PT100944B - Dispositivo para o fornecimento osmotico de farmacos com paredes de materiais hidrofobicos - Google Patents

Description

PAREDES DE MATERIAIS HIDROFÓBICOS

A presente invenção pertence ao domínio dos sistemas de fornecimento de fármacos com libertação controlada ou susten tada. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a sistemas osmóticos para o fornecimento de fármacos os quais se encontram encapsulados e são gradualmente libertados através de um orifício existente na cápsula devido ã pressão interna resul tante do embebimento da cápsula com um fluido proveniente de um meio fisiológico envolvente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As cápsulas para o fornecimento osmótico de fármacos, frequentemente designadas por bombas osmóticas, funcionam devido ao facto de possuírem paredes que deixam passar selectivamente para o interior do reservatório da cápsula a água prov£ niente de um ambiente biológico tal como o tracto gastro-intestinal. Este embebimento de água ocorre como consequência da pressão osmótica devida ã actividade osmótica do fârmaco ou de um agente que atrai a água existente no interior da cápsula ou por acção de ambos, consoante a localização dessas espécies no reservatório da cápsula e consoante a estrutura do reservatório.

Uma vez que a estrutura da parede da cápsula não permite que esta se expanda, o fârmaco deve abandonar o interior da cápsula através de um pequeno orifício com a mesma velocidade que a água entra na cápsula por osmose.

Os termos osmoticamente eficaz e osmoticamente activo sao utilizados na literatura para caracterizar as espécies contidas na cápsula que accionam o fluxo osmótico. Alguns agentes deste tipo são designados por osmoagentes, pretendendo caracterizar compostos solúveis em água aos quais a parede da cápsula não é permeável. Eventualmente, o próprio fârmaco pode ser uma dessas espécies. Os agentes osmoticamente eficazes que são espécies poliméricas são designadas por osmopolímeros, caracterizando este termo polímeros que aumentam de volume em água. Os osmoagentes e os osmopolímeros podem eventualmente ser utilizados a título individual numa cápsula ou podem eventualmente estar presentes sob a forma de uma mistura dos dois. Nos casos em que o agente osmoticamente _; activo se encontra separado do agente benéfico por uma partição ou por um êmbolo móvel, o agente osmoticamente activo e o compartimento no qual reside pode ser eventualmente designado por motor osmótico.

Como literatura representativa sobre bombas osmóticas desta natureza refere-se Theeuwes, patente de invenção norte-americana NQ 4 111 201; Theeuwes, patente de invenção norte-americana NQ 4 111 202; Theeuwes, patente de invenção norte-americana NQ 4 111 203; Cortese, et al., patente de invenção norte-americana NQ 4 327 725; Magruder et al., patente de invenção norte-americana NQ 4 751 071; e Wong, et al., patente de invenção norte-americana NQ 4 783 337.

De acordo com as revelações daquelas patentes de invenção consegue-se a permeabilidade selectiva da parede da cápsula utilizando membranas semi-permeáveis geralmente feitas de materiais celulósicos tais como os acetatos, acilatos, alcanilatos e aroilatos de celulose. Essas publicações descrevem também cápsulas nas quais a parede é formada integralmente por esses materiais celulósicos e também cápsulas nas quais a parede é um laminado de lâminas celulósicas e microporosas. As lâminas microporosas são incorporadas nesses laminados para proporcionar um suporte estrutural às lâminas celulósicas relativamente delgadas e frágeis. A vantagem de um laminado desse tipo reside no facto de permitir a utilização de uma camada muito fina de celulose, proporcionando consequentemente uma elevada taxa de absorção de água ao mesmo tempo que impede a passagem dos outros componentes do sistema. A lâmina microporosa descrita naquelas publicações é permeável a todos os componentes do sistema com a excepção de alguns osmopolímeros e de alguns fármacos, consoante a dimensão dos poros do material microporoso.

mecanismo osmótico descrito naquelas publicações impõe algumas limitações relativamente aos materiais que é possível utilizar para formar as paredes da cápsula.

Uma vez que a osmose implica a passagem de água através das paredes da cápsula por difusão, uma dessas limitações reside na necessidade de se conseguir um percurso contínuo de difusão de um líquido aquoso através da parede da cápsula. Nos casos das paredes que incorporem uma lâmina microporosa isto significa que as superfícies interiores dos poros da lâmina microporosa devem ser susceptíveis de serem embebidas com água e que o material microporoso deve ser consequentemente hidrófilo. Este facto limita a escolha de materiais excluindo os materiais hidrofóbicos, muitos dos quais seriam de outro modo desejáveis devido a algumas propriedades que eles isoladamente possuem. Por exemplo, alguns materiais hidrofóbicos são biodegradáveis.

Outra limitação reside na necessidade de se dispor de um material semi-permeável. No caso de se utilizar um material desses como único componente da parede ou como componente da parede laminada, esse facto limita também a escolha de materiais. Além disso, o material semi-permeável deve ser suficientemente delgado de modo a proporcionar uma taxa de permeação da água que seja suficientemente elevada para o fornecimento eficaz do fármaco, suficientemente espesso de modo a propor

-5cionar uma estrutura suficientemente robusta que permita suportar as pressões e as forças existentes durante e após a implantação ou a ingestão da cápsula. A eclosão da cápsula sob uma elevada pressão osmótica originará a libertação prematura do fármaco diminuindo a capacidade da cápsula para fornecer o fármaco com uma velocidade constante ou de forma sustentada ao longo de um intervalo de tempo.

Uma terceira limitação reside no equilíbrio entre a função e o efeito na lâmina microporosa. Se a própria lâmina microporosa servir como um meio para evitar o escape do fármaco, do osmoagente ou do osmopolímero, contribuindo consequentemente para o efeito da membrana semi-permeável, então os poros da lâmina microporosa devem possuir um diâmetro menor do que as dimensões moleculares das espécies que se pretende que a lâmina microporosa venha a bloquear. Contudo, uma lâmina microporosa com poros tão pequenos irá diminuir a taxa de difusão da água para o interior da cápsula limitando consequentemente a velocidade a que a cápsula pode fornecer o fármaco ao meio envolvente. Por outro lado, no caso de se pretender evitar qualquer efeito da lâmina microporosa sobre a taxa de absorção de água aumentando as dimensões dos poros, estes serão demasiadamente grandes para que a lâmina funcione como um crivo molecular e todo o ónus de evitar o escape dos materiais contidos na cápsula irá recair sobre a membrana semipermeável.

Para além das patentes de invenção anteriormente referidas existe outra literatura de relevância possível para a presente invenção destacando-se Schmitt, et al., patente de invenção norte-americana N2 3 991 766; Yolles, S. et al., Polymer News 1(4/5):9-15 (1971); Kulkarni, R.K., et al., J. Biomed. Mater. Res. 5:169-181 (1971); e Wise, D.L., Acta Pharm. Suecica 13(supl.):34 (1976).

Estes documentos revelam e descrevem a utilização de poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) e de copolímeros do ácido láctico e do ácido glicólico em sistemas de fornecimento para a libertação controlada de um fármaco. A relevância possível desses materiais tornar-se-á evidente a partir da memória descritiva seguinte.

Estas e outras limitações e desvantagens dos sistemas osmóticos conhecidos para o fornecimento de fármaco são tratadas pela presente invenção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Desenvolveu-se agora um sistema para o fornecimento de um fármaco com libertação sustentada semelhante na sua forma aos dispositivos osmóticos da técnica anterior e funcionando identicamente por embebimento de água de forma selectiva num

processo contínuo de modo a forçar o fármaco a sair através de um orifício, mas evitando a utilização de membranas semipermeáveis convencionais ou de paredes feitas de materiais hidrófilos. De acordo com a presente invenção, o material hidrofóbico poroso substitui tanto a membrana semipermeável como o material hidrófilo ou microporoso. 0 material hidrofóbico poroso por si só serve simultaneamente como complemento da parede limitador da velocidade de permeaçao da água e como componente que evita a difusão para o exterior dos materiais encapsulados antes da implantação ou da ingestão da cápsula num animal vivo.

Uma característica surpreendente e inesperada das cápsulas com paredes de acordo com a presente invenção reside na capacidade dessas cápsulas conseguirem ir buscar água ao exterior, apesar de não possuírem poros de humectação e consequentemente apesar da presença de descontinuidades no percurso de difusão do líquido através da parede da cápsula devido ao gás residente nos poros. Surpreendentemente, estas cápsulas funcionam da mesma forma que as cápsulas da técnica anterior, deixando sair o fármaco encapsulado de uma forma contínua a praticamente constante durante um longo intervalo de tempo. Na realidade, a presente invenção permite controlar a velocidade de fornecimento de um fármaco directamente através do controlo do diâmetro dos poros e através do número de poros por unidade de área da superfície externa da parede.

-8Outra característica surpreendente e inesperada das cápsulas com paredes de acordo com a presente invenção reside na sua capacidade para evitarem a passagem de osmoagentes e de osmopolímeros do interior da cápsula apesar de não possuírem uma membrana semipermeãvel à base de celulose de tipo convencional, não havendo necessidade de controlar as dimensões dos poros para valores de diâmetro menores do que o diâmetro das espécies cuja passagem se pretende evitar. Este facto é particu larmente inesperado quando se utiliza osmoagentes tais como os sais inorgânicos simples cujas dimensões moleculares são muito menores do que as secções transversais dos poros. No caso das cápsulas em que o fármaco também está em contacto com a parede hidrofóbica porosa, a parede evita identicamente a passagem do fármaco.

Por consequência, o material único na estrutura da parede desempenha várias funções :

(a) permite a passagem de ãgua para o interior da cápsula de um modo contínuo proporcionando o fornecimento do fármaco segundo uma velocidade constante;

(b) controla a velocidade a que a água irá passar para o interior da cápsula; e

-9ο.

(c) impede que os materiais nao voláteis residentes na cápsula passem através da parede da cápsula.

Uma vantagem importante da presente invenção reside no facto de fazer com que seja possível construir a cápsula a partir de polímeros biodegradáveis. Como exemplos de polímeros biodegradáveis refere-se os polímeros de d,l-ácido láctico, polímeros de ácido glicólico e co-polímeros dos ácidos láctico e glicólico, sendo todos eles hidrofóbicos e consequentemente para além dos conhecimentos da técnica anterior relativos aos dispositivos para o fornecimento de fármacos accionados osmoti^ camente, ou para além das teorias mecânicas da osmose sobre as quais se baseiam esses conhecimentos. As paredes contínuas destes polímeros possuem uma permeabilidade relativamente baixa ã água ao passo que as paredes porosas são permeáveis em confor midade com a presente invenção, particularmente quando situadas num ambiente fisiológico, sendo a permeabilidade selectiva para a ãgua relativamente a espécies não voláteis solúveis em ãgua ou hidrófilas, independentemente das dimensões moleculares dessas espécies.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 é uma secção transversal de um dispositivo para o fornecimento osmótico de fármacos representando um

exemplo de um meio de implementação da presente invenção.

A Figura 2 é uma secção transversal de um segundo dispositivo osmótico constituindo outro exemplo de implementação da presente invenção, incorporando um pormenor que não existe no dispositivo da Figura 1.

A Figura 3 é uma secção transversal de um terceiro dispositivo osmótico também para implementação da presente invenção.

A Figura 4 é uma secção transversal de um quarto dispositivo osmótico representando ainda outra forma de implementação da presente invenção.

A Figura 5 é um gráfico que representa em função do tempo a quantidade de uma espécie testada libertada in vivo a partir de um dispositivo de fornecimento de acordo com a presente invenção.

A Figura 6 é um gráfico da velocidade de libertação em função do tempo para uma experiência efectuada in vitro utilizando um dispositivo de acordo com a presente invenção.

A Figura 7 é um outro gráfico da velocidade de libertação em função do tempo para uma experiência efectuada

in vitro utilizando um dispositivo de acordo com a presente invenção.

A Figura 8 é ainda um outro gráfico da velocidade libertada em função do tempo para uma experiência efectuada in vitro utilizando um dispositivo de acordo com a presente invenção.

A Figura 9a ê um gráfico da velocidade de libertação de hidrocortisona em função do tempo para uma experiência efectuada in vitro utilizando um dispositivo de acordo com a presente invenção.

A Figura 9b é um gráfico da taxa de escoamento de cloreto de sódio em função do tempo para uma experiência efectuada in vitro utilizando um dispositivo de acordo com a presente invenção.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO E ASPECTOS PREFERENCIAIS

Os materiais para a parede da cápsula de acordo com a presente invenção podem ser quaisquer materiais cujas superfícies não sejam humedecidas pela água ou por fluidos aquosos que a cápsula venha a encontrar após a ingestão ou a implantação num ambiente biológico. Em consequência, as paredes

-12c %

porosas da cápsula nao ficarao cheias de água ao estabelecer-se o contacto nem irao permitir que a água passe através delas. Genericamente consideram-se abrangidos os materiais homogéneos com características superficiais nao humectantes e também os materiais que contêm uma cobertura superficial de uma substância nao humectante.

Os materiais não hemectantes da presente invenção englobam os materiais hidrofóbicos de uma forma geral, em particular os polímeros hidrofóbicos. Conforme referido antes, os materiais hidrofóbicos com interesse particular são os polímeros hidrofóbicos biodegradáveis. Como exemplos de polímeros hidrofóbicos biodegradáveis para utilização da prática da presente invenção refere-se os compostos poli-beta-hidroxibutirato, poli-hidroxivalerato, poli-beta-hidroxibutirato-beta-hidroxivalerato, polianidridos, poliortoésteres e os polímeros e copolímeros de ácidos hidroxi-carboxílicos. Os exemplos prefe renciais de polímeros e de copolímeros de ácidos hidroxi-carboxílicos são os polímeros de d-ácido láctico, 1-ãcido láctico, d,l-ácido láctico, ácido glicólico e ácido metil-etil-glicólico, os copolímeros dos ácidos láctico e glicólico e os copolí. meros de caprolactona e de ácido láctico. São preferíveis os polímeros de d,l-ácido láctico e os copolímeros dos ácidos láctico e glicólico. Como exemplos de polímeros que são hidrofóbicos mas que nao são biodegradáveis, também para utilização na prática da presente invenção, refere-se os compostos polieti

leno, polipropileno, politetrafluoroetileno (Teflon), policarbonato, poliestireno, cloreto de polivinilo, poli(etileno-tereíf talato), polissulfonas, poliacrilonitrilo, polimetilmetacrilato, cloreto de polivinilideno, fluoreto de polivinilideno, poliamidas (tais como 6-nylon, 610-nylon, 612-nylon, 12-nylon e 11-nylon), poliamidas aromáticas e poli-imidas.

material da parede de acordo com a presente invenção deve ser poroso formando uma rede de poros que seja suficientemente interligada e aberta ã superfície da parede para permitir a existência de passagens para que os vapores passem através da parede. 0 diâmetro dos poros não é crítico e pode variar entre limites afastados. Todavia, a escolha de uma dimensão óptima para os poros dependerá da espessura da parede e da área superficial global e da desejada taxa de embebimento com água através da parede e também de factores associados ao fabrico da parede, designadamente os meios para a formação dos poros e os materiais utilizados.

Na maioria das aplicações, o diâmetro médio dos poros estará aproximadamente compreendido no intervalo entre cerca de 0,01 micron e cerca de 1000 micra. Os intervalos preferenciais de variação estão compreendidos aproximadamente entre cerca de 0,1 micron e cerca de 500 micra, mais preferencialmente entre cerca de 3 micra e cerca de 300 micra e ainda mais preferencial, mente entre cerca de 30 micra e cerca de 100 micra. 0 termo

diâmetro médio dos poros utilizado na presente memória descri tiva significa o diâmetro eficaz das passagens que unem os espaços vazios no material da parede.

Os materiais da parede com poros de dimensões contidas nesses intervalos são feitos em conformidade com técnicas bem conhecidas dos especialistas em polímeros e membranas porosos. Os poros podem eventualmente ser formados numa parede previamente formada não porosa por gravação por meio de ácidos ou por bombardeamento nuclear. Um método alternativo consiste em estirar o polímero a temperaturas baixas ou elevadas até se formarem os poros. Como método alternativo adicional, os poros podem eventualmente ser formados durante a formaçao da parede, formando-se primeiro uma solução do polímero não curado, arrefecendo a solução abaixo do seu ponto de congelamento para cristalizar o dissolvente, liofilizando o dissolvente cristalizado e curando o polímero, deixando lacunas nas regiões ocupadas pelos cristais de dissolvente.

Um método preferencial para a formaçao de poros é aquele que ocorre durante a formação da parede, mas implica a utilização de um agente para a formação de poros diferente de um dissolvente. 0 agente para a formação de poros utilizado neste método é eventualmente um sólido, um semi-sólido ou um líquido viscoso e pode ser de tipo orgânico ou de tipo inorgânico. Combina-se o agente para a formaçao de poros com o mate

rial polimérico da parede enquanto o polímero se encontra no estado líquido, antes de se efectuar a cura ou eventualmente depois de se efectuar a cura mas dissolvido num dissolvente. 0 agente para a formaçao dos poros é depois retido no material polimérico ã medida que a parede vai sendo formada e procede-se ã cura dos polímeros no caso dos polímeros que necessitem de ser curados. Depois remove-se o agente da parede por dissolução, extracção, corrosão ou lixiviamento, sem qualquer modificação química do polímero remanescente. Após a remoção do agente submete-se o polímero a uma secagem completa no vácuo para se remover todos os vestígios de líquido, proporcionando consequen temente poros secos cheios de ar, abertos e interligados.

Os agentes para a formação de poros susceptíveis de serem utilizados neste método englobam uma ampla variedade de materiais. Como exemplos referem-se os sais de metais alcalinos tais como o cloreto de sódio, o brometo de sódio, o cloreto de potássio, o sulfato de potássio, o fosfato de potássio, o benzoato de sódio, o acetato de sódio, o citrato de sódio e o nitrato de potássio, os sais de metais alcalino-terrosos tais como o fosfato de cálcio e o nitrato de cálcio, os sais de metais de transição tais como o cloreto férrico, o sulfato ferroso, o sulfato de zinco, o cloreto cúprico, o fluoreto de manganês e o fluoro-silicato de manganês. Como exemplos adicionais refere-se os monossacáridos, os oligossacáridos e os polijs sacáridos, designadamente a sacarose, glicose, frutose, manose,

galactose, fucose, ramnose, arabinose, xilose, maltose, celobiose, isomaltose, gentiobiose, lactose, lactulose, trealose, isotrealose, rafinose, maltotriose, maltotetraose, amilose, celulose, quitina, amilopectina, glicogénio e inulina. Sao ainda exemplos os polialcoóis tais como o manitol e o sorbitol, os dióis e os polióis tais como poli(etileno-glicol) e o poli(propileno-glicol), os polímeros celulósicos solúveis em água tais como a metil-celulose, metil-etil-celulose, hidro-etil-celulose, hidroxi-propil-metil-celulose e a carboxi-metil-celulose de sódio e os polímeros solúveis em água tal como a polivinil-pirrolidona.

As dimensões das partículas ou das gotículas do agente formador dos poros devem ser comparáveis ao diâmetro dos poros que se pretende formar e a quantidade de agente para a formação dos poros deve consequentemente corresponder ao volume total de poros pretendido. A quantidade pode variar entre cerca de 5 7« e cerca de 95 7, do total do polímero e do agente para a formaçao dos poros, com base no volume, embora seja preferível uma quantidade compreendida entre cerca de 10 7. e cerca de 60 7, e mais preferencialmente compreendida entre cerca de 15 7, e cerca de 40 7..

De acordo com a presente invenção, o material hidrofóbico poroso é a única restrição ao fluxo através da parede da cápsula. Deste modo o material hidrofóbico poroso pode ser

laminado ou suportado por uma lâmina adicional ou por uma estrutura de suporte que seja aberta para todos os tipos de fluxo de fluidos, tal como uma estrutura entretecida ou de malha aberta, para efeitos de adição de um suporte estrutural se tal for necessário. Contudo, o material hidrofóbico poroso é preferencialmente o único material que separa o interior da cápsula do ambiente envolvente.

Conforme se explica mais adiante pormenorizadamente, o material hidrofóbico poroso pode eventualmente constituir uma secção da parede da cápsula ou toda a parede, dependendo essa escolha da configuração do reservatório da cápsula e do número de compartimentos existentes no reservatório. No caso em que apenas uma secção da parede da cápsula é constituída por material hidrofóbico poroso, essa secção nao conterá o orifício pelo qual o fármaco será libertado e de uma forma geral deverá estar na extremidade oposta da cápsula relativamente àquela em que se encontra localizado o orifício. Além disso, no caso de a cápsula conter um agente osmoticamente activo em conjunto com o fármaco e localizado numa região no interior da cápsula separada do fármaco, o material' hidrofóbico poroso deve ocupar pelo menos uma parte e de preferência a totalidade da secção da parede da cápsula adjacente à região que inicialmente contém o agente osmoticamente activo. Em configurações deste tipo a parede adjacente ã região do fármaco é de preferência praticamentenão porosa ou, no caso de ser porosa, possui poros de

diâmetro muito menor e/ou em numero muito menor de tal modo que qualquer permeabilidade ã água ocorra a uma taxa inferior àquela que se observa através da parede adjacente ã região do agente osmoticamente activo separado.

As cápsulas para o fornecimento osmótico de fármacos de acordo com a presente invenção podem eventualmente ser fabri cadas em conformidade com diversas técnicas, muitas das quais se encontram descritas na literatura. Segundo uma dessas técnicas prepara-se o fármaco como formulação no estado sólido ou semi-sólido e comprime-se em grânulos ou em comprimidos cujas dimensões correspondem às dimensões internas do interior da cápsula ou da porção ou do compartimento interior da cápsula que irã ser ocupado pelo fármaco. A formulação sólida pode ser uma mistura do fármaco e de um osmoagente ou de um osmopolímero ou ainda qualquer outro material no estado sólido que venha a formar um granulado coesivo. Dependendo da natureza dos materiais utilizados, o fármaco e os outros ingredientes no estado sólido podem ser processados antes da formaçao do granulado recorrendo-se a procedimentos tais como a trituração em moinho de esferas, tratamento em calandra, agitação ou trituração em moinho de cilindros de modo a conseguir-se partículas de dimensões finas e consequentemente uma mistura bastante uniforme. Para os sistemas que implicam duas ou mais zonas no interior da cápsula, tais como aqueles em que o fármaco e o osmoagente ou o osmopolímero se encontram em compartimentos

discretos, as zonas individuais podem ser eventualmente preparadas e formadas separadamente e depois colocadas em contacto e combinadas de modo a fazer com que adiram, quer directa quer indirectamente através de uma partição, utilizando-se para o efeito técnicas convencionais de compressão de comprimidos de camadas múltiplas.

Uma vez formado o granulado, coloca-se no interior de uma cápsula pré-formada. A cápsula pode ser formada a partir de quaisquer materiais para a formação de paredes anteriormente descritos utilizando-se para o efeito um molde, sendo os materiais aplicados tanto sobre o molde como no interior do molde, consoante a configuração deste último. Em alternativa, a cápsula pode ser preparada através de uma ampla variedade de técnicas conhecidas na especialidade para a preparaçao de cápsulas utilizadas na indústria farmacêutica.

orifício também é formado segundo técnicas convencionais descritas na literatura. Como exemplos desses métodos refere-se a perfuração mecânica, a perfuração com raios laser e as técnicas que utilizam líquidos recorrendo a um agente para a formação do orifício, tais como as técnicas de erosão, extracçao, dissolução, eclosão ou lixiviamento, consoante a natureza do agente utilizado. A cápsula deverá conter pelo menos um desses orifícios e em muitas configurações um orifício será suficiente. As dimensões do orifício tanto em termos de

diâmetro como de comprimento afectarão a velocidade de libertação do fârmaco a partir da cápsula em resposta à pressão diferencial resultante da expansao volumétrica do conteúdo da cápsula provocada pelo embebimento osmótico. As considerações implicadas na determinação das dimensões óptimas do orifício para qualquer cápsula ou fârmaco particulares são as mesmas que é necessário ponderar para os orifícios das cápsulas da técnica anterior e a selecção das dimensões adequadas é uma questão que pertence ao domínio de competência dos especialistas na matéria.

Os componentes funcionais da cápsula conterão o fârmaco ou qualquer outro agente benéfico que se pretenda que a cápsula venha a fornecer de uma forma sustentada e ainda o composto osmoticamente activo o qual, tal como indicado antes, pode eventualmente assumir formas diversificadas.

As espécies abrangidas na categoria de osmoagentes, isto é, as espécies nao voláteis que sao solúveis em água e criam o gradiente osmótico que determina o influxo osmótico da água variam bastante. Como exemplos refere-se o sulfato de magnésio, o cloreto de magnésio, o sulfato de potássio, o cloreto de sódio, o sulfato de sódio, o sulfato de lítio, o fosfato de sódio, o fosfato de potássio, o d-manitol, o sorbitol, o inositol, a ureia, o succinato de magnésio, o ácido tartárico, a rafinose e diversos monossacáridos, oligossacáridos e polissacáridos tais como a sacarose, a glicose, a

lactose, a frutose e o dextrano, e bem assim as misturas de quaisquer destas substâncias.

As espécies de substâncias abrangidas pela categoria dos osmopolímeros sao os polímeros hidrófilos que aumentam de volume em contacto com a água e sao também muito diversificadas. Os osmopolímeros podem eventualmente ser de origem vegetal, de origem animal ou de origem sintética. Como exemplos refere-se os poli(metacrilatos de hidroxi-alquilo) com um peso molecular compreendido entre 30 000 e 5 000 000, a poli(vinil-pirrolidona) com um peso molecular compreendido entre 10 000 e 360 000, os hidrogeles aniónicos e catiónicos, os complexos de polielectrólitos, o poli(álcool vinílico) possuindo um fraco teor em acetato residual, facultativamente reticulado com glioxal, o formaldeído ou o glutaraldeído possuindo um grau de polimerização compreendido entre 200 e 30 000, uma mistura de metil-celulose, gelose agar reticulada e carboximetil-celulose, uma mistura de hidroxi-propil-metilcelulose e carboximetil-celulose de sódio, polímeros de lactamas N-vinílicas, geles de polioxi-etileno-polioxi-propileno, geles de copolímeros de bloco de polioxi-butileno-polietileno, goma de alfarroba, geles poliacrílicos, geles de poliésteres, geles de poliureia, geles de poliéteres, geles de poliamida, geles de poliimida, geles polipeptídicos, geles de poliaminoácidos, geles policelulósicos, polímeros acídicos de grupo carboxi de tipo Carbopol ® possuindo um peso molecular compreendido entre 250 000 e

-22¢4 000 000, poliacrilamidas de tipo Cyanamer polímeros reticu lados de indeno-anidrido maleico, ácidos poliacrílicos de tipo /g)

Good-Rite possuindo um peso molecular compreendido entre

000 e 200 000, polímeros de óxido de polietileno de tipo (r)

Polyox _ possuindo um peso molecular compreendido entre

100 000 e 5 000 000, copolímeros de inclusão em amido e polissa cáridos de polímeros de acrilatos de tipo Aqua-Keeps.

No caso das cápsulas que possuem regiões separadas para o fármaco e para o motor osmótico, a própria região do' fármaco pode eventualmente conter um agente osmoticamente activo tal como um osmopolímero ou um osmoagente para além doi fármaco, com o objectivo de aumentar o volume da expansão. As cápsulas em que isto irá produzir um resultado útil serão aquelas em que a região do fármaco não pode permitir umί influxo osmótico de água embora ocorra a passagem livre de água| através da interface entre as regiões e bem assim aquelas em que as duas regiões permitem um influxo osmótico de água, nãoi tomando em consideração se a interface permite a transferência| de água entre as regiões. 0 tipo ou a quantidade de agenteί _i osmoticamente activo pode diferir entre as duas regiões como| meio para controlar ou para minimizar variações na taxa dei libertação do fármaco uma vez que o agente osmoticamente activoj na região do fármaco será libertado conjuntamente com o fármaco;

e a taxa segundo a qual os agentes osmóticos aumentam de volumeί após o embebimento com água pode variar com o tempo. As consi-!

deraçoes do tipo exposto sao também familiares aos especialistas na matéria os quais procederão adequadamente para efectuarem uma selecção cuidada dos agentes osmoticamente activos.

Conforme indicado antes, a presente invenção é de particular interesse como meio para proporcionar sistemas de materiais totalmente biodegradáveis.para o fornecimento osmótico de fármacos, particularmente nos casos em que as paredes das cápsulas são constituídas por polímeros hidrofóbicos biodegradáveis tais como os polímeros de d-ácido láctico, 1-ácido láctico, d,1-ácido láctico, ácido glicólico e ácido metil-etil-glicólico, os copolímeros dos ácidos láctico e glicólico, os poli(ortoésteres) e os copolímeros de caprolactona e de ácido láctico. Por consequência os agentes osmoticamente activos e os polímeros que aumentam de volume com a água adequados para utilização com um sistema biodegradável devem ser agentes biocompatíveis. biodegradáveis ou excretáveis. Os materiais que satisfazem estas condições sao bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Como exemplos refere-se o cloreto de sódio, o dextrano, a poli(vinil-pirrolidona) e a hidroxi-propil-metil-celulose. Os fármacos incorporados na formulação do fármaco para melhorar as propriedades do fármaco ou a sua distribuição no sistema do hospedeiro devem ser também biocompatíveis, biodegradáveis ou excretáveis. Como exemplos refere-se os agentes aglutinantes tais como o poli(etileno-glicol), a gela-

tina, a gelose (agar), a carboxi-celulose, o poli(álcool vinílico) e a poli(vinil-pirrolidona) e os agentes lubrificantes tais como a lecitina e outros fosfolipidos, óleo de césamo e ainda ólèos de origem vegetal, ácido esteárico e sais de ácido esteárico tais como o estearato de alumínio, o estearato de magnésio ou o estearato de zinco e também combinações de duas ou várias substâncias seleccionadas entre esses grupos.

Embora o termo fârmaco seja utilizado extensivamente ao longo de toda esta memória descritiva, recorreu-se à utilização deste termo principalmente por razões de conveniência. A presente invenção aplica-se ã administração de agentes benéficos em geral, o que abrange quaisquer substâncias fisiológica ou farmacologicamente activas que produzam um efeito local ou sistémico. Os agentes que é possível fornecer de acordo com a presente invenção são aqueles que são compatíveis com a matriz polimérica e com o excipiente necessário.

Entre os tipos de agentes que satisfazem estes condicionamentos refere-se os biocidas, os agentes de esterilização, os suplementos alimentares, os nutrientes, as vitaminas, esterilizantes sexuais, inibidores da fertilidade e promotores da fertilidade. Os agentes abrangem fármacos que actuam sobre os nervos do sistema periférico, receptores adrenérgicos, receptores colinér gicos, músculos do esqueleto, sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatório sanguíneo, locais sinópticos, locais funcionais neuroefectores, sistema

endócrino e hormonal, sistema imunológico, sistema reprodutor, sistema esquelético, sistemas autocóides, sistemas alimentar a excretor, sistema histamínico e sistema nervoso central. Os agentes adequados podem ser seleccionados entre proteínas, enzimas, hormonas, polinucleotidos, nucleoproteínas, polissacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteróides, analgésicos, anestésicos locais, agentes antibióticos, corticos^ teróides anti-inflamatórios, fármacos oculares e análogos sinté ticos destas substâncias.

Como exemplos de agentes benéficos que é possível utilizar em conformidade com a presente invenção refere-se os compostos edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, cloridrato de mecamilamina, cloridrato de procaí namida, sulfato de anfetamina, cloridrato de metanfetamina, cloridrato de benzfetamina, sulfato de isoproterenol, cloridrato de fen-metrazina, cloreto de betanocol, cloreto de metacolina, cloridrato de pilocarpina, sulfato de atropina, brometo de escopolamina, iodeto de isopropamida, cloreto de tri-di-hexetilo, cloridrato de fen-formina, cloridrato de fenidato de metilo, colinato de teofilina, cloridrato de cefalexina, difenitol, cloridrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de trietilperazina, anisindiona, tetra nitrato de difenadiona-eritritilo, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadiona, fenaglicodol, alopurinol,

alumino-aspirina, metotrexato, acetil-sulfisoxazol, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona e os seus derivados tais como betame tasona, triamcinolona, metil-testosterona, 17~p-estradiol, etinil-estradiol, éter 3-metílico de etinil-estradiol, prednisolona, acetato de 17-p-hidroxi-progesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosorbeto, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa, di-hidroxi-fenil-alanina, teofilina, gluconato de cálcio, cetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepan, fenoxibenzamina, diltiazem, milrironona, captropil, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofeno, fenbufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuninal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinopril, enalapril, captopril, ramipril, endlapriat, famotidina, nizatidina, sucral. fato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiazepóxido, colchicina, diazepam, amitriptilina e imipramina. Como exemplos adicionais refere-se as proteínas e os péptidos englobando, sem que isso constitua qualquer limitação, a insulina, a glucagona, a hormona estimuladora da tiróide, as hormonas da paratiróide e

da pituitária, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimuladora do folículo, gonadotropina coriónica, hormona libertadora da gonadotropina, somato tropina dos bovinos, somatotropina dos porcinos, oxitocina, vasopressina, prolactina, somatostatina, lipressina, pancreozimina, hormona de luteinização, hormona libertadora da hormona de luteinização (HLHL), interferãos, interleucina, hormonas do crescimento tais como a hormona do crescimento humano, a hormona do crescimento dos bovinos e a hormona do crescimento dos porcinos, inibidores da fertilidade tais como as prostaglan dinas, promotores da fertilidade, factores de crescimento e factor de libertação da hormona do pâncreas humano.

agente activo pode estar presente nesta invenção sob a forma de uma ampla diversidade de formas físicas e químicas tais como as moléculas descarregadas, complexos molecu lares e sais de adição de ácidos e sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis tais como os cloridratos, bromidratos, sulfatos, laurilatos, oleatos e salicilatos. Para os compostos acídicos é possível utilizar sais de metais, aminas ou catiões orgânicos. É possível utilizar derivados tais como os ésteres, os ésteres e as amidas. Um determinado agente activo pode ser utilizado por si só ou misturado com outros agentes activos.

A listagem de agentes activos enumerados antes tem apenas como objectivo ilustrar os tipos de agentes activos que são adequados para utilização na prática da presente invenção e é uma listagem que nao pretende ser exaustiva.

A quantidade de agente activo utilizada no dispositivo de fornecimento é a quantidade necessária para fornecer uma dose terapeuticamente eficaz de agente de modo a proporcionar o resultado desejado no local de aplicação. Na prática, essa quantidade variará consoante o agente particular, com a gravidade do estado a enfrentar e com o efeito desejado e também com as desejadas taxas e duração de libertação.

Os animais aos quais é possível administrar fármacos utilizando os sistemas da presente invenção englobam os seres humanos e outros mamíferos e animais de sangue quente de uma forma geral, aves, répteis e peixes. Consideram-se abrangidos os animais domésticos, os animais para práticas desportivas, os animais para trabalhos agrícolas, os animais de laboratório e os animais dos jardins zoológicos. A presente invenção é particularmente interessante para aplicação aos seres humanos e aos animais domésticos, aos animais para exercícios desportivos e aos animais de explorações agrícolas, particularmente no caso dos mamíferos. Como exemplos mais interessantes, para além dos seres humanos refere-se os ovinos, caprinos, bovinos, equinos e suínos.

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DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS DESENHOS

Os desenhos apresentados em anexo ã presente memória descritiva representam três configurações de sistemas osmóticos para fornecimento (isto é, bombas osmóticas) construídos em conformidade com a presente invenção.

A Figura I representa uma bomba osmótica elementar, constituindo o projecto mais simples dos três casos apresentados. Essa bomba encontra-se na forma de uma cápsula 11 geralmente cilíndrica, cujo envólucro é constituído por uma parede de cápsula 12 formando as superfícies laterais e por uma extremidade da cápsula e ainda uma tampa 13 que fecha a outra extremidade da cápsula. A referida tampa contém um único orifício 14 e a cápsula contém um único reservatório interior 15. No interior do reservatório está contida uma formulação que incorpora o fármaco, um osmoagente tal como o cloreto de sódio, por exemplo, e facultativamente contém também um osmopolímero. A parede da cápsula 11 é formada por um material hidrofóbico poroso tal como o poli (d, 1-ácido láctico) ou um copolímero de d,1-ácido láctico e ácido glicólico e a tampa da extremidade é formada pelo mesmo material mas não é porosa. 0 embebimento com água através da parede da cápsula 12 faz com que o fármaco, o osmoagente e o osmopolímero (no caso de este existir) sejam forçados a sair através do orifício 14.

A Figura 2 representa uma bomba conhecida como bomba osmótica simétrica em oposição de fase (push-pull). A cápsula 11 é idêntica ã que foi descrita como bomba osmótica elementar na Figura 1, com uma única parede continua 12 de material hidro fóbico poroso e possuindo uma tampa 13 na extremidade feita do mesmo material numa forma não porosa com um único orifício 14. Mistura-se o fârmaco com um osmoagente ou com um osmopolímero de tal modo que esta fase mista 17 esteja separada da fase inferior 18 e se mantenha separada na interface 19 devido ã diferença de viscosidade das camadas. A fase correspondente ao fârmaco 17 é atraída para a água por osmose de modo a liquefazer ou a formular uma formulação de fârmaco no estado semi-sólido ou líquido. A fase 17 deve ser hidrófila. A fase inferior 18 que contém o composto osmoticamente activo sem fârmaco expande-se em consequência do influxo osmótico de água, accionando a interface 19 no sentido ascendente segundo a direcção da seta 20, forçando o fârmaco na fase superior 17 a sair pelo orifício 14.

A Figura 2 também pode representar um sistema de solução impulsora em que a fase 17 correspondente ao fârmaco é uma formulação num estado semi-líquido que é imiscível com a fase 18. Frequentemente, a fase 17 desta variante deve ser hidrofóbica.

A Figura 3 representa uma segunda versão de uma bomba de tipo simétrico ou de solução impulsora. De acordo com esta versão, a cápsula interior contém ainda um êmbolo 21 o qual divide o espaço interior em dois compartimentos 22 e 23. Esse êmbolo constitui uma barreira que nao permite a passagem de fluido entre dois compartimentos mas o qual ê capaz de se mover em sentido ascendente na cápsula, segundo a direcção indicada pela seta 24. Neste caso, tal como na Figura 2, o compartimento mais próximo do orifício 14 é o compartimento 22 do fármaco ao passo que o compartimento mais afastado do orifício é o compartimento 23 do motor osmótico. Este último contém o composto osmoticamente activo e a expansão resultante do influxo osmótico de água para o interior do compartimento 23 do motor osmótico acciona o êmbolo 21 em sentido ascendente forçando o fármaco existente no compartimento 22 a sair pelo orifício 14.

É altamente provável que o compartimento que contém o fármaco fique também sujeito ao influxo osmótico de água uma vez que a parede que envolve os dois compartimentos é feita do mesmo material poroso. Contudo, isto pode ser controlado através do controlo da composição da formulação do fármaco, tanto para evitar qualquer expansão que possa ocorrer no compar timento do fármaco como para a promover.

A bomba representada na Figura 4 é uma outra variante de uma bomba ou de um dispositivo de fornecimento de acordo com a presente invenção. Neste caso, a parede da cápsula é constituída por duas secções 31 e 32, estando uma das secções mais próximas do orifício 14 e envolvendo o compartimento 33 do fármaco e estando a outra secção mais afastada do orifício 14 e envolvendo o compartimento 34 do motor osmótico. Um êmbolo 35 separa os dois compartimentos tal como sucedia com o êmbolo 21 da Figura 3.

A distinção entre as duas secções da parede reside no facto de apenas ser porosa a parede 32 da secção do compartimento do motor osmótico, sendo impermeável a parede 31 da secção do compartimento do fármaco. As duas secções da parede podem eventualmente ser feitas do mesmo material ou podem também ser feitas de materiais diferentes. Em consequência, o influxo osmótico ê limitado à secção 34 do compartimento do motor osmótico. Identicamente, é eliminado qualquer potencial para o escoamento por fuga do fármaco a partir da cápsula, a não ser através do orifício 14. Esta construção é particularmente útil para fármacos que possam passar através de uma parede porosa de um material hidrofóbico ou que sejam instáveis quando expostos a um ambiente aquoso.

A posição inicial do êmbolo, antes da implantação ou da ingestão da bomba para efeitos de fornecimento do fármaco,

-33* é na extremidade inferior da secção 31 da parede nao porosa conforme representado no desenho. A medida que vai ocorrendo o influxo osmótico de água para o osmótico, a expansão resultante faz com que o êmbolo 35 se mova forçando o fârmaco existente no orifício 14.

compartimento 34 do motor do conteúdo desse compartimento segundo a direcção da seta 36 compartimento 33 a sair pelo ( Apresenta-se seguidamente alguns exemplos a título ilustrativo não se pretendendo com eles introduzir qualquer limitação ou definir a presente invenção.

EXEMPLO 1

Este Exemplo ilustra o fabrico de um sistema de forn£ cimento de acordo com a presente invenção, contendo esse sistema uma membrana semi-permeável, um sistema de accionamento e uma passagem de saída.

Em primeiro lugar procede-se à trituração da glicose crivando-a depois através de um crivo de malha 230. Depois mistura-se a glicose triturada (15 g) com poli(d,1-lactido) (35 g, peso molecular médio de 200 000) e submete-se a mistura a trituração durante cerca de 1 hora. Depois faz-se passar a mistura triturada através de um moinho triturador. A seguir

coloca-se uma quantidade das partículas resultantes (1,15 g) num molde de transferência em que as partículas são moldadas de modo a assumirem a forma de uma taça membranosa com uma extremidade aberta. As dimensões dessa taça membranosa sao de 1,015-1,02 polegadas (2,578-2,591 cm) segundo o comprimento, com um diâmetro interno de 180 mil (0,457 cm) e possuindo uma parede com uma espessura de 25-30 mil (0,0635-0,0762 cm).

Coloca-se em água essa taça membranosa conjuntamente com outras taças membranosas preparadas de modo idêntico e agita-se à temperatura de 37° C. Substitui-se a água decorridos 3_f7 e 10 dias. Procede-se ã remoção das taças membranosas decorridos 14 dias, procedendo-se seguidamente ã sua lavagem com uma mistura constituída por 70 7» de etanol/30 7. de água e depois apenas com água. Essas taças membranosas são depois submetidas a uma câmara de vácuo durante 48 horas â pressão máxima de 200 militorr. O resultado consiste na obtenção de taças membranosas semi-permeáveis e biodegradáveis possuindo poros cheios de ar seco.

A seguir, tritura-se cloreto de sódio e faz-se a sua crivagem através de uma malha de calibre 230. A esse cloreto de sódio triturado (19,8 g) é adicionado estearato de magnésio (0,2 g) e remexe-se essa mistura durante 10 minutos até se obter uma composição homogénea expansível de accionamento. Uma vez formada, comprime-se a composição em comprimidos osmoticamente activos utilizando uma prensa para fazer comprimidos ã

pressão de 1 000 libras (70 kg/cm ) para proporcionar um compri_ mido de 650 mg, cilíndrico, osmoticamente activo e expansível com uma extremidade plana e com uma extremidade convexa e com um diâmetro de cerca de 180 mil (0,457 cm) que se ajusta à configuração interna da taça membranosa.

A seguir, procede-se ã formaçao da tampa de saída para o dispositivo. Faz-se esta peça colocando poli(d,1-lactido) (1 g) num molde de transferência em que se procede ã sua moldagem de modo a assumir a forma de uma tampa de saída. Depois efectua-se a perfuração de um orifício com o diâmetro de 0,010 polegadas (0,0254 cm) através dessa tampa.

Prepara-se uma espécie de cola de poli(d,1-lactido) misturando conjuntamente poli(d,1-lactido) (650 mg) e acetona (5 ml).

A seguir procede-se ã montagem do sistema de fornecimento inserindo o comprimido osmoticamente activo no interior da taça membranosa semipermeãvel, aplicando-se depois a cola de poli(d,1-lactido) de modo a fazer-se o ajustamento da superfície da tampa de saída, inserindo-se depois a tampa completamente no interior da extremidade aberta da taça membranosa e finalmente torcendo a tampa para garantir o contacto pleno das duas partes com a cola.

EXEMPLO 2

Este Exemplo ilustra a preparaçao de um sistema de fornecimento para fornecer hidrocortisona, em conformidade com a presente invenção.

Preparou-se uma taça membranosa semi-permeável ã base de poli(d,1-lactido), cola de poli(d,1-lactido) e uma tampa para a saída conforme descrito no Exemplo 1.

Triturou-se cloreto de sódio e crivou-se através de um crivo de malha de calibre 230. A esse cloreto de sódio triturado (17,8 g) adicionou-se carboximetil-celulose de sódio (0,2 g) e hidrocortisona (2,0 g) e depois combinou-se a mistura durante 10 minutos para proporcionar uma composição homogénea para accionamento contendo o fármaco e expansível. Comprimiu-se essa composição em comprimidos osmoticamente activos contendo o fármaco numa prensa para comprimidos ã pressão de 1 000 libras (70 kg/cm ) para proporcionar um comprimido cilíndrico de 650 mg com uma extremidade plana e com uma extremidade convexa ajustando-se ã configuração interna da taça membranosa. A membrana semi-permeável, a tampa para a saída e os comprimidos osmoticamente activos contendo o fármaco foram montados conforme descrito no Exemplo 1.

EXEMPLO 3

Este Exemplo ilustra a preparação de um sistema de fornecimento para fornecer betametasona em conformidade com a presente invenção.

Preparou-se uma taça membranosa semi-permeável ã base de poli(d,1-lactido), cola de poli(d,1-lactido) e uma tampa para a saída conforme descrito no Exemplo 1.

Preparou-se uma mistura do derivado de betametasona com ácido fosfórico (1,52 g), fosfato dissódico de betametasona (1,37 g) e estearato de magnésio (29 mg) e combinou-se durante !

minutos de modo a proporcionar uma composição homogénea accionadora contendo fármaco e expansível. Uma vez formada, comprimiu-se a composição de modo a obter-se comprimidos osmotjl camente activos contendo o fármaco utilizando-se para o efeito uma prensa para comprimidos ã pressão de 1 000 libras (70 kg/cm ) de modo a proporcionar um comprimido cilíndrico de 500 mg possuindo uma extremidade plana e uma extremidade convexa com uma configuração que permite o ajustamento no interior da taça membranosa. Procedeu-se ã montagem da taça membranosa semi-permeável, da tampa para a saída e dos comprimidos osmoticamente activos contendo o fármaco tal como descrito no Exemplo 1.

-3.

EXEMPLO 4

Este Exemplo ilustra a preparaçao de outro sistema de fornecimento em conformidade com a presente invenção para fornecer hidrocortisona.

Preparou-se uma taça membranosa semi-permeável ã base de poli(d,1-lactido), cola de poli(d,1-lactido) e uma tampa para a saída conforme descrito no Exemplo 1. A taça membranosa possui um comprimento de 2,2 cm, um diâmetro interno de 190 mils (0,483 cm) e uma parede com uma espessura de 30 mils (0,0762 cm).

Procedeu-se à trituração de cloreto de sódio e à sua crivagem através de uma malha de calibre 230. A esse cloreto de sódio triturado (6 g) adicionou-se carboxi metil-celulose de sódio (4 g) e combinou-se a mistura durante 10 minutos de modo a proporcionar uma composição accionadora homogénea expansível. Uma vez formada a composição, comprimiu-se em comprimidos osmoticamente activos utilizando uma prensa para comprimidos ã pressão de 1 000 libras (70 kg/cm ) para proporcionar um compri mido cilíndrico de 100 mg com uma extremidade plana e com outra extremidade convexa com uma configuração que se ajusta ao interior da taça membranosa.

-39A seguir, utilizou-se 1 g de poli(d,1-lactido) a que se conferiu a forma de uma tampa para a saída possuindo um orifício de 0,030 polegadas (0,076 cm) utilizando-se os procedi mentos descritos antes.

Procedeu-se ã formaçao de um separador ou de um êmbolo inerte combinando ultrateno (0,5 g) e vinateno (0,5 g), misturando essa combinação durante 10 minutos e colocando a mistura num molde de transferência configurado de modo a propor cionar um êmbolo com um diâmetro de cerca de 190 mils e possuindo uma espessura de cerca de 200 mils (0,509 cm).

Depois formou-se a composição com o fármaco combinando glicerol (10 g), hidrocortisona (14,25 g) e lecitina (25,75 g) e submetendo a mistura a trituração durante cerca de 20 minutos.

Procedeu-se à montagem do dispositivo inserindo primeiro o comprimido osmoticamente activo no interior da taça membranosa semi-permeável e inserindo depois o separador inerte sobre o comprimido. A seguir injectou-se uma quantidade de 180 mg da composição contendo o fármaco no interior da taça membranosa semi-permeável utilizando para o efeito uma seringa. Depois adicionou-se a cola de poli(d,1-lactido) à superfície de ajustamento da tampa para a saída e inseriu-se essa tampa completamente no interior da extremidade aberta da taça membra

nosa e torceu-se para garantir um contacto seguro.

EXEMPLO 5

Este Exemplo ilustra a determinação da taxa de libertação in vitro de cloreto de sódio a partir de dispositivos em conformidade com a presente invenção.

Procedeu-se à preparação de 4 dispositivos de acordo com a descrição efectuada no Exemplo 1 os quais foram individualmente colocados num recipiente e submergidos em água destilada ã temperatura de 37° C. Substituiu-se a água a intervalos de tempo regulares e procedeu-se ã análise da água removida para determinação do seu teor em cloreto de sódio. As análises demonstraram que após um período de arranque inicial todos os dispositivos libertavam cloreto de sódio com uma velocidade contínua compreendida entre 0,3 mg/h e 0,4 mg/h durante 400 horas.

EXEMPLO 6

Este Exemplo ilustra a determinação da velocidade de libertação in vitro de cloreto de sódio a partir de disposi- . tivos em conformidade com a presente invenção.

Utilizou-se para o efeito dispositivos preparados em conformidade com o Exemplo 1 os quais foram implantados por via subcutânea em ratos que foram depois observados durante 14, 28, 42 e 56 dias. Foram realizadas réplicas para cada intervalo de tempo. No final de cada intervalo de tempo os dispositivos foram explantados dos ratos. A seguir esses dispositivos foram esvaziados para a remoção de qualquer material remanescente e submeteu-se esse material a análise para a determinação do seu teor em cloreto de sódio através de ensaios de condutividade com o objectivo de se determinar a quantidade de cloreto de sódio libertada pelo dispositivo no interior do rato. Os resultados estão representados na Figura 5 a qual evidencia e permite concluir que o NaCl foi libertado com uma velocidade praticamente estacionária (conforme indicado por uma linha de declive praticamente constante representando mg em função dos dias) durante todo o intervalo de tempo de duração do ensaio.

EXEMPLO 7

Este Exemplo ilustra a determinação da taxa de libertação in vitro de hidrocortisona a partir dos dispositivos em conformidade com a presente invenção.

Procedeu-se à preparação de dispositivos em conformidade com o Exemplo 2, contendo as composições de fármaco de

todos os dispositivos uma quantidade de 10 l em peso de hidrocortisona mas com quantidades diferentes de carboxi-metil-celulose de sódio (NaCMC), variando desde 0,25 I em peso até 1,25 % em peso. Procedeu-se em conformidade com os procedimentos do Exemplo 5, sendo os dispositivos transferidos para meio recém-preparado em cada 48 horas. Procedeu-se ã análise do meio para determinação do seu teor em hidrocortisona por absorvência de UV. Os resultados expressos em termos de taxa de libertação (microgramas por hora) em função do tempo (dias) encontram-se representados na Figura 6 a qual demonstra que houve uma taxa de libertação praticamente estacionária para todas as concentrações de NaCMC.

EXEMPLO 8

Este Exemplo ilustra a determinação da taxa de libertação in vitro de hidrocortisona a partir dos dispositivos em conformidade com a presente invenção.

Procedeu-se ã preparação de dispositivos em conformidade com o Exemplo 4, com uma composição do fármaco contendo hidrocortisona na proporção de 24,1 Z em peso, lecitina na proporção de 56,4 % em peso e glicerol na proporção de 19,5 % em peso. 0 êmbolo foi construído com borracha de silicone. Procedeu-se em conformidade com os procedimentos do Exemplo 5,

sendo os dispositivos transferidos para meio recém-preparado em cada 48 horas. Submeteu-se esse meio a análise para determinação do seu teor em hidrocortisona por absorvência de UV. Os resultados expressos em termos da taxa de libertação (microgramas por hora) em função do tempo (horas) estão representados na Figura 7 a qual demonstra a existência de uma taxa de libertação praticamente estacionária.

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EXEMPLO 9

Este Exemplo ilustra a determinação da taxa de libertação in vitro de betametasona a partir dos dispositivos em conformidade com a presente invenção.

Procedeu-se ã preparação de dispositivos em conformidade com o Exemplo 3. Seguiu-se os procedimntos do Exemplo 5, sendo os dispositivos transferidos para meio recém-formado em cada 48 horas. Procedeu-se à análise desses meios para determinação do seu teor em betametasona por absorvência de UV. Os resultados expressos em termos de taxa de libertação em função do tempo encontram-se representados na Figura 8.

EXEMPLO 10

Este Exemplo ilustra a determinação da impermeabilidade das membranas biodegradáveis da presente invenção para o caso do cloreto de sódio a partir dos motores osmóticos dos dispositivos da presente invenção in vitro ao mesmo tempo que proporciona taxas de libertação aceitáveis para a hidrocortisona.

Procedeu-se à preparação de dispositivos de acordo com o Exemplo 4, com uma taça membranosa de cerca de 2,50 cm e contendo uma composição do fârmaco (0,18 g) constituída por hidrocortisona na proporção de 28,41 7> em peso, lecitina na proporção de 51,50 Z em peso e glicerol na proporção de 20,09 Z em peso. 0 êmbolo foi construído com borracha de silicone. Seguiu-se os procedimentos descritos no Exemplo 5, sendo os dispositivos (n=4) transferidos para meio recém-preparado em cada 48 horas. Procedeu-se ã análise desses meios para determinação do seu teor em hidrocortisona por absorvência de UV e para a determinação da presença de cloreto de sódio. Os resultados estão indicados nas Figuras 9a e 9b. A taxa de libertação de hidrocortisona (microgramas por hora) em função do tempo (horas) está representada na Figura 9a a qual demonstra uma taxa de libertação da hidrocortisona praticamente estacionária. A taxa de fuga por escapamento do cloreto de sódio (miligramas por hora) em função do tempo (horas) está indicada na Figura 9b

a qual demonstra que praticamente não houve nenhuma fuga de cloreto de sódio a partir dos referidos dispositivos ao longo de um período de 800 horas.

Os Exemplos anteriormente descritos têm apenas e fundamentalmente objectivos ilustrativos. Faz-se observar aos especialistas na matéria que os materiais, dimensões, procedimentos de fabrico e outros parâmetros do sistema podem eventualmente ser modificados ou substituídos por diversas formas sem que haja afastamento do âmbito e do espírito da presente invenção.

Claims (20)

DISPOSITIVO PARA O FORNECIMENTO OSMÓTICO DE FÁRMACOS COM PAREDES DE MATERIAIS HIDROFÓBICOS
1. (1) combinação de um agente formador de poros diferente de um solvente com um material polimérico hidrofóbico estando esse material polimérico no estado líquido;

   1.- Dispositivo accionado osmoticamente para instalação num ambiente aquoso no interior de um animal para o fornecimento controlado de um agente benéfico a esse animal, sendo esse dispositivo constituído por um invólucro que contém o referido agente benéfico e por uma substância osmoticamente activa constituída por um ou vários componentes seleccionados entre o grupo de materiais solúveis em água e materiais que aumentam de volume com a água, possuindo esse invólucro uma parede com pelo menos um orifício para deixar escapar o referido agente benéfico, caracterizado pelo facto de pelo menos uma porção da referida parede ser constituída por um material poroso hidrofóbico possuindo poros interligados cheios de vapor seco no referido ambiente aquoso sendo esse material poroso hidrofóbico impermeável à passagem de materiais não voláteis no referido ambiente aquoso.

   I

   I
2. (2) retenção do referido agente formador de poros no referido material polimérico à medida que se forma a membrana polimérica, curando-se o polímero no caso dos polímeros que necessitam de ser curados;

   2. - Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido material poroso hidrofóbico possuir poros cujo diâmetro varia aproximadamente entre 0,01 micron e 1 000 micra.
3. (3) remoção do referido agente formador de poros a partir da referida membrana polimérica sem alteração química do polímero; e (4) secagem da referida membrana polimérica para remoção de todos os vestígios de líquido, proporcionando poros aber6 tos e interligados cheios de vapor.

   3. - Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido material poroso hidrofóbico ser um material biodegradável.
4. 4.- Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido material poroso hidrofóbico ser um polímero biodegradável.
5. 5.- Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido material poroso hidrofóbico ser um componente seleccionado entre o grupo constituído por poli(ácido láctico), poli-(ácido glicólico) e copolímeros do ácido láctico e do ácido glicólico.
6. 6.- Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido material poroso hidrofóbico ser um componente seleccionado entre o grupo constituído por poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) e copolímeros do ácido láctico e do ácido glicólico e possuir poros cujo diâmetro varia aproximadamente entre 3 micra e 300 micra.

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7. 7. - Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida substância osmoticamente activa ser um polímero hidrófilo que aumenta de volume com a água ou por ser seleccionada entre o grupo constituído por sais e sacáridos solúveis em água ou por ser uma combinação de um polímero hidrófilo que aumenta de volume com a água e de um componente seleccionado entre o grupo constituído por sais e sacáridos solúveis em água.
8. 8, - Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o referido agente benéfico e a referida substância osmoticamente activa serem combinados numa mistura única no interior do referido invólucro.
9. 9. - Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a referida porção da referida parede de material poroso hidrofóbico ser constituída exclusivamente pelo referido material poroso hidrofóbico.
10. 10, - Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por possuir também uma barreira móvel no interior do referido invólucro, ocupando essa barreira móvel uma posição inicial no interior do referido invólucro antes da instalação desse dispositivo no animal em causa, definindo essa posição inicial um primeiro compartimento no interior do referido invólucro envolvido por um primeiro segmento da referida parede e um segundo compartimento no interior do referido invólucro envolvido por um segundo segmento da referida parede, comunicando esse segundo compartimento com o exterior do referido dispositivo através do referido orifício, estando a referida substância osmoticamente activa no referido primeiro compartimento e estando o referido agente benéfico no referido segundo compartimento e no qual pelo menos parte da referida porção da referida parede constituída pelo material poroso hidrofóbico está incluída no referido primeiro segmento dessa parede.
11. 11. - Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de tanto o primeiro como o segundo segmentos da referida parede serem constituídos pelo referido material poroso hidrofóbico que constitui a única restrição à passagem de materiais através desses segmentos.
12. 12. - Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o referido primeiro segmento da referida parede ser constituído pelo referido material poroso hidrofóbico que constitui a única restrição à passagem de materiais através desse segmento e pelo facto de o referido segundo segmento da referida parede ser constituído por um material praticamente impermeável aos fluidos.
13. 13.- Dispositivo accionado osmoticamente de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de os referidos primeiro e segundo segmentos da referida parede serem constituídos por um polímero seleccionado entre o grupo formado por poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) e copolímeros de ácido láctico e de ácido glicólico, sendo o referido primeiro segmento poroso e possuindo poros cujo diâmetro varia aproximadamente entre 3 micra e 300 micra e sendo o referido segundo segmento da referida parede praticamente não poroso.
14. 14, - Membrana porosa hidrofóbica, caracterizada pelo facto de dispor de poros abertos e interligados cheios de vapor e pelo facto de ser impermeável à passagem de materiais não voláteis num ambiente aquoso.
15. 15. - Membrana porosa hidrofóbica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo facto de ser preparada de acordo com a seguinte sequência de passos:
16. 16. - Membrana porosa hidrofóbica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo facto de os referidos poros possuírem um diâmetro que varia desde dimensões menores do que as do diâmetro dos referidos materiais não voláteis até dimensões maiores do que essas.
17. 17. - Membrana porosa hidrofóbica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo facto de possuir poros cujo diâmetro varia aproximadamente entre 0,01 micron e 1 000 micra.
18. 18. - Membrana porosa hidrofóbica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo facto de o referido material poroso hidrofóbico ser um polímero biodegradável.
19. 19. - Membrana porosa hidrofóbica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo facto de o referido material poroso hidrofóbico ser um componente seleccionado entre o grupo constituído por poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) e copolímeros de ácido láctico e de ácido glicólico.
20. 20. - Membrana porosa hidrofóbica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo facto de o referido material poroso hidrofóbico ser um componente seleccionado entre o grupo constituído por poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico) e copolímeros de ácido láctico e de ácido glicólico e pelo facto de a referida membrana hidrofóbica possuir poros cujo diâmetro varia aproximadamente entre 30 micra e 100 micra.