PT100732A - Processo de preparacao de {1}benzopirano{4,3-c}pirazolos - Google Patents
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Description
74 196 Ρ/345 3-
MEMORIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a novos agentes terapêuticos, e em particular a [l]benzopirano[4,3-gJpirazolos, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e à sua actividade terapêutica como agentes imunomoduladores.
0 pedido de patente Europeia 354693 refere-se a compostos de estrutura A
CH-RS I 5
A na qual R^ representa hidrogénio ou em conjunto com R2 representa uma ligação; R2 em conjunto com qualquer um de R^ e R3 representa ma ligação; R3 em conjunto com qualquer um de R2 e R4 representa uma ligação; R4 representa hidrogénio ou em conjunto com R3 representa uma ligação; R5 representa hidrogénio ou metilo; R6 representa hidrogénio, halo, um grupo alcanoílo C2_5, um grupo alcoxicarbonilo C2_6, um grupo alquiltio C^_g, um grupo alquilsulfinilo C-^g, um grupo alquilsulfonilo C^g, carbamoílo, carboxi, ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam um grupo ciclopropilo; R7 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, metoxi, um grupo alquilo C^.g, um grupo alquiltio C1_6 ou um grupo alquilsulfinilo C-^g; R8 representa hidrogénio, halo ou trifluorometilo; Rg e R10, Sue P°de® ser iguais ou diferentes, representa cada um halo; ou Rg representa hidrogénio e R10 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, hidroxi, nitro, um grupo alcanoíloxi C2_g, um grupo alquilo ou um grupo alcoxi 01-6, os quais possuem actividade imunomoduladora. 74 196 Ρ/345 4
Ο presente invento proporciona novos compostos de fórmula I
o 4 chrxr2 i na qual representa hidrogénio ou metilo; R2 representa hidrogénio, alcoxicarbonilo C2_6 ou alcanoílo c2-6; R3 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquilo Cx_6, alcoxi ou R4 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquilo Cx.g, alcoxi C^g ou SÍO)^; ou R3 e R4, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados representam um anel benzo fundido, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre alquilo C1=6, alcoxi C-^g, S(0)mYi, halo ou trifluorometilo; R5 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquilo cl-6' alcoxi ci_g, hidroxi ou alcanoiloxi C2_6; Y-j^ representa alquilo 01-6; m é 0, 1 ou 2; ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais possuem actividade imunomoduladora.
Os compostos do invento podem ser considerados como possuidores de vantagens terapêuticas relativamente aos compostos conhecidos na arte. 74 196 Ρ/345 -5-
Será de notar que um grupo contendo uma cadeia de 3 ou mais átomos de carbono pode ser linear ou ramificado, por exemplo propilo inclui n-propilo e isopropilo, e butilo inclui n-butilo, sec-butilo. isobutilo e terc-butilo. 0 comprimento da cadeia de carbonos é especificado para alguns substituintes, por exemplo alcoxicarbonilo C2_g refere-se a um grupo alcoxicarbonilo possuindo entre dois e seis átomos de carbono. O termo "halo" cobre fluoro, cloro ou bromo.
Em compostos de fórmula I preferidos, representa hidrogénio.
Preferivelmente, R2 representa hidrogénio, alcanoílo C2_4 (por exemplo acetilo ou propanoilo) ou alcoxicarbonilo C2_g (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo ou butoxicarbonilo). Mais preferivelmente, R2 representa hidrogénio, acetilo ou alcoxicarbonilo C2_4. São particularmente preferidos os compostos em gue R2 representa hidrogénio, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou propoxicarbonilo (nomeadamente n-propoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo), especialmente hidrogénio ou etoxicarbonilo.
Adeguadamente R3 e R4, gue podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio, halo, trifluorometilo, alguilo C^_g, preferivelmente alguilo C1-4 (por exemplo metilo, etilo ou propilo), alguiltio Cj^g (por exemplo metiltio ou etiltio), alquilsulfinilo (por exemplo metilsulfinilo ou etilsulfinilo) ou alcoxi C^.g (por exemplo metoxi, etoxi ou propoxi).
Nos compostos preferidos de fórmula I, R3 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo ou alguiltio C-^g. Mais preferivelmente R3 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo ou trifluorometilo, especialmente hidrogénio.
Nos compostos preferidos de fórmula I, R4 representa hidrogénio, halo, trif luorometilo ou alquiltio C^g. Mais preferivelmente R4 representa hidrogénio, fluoro, cloro, bromo
74 196 Ρ/345 -6- ou trifluorometilo, especialmente hidrogénio ou trifluorometilo, e mais preferivelmente trifluorometilo.
Noutros compostos de fórmula I preferidos, R3 e R4, em conjunto com os átomos de carbono aos guais estão ligados, estão unidos para formarem um anel benzo fundido, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre alquilo cl-4 (PO*” exemplo metilo, etilo ou propilo), alcoxi C1-4 (por exemplo metoxi, etoxi ou propoxi), halo ou trifluorometilo. Preferivelmente o anel não está substituído ou tem só um substituínte. A substituição pode ocorrer em qualquer das posições 4-, 5-, 6- e/ou 7- do grupo benzotiazolo. 0 substituínte R5 pode estar localizado em qualquer posição do anel benzo, nomeadamente na posição 6-, 7-, 8-, ou 9- do anel benzo. Assim, os substituintes R5 aqui especificados devem ser considerados nomeados em cada uma destas posições.
Adequadamente, R5 representa hidrogénio, fluoro, trifluorometilo, hidroxi, alcanoiloxi C2_6, alquilo C1-6 (especialmente na posição 8- ou 9- do anel benzo) ou alcoxi C^_ 6 (especialmente na posição 9- do anel benzo). Como se afirmou acima, R5 pode estar localizado na posição 6-, especialmente para os substituintes 6-fluoro, 6-hidroxi ou 6-metoxi. A posição 7- também pode comportar um substituínte tal como 7-fluoro ou 7-hidroxi. Nos compostos de fórmula I preferidos, R5 está localizado na posição 8- ou 9- do anel benzo e representa hidrogénio, fluoro, trifluorometilo, hidroxi, alcanoiloxi C2_6 (por exemplo acetoxi, propanoiloxi, butanoiloxi ou pentanoiloxi), alquilo C1-4 (por exemplo metilo, etilo ou propilo) ou alcoxi C1-4 (por exemplo metoxi ou etoxi), mais preferivelmente hidrogénio, fluoro, hidroxi ou alcanoiloxi C2_6. Mais preferivelmente R5 representa hidrogénio, fluoro, hidroxi ou alcanoiloxi C2_4. Em compostos particularmente preferidos R5 representa hidrogénio, fluoro ou alcanoiloxi C2_4 na posição 8-do anel benzo, ou hidrogénio, hidroxi ou alcanoiloxi C2_4 na posição 9- do anel benzo. São especialmente preferidos os compostos em que R5 representa hidrogénio, 8-fluoro, 9-hidroxi 74 196 Ρ/345 -7-
ou 9-acetoxi.
Classes preferidas de compostos de fórmula I são as representadas pela fórmula lia
R
lia ou Ilb
Ilb nas quais R^, R2/ R3, R4 e R5 são definidos como anteriormente. Nos compostos de fórmula lia, mais preferivelmente# R5 representa hidrogénio, halo (por exemplo fluoro ou cloro), hidroxi ou alcanoiloxi C2_g, especialmente hidrogénio ou fluoro. Nos compostos de fórmula Ilb, mais preferivelmente, R5 representa hidrogénio, hidroxi, alcoxi C1-6 ou alcanoiloxi C2_6, especialmente hidrogénio, hidroxi ou alcanoiloxi C2_4.
Nos compostos de fórmula lia e Ilb, R^ representa preferivelmente hidrogénio e R2 representa preferivelmente hidrogénio ou alcoxicarbonilo C2_6 (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou propoxicarbonilo). Nestes compostos R3 representa preferivelmente hidrogénio e R4 representa preferivelmente halo ou trifluorometilo. Mais preferivelmente R3 representa preferivelmente hidrogénio e R4 representa trifluorometilo.
74 196 Ρ/345
Outras classes preferidas de compostos são aquelas que são representadas pela fórmula Illa
ma ou Illb
Illb nas quais R^, R2 e R5 são definidos como anteriormente, R8 representa alquilo C^g, alcoxi halo ou trifluorometilo e q é 0, 1 ou 2, mais preferivelmente 0 ou 1 e mais preferivelmente 0. Nos compostos de fórmula IIIaf preferivelmente R^ representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio ou alcoxicarbonilo C2_6 e R5 representa hidrogénio, hidroxi, fluoro ou alcanoiloxi C2_6 e q é 0. Nos compostos de fórmula Illb, preferivelmente Rx representa hidrogénio, R2 representa hidrogénio ou alcoxicarbonilo C2_6 e R5 representa hidrogénio, hidroxi, fluoro ou alcanoiloxi C2_6 e q é 0. Nos compostos de fórmula Illa, mais preferivelmente R5 representa hidrogénio ou fluoro. Nos compostos de fórmula Illb, mais preferivelmente R5 representa hidrogénio, hidroxi ou alcanoiloxi
Compostos de fórmula I particularmente preferidos são os compostos listados na Tabela A, incluindo hidratos ou solvatos.
Os compostos de fórmula I podem conter um ou mais centros 74 196 Ρ/345 -9-
quirais e existir sob diferentes formas opticamente activas. Quando os compostos de fórmula I contêm um centro quiral, os compostos podem existir em duas formas enantioméricas e o presente invento inclui tanto os enantiómeros como as misturas dos enantiómeros. Os enantiómeros podem ser resolvidos por métodos conhecidos dos peritos na arte, por exemplo por formação de sais diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização; formação de complexos ou derivados diastereoisoméricos que podem ser separados, por exemplo, por cristalização, cromatografia gás-líquido ou líquida; formação selectiva de derivados de um enantiómero por reacção com um reagente específico para o enantiómero, por exemplo redução ou oxidação enzimática; ou cromatografia gás-líquido ou líquida num ambiente quiral, por exemplo num suporte quiral, por exemplo sílica com um ligando quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. Dever-se-à ter em atenção que quando a porção activa é transformada pelos procedimentos de separação descritos acima, é necessário mais um passo para converter o produto na porção activa. Alternativamente, podem ser sintetizados enantiómeros específicos por síntese assimétrica, usando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente activos, ou convertendo um enantiómero no outro por transformação assimétrica.
Quando os compostos de fórmula I contêm mais do que um centro quiral, os compostos podem existir sob formas diastereoisoméricas. O presente invento inclui cada um dos diastereoisómeros e as misturas dos diastereisómeros. Os diastereoisómeros podem ser resolvidos por métodos conhecidos dos peritos na arte, por exemplo por cristalização ou cromatografia líquida.
Certos compostos de fórmula I podem existir sob diferentes formas tautoméricas ou como diferentes isómeros geométricos.
Alguns compostos de fórmula 1 são bases e podem formar sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, por exemplo ácido clorídrico ou ácido bromídrico. Outros compostos de fórmula I 74 196 Ρ/345
-10- são ácidos e podem formar sais com bases Inorgânicos ou orgânicos, por exemplo hidróxido de sódio. Deverá notar-se que estes sais, desde que sejam farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados em terapia em vez dos correspondentes compostos de fórmula I. Estes sais podem ser preparados por exemplo por reacção do composto de fórmula I com um ácido ou base adequados, de maneira convencional.
Certos compostos de fórmula I podem existir em mais do que uma forma cristalina e o presente invento inclui cada forma cristalina e suas misturas.
Certos compostos de fórmula I também podem existir na forma de solvatos, por exemplo hidratos, e o presente invento inclui cada solvato e suas misturas. O presente invento também inclui composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, em conjunto com um diluente ou portador farmaceuticamente aceitável. 0 termo "composto activo", como usado daqui em diante, designa um [l]benzopirano[4,3-ç]pirazolo de fórmula I. Em uso terapêutico, o composto activo pode ser administrado oralmente, rectalmente, parentericamente ou topicamente, de preferência oral ou topicamente. Assim, as composições terapêuticas do presente invento tomam a forma de qualquer das composições farmacêuticas conhecidas para administração oral, rectal, parentérica ou tópica. Os portadores farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso nestas composições são bem conhecidos na arte da Farmácia. As composições do invento podem conter 0,1-90% em peso do composto activo. As composições do invento são geralmente preparadas sob a forma de dosagem unitária. Os excipientes usados na preparação destas composições são os excipientes conhecidos na arte farmacêutica.
As composições para administração oral são as composições preferidas do invento e são formas farmacêuticas conhecidas para 74 196 Ρ/345
-11- este tipo de administração, por exemplo comprimidos, cápsulas, xaropes e suspensões aquosas ou oleosas. Os comprimidos podem ser preparados por mistura do composto activo com um diluente inerte tal como lactose ou fosfato de cálcio, na presença de agentes desintegrantes, por exemplo amido de milho, e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, e transformando a mistura num comprimido por métodos conhecidos. Os comprimidos podem ser formulados de uma maneira conhecida dos peritos na arte de modo a proporcionar uma libertação sustida dos compostos do presente invento. Estes comprimidos, se desejado, podem ser providos de revestimentos entéricos por métodos conhecidos, por exemplo por utilização de ftalato acetato de celulose. Similarmente, as cápsulas, por exemplo cápsulas de gelatina mole ou dura, contendo o composto activo com ou sem excipientes, podem ser preparadas por por meios convencionais, e se desejado, podem ser providas de revestimentos entéricos de maneira conhecida. Os comprimidos e cápsulas podem conter, cada um, 0,1 a 500 mg do composto activo. Outras composições para administração oral incluem, por exemplo, suspensões aquosas contendo o composto activo num meio aquoso na presença de um agente de suspensão não tóxico tal como carboximetil celulose de sódio, e suspensões oleosas contendo um composto do presente invento num óleo vegetal adequado, por exemplo óleo de amendoim.
As composições para administração tópica são também composições preferidas do invento. O composto farmaceuticamente activo pode ser disperso num creme, unguento ou gel farmaceuticamente aceitáveis. Um creme adequado pode ser preparado por incorporação do composto activo num veículo tópico tal como vaselina e/ou parafina líquida leve, disperso num meio aquoso usando surfactantes. Um unguento pode ser preparado por mistura do composto activo com um veículo tópico tal como um óleo mineral, vaselina e/ou uma cera, p. exp. cera de parafina ou cera de abelhas. Um gel pode ser preparado por mistura do composto activo com um veículo tópico compreendendo um agente de gelificação, p. exp. Carbomer BP baseifiçado, na presença de água. As composição administráveis topicamente podem também 74 196 Ρ/345 -12- •''Xjgsesati® jO{ <Τ" compreender uma matriz na qual os compostos farmaceuticamente activos do presente invento são dispersos, de modo que os compostos sejam mantidos em contacto com a pele para se administrarem os compostos transdermicamente. Uma composição transdérmica adequada pode ser preparada por mistura do composto farmaceuticamente activo com um veículo tópico, tal como descrito acima, em conjunto com um potencial acelerador transdérmico, tal como sulfóxido de dimetilo ou propileno glicol.
As composições do invento adequadas para administração rectal são as formas farmacêuticas, conhecidas para este tipo de administração, por exemplo supositórios com bases de polietileno glicol ou glicéridos semi-sintéticos.
As composições do invento adequadas para administração parentérica são as formas farmacêuticas conhecidas para este tipo de administração, por exemplo suspensões estéreis em meios aquosos ou oleosos ou soluções estéreis num solvente adequado.
Em algumas formulações pode ser benéfico usar os compostos do presente invento na forma de partículas com uma dimensão muito pequena, por exemplo tal como obtidas por moagem com energia fluida.
Nas composições do presente invento, o composto activo, se se desejar, pode ser associado com outros ingredientes activos farmacologicamente compatíveis.
Os compostos de fórmula I são indicados para uso como agentes imunomoduladores, e são em geral imunossupressores, mas alguns compostos, em certos estados de doença, podem exibir actividade imunoestimulante. Os compostos de acordo com o invento são úteis no tratamento de doenças que resultam de uma reacção imune aberrante. Assim, as composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I podem ser usadas para tratar doenças com uma associação imunológica, por exemplo rejeição de tecidos, tal
74 196 Ρ/345 -13- como rejeição de rins; doenças auto-imunes# tal como artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistémico; desordens cutâneas, tal como sensibilidade de contacto, eczema e psoríase; e neoplasia, tal como melanoma.
Num tal tratamento, a quantidade do composto de fórmula I administrada por dia será aquela que proporcione um efeito terapêutico e está geralmente na gama de 0,1 a 2000 mg, preferivelmente 1 a 500 mg.
Deste modo, num outro aspecto, o presente invento também inclui um método de tratamento de doenças com uma associação imunológica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I. A actividade terapêutica dos compostos de fórmula I tem sido demonstrada por meio de testes em animais de laboratório Standard. Estes testes incluem, por exemplo, a administração oral e parentérica dos compostos a ratinhos BALB/c. Assim, os compostos de fórmula I são úteis como agentes imunomoduladores. Embora a quantidade precisa de composto activo administrado dependa de vários factores, por exemplo da idade do paciente, da gravidade da condição e da história médica passada e assente sempre na discrição avisada do médico que prescreve, uma dose adequada para administração oral a mamíferos, incluindo seres humanos, está geralmente compreendida na gama de 0,01-40 mg/kg/dia, mais usualmente de 0,2-25 mg/kg/dia, dada em doses simples ou divididas. Para administração parentérica, uma dose adequada está geralmente compreendida na gama de 0,001-4,0 mg/kg/dia, mais usualmente de 0,005-1 mg/kg/dia, dada em doses simples ou divididas ou por infusão contínua. Uma preparação adequada para administração tópica contém geralmente o ingrediente activo na gama de 0,01-20% em peso, mais usualmente de 0,05-5% em peso. Prefere-se a administração oral.
Os processos para a preparação dos compostos de fórmula I serão agora descritos. Estes processos formam um outro aspecto do presente invento. 74 196 Ρ/345
C.J ./J' -14-
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por oxidação de compostos de fórmula IV
IV ou de seus tautómeros, por exemplo por reacção com cloranil.
Os compostos de fórmula I também podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula V
V
ou de seus tautómeros, com compostos de fórmula VI
VI ^1^2^HCRgRiq na qual R9 representa (0Q)2 e R10 representa OQ ou NQ'2; ou R9 representa (SQ)2 e R10 representa SQ ou NQ/2; ou R9 representa =NH e R10 representa OQ ou SQ; ou R9 representa =0 e R10 representa um grupo que se despede, por exemplo um grupo 1-imidazolilo opcionalmente substituído, onde Q e Q' representam alquilo C·^ ou benzilo, por exemplo por aquecimento a 50-200 eC.
Os compostos de fórmula I em que R-l representa hidrogénio e R2 representa alcanoílo C2_6 também podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula V, ou seus tautómeros, com 74 196 Ρ/345 -15-
•ir f Í £ 6 r,
compostos de fórmula Vila 0 /—0
12 13 V lia ou seus tautómeros, onde R1;L representa alquilo , R12 e ^13 podem ser iguais ou diferentes e representam cada um alquilo Cj. q ou benzilo, por exemplo por aquecimento num líquido orgânico, por exemplo xileno, a ima temperatura entre 50-200eC.
Os compostos de fórmula I em que R2 representa alcanoílo C2_6 também podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula V, ou seus tautómeros, com compostos de fórmula Vllb 0
0 v nb ou seus tautómeros, onde Ri;l representa alquilo C1_5, R12 e **13 podem ser iguais ou diferentes e representam cada um alquilo C^_ 6 ou benzilo, por exemplo por aquecimento num líquido orgânico, por exemplo xileno, a ima temperatura entre 50 e 250°C.
Os compostos de fórmula I em que R5 representa alcanoiloxi C2_6 também podem ser preparados por acilação de compostos de fórmula I em que R5 representa hidroxi por reacção com um agente de acilação. A reacção de acilação pode ser realizada por reacção do composto de hidroxi de fórmula 1 com um halogeneto de acilo, p. exp. R14C0C1 ou com um anidrido de ácido (R14CO)20 em que R14 representa alquilo 0^_5 na presença de uma base, a uma temperatura na gama de -10eC a 40”C. A reacção de acilação pode ser realizada por reacção do composto de fórmula I com um ácido carboxílico R14COOH, na presença de um agente de desidratação, por exemplo diciclo-hexilcarbodiimida, preferivelmente na presença de uma base p. exp. piridina. Os compostos de fórmula I l .. 74 196 Ρ/345 -16-
em que Rg representa hidroxi podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula I em que R5 representa alcoxi com um ácido de Lewis, por exemplo cloreto de alumínio ou tribrometo de boro.
Os compostos de fórmula I também podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula VIII
V III na qual R15 representa hidrogénio, ou seus tautómeros, ou na qual R-Lg representa um grupo COR17, onde R17 representa hidrogénio, benzilo ou alquilo C1-4 opcionalmente substituído e R^g representa COCHR1R2, com uma base, p. exp. piperidina, num solvente adequado, p. exp. etanol.
Os compostos de fórmula I que são representados pelas fórmulas Ila/b e Illa/b podem ser preparados como se descreveu relativamente à preparação de compostos de fórmula I anteriores.
Os compostos de fórmula IV podem ser preparados por redução de compostos de fórmula I, por exemplo por reacção com boro--hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula IV também podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula IX 0
0 CHR1R2
IX na qual R18 representa COORig ou carbamoilo e Rlg representa 74 196 Ρ/345 -17-
'Τ c.
alquilo C-j^ ou benzilo, com tuna hidrazina de fórmula X
por exemplo, por aquecimento 50-250°C por exemplo em ácido acético ou num líquido orgânico inerte contendo um catalisador ácido, p.exp. xileno contendo ácido p-toluenossulfónico.
Os compostos de fórmula V podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XI
X I na qual R20 representa hidrogénio, com uma hidrazina de fórmula X, por exemplo por aquecimento a 50-200°C num líquido orgânico por exemplo tolueno. Preferivelmente o compostos de fórmula X é usado em excesso da quantidadae estequiométrica.
Os compostos de fórmula V em que R5 representa hidroxilo também podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula V na qual R5 representa alcoxi C1_g com um ácido de Lewis, por exemplo cloreto de alumínio ou tribrometo de boro.
Os compostos de fórmula VI em que R9 representa (0Q)2 e %ο representa OQ podem ser preparados por exemplo a) por reacção de compostos de fórmula R1R2CH-CX3 na qual X é halo com um alcóxido de sódio de fórmula NaOQ em que Q é alquilo C1-4 ou benzilo, ou b) por reacção de compostos de fórmula R1R2CH-CN com um álcool de fórmula QOH na presença de um ácido anidro, por exemplo cloreto de hidrogénio, para dar compostos de fórmula R1R2CH-C(=NH)OQ sob a forma dos seus sais de ácido, p.exp. sais hidrocloreto, que reagem então com mais álcool de fórmula QOH. 74 196 Ρ/345 -18-
Os compostos de fórmula VI em que Rg representa (SQ)2 e Rio representa SQ podem ser preparados por exemplo a partir de compostos de fórmula R2R2QH-COCI por reacção com tióis de fórmula QSH em que Q representa alquilo C1_4 ou benzilo, na presença de um ácido de Lewis, por exemplo cloreto de zinco.
Outros compostos de fórmula VI e compostos de fórmula Vila podem ser preparados por métodos conhecidos dos peritos na arte.
Os compostos de fórmula Vllb ou seus tautómeros podem ser preparados por acilação de compostos de fórmula XII 0 . - - -
0
X II por reacção com um cloreto de acilo Rn“COCl, por exemplo na presença de piridina num solvente inerte a uma temperatura na gama de -10°C a 50°C.
Os compostos de fórmula VIII em que R15 representa C0R17 e R16 representa COCHR-j^ podem ser preparados por acilação de compostos de fórmula VIII em que R-^g representa COR-j^ e R^s representa hidrogénio, por exemplo por reacção com um anidrido de ácido de fórmula (R-jR2CHCO)20 ou com um halogeneto de ácido, p. exp. de fórmula R3R2CHCOCI.
Os compostos de fórmula VIII em que R15 representa COR17 e R16 representa hidrogénio podem ser preparados por acilação de compostos de fórmula V por exemplo por reacção com um anidrido de ácido de fórmula (R17C0)20 na presença de um sal (p. exp. o sal de sódio) do ácido correspondente (p. exp. à temperatura ambiente durante 2,5 horas).
Os compostos de fórmula VIII em que R15 e R16 são idênticos e representam C0CHR1R2, podem ser preparados por acilação de compostos de fórmula V por exemplo usando um anidrido de ácido
74 196 Ρ/345 -19 de fórmula (R1R2CHCO)20 na presença de um sal (p. exp. o sal de sódio) do ácido correspondente (p. exp. à temperatura ambiente durante 19 horas ou sob refluxo durante 0,5 horas).
Os compostos de fórmula VIII em que R^g representa COCHR1R2 e R15 representa hidrogénio, ou os seus tautómeros, podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula VIII em que R15 representa COR17 e R16 representa COCHR1R2 com uma base p. exp. piperidina num solvente adequado, p. exp. etanol.
Os compostos de fórmula IX em que R18 representa COOR19 podem ser preparados por alquilação de compostos de fórmula XIII
X III por exemplo por reacção com dialquilítio-cobre.
Os compostos de fórmula IX em que R18 representa carbamoilo podem ser preparados a partir de compostos de fórmula IX em que r18 3C©p£©senta ciano por métodos conhecidos dos peritos na arte, por exemplo por reacção com metanol saturado com cloreto de hidrogénio e depois água.
- Os compostos de fórmula X podem ser feitos por métodos conhecidos dos peritos na arte. Um método é a reacção de compostos de fórmula XIV
XIV /
BNHNHC \ NH' em que B representa hidrogénio ou um grupo acilo por exemplo
alcanoílo C2_6 tal com acetilo, com compostos de fórmula XV 74 196 Ρ/345 -20-
0
XV r4c.chr3x em que X representa halo. A reacção anterior origina compostos de fórmula X sob a forma de sal hidro-haleto, os quais podem ser baseifiçados para dar compostos de fórmula X.
Os compostos de fórmula XI podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XVI
XVI em que R21 representa hidrogénio, com ácido malónico, na presença de um cloreto de ácido, p. exp. cloreto de fosforilo e um ácido de Lewis, p. exp. cloreto de zinco.
Os compostos de fórmula XI também podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula XVI em que R21 representa um grupo C0R22 ^m que R22 representa alquilo 01-5, com uma base, por exemplo hidreto de sódio, seguida por tratamento com um carbonato de dialquilo de fórmulça (QO)2CO em que Q representa alquilo 01-4 ou benzilo, p. exp. carbonato de dimetilo.
Os compostos de fórmula XII a XVI podem ser preparados por métodos conhecidos dos peritos na arte.
Crê-se que alguns compostos intermediários de fórmulas IV, V, VIII, X e seus sais são compostos novos. Todos os compostos que são novos são aqui reivindicados, constituindo um outro aspecto do invento. 0 invento é ilustrado pelos seguintes Exemplos não limitativos. Nos Exemplos, as partes e percentagens são em peso e as composições dos solventes mistos são dadas em volume. A caracterização foi feita por análise elementar e uma ou mais das
74 196 Ρ/345 seguintes técnicas espectroscópicas: ressonância magnética nuclear, espectroscopia de infravermelhos e de massa.
Exemplo 1 a) Uma mistura agitada de 4-hidroxicumarina (6,5 g) e 2-hidrazinobenzotiazol (10,0 g) em tolueno seco (69 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3,7 horas, com remoção da água formada na reacção. O sólido obtido por arrefecimento foi recolhido por filtração e digerido em álcool desnaturado em ebulição seguido por filtração a quente. Por arrefecimento do filtrado, o sólido formado foi recolhido por filtração para dar l-(2-benzotiazolil)-3-(2-hidroxifenil)-2-pirazolin-5-ona, p. f. 193-196 °C. b) Uma mistura agitada de l-(2-benzotiazolil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-ona (1,0 g) e ortoacetato de trietilo (1,7 ml) foi aquecida a 130-135°C durante 10 minutos. Ao arrefecer, adicionou-se éter e o sólido formado foi recolhido por filtração para dar 2-(2-benzotiazolil)-4-metil[l]benzopirano[4,3-ç]pira-zol-3(2H)-ona, p.f. 239-241°C (com encolhimento a 223°C).
Exemplo 2
Uma mistura agitada de 1-(2-benzotiazolil)-3-(2-hidroxi-fenil)-2-pirazolin-5-ona (1,0 g) (Exemplo la) e orto(2-etoxi-carbonil)acetato de trietilo (2,3 g) foi aquecida a 130-135ec durante 15 minutos. Ao arrefecer, adicionou-se éter e o sólido formado foi recolhido por filtração para dar 2-(2-benzotiazolil) -3-OXO-2,3-di-hidro[l]benzopirano[4,3-ç.]pirazol-4-acetato de etilo, p.f. 185-189eC.
Exemplo 3 a) Uma mistura agitada de 6-fluoro-4-hidroxicumarina (10 g) e 2-hidrazinobenzotiazol (6,9 g) em tolueno seco (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 0,5 horas, com remoção da água formada na reacção. O sólido obtido por arrefecimento foi
74 196 Ρ/345 -22- recolhido por filtração, digerido com diclorometano e filtrado. O filtrado foi extractado com solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e o extracto foi. acidificado com ácido clorídrico diluído. 0 sólido resultante foi recolhido por filtração, lavado com água e isopropanol, e recristalizado em acetato de etilo para dar l-(2-benzotiazolil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-pirazolin-5-ona, p. f. 221-222°c. b) Uma mistura agitada de l-(2-benzotiazolil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-pirazolin-5-ona (0,8 g) e ortoacetato de trietilo (7,2 ml) foi aquecida a 140”C durante 5 minutos. Ao arrefecer, o sólido obtido foi recolhido por filtração e lavado com éter e depois com acetato de etilo quente. A recristalização em diclorometano/metanol deu 2-(2-benzotiazolil)-8-fluoro-4-metil[l]benzopirano[4,3-ç]pirazol-3(2H)-ona, p.f. 278-280°C (com decomposição).
Exemplo 4 a) Uma mistura agitada de 4,5-di-hidroxicumarina (7,2 g) e 2-hidrazinobenzotiazol (10 g) em tolueno seco (69 ml) e ácido p-toluenossulfónico (0,2 g) foi aquecida sob refluxo durante 5,5 horas, com remoção da água formada na reacção. 0 sólido obtido por arrefecimento foi recolhido por filtração e digerido com álcool desnaturado em ebulição. Depois, de filtração a quente, o sólido recolhido foi submetido a partição entre solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) e acetato de etilo. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e digerido com uma mistura de metanol em ebulição e diclorometano e a mistura quente foi filtrada para dar l-(2-benzotiazolil)-3-(2,6-di--hidroxifenil)-2-pirazolin-5-ona, p. f. 264-266°C (com decomposição ). b) Uma mistura agitada de l-(2-benzotiazolil)-3-(2,6-di-hidro-xifenil)-2-pirazolin-5-ona (1,3 g) e ortoacetato de trietilo (2,2 ml) foi aquecida a 130-135°C durante 15 minutos. Adicionou--se uma outra porção de ortoacetato de trietilo (2,2 ml) à mistura reaccional e continuou-se a agitação a 130-135°C durante
74 196 Ρ/345 mais 15 minutos. Ao arrefecer, adicionou-se éter à mistura reaccional. Depois da filtração, o sólido recolhido foi suspenso em metanol em ebulição e adicionou-se diclorometano. A mistura foi aquecida sob refluxo e depois filtrada a quente. 0 filtrado foi concentrado e o produto sólido obtido foi recolhido por filtração para dar 2-(2-benzotiazolil)-9-hidroxi-4-me-til[l]benzopirano[4,3-c]pirazol-3(2H)-ona, p.f. 283-286’C (com decomposição).
Exemplo 5 a) Uma mistura agitada de 1-(2-benzotiaz.olil)-3-(2,6-di-hidro-xifenil)-2-pirazolin-5-ona (1,6 g) (Exemplo 4a) em anidrido acético (10 ml) foi tratada com acetato de sódio (1,8 g). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se outra porção de acetato de sódio (0,9 g) e continuou-se a agitação durante mais 24 horas. A mistura reaccional foi então adicionada a água (9 volumes)/éter de petróleo (1 volume; pe 60-80°C) e o produto sólido obtido em repouso foi recolhido por filtração para dar acetato de l-(2--benzotiazolil)-3-(2,6-diacetoxifenil)pirazol-5-ilo, p.f. 159--162 °C. b) Uma mistura agitada de acetato de 1-(2-benzotiazolil)-3-(2,6--diacetoxifenil)pirazol-5-ilo (1,9 g) em etanol (8 ml) foi tratada com piperidina (0,4 ml) e aquecida sob refluxo durante 3 minutos. Ao arrefecer, o sólido recolhido por filtração foi purificado por cromatografia sobre Florisil(R), usando diclorometano e depois metanol a 5% em diclorometano como fase móvel, para dar, após trituração com éter, acetato de 2-(2--benzotiazolil)-4-metil-3-oxo-2,3-di-hidro[ljbenzopirano[4,3-çJ-pirazol-9-ilo, p.f. 246-251°C.
Exemplo 6 a) Uma mistura agitada de 1-acetiltio-semicarbazida (5 g), 3--bromo-l,l,l-trifluoropropan-2-ona (7,2 g) e etanol (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas . A mistura foi evaporada
74 196 Ρ/345 até à secura, triturada com acetonitrilo e filtrada para dar 4--trifluorometil-2-tiazolil-hidrazina sob a forma de sal hidro-brometo. 0 sólido recolhido foi dissolvido em água e baseifiçado a pH 12 com solução aquosa de hidróxido de amónio. Após aquecimento até 90°C para dar uma solução, seguido de arrefecimento, o sólido obtido era 4-trifluorometil-2-tiazolil--hidrazina, p.f. 118-119°C. b) Uma mistura de 4-trifluorometil-2-tiazolil-hidrazina (2,1 g), ácido p-toluenossulfónico (0,2 g) e 4-hidroxicumarina (0,9 g) em xileno (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 6 horas, com remoção da água formada na reacção. Depois do arrefecimento e filtração, o filtrado foi evaporado até à secura e o sólido obtido foi triturado com tolueno. A mistura foi então filtrada e o sólido recolhido foi triturado com ácido clorídrico (5M) e lavado com água para dar 3-(2-hidroxifenil)-1-(4-trifluorometil-2-tiazolil)-2-pirazolin-5-ona, p.f. 210-211°C. c) Uma mistura agitada de 3-(2-hidroxifenil)-1-(4-trifluoro-metil-2-tiazolil)-2-pirazolin-5-ona (3,0 g) e ortoacetato de trietilo (10 ml) foi aquecida a 140°C durante 40 minutos. Ao arrefecer, a mistura reaccional foi extinguida com acetato de etilo e a mistura foi filtrada. 0 produto sólido recolhido era 4-metil-2-(4-trifluorometil-2-tiazolil)[1]benzo-pirano[4,3-ç]pi-razol-3(2H)-ona, p.f. 274-276°C.
Exemplo 7
Uma mistura agitada de 3-(2-hidroxifenil)-1-(4-trifluoro-metil-2-tiazolil)-2-pirazolin-5-ona (3,0 g) (Exemplo 6b) e orto(2-etoxicarbonil)acetato de trietilo (6,0 g) foi aquecida a 140°C durante 0,5 horas. Ao arrefecer, a mistura reaccional foi extinguida com acetato de etilo e sólido formado foi recolhido por filtração para dar 3-oxo-2-(4-trifluorometil-2-tiazolil)--2,3-di-hidro[l]benzopirano[4,3-ç]pirazol-4-acetato de etilo, p.f. 172-173 eC.
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Exemplo 8
Na preparação de cápsulas, desagregam-se e misturam-se 10 partes em peso de composto activo e 240 partes em peso de lactose. A mistura é inserida em cápsulas de gelatina dura, contendo cada cápsula 10 mg de composto activo.
Exemplo 9
Na preparação de cápsulas, desagregam-se e misturam-se 50 partes em peso de composto activo, 300 partes em peso de lactose e 3 partes em peso de estearato de magnésio. A mistura é inserida em cápsulas de gelatina dura, contendo cada cápsula 50 mg de composto activo.
Exemplo 10
Os comprimidos são preparados a partir dos seguintes ingredientes.
Partes em peso
Composto activo 10 Lactose 190 Amido de milho 22 Polivinilpirrolidona 10 Estearato de magnésio 3 0 composto activo, a lactose e algum amido são desagregados, misturados e a mistura resultante é granulada com uma solução da polivinilpirrolidona em etanol. 0 granulado seco é misturado com estearato de magnésio e o resto do amido. A mistura é então comprimida numa máquina de formação de comprimidos, obtendo-se comprimidos contendo: a) 10 mg b) 100 mg c) 500 mg 74 196 Ρ/345
-26-de composto activo. . Exemplo 11
Os comprimidos são preparados pelo método do Exemplo 10. Os comprimidos são revestidos entericamente de uma maneira convencional usando uma solução de ftalato acetato de celulose a 20% e ftalato de dietilo a 3% em etanol:diclorometano (1:1).
Exemplo 12
Na preparação de supositórios, 100 partes em peso de composto activo são incorporadas em 1300 partes em peso de glicéridos semi-sintéticos, base para supositório, e a mistura é conformada em supositórios, contendo cada um 100 mg de ingrediente activo.
Exemplo 13
Na preparação de unguentos, o composto activo é incorporado na base por homogeneização intensiva até a droga estar uniformemente distribuída. 0 unguento é embalado em vasos de âmbar com tampas de enroscar revestidas.
Composto activo 0,1 g
Parafina branca mole até 10 g
Os compostos do invento são agentes imunomoduladores, especialmente imunossupressores e podem apresentar actividade terapêutica a uma dose de 200 mg/kg ou inferior. Os compostos preferidos do invento apresentam actividade a 50 mg/kg ou a doses inferiores. A actividade terapêutica dos compostos preferidos do presente invento foi demonstrada por um teste de hipersensibilidade cutânea (teste CH), no qual os compostos são administrados parentericamente a ratinhos BALB/c. Este teste foi realizado da seguinte forma.
Usaram-se ratinhos BALB/c fêmeas, pesando 16-24 g, em 74 196 Ρ/345 -27-
grupos de oito. 0 abdómen de cada ratinho foi barbeado e aplicaram-se à área barbeada 20 μΐ de uma solução de um agente sensibilizador, 4-etoximetileno-2-fenil-2-oxazolin-5-ona (oxazo-lona) 5% p/v em acetona: óleo de oliva (3:1 em volume). Imediatamente depois da sensibilização, o composto de teste numa das dosagens listadas abaixo foi injectado intraperitonealmente sob a forma de uma suspensão em ésteres de sorbitano 1,5% v/v, sob a marca registada Tween 80, em água estéril (100 μΐ). Durante mais 7 dias foram igualmente injectados, de 24 em 24 horas, 100 μΐ da mesma suspensão. As dosagens usadas foram seleccionadas a partir dos seguintes valores: 50, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, ou 0,01 mg/kg.
Simultaneamente a cada teste usaram-se, como controlo, dois grupos de pelo menos oito ratinhos BALB/c, de uma forma semelhante à descrita acima, com excepção de não estar incluído composto de teste nas injecções diárias.
Ao sétimo dia depois da sensibilização, aplicou-se a uma orelha (a orelha "desafiada") de cada um dos ratinhos de teste e dos ratinhos de controlo uma solução a 1% p/v de oxazolona em acetona:óleo de oliva (3:1 em volume). (Em alguns casos empregou-se uma dose de desafio mais potente de oxazolona a 1,5% p/v em acetona:óleo de oliva). Após 24 horas mediu-se a espessura da orelha desafiada e a espessura da orelha não desafiada do mesmo animal com um micrómetro de parafuso. A diferença de espessuras entre a orelha desafiada e a orelha não desafiada de cada animal é uma medida da resposta desse animal a oxazolona. Uma comparação entre a resposta do ratinho tratado com o composto de teste e o ratinho tratado com o controlo indica a eficácia do composto de teste como agente imunomodulador. Os compostos foram considerados activos a uma dose particular se se obteve uma redução do inchaço da orelha de 20% ou superior, que é estatisticamente significante (p<0,05) de acordo com o teste de Dunnett, entre os grupos tratados e os grupos de controlo, em pelo menos dois de três testes CH, (ou quando tiverem sido realizados mais de três testes, na maioria dos testes) a essa dose (ver por exemplo Int. Arch. Allergy, 38, a? 74 196 Ρ/345 -28-
Ρ246-259 (1970)).
Cada um dos compostos de Fórmula I ilustrados na Tabela A abaixo foi activo a 50 mg/kg em pelo menos dois de três testes a 50 mg/kg, a não ser que se indique de outro modo (ver Notas a seguir à Tabela). A dose mínima eficaz (i.e. a dose mais baixa das usadas à qual o composto activo é activo como definido acima) para cada composto é dada na Tabela A. O número ou números do Exemplo (Ex) que estão adjacentes a cada composto indica(m) o processo ou processos que ilustra(m) a preparação desse composto nos Exemplos.
Tabela A
Ex Nome do Composto Dose Mínima
Eficaz (mg/kg) 1 2-(2-benzotiazolil)-4-metil[l]benzopirano[4,3-ç]- 3 pirazol-3(2H)-ona 2 2-(2-benzotiazolil)-3-oxo-2,3-di-hidro[l]benzopi- 50 rano[4,3-ç]pirazolo-4-acetato de etilo 3 2-(2-benzotiazolil)-8-fluoro-4-metil[l]benzopirano- «3* [4,3-c]pirazol-3(2H)-ona 4 2-(2-benzotiazolil)-9-hidroxi-4-metil[l]benzopira- «3 no[4,3-ç] pirazol-3(2H)-ona 5 acetato de 2-(2-benzotiazolil)-4-metil-3-oxo- «3* -2,3-di-hidro[l]benzopirano[4,3-ç]pirazol-9-ilo 6 4-metil-2-(4-trifluorometil-2-tiazolil)[l]benzo- «3 pirano[4,3-ç] pirazol-3(2H)-ona 7 3-oxo-2-(4-trifluorometil-2-tiazolil)-2,3-di- 3 -hidro[1]benzopirano[4,3-ç]pirazolo-4-acetato de etilo NOTAS: * Activo em cada um dos 2 testes a 3mg/kg
Os compostos do presente invento também apresentam actividade numa variedade de outras protecções in vivo, o que 74 196 Ρ/345
-29- mostra a utilidade dos compostos como imunomoduladores, particularmente na supressão da resposta imune. A administração dos compostos tem sido realizada oralmente ou parentericamente. Alguns compostos mostraram ser activos num teste que determina os seus efeitos sobre a imunidade humoral por análise de soros recolhidos no final do teste de hipersensibilidade cutânea induzida por oxazolona descrito acima (teste CH) relativamente às alterações na quantidade de anticorpo anti-oxazolona produzida, e por um teste de Enxerto versus Hospedeiro semelhante ao usado por Smith S R, Terminelli C, Kipilman C T e Smith Y., J. Immunopharmacology 1981;3(2),133-170.
Por exemplo, os compostos preparados nos seguintes Exemplos mostraram também ser activos no teste de anticorpo descrito acima depois da administração parentérica às doses descritas na Tabela A. Um composto foi considerado activo se, a uma dose de 50 mg/kg ou inferior, ele provoca uma diminuição da concentração relativa de anticorpo anti-oxazolona no soro, determinada por um ensaio de imunosorvente ligado a enzima (ELISA), por um factor de 0,5 ou superior, calculado pela seguinte fórmula: O.D. (Cx) - O.D. (¾) O.D. (Cx) - O.D. (C2) onde O.D. (C^) é a densidade óptica do soro de controlo a uma diluição de 1/128 O.D. (C2) é a densidade óptica do soro de controlo a uma diluição de 1/256 O.D. (T^) é a densidade óptica do soro de teste a uma diluição de 1/128.
Os soros de controlo e de teste foram diluídos com solução salina tamponada com fosfato (pH 7,3) contendo 0,05% v/v de Tween 20 (marca registada). 74 196 Ρ/345 -30- no teste anterior.
Actividade dos compostos
Tabela B
Exemplos Dose Mínima
Eficaz (mq/kq) 1 «3 2 «3 3 «3 4 «3 5 «3 6 «3 7 «3
Claims (8)
- 74 196 Ρ/345 -31-REIVINDICACÕES 1 - Processo para preparar um composto de fórmula IN N-N -<I na qual R-^ representa hidrogénio ou metilo; R2 representa hidrogénio, alcoxiC2_6carbonilo ou alcanoílo c2-6? R3 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquilo C1_ 6, alcoxi ou SÍO)^; R4 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquilo 6, alcoxi ou 3(0)^]^; ou R3 e R4, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, representam um anel benzo fundido, o qual pode estar substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre alquilo C-^g, alcoxi halo ou trifluorometilo? R5 representa hidrogénio, halo, trifluorometilo, alquilo C·^ 6, alcoxi C-^g, hidroxi ou alcanoiloxi C2_6; Y<L representa alquilo C-^.g? m é 0, 1 ou 2, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender i) a oxidação de um composto de fórmula IVo chr1r2 ou de um seu tautómero; ii) a reacção de um composto de fórmula V (segue fórmula) IV 74 196 Ρ/345 -32-Ν Ν -Ν—^V ou de um seu tautómero, com um composto de fórmula VI VI R1R2CHCR9R10 na qual Rg representa (0Q)2 © Κχο representa OQ ou NQ' 2; ou Rg representa (SQ)2 e R10 representa SQ ou NQ'2; ou Rg representa =NH e R10 representa OQ ou SQ; ou Rg representa =0 e R10 representa um grupo que se despede; e Q e Q' representam alquilo cl-4 ou benzilo; iii) a reacção de um composto de fórmula VV ou de um seuo, com a) um composto de fórmula Vilav 11a ou um seu tautómero, ou b) um composto de fórmula Vllb 0V Ilb 074 196 Ρ/345 -33- ou um seu tautómero, onde RX1 representa alquilo C-^, R12 e Ri3 podem ser iguais ou diferentes e representam, cada um, alquilo cl-6 ou benzilo; ou iv) a reacção de um composto de fórmula VIIIna qual R·^ representa hidrogénio ou um seu tautómero ou na qual R15 representa um grupo C0R17, onde R17 representa hidrogénio, benzilo ou alquilo C-j^ opcionalmente substituído e R16 representa COCHR-j_R2/ com uma base.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 representar hidrogénio e R2 representar hidrogénio ou etoxicarbonilo.
- 3 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por R3 representar hidrogénio, halo ou trifluorometilo.
- 4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R4 representar hidrogénio, halo ou trifluorometilo.
- 5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado por R3 e R4, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formarem um anel benzo fundido.
- 6 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R5 representar hidrogénio, fluoro, hidroxi ou alcanoiloxi C2_6 na posição 8 ou 9.
- 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R5 representar hidrogénio, 8-fluoro, 9-hidroxi ou 9-acetoxi. -34- 74 196 Ρ/345
- 8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre: 2- (2-benzotiazolil)-4-metil[1]benzopirano[4 #3-gJpirazol-3(2H)-ona, e 3- oxo-2-(4-trifluorometi1-2-tiazolil)-2,3-di-hidro[l]benzo-pirano[4,3-ç]pirazolo-4-acetato de etilo.Por THE BOOTS COMPANY PLC =0 AGENTE OFICIAL=
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19930429 |
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| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990427 |