PT100565A - Novas heteroariloxi-beta-carbolinas, sua preparacao de medicamentos - Google Patents
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Description
1
Descrição referente à patente de inven ção de SOHERIUG AKTIE^GESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Múllerstrasse, Berlim 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Martin Krtíger, Dr. Andreas Huth, Dr. Dieter Seidelmann, Dr. Her-bert Schneider, Dr. Lechoslaw Turski e David fforman Stephens, residentes na República Eederal Alemã), para "HOVAS HEIEROARILOXI —ft-CARBOLIliAS, SUA PREPARAQÍO E UTILIZAÇÃO bA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS11
DESCRIÇÃO refere-se a novos sua preparação e A presente invenção derivados de beteroariloxi-β -carbolina, à à sua utilização em medicamentos.
Has Especificações EP-A-237 4-67 e EP-A-305 322 são descritas β-carbolinas substituídas por um radical heteroariloxi que influenciam 0 sistema nervoso central e podem ser utilizadas como psicofármacos. De acordo com estes Pedidos de Patente não era de esperar que, por in- - 1 -
trodução dos substituintes de heteroarilo de acordo com a invenção, se originasse um desvio do perfil de acção dos compostos e que os compostos, devido à ausência de relaxação muscular, apresentassem um perfil melhorado de acções colaterais.
Os compostos de acordo com a invenção têm
a fórmula I
H
n-a qual A E representa um radical triazina eventualmente substituído por halogéneo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, trifluormetilo ou SC^-R^", um radical heteroarilo com 1 a 2 átomos de azoto, condensado com um anel benzeno, ou representa um radical heteroarilo de 5 ou 6 membros com 1 a 2 átomos de azoto, substituído por halo-gáneo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono,alquiltio .com 1 a 6 átomos de carbono, trifluormetilo ou BO^-E1, representando R1 alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou fenilo eventualmente subs tituido 1 ou 2 vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbo no, e podendo R^1 estar substituído uma ou 2 vezes, não representando o substituinte halogéneo no caso de R^ representar piridina, 4 E representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono alcoxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 2 átomos de carbono na parte alquilo, e - 2 -
representa -OO^-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, -C0-B2, -002Ii,
em que 2 # R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cicloal- quilo com 3 a 7 átomos de carbono, bicicloalquilo com 7 a 9 átomos de carbono ou um radical arilo monocíclico ou bicíclico, com 6 a 12 átomos de carbono, eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou amino,
Ra e R^ são iguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio , alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, -alquilo com 1 a 4 áto mos de carbono na parte alquilo, fenilo ou benzilo,
Rc e R^" representa cada um hidrogénio, ou em conjunto representam uma ligação e R^ cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, assim como os seus isámeros e sais de adição de ácido. 0 substituinte pode estar no anel A nas posições 5 - 8, de preferência nas posições 5, 6 ou 7.
Alquilo abrange em cada caso tanto radicais . de cadeia linear como também de cadeia ramificada, como por - 3 -
exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo , pentilo, isopentilo e bexilo,
Por balogéneo entende-se em cada caso flúor, cloro, bromo e iodo.
Oicloalquilo representa em cada caso ciclo-propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cielobexilo e cicloheptilo.
Como radical heteroarilo condensado com o anel benzeno, com 1 a 2 átomos de azoto, mencionam-se por exem pio quinolina, isoquinolina, quinoxalina ou benzimidazol.
A
Se R representar um radical beteroarilo azotado substituído, mencionam-se nesta qualidade por exemplo piridina, pirimidina, pirazina, piridazina e imidazol. p
Por um radical bicicloalquilo R entendem--se biciclolieptilo e biciclooctilo. Como radical arilo mono-cíclico ou bicíclico para R^ citam-se por exemplo fenilo, bi-fenilo, naftilo e indenilo.
Os substituintes do radical beteroarilo r\ 1 2 do radical fenilo R e do radical arilo R podem estar presentes uma ou duas vezes em qualquer posição.
Como variantes preferidas para R^" referem--se os radicais quinolina, isoquinolina e quinoxalina, eventualmente substituídos por halogéneo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, triazina eventualmente substituída uma ou duas vezes por balogêneo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono ou alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, os radicais piridina, pirimidina, pirazina e piridazina substituídos por alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono, trifluorme-tilo ou SO2-R , e os radicais pirimidina e pirazina substituídos por balogéneo. - 4 -
Para R mencionam-se como preferidos -00 2“ -alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, -CO-R^ em que R tem 0 significado de um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono ou de um radical fenilo eventualmente substituído, e 0 radical isoxazol-3-ilo.
Os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis derivam dos ácidos ;orgânicos e inorgânicos conhecidos , como por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfú-rico, fosfórico, fórmico, acético, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, bem como de ácidos alcanossulfónicos como por exemplo os ácidos metanos sulfónico* etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossul-fónico, etc.
Os compostos de fórmula I, assim como os seus sais de adição de ácido, devido à sua afinidade para os receptores de benzodiazepina, são utilizáveis como medicamentos e exercem uma acção parcialmente agonística sobre as propriedades conhecidas das benzodiazepinas, que se caracteriza pelo facto de os compostos terem por exemplo uma acção anti--convulsiva e anxiolítica e não serem atácticos/relaxantes musculares. Para a investigação da acção anxiolítica os compostos sãò ensaiados no teste das 4 placas de harmonia com 0 método de Boissier et al, Eur. J. Pharmacol. 4, 145-150 (1968). Ho quadro abaixo estão indicadas as menores doses mí nimas (MED) que aumentam a actividade locomotora do rato intimidado, após tratamento i.p.
QUADRO
Oomposto MED_mg/kg__i _.p_. A 1,56 B 0,39 - - 5 -
A = 6-(l-isoquinoliloxi)-4-metoximetil- p-carbolino-3-car-boxilato de isopropilo B = 6-(2,6-dimetoxi-4~pirimidiniloxi)-4-metoximetil- £ - -oarbolino-3-oarbaxilato de isopropilo.
Devido à sua eficácia no teste PT3-espasmo e no teste das 4· placas, os compostos da presente invenção prestam-se especialmente para o tratamento de epilepsia e de estados de ansiedade.
Para a utilização dos compostos de acordo com a invenção como medicamentos estes são postos na forma de uma composição farmacêutica que contem, allm da substância activa, substâncias veiculares inertes, orgânicas ou inorgânicas, farmaceuticamente apropriadas para a aplicação entérica òu parentérica, como por exemplo água, gelatina, goma arábica lactose, amidos, estearato de magnésio, talco, éleos vegetais, polialquileno-glicois, etc.
As composições farmacêuticas podem ser apresentadas na forma sólida, por exemplo como comprimidos, drageias, supositórios, cápsulas, ou na forma líquida, por exemplo como soluções, suspensões ou emulsões. Eventualmente contêm adicionalmente substâncias auxiliares tais como conservantes, estabilizadores, liumectantes ou emulsionantes, sais para modificação da pressão osmótica ou tampões.
Para a aplicação parentérica são especialmente apropriadas soluções ou suspensões para injecções, especialmente soluções aquosas dos compostos activos em óleo de rícino polihidroxietoxilado.
Gomo sistemas veiculares podem também ser utilizadas substâncias auxiliares tensioactivas, tais como sais de ácidos biliares, ou fosfolípidos animais ou vegetais • mas também misturas dos mesmos, assim como liposomas ou os seus . constituintes. - 6 - i
Para a aplicação oral são apropriados especialmente comprimidos, dragéias ou cápsulas com talco e/ou substâncias veiculares ou aglutinantes à base de hidrocarbo-netos, como por exemplo lactose, féculas de milho ou de batata. A aplicação também pode ser realizada na forma líquida, como por exemplo como sucos, ao qual é eventualmente adicionado um edulcorante.
Os compostos de acordo com a invenção são administrados numa dose unitária de 0,05 a 100 mS da substância activa numa substância veicular fisiologicamente aceitável.
Os compostos de acordo com a invenção são em geral aplicados numa dose de 0,1 a 500 mg/dia, de preferência 0,1 a 50 mg/dia, e especialmente de preferência 1 a 20 mg/dia, por exemplo como anxiolíticos, analogamente a diaze-pame. A preparação dos compostos de acordo com a invenção é realizada de acordo com métodos conhecidos por si. Por exemplo obtêm-se os compostos de fórmula I através de um processo que consiste em
a) se fazerem reagir, com transformação em éteres, compostos de fórmula II
- 7 - II,
na qual R^ e Έ? têm os significados anteriormente indicados , com um composto de fórmula R^Y, em que R^ te o significado anterior e Y representa halogêneo ou um grupo reactivo,
ou b) se fazerem reagir compostos de fórmula III
R
00-z III,
H IL At na qual R tem o significado anteriormente indicado, R representa hidrogénio ou EA e Z representa hidrogénio, alqoxi com 1 a 4- átomos de carbono ou um derivado reac— tivo de acilo, com um composto organo-lítico, eventualmente depois da introdução de um grupo de bloqueio na
posição 9, com obtenção de compostos de fórmula I na Ά P
qual R^ representa -00-R , ou c) se ciclizarem compostos de fórmulas IV
H - 8 -
Λ» Δ IX.
na qual R representa hidrogénio ou R e R tem o significado anterior, com um composto de fórmula V
na qual Ra, R^, R° e R1^ têm os significados anteriormente indicados, com obtenção de compostos de fórmula I na qual x
Br representa
ou
se ciclizarem compostos de fórmula VI
VI,
H
Λ · , Zj. q Q
na qual R representa hidrogénio ou R e R , R , R e têm os significados indicados anteriormente, com um 5x1do de nitrilo de fórmula VII R^-CSN^-CT VII, jia qual R° tem o significado indicado anteriormente, com obtenção de compostos de fórmula I na qual R^ representa - 9 -
VII
Η ou
se siclizarem compostos de fórmula VIII
VII,
H Á * » λ 4 na qual R representa hidrogénio ou R e R tem o significado anterior, com um composto de fórmula (R^CO)Q0 na qual R tem o significado anteriormente indicado, com ohtenção de compostos de fórmula I na qual R^ representa 0, '/ 5
R ou
f) se fazerem reagir compostos de fórmula IX - 10 -
Λ ZL na qual R^' rePresen-fca hidrogénio ou ET , R tem o significado anterior e R6 representa OH ou um derivado reac-tivo de acilo, com um composto de fórmula
com obtenção de compostos nos quais R^ representa
R α e em seguida eventualmente se dissociarem grupos de bloqueio, ou se transesterificarem os compostos obtidos, ou se hidrolisarem os grupos éster, ou se formarem os sais de adição de ácido, ou se separarem os isómeros. A introdução de substituinte R^ de acordo com a variante a.) do processo é realizada de acordo com os métodos correntes de conversão em éter que estão descritos por exemplo na Especificação EP-A-237 467. 0 composto reactivo de fórmula R^-Y na qual • Y representa por exemplo halogêneo, tosilato, mesilato ou tri- - 11
flato, é submetido a reacção na presença de uma base como por exemplo um alcoolato ou um hidróxido, ou ainda um carbonato, quer de um metal alcalino quer de um metal alcalinoterroso, em dissolventes polares tais como sulfóxido de dimetilo, di-metilformamida, acetonitrilo ou álcoois, à temperatura ambiente ou a uma temperatura superior, eventualmente na presença de catalisadores de transferência de fase. A introdução do substituinte Ή? quando este o representa -00-R de acordo com a variante b) do processo ê realizada de hannonia com o método descrito na Especipifcação WO 91/09858· Faz-se reagir por exemplo um derivado de car bolino-3-carboxilato de alquilo ou um seu derivado de ácido reactivo, como a carboxilimidazolida, com um composto organo--lítico de fórmula R Li em dissolventes polares apróticos, tais como éteres cíclicos ou não cíclicos, ou hidrocarbonetos, a temperaturas compreendidas desde -70°G até à temperatura ambiente. Na posição 9 da ^-carbolina pode preferivelmente estar presente um grupo de bloqueio, tal como um grupo tosi-lo, mesilo ou trialquilsililo que é depois dissociado no tratamento final da mistura reactiva, ou no final, de forma corrente, consoante a natureza do grupo de bloqueio. Â oicloadição dos compostos de fórmulas IV e VI de harmonia com os processos o) e d) é realizada de acordo com os métodos descritos na Especificação EP-À-305 322. A adição ê realizada a temperaturas compreendidas entre 0°C e 40°0, num dissolvente aprótico tal como um éter alifático ou cíclico, hidrocarbonetos halogenados, dimetilformamida, etc. Podem eventualmente ser utilizados na reacção derivados de |^-carbolina protegidos na posição 9· 0 grupo de bloqueio é removido de forma convencional no tratamento final da mistura reactiva ou no final, por tratamento com bases ou ácidos, con soante a natureza do grupo de bloqueio. - 12 -
1 preparação dos óxidos de nitrilo é realizada por exemplo por reacção de f5-car'bolino-3-carbaldeídos às correspondentes oximas que podem ser transformadas em halo genetos de ácido hidroxâmico, por exemplo com H-halogéno-succi nimida, clorito de t-butoxi ou hipoclorito de sódio, nos dissolventes apróticos anteriormente mencionados. Com bases, como por exemplo alcoolatos de sódio ou de potássio, trial-quilaminas, base de Híinig, DBU ou diazabiciclooctano, dissocia-se o hidrácido de halogêneo dos halogenetos de ácido hi-droxâmico e obtêm-se depois os óxidos de nitrilo que são submetidos à cicloadição sem isolamento (R. Annunziata et al,
Chem. Soc. 198?, 529). À introdução do radical oxadiazol de acordo com as variantes e) e f) do processo pode ser realizada pelos métodos descritos na Especificação EP-161 574. A preparação de 1,2,4-oxadiazol-3-il-carbolinas é realizada por exemplo por reacção de j^-carbolino-3-carboxamidooximas com anidridos de ácido de fórmula (R-^CCQgO a uma temperatura compreendida desde a temperatura ambiente atl à temperatura de ebulição da mis tura.
Para a introdução do radical 1,2,4-oxadiazoL -5-ilo o ácidoJ^-carbolino-3-carboxílico ou os seus derivados reactivos de ácido, tais como halogenetos, imidazolida ou ani-drido misto, cd. os carboxilatos de alquilo, são submetidos a reacção na presença de um alcoolato com uma amidooxima de fórmula
R 2 / HOH t v m2 em dissolventes apróticos tais como hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, em éteres ou dimetilformamida, à temperatura ambiente ou a uma temperatura superior. - 13 -
Se se pretender realizar uma transesterifi-cação pode reoorrer-se para o efeito aos métodos descritos na Especificação EP-Ã-237 467 fazendo-se reagir, numa reacção de transesterificação, com alcoolatos alcalinos ou com o correspondente álcool, eventualmente com adição de tetraisopropilato de titânio como catalisador, a uma temperatura elevada. A introdução do grupo éster t-butílico ê realizada por exemplo por reacção do ácido carboxílico com t-butoxi-bis-dimetil-aminome-tano. Â hidrólise do grupo éster pode ser realizada de forma habitual em meio ácido ou alcalino, par exemplo com hidróxidos de ósio ou de potássio em dissolventes próticos, ou de acordo com o prooesso descrito na Especificação EP-A-161 574.
As misturas de isómeros podem ser separadas nos diastereómeros ou enantiómeros de acordo com métodos convencionais, como por exemplo cristalização, cromatografia ou formação de sais.
Para a formação dos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis dissolve-se um composto de fórmula I, por exemplo num pouco de álcool, e faz-se então reagir com uma solução concentrada do ácido pretendido.
Sempre que a preparação dos compostos de partida não é descrita, estes ou sao conhecidos ou podem ser preparados analogamente a compostos conhecidos, ou pelos processos aqui descritos.
Assim por exemplo, a preparação dos 3-car-boxilatos de fórmula II está descrita na Especificação EP-A-130 140.
Os exemplos que se seguem permitem elucidar com mais pormenor o processo da invenção. - 14 -
1,3 S de hidróxido de potássio em pó são adicionados, à temperatura ambiente, a 25 ml de sulfóxido de dimetilo. Em seguida adicionam-se primeiro ao preparado, às porções, 3jl^· S áe 6-hidroxi-β-carbolino-3-carboxilato de isopropilo e em seguida adiciona-se gota a gota uma solução de 2 g de 1-cloroisoquinolina em 2 ml de sulfóxido de dimetilo Depois de 3 horas de aquecimento a 90 - 95°0 de temperatura de banho adicionam-se de novo 375 mg de 1-cloroisoquinolina e aquece-se 2 horas a 100°0. Verte-se sobre gelo, com ácido acético ajusta-se o pH ao valor 5» remove-se o sedimento por filtração e lava-se com acetato de etilo repetidamente. Croma-tografa-se o resíduo através de sílica-gel com cloreto de me-tileno:etanol = 13:1 como eluente. Depois da concentração das correspondentes fracções reunidas e da recritalização do resíduo obtêm-se 2,5 g (55 % &o rendimento teórico) de 6-(l--isoquinoliloxi)-4-metoximetil-β-carbolino-3-carboxilato de isopropilo de ponto de fusão 10°0.
Analogamente preparam-se:
6-(4-quinoliloxi)-4-metoximetil-/^ -carbolino-3-carboxilato de isopropilo, Ponto de fusão 165-167°C
6-(4-metil-2-quinoliloxi)-4-metoximetil- -carbolino-3-carbo-xilato de isopropilo, ponto de fusão 174-176°G
6-(2-quinoliloxi)-4-metoximetil- |3 -carbolino-3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 108°G 6-(3-cloro-2-quinoxaliloxi)-4-metoximetil-β -carbolino-3-car-boxilato de isopropilo, ponto de fusão 223-228°0
5-(l-isoquinoliloxi)-4-metoximetil-β-carbolino-3-carboxilato de isopropilo, Ponto de fusão 235-237°G 15 -
6-.(5-tosil-2-piridiloxi)-4-metoximetil-|3 -carbolino-3-carboxi-lato àe isopropilo, ponto de fusão 206-207°0 6-(2-tosil-5-piridiloxi)-4-metoximetil-j^ -carbolino-3-carboxi-lato de isopropilo, ponto de fusão 206-207°C 6-(5-t>^omo-2-piraziniloxi)-4-metoximetil-(^ -earbolino-3-carbo-xilato de isopropilo, ponto de fusão 18Q-181°C 6-(5-bí*onio-2-piraziniloxi)-4-metoximetil- β -carbolino-3~carbo xilato de t-butilo, ponto de fusão 195-196°C 6-(2-metilmercapto-4-pirimidiniloxi)-4-metoximetil-p -carboli-ηο-3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 209-210°C
6-(2-metilsulfonil-4-pirimidiniloxi)-4-metoximetil-β -carboli-no-3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 178-179°C 6-(5-t;rifluormetil-2-piridiloxi)-4-3aetoximetil-|^ -carbolino--3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 215-216 0 6-(4,6-dimetoxi-2-pirimidiniloxi)-4-metoximetil- β-carbolino--3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 130-132υ0 6-(5-t>^omo-2-pirimidiniloxi)-4-metoximetil-^-carbolino-3-car-boxilato de isopropilo, ponto de fusão 211-212°0 6-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloxi)-4-metoximetil-β-oarbolino--3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 84-85°C 6-/4,6-bis-(metiltio)-l,3,5-triazino-2-iloxi7-4~metoximetil-- ^-carbolino-3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 167-170°σ 6-(2,6-dimetoxi-4-pirimidiniloxi)-4-metoximetil- |3 -carbolino--3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 159-161°0 6-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazino-2-iloxi)-4-metoximetil-β-car-bolino-3-carboxilato de isopropilo, Ponto de fusão 159“162°C 6-(l ,3 ,5-triazino-2-iloxi)-4-metoximetil--carbolino-3-carbo-lino-3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 168-170°0
6-(5-metil-2-piraziniloxi)-4-metoximetil-^-carbolino-3-carbo-xilato de isopropilo, Ponto de fusão 180°G - 16 -
6-(5-metil-2-piraziniloxi)-4-metoximetil- jp -carbolino-3-car-boxilato de t-butilo, ponto de fusão 196°C 6-(5--metil-2-piraziniloxi)-3-(5-nietosiiiietil-3-isoxazolil)-4--metoximetil-p -carbolina, ponto de fusão 194-196°G
6-(5-.metilpirazino-2-il)-*oxi-4-etil-J^ -carbolino-3-carboxila-to de isopropilo, ponto de fusão 175-177°0 6-(5-^^omopi^azino-2-il)-oxi-4-etil- |J -carbolino-3-carboxila-to de isopropilo, ponto de fusão 227-228°C 6-(5-bromopirazino-2-il)-oxi-4-metil- P -carbolino-3-carboxila-to de isopropilo, ponto de fusão 245-246°0
6-(6-metoxipiridino-2-il)-oxi-4-metoximetil-P-carbolino-3--carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 92-99°G
6-(5-oloropiridazino-2-il)-oxi-4-metoximetil- P-carbolino-3” -carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 223°G 6-(5-cloropiridazino-2-il)-oxi-4-metoximetil--carbolino-3--oarboxilato de t-butilo, ponto de fusão 197°0 6-(6-metoxipiridino-2-il)-oxi-4-metoximetil- p-oarbolino-3--carboxilato de t-butilo, ponto de fusão 166°0 5-(5-trifluorm.etilpiridino-2-il)-oxi-4-metoximetil- p~carbo-lino-3-carboxilato de isopropilo, ponto de fusão 206°0 5-(5-trifluormetilpiridino-2-il)-oxi-4-metoximetil- (¾-carboli-no-3-Garboxilato de t-butilo, ponto de fusão 178-180°C.
Exemplo 2 6-(l-isoquinoliloxi-4-metoximetil-3-(5-in©toxiiiietilisoxazol--3-il)«p -carbolina 330 mg cLe 6-(l-isoquinoliloxi)-4-metoxime-til-p-carbolino-3-carboxilato de isopropilo sao misturados em 10 ml de tolueno com 0,62 ml de trietilamina e 0,2 g de cloro-trimetilsilano e aquece-se a 50-6Q°G de temperatura de bando durante 45 minutos. Depois da concentração até cerca de 6 ml 17 -
arrefece-se a -78°0 em atmosfera de argon e adicionam-se gota a gota 1,25 ml de uma solução 1,2 molar de aluminohidreto de diisobutilo em hexano. Depois de 30 minutos a -78°0 misturam--se com 3 ml de etanol e 0,75 ml de hidróxido de sódio 1 N. Mistura-se ainda com acetato de etilo e uma quantidade muito pequena de água. A fase orgânica é separada e é concentrada sem desidratação. 0 resíduo é triturado com hexano e produz 440 mg de 6-(l-isoquinoliloxi)-4-metoximetil- p> -carbolino-3--carbaldeído. Tomam-se 254 mg deste composto que são misturados em 2,5 ml de dimetilfurano com 67,5 mg de cloridrato de hidroxilamina e 69 mg de hidróxido de potássio em pó e deixam--se em repouso 16 horas à temperatura ambiente. 0 preparado é vertido em gelo e 0 sedimento é removido por filtração, lavando-se depois com água. Obtêm-se 133 mg de 6-(l-isoquinolil oxi-4-metoximetil-β-carbolino-3-carbaldeidooxima de ponto de fusão 215-218°0.
Dissolvem-se 450 mg desta oxima em 7 ml de dimetilformamida e agitam-se à temperatura ambiente conjuntamente com 218 mg de N-bromossuccohimida durante 30 minutos. Depois da adição de 0,8 ml de trietilamina e 0,16 ml de éter metilpropargílico agita-se ainda 3 horas à temperatura ambiente. Depois da concentração reparte-se 0 resíduo em acetato de etilo/água e a fase orgânica é seca, filtrada e concentrada. 0 resíduo é cromatografado duas vezes através de sílica-gel, primeiro com cloreto de metileno:etanol = 10:1 e em seguida com cloreto de metileno: etanol = 12:1. Depois da recrista-lização das correspondentes fracções reunidas e concentradas obtêm-se 200 mg de 6-(l-isoquinoliloxi)-4-metoximetil-3-(5--metoximetilisoxazol-3-il)- -carbolina de ponto de fusão 107-112°0 (acetato de etilo/hexano).
Exemplo 3 6-(l-isoquinoliloxi)-4-metoximetil-3-benzoil-P -carbolina - 18 -
Claims (1)
- 476 mg de 6-(l-isoquinoliloxi)-4-metoxime-til-9-tosil- p> -carbolino-3-carboxilato de isopropilo são misturados em 10 ml de tetrahidrofurano sob atmosfera de argon, a -60°C, com 0,79 ml de uma solução 0,9 M de fenil-lítio em benzeno. Depois de uma hora a -60°C agita-se 16 horas à temperatura ambiente. 0 preparado é acidificado com ácido acético glacial e é concentrado. 0 resíduo é repartido entre acetato de etilo e água e a fase orgânica é lavada sucessivamente com soluções saturadas de bicarbonato de sódio e de cloreto de sódio, ê seca, filtrada e concentrada. 0 resíduo é croma-tografado através de sílica-gel com cloreto de metilenosetanol = 10:1. As fracções correspondentes são reunidas, concentradas e recristalizadas. Obtêm-se 30 mg de 6-(l-isoquinoliloxi} -4-aetoximetil-3-ben.zoil-Jp> -carbolina de ponto de fusão 159--160°C (acetato de etilo/hexano). EEIVIHdIQAQQES - lâ - Composto de fórmula IH na qual - 19 -por halogéneo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alco si com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio com 1 a 6 áto-roarilo com 1 a 2 átomos de azoto, condensado com um anel benzeno, ou representa um radical heteroarilo de 5 ou 6 membros com 1 a 2 átomos de azoto, substituído por halo-géneo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcosi com 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio, com 1 a 6 átomos de carbono, trifluormetilo ou SOg-R^, representando R^ alquilo com 1 a 4 átomos de fenilo eventualmente substitui do 1 ou 2 vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e podendo R^ ester substituído uma ou 2 vezes, não representando o substituinte halogéneo no caso de R^ representar piridina, R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alcoxi e 1 a 2 átomos de carbono na parte alquilo, e R representa -COp-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, -00-B , -00^, 0-R ,bem que -202 R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cicloal-quilo com 3 a 7 átomos de carbono, bicicloalquilo com 7 a 9 átomos de carbono ou um radical arilo monocíclico ou bicíclico, com 6 a 12 átomos de carbono, eventualmente substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, al-coxi com 1 a 4 átomos de carbono ou amino, 3L "b jy R e R são iguais ou diferentes e cada um representa hidrogénio , alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, -0H2-0-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, fenilo ou benzilo, G Cl R e R representam cada um hidrogénio, ou em conjunto representam uma ligação, e R-5 representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, assim como os seus isómeros e sais de adição de ácido. - 2a - 6-(l-isoquinoliloxi) -4-me t oxime til -p --carbolino-3-carboxilato de isopropilo, 6-(4-metil-2-quinoliloxi)-4-metoximetil-fi -carbolino-3-carbo-xilato de isopropilo 6-(2-quinoliloxi)-4-metoximetil-|3 -carbolino-3-carboxilato de isopropilo, 6-(3-cloro-2-quinoxaliloxi) -4-metoximetil-p -carbolino-3--carboxilato de isopropilo 5- (2-isoquinoliloxi)-4-metoximetil-^ -earbolino-3-carboxila-to de isopropilo, 6- (l-isoquinoliloxi)~4-metoximetil-3-benzoil-j$-carbolina 6-(5-tosil-2-piridiloxi)-4-metoximetil-p -carbolino-3-carboxi-lato de isopropilo 6-(2-tosil-5-piridiloxi)-4-metoximetil-p -carbolino-3-carboxi-* lato de isopropilo - 21 *6-(5-bromo-2-piraziniloxi)-4-metoximetil-p> -carbolino-3--carboxilato de isopropilo 6-(5-bromo-2-piraziniloxi)-4-metoximetil-p -carbolino-3--carboxilato de t-butilo 6-(2-metilmercapto-4-pirimidiniloxi)-4-metoximetil---carbonilo-3-carboxilato de isopropilo 6-(2-metilsulfonil-4-pirimidiniloxi)-4-metoximetil- β-car-bolino-3-carboxilato de isopropilo 6-(5-trifluormetil-2-piridiloxi)-4-metoximetil-p -carbolino--3-carboxilato de isopropilo 6-(4,6-dimetoxi-2-pirimidiniloxi)-4-metoximetil-β-carbolino--3-carboxilato de isopropilo 6-(5-bromo-2-pirimidiniloxi)-4-metoximetil-β -carbolino-3--carboxilato de isopropilo 6-(4,6-dimetil-2-pirimidiniloxi)-4-metoximetil- p-carbolino--3-carboxilato de isopropilo 6-/4,6-bis-(metiltio)-l,3,5-triazino-2-iloxi7-4-metoximetil-- f> -carbolino-3-carboxilato de isopropilo 6-(2,6-dimetoxi-4-pirimidiniloxi)-4-metoximetil-p -carboliro--3-carboxilato de isopropilo 6-(4,6-dimetoxi-l ,3 ,5-triazino-2-iloxi)-4-metoximetil--car-bolino-3-carboxilato de isopropilo 6-(1,3 ,5-triazino-2-iloxi)-4-metoximetil- -carbolino-3-car-boxilato de isopropilo 6-(5-metil-2-piraziniloxi)-4-metoximetil-p-carbolino-3-car-boxilato de isopropilo 6-(5-metil-2-piraziniloxi)-4-metoximetil- (¾-carbolino-3-car-boxilato de t-butilo 6-(5-nietil-2-piraziniloxi)-3-(5-metoximetil-3-isoxazoil)-4--metoxi-metil-p -carbolina, 5-(5_metilpirazino-2-il)-oxi-4-etil- p5 -carbolino-3-carboxila- • to de isopropilo - 22 -6-(5-bromopirazino-2-il)-oxi-4-etil- p -carbolino-3-carboxilato de isopropilo 6-(5-bromopirazino-2-il)-oxi-4-metil-β -c arb ol i n.o -3 -carb oxilato de isopropilo 6-(6-metoxipiridino-2-il)-oxi-4-metoximetil- P-carbolino-3--carboxilato de isopropilo 6-(5-cloropiridazino-2-il)-oxi-4-metoximetil-^-carbolino-3--carboxilato de isopropilo 6-(5-oloropiridazino-2-il)-oxi-4~metoximetil-β -carbolino-3 -oarboxilato de t-butilo 6-(6-metoxipiridino-2-il)-oxi-4-metoximetil- jí> -carbolino-3--carboxilato de t-butilo 5-(5“trifluormetilpiridino-2-il)-oxi-4-metoximetil-p _carbo- lino-3-carboxilato de isopropilo 3-(5“trifluormetilpiridino-2-il)-oxi-4-metoximetil-β -carbo-lino-3-carboxilato de t-butilo. -inutilização dos compostos de acordo com as reivindicações 1 e 2 para a preparação de medicamentos. - 4ã - Processo para a preparação de compostos de fórmula I, caracterizado por a) se fazerem reagir, com transformação em éteres, compostos de fórmula II - 23 -4 -5 λ na qual E e ~Sr tem os significados anteriormente indicados, com um composto de fórmula E^I, em que E^ tem o significado anterior e Ί representa halogêneo ou um grupo reactivo, ou b) se fazerem reagir compostos de fórmula III00 -Z III, ZL na qual E tem o significado anteriormente indicado, A i Δ E representa hidrogénio ou E e Z representa hidrogénio , alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um derivado reaotivo de acilo, com um composto organo-lítico eventualmente depois da introdução de um grupo de bloqueio na posição 95 com obtenção de aompostos de fór- 2 2 mula I na qual E^ representa -00-E , ou o) se ciclizarem compostos de fórmula IV 24 -R 4,0Ξιμ+-0' IV, &a qual R^ representa hidrogénio ou R^ e R^ tem o significado anterior, com um composto de fórmula T Ra .Rb 0=0 Rsi 1d c cl λ na qual R , R , R e R tem os significados anterior-mente indicados, com obtenção de compostos de fórmula I na qual Έτ representa0. ou d) R a & TV se ciclizarem compostos de fórmula TIR' a 0=0*d ^R0 R TI, - 25 -&a qual R^ representa hidrogénio ou R^ e R^,' Ea, Rc e R têm os significados indicados anteriormente, com um óxido de nitrilo de fórmula YII Εΐ3-σΞΝ+-θ'“ YII, "b na qual E tem o significado indicado anteriormente, com obtenção de compostos de fórmula I na qual representaYII, ou e) se ciclizarem compostos de fórmula YIIIi I , Δ IL na qual R representa hidrogénio ou R e R tem 0 significado anterior, com um composto de fórmula (R^GQ^O na qual R^ tem o significado anteriormente indicado, com obtenção de compostos de fórmula I na qual R representa - 26 -- 27 - e em seguida eventualmente se dissociarem grupos de bloqueio, ou se transesterificarem os compostos obtidos, ou se hidrolisarem os grupos éster, ou se formarem os sais de adição de ácido, ou se separarem os isómeros. - 5» - Processo para a preparação de medicamentos caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado pelo processo da reivindicação 4, em combinação com substâncias veiculares farmacêuticas. A requerente reivindica a prioridade do pedido Alemão apresentado em 5 de Junb.0 de 1991» sob o Ho. P 4 118 7^1.5. Lisboa, 4 de JunJao de 1992 íj}, λ 1 Ή ;r n “’Τ'·ι u ll·- 28 -
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19930329 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990407 |