópica para controlar as rugas da pele de mamíferos, caracterisada por compreender (a) 0,01% a 20% de um derivado de acido liso· fosfatídico de fórmula geral X XIIII -CH2-CH-CH2-Y-P03H2 R—C —X* ou de um seu derivado cíclico de fórmula geral X ,-0 li Γ r-c-z-ch2-ch-ch2-y-po2~h de preferência, de formula geral 0 OH R-C-0-CIio-CII-CHo-0-P0nHo 2 2 u ,2 25 30 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitavel» em que -R ó um radical alquilo com 12 a 23 átomos de carbono, de preferência com 13 a 17 átomos de carbono» de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente, de cadeia linear, sa turado ou não saturado» preferivelmente saturado ou não sa· turado com uma ligação dupla, não substituído ou substitui do; cada -I- e» independÉ&t;'èrnm$ÉS -0- ou -S-; de preferencia -0-; e ~Y~ e -0- ou -CEg-, preferã$^$S§!!Q^OO-j (b) 0,1% a 10$ de um agente quelante; e (c) uma substancia veicular tópica· 9§*- Composição de aplicação tópica para contro- 35 10 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 35 64752 Case 4405

lar as rugas da pele de mamíferos, caracterizada por compreender (a) 0,01/¾ a 20>á de um derivado de acido li- r f sofosfatidico de formula geral Σ ΣΗII I R-C-X-CHp-OH-CHp-X-?OoHp ou de um seu derivado ciclico de formula geral 0 R-C-S-CH2-CH-Ca2-X-P0^S2 de preferencia, de fórmula geral 0 OH E-G -0-0H2-GH“CHr ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que -R e um. radical alquilo com 12 a 23 átomos de carbono, preferivelmente 8 a if átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente de cadeia linear, saturado ou não saturado, preferivelmente, saturado ou não sa- / / turado com uma ligação dupla, não substituído ou substituído; cada -Σ- e, independentemente, -0- ou -S~, preferivelmente, -0-; e -Y- é -0- ou -CH2-, preferivelmente, -0-, (b) 0,001^1 a 2% de um retinóide; e (c) uma substância veicular tópica. 10§.“ Composição de aplicação tópica, para controlar as rugas da pele· de um mamífero, caracterizado por compreender (a) 0,015¾ a 205¾ de um derivado de acido li-sofosfatídico de fórmula geral I XH II i E-0-I-0H2-0H-aH2-CH2-P0,H2 ou de um seu derivado cíclico de fórmula geral Σ -0-1 Lr) VAX VAX 2"* 0“*PO^H^ R~C-X~CH2-CH-CH2-CH2~P02H 39 !” 64752 Gase 4405 de preferência de fórmula geral 0 OH

ou de um seu sal farmaceuiicamente aceitavel, em que -H e um radical alquilo que tem entre 12 e 23 ato· mos de carbono, preferivelmente, entre 13 e 17 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente de cadeia linear; saturado ou não saturado, preferivelmente, saturado ou não saturado com uma ligação dupla, não substituído ou substituído; cada -Σ- e, independentemente, -0- ou -8-, preferivelmente, -0«; e (b) um agente veicular topico Lisboa-, 3tJGtt1?92 15 Mod. 71 - 20.000 et. - 90/08 20 25 30

Agente Oficial de Propriedade Industrial Gertórlp-Arce ®a Conceição, 3, l.°-11Q|) 40 35