PT101101A

PT101101A - Novos complexos metalicos de proteccao solar com elevada absorcao de radiacoes ultravioleta -a realcada

Info

Publication number: PT101101A
Application number: PT10110192A
Authority: PT
Inventors: George Endel Deckner; Rodney Dean Bush; Craig Steven Slavtcheff; Josephine Ann Spirnak
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1991-11-27
Filing date: 1992-11-27
Publication date: 1994-02-28
Also published as: AU3072292A; CN1073947A; WO1993011095A1

Description

V-MW3 65.494 Case 4536

CAMPO TÉCNICO 10 A presente invenção refere-se a complexos de protecção solar, e mais particularmente a complexos metálicos de protecção solar, que têm absorção UVA reforçada, isto é aumentada e alargada. Estes complexos compreendem uma porção de protecção solar complexada com uma espécie catiónica,preferivelmente um catião metálico, compreendendo ainda a porção de protecção solar um cromóforo de absorção UVA de dibenzoilmetano, um cromóforo de absorção de UVB e um grupo de ligação unindo os dois cromóforos. Estes complexos são úteis para proteger a pele dos efeitos nocivos da radiação ultravioleta. Esta invenção também tra ta de processos para a preparação destes complexos de protecção solar e de composições que contêm estes complexos.

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ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os efeitos nocivos da luz solar so-20 bre a. pele estão bem documentados. 0 maior risco a curto prazo da exposição solar prolongada é o eritema (isto é, a queimadura solar). A gama de radiação ultravioleta de comprimento de onda de 290 a 320 nanometro, designada como a gama de comprimento de onda "UVB”, tende a ser a causa 25 principal de eritema. A gama de. radiação ultravioleta de comprimento de onda de 320 a 400 nanómetrof designada como a gama de comprimento de onda "UVA", também produz eritema. 30

Além do risco a curto prazo de eritema, há também riscos a longo prazo associados com a exposição à radiação UV. Um^desses riscos a longo prazo sãoaas modificações malignas na superfície da pele. Numerosos estudos epidemiológicos demonstraram uma forte relação entre a exposição à luz-solar e o cancro.da pele. 35 Um outro risco a longo prazo das ra- = '2 =

/ 65. W Case 4536 radiações ultravioletas é o envelhecimento prematuro da pele. Esta condições é caacterizada pelo enrugamento e^ amarelecimento da pele, juntamente com outras modificações físicas tais como fissuramento, telangiectasia (vasos de aranha)., ceratoses solares (crescimentos), equimoses (lesões hemorrágicas subcutâneas) e perda da elasticidade (deformação). Os efeitos adversos associados à exposição às radiações de comprimento de onda UVA e UVB discutem-se com maior detalhe em DeSimone, "Sunscreen and Suntan Products", Handbook f Nonprescription Drugs, 7â Ed., Capítulo 26, pp. 499-511 (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., (1982); Groves and Forbes, "A Method for Evaluating the Photoprotection Action of Sunserren Agents Against UV-A Radiation", International Journal of Cosmetic;Science., 4, pp. ,15-24 (1982); e Patente Norte--Americana 4 387 089, DePolo, concedida em 7 de Junho de 1983; sendo todas estas revelações aqui incorporadas como referência.

Tanto os agentes de protecção solar, como os bloqueadores solares físicos estão comercialmente disponíveis para proteger a pele da radiação UV. Os bloque adores solares físicos dispersam, refectem e absorvem as radiações ultravioletas. Ver, R. M. Sayre e outros, "Phy-sical Sunscreens", J. Soc. Cosmet. Chem., vol. 41, N22, pp. 103-109 (1990). Qs exemplos de bloqueadores solares físicos incluem dióxido·? de titânio e óxido de zinco. Contudo, as composições que contêm um elevado nível destes a-gentes são opacas, geralmente de cor não atraente e são vi£ tas como inaceitáveis para serem utilizadas sem ser no nariz ou topos das orelhas. Além disso, estes agentes são muito susceptíveis de sedesgastarem rapidamente proporcionando pouca ou nenhuma protecção.

Em contraste, os agentes de protecção solar exercem os seus efeitos através de meios químicos 3 = 1 1

65.494 Case 4536 10

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 isto é, eles absorvem as radiações ultravioletas de forma a que elas não possam penetrar na pele. Os agentes de pro tecção solar apresentam vários problemas ao utilizador. Por exemplo, eles devem estar sobre a superfície da pele na altura da exposição para serem eficazes. Os agentes de pro-tecção solar são preventivos devendo-se portanto prever que se vai estar ao sol. Para serem mais eficazes, os agentes de protecção solar devem estar sobre a pele como uma pelí_ cuia uniforme contínua. A distribuição de uma tal película sobre a superfície da pele é muito difícil. A maioria dos agentes de protecção so lar comercialmente disponíveis são principalmente observadores de UVB. 0 número de observadores de UVA é mais limi tado sendo as benzofenonas e os dibenzoilmetanos os mais bem conhecidos. A patente Norte-Americana N2 4 489 057 de Walters e outros, concedida em 18 de Dezembro de 1984 e a Patente Norte-Americana N2 4 387 089 de DeBolo, concedida em 7 de Junho de 1983, ambas aqui incluídas como referência, revelam agentes de protecção solar de dibenzoilmetano. A Patente Norte-Americana 5 041 282, de Sabatelli e outros, ooncedida~em 20 de 'Agosto de .1991; a Patente Norte-Americana Ne 4 999 186 de Sabatelli e outros, concedida em 12~ de Março de 1991; e a Patente Norte-Americana Ns 4 937 370 de Sabatelliconcedida em 26 de Junho de 1990, as tris aqui incorporadas como referência, revelam agentes de protecção solar inovadores e composições que proporcionam tanto protecção UVA como UVB a partir da mesma molécula de protecção solar. 30 DeScobriu-se na presente invenção que a absorção de UVA do cromóforo de dibenzoilmetano é significativamente reforçada quando é complexado com certas espécies catiónicas tais como catiões metálicos.Assim, é possível preparar agentes de protecção solar com absorção de 35 UVA reforçada e fornecendo protecção UVB a partir da mesma = 4 =

65.49^ Case 4536 molécula. É, pois, um objectivo da presente invenção proporcionar complexos de protecção solar que forneçam absorção de UVA reforçada. É umloutro objectivo da presente invenção proporcionar complexos metálicos de protecção solar que.forneçam absorção de UVA reforçada. É ainda um objectivo da presente invenção proporcionar complexos metálicos de protecção solar com absorção de UVA reforçada que concedam também abosrção de UVA. É um outro objectivo da presente invenção proporcionar complexos metálicos de protecção solar que evitem tanto o efeito_ agudo 8èritema), como crónico (foto-envelhecimento,, cancro) da exposição à luz solar e a outras fontes de radiação UV. É ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar processo para?.a preparação dos complexos metálicos de protecção solar. É um outro objectivo da presente invenção proporcionar composições de protecção solar tópicas contendo complexos metálicos de protecção solar para proporcionar protecção à pele contra os efeitos nocivos da radiação UV. É ainda um outro objectivo da presente invenção proporcionar composições de protecção solar:cor tendo complexos metálicos de protecção solar que não sejam prontamente absorvidos pela pele; que confiram maiorr protecção solar e diminuam as possibilidades de problemas de alergia, irritação ou toxicidade resultantes do uso diá rio ou regular; que sejam menos susceptíveis de se desgas- = 5 =

5

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 65.494 Case 4536 1 tarem; e que sejam cosmetieamente aceitáveis.

Estes e outros objectivos tornar-se-ão rapidamente perceptíveis a partir da descrição detalhada que se segue.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção trata dé um complexo de protecção solar que tem a estrutura geral:

[ X - G - Z ]m (M)n (L)P onde (A) [ X - G - Z] é uma porção de proteoção so lar caracterizada por (i) X ser um cromóforo de absorção UVA com a estrutura geral: 25 30

35 = 6 =

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25 30

e misturas dos mesmos, onde em todas as fórmulas precedentes, i : é um substi-tuinte seleccionado independentemente do grupo que consiste em R,, -0R, -NR2 7 35 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65.494 Case 4536

1 é independentemen-2 ou -NR?; cada A é inde- ^ 1 pendentemente -OR ou -09C-R ; cada A é independentemente -CN ou -C02R e cada R é independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CH_CH_.0) -H, ou 2 2 q inteiro e cada R é independentemente alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono; e

ou -S03h; cada A te -0R (CHoCH(CHo)0) -H, onde q é um in2 3 q <| , de 1 a cerca de 8; « - -=· (iii) G ser uma porção de ligação seleccio-nada do grupo que consiste em (a) uma porção de ligação que liga as porções cromóforas X e Z por cova-lência numa molécula e que além disso separa as porções X e Z de tal modo que os sistemas de ele-ctrões das referidas porções não são directamente emparelhados, ou (b) uma porção de ligação que é uma ligação química que une covalen-temente as porções cromóforas X e Z de tal modo que os sistemas de electrões das porções X e Z são directamente emparelhados; (B) m é um inteiro seleccionado de 1, 2, 3 ou4; (C) M é um catião metálico, um catiao de amónio ou um catião de amónio substituído; 35 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90108 20 25 65.494 Case 4536 ff (D) n é um inteiro seleccionado de 1, 3, 3 ou 4; (E) L é um ligante compreendendo uma porção orgânica ou inorgânica neutra ou negativamen te carregada; e (F) p é um inteiro seleccionado de 0, 1, 2, 3 ou 4. A presente invenção trata ainda dos pro cessos para preparação destes complexos de protecção solar, das composições que contêm estes complecos e dos métodos para proporcionar protecção reforçada à pele de humanos ou animais inferiores contra os efeitos da radiação ultravioleta.

Todas as percentagens e rácios usados na presente descriçãossão em peso e todas as medições são a 25°C, a menos que seja especificado de outro modo. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os complexos de protecção solar úteis na presente invenção são aqueles que têm a estrutura geral : [ X - G - Z ]m (M). (L) m [ X - G - Z ] representa uma porção de protecção solar 30 que tem dois cromóforos distintos os quais estão ligados conjuntamente, onde X representa um cromóforo de absorção de UVA de dibenzoilmetano, Z representa um cromóforo de absorção de UVB e G representa um grupo de ligação. Nes ta fórmula m representa o número de porções de protecção 35 solar presentes no complexo. = 9 = 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 οχ. - 90/08 20 25 30 65. W Case 4536

(M) representa uma espécie catiónica tal como um metal, ou alternativamente amónio ou amónio subs tituído, onde n designa o número destas espécies presentes no complexo. (L)^ representa um ligante, sque está opcionalmente presente no complexo, onde p representa o número de ligantes presentes no complexo.

Os complexos de protecção solar da presente invenção preferivelmente absorvem pouca ou nenhuma luz no comprimento de onda visível (isto é, acima de cerca de 400 nm). Por isso, os complexos são apenas ligeiramente coloridos (p. ex., cor amarelo esbatida ou creme) ou.es sencialmente brancos. Isto é desejável por razões cosméticas. Assim, os complexos metálicos de protecção solar não têm preferivelmente um £ maior do que cerca de 500 para qualquer comprimento de onda superior a cerca de 400 nm,e mais preferivelmente e Ç é essencialmente zero para qualquer comprimento de onda superior a cerca de 400 nm. Os complexos de protecção solar úteis na presente invenção tem várias propriedades desejáveis em relação a uma mistura simples de uma molécula de absorção de UVA com uma molécula de absorção de UVB. Um benefício é a certeza de proporcionarem protecção tanto UVA como UVB no mesmo sitio da pele. Uma mistura de moléculas pode nãotter esta uniformidade devido a uma distribuição não uniforme sobre a superfície da pela e/ou penetração selectiva por.-um tipo de molécula através da pele em relação a outro tipo de molécula. Um benefício afim é que os agentes de prote-cação solar da presente invenção fornecem uma proporção relativa constante de protecção UVA e UVB porque um cromófo-ro não pode desaparecer mais rapidamente da pele (p. ex., por uma taxa superior de desgaste ou penetração na pele) do que o outro cromóforo. Um outro benefício é que os com- 10 35 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 65.494 Case 4536 b

plexos de protecção solar da presente invenção são absorvidos mais lentamente pela pele do que as misturas de cromó-foros independentes. Isto traduz-se numa maior duração da protecção da pele e em menor potencial de irritação da pele em resultado da absorção pela pele. Além disso, os agentes de protecção solar úteis na presente invenção fornecem esta protecção constante é duradoura contra as radiações UV de uma forma constante, pelo menos tão eficaz como uma mis_ tura acabada de aplicar de cromóforos independentes e, nalguns casos, a protecção é mais forte e de espectro mais amplo do que da referida mistura. (A capacidade dos compostos da presente invenção, e das misturas de cromóros independentes, para absorverem radiação UV pode ser medida por métodos in vitro conhecidos em geral na técnica, tais como os ensinados em Sayre e outros. ” A Comparison of in vivo e in vitro Testing of Sunscreening Fórmulas’1, Photochem, Photobiol., 29, 559-566 (1979), cujas revelações são aqui incorporadas como referência). Alguns dos compostos da pre sente invenção também podem resistir mais facilmente à força de arrasto da água, ser mais resistentes à remoção por transpiração e mais resistentes ao esfregamento/enxugamento com toalha. A Porção de Protecção Solar [ X - G - Z]m As porções de protecção solar que compreendem os complexos de protecção solar da presente invenção são aquelas porções que têm dois cromóforos distintos que estão ligados em conjunto por covalência. Esta ligação covalente pode ser tal que as duas porções cromóforas estão directamente ligadas, isto, partilham os seus elec-trões. Alternativamente, esta ligação covalente pode ser tal que as duas porções cromóforas não têm os seus sistemas de electrões directamente emparelhados uma com a outra. = 11 = 30 1 5 10 15

Mo </. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 65.494 Case 4536

/Οι X6.FEV.Í993 /

Mais particularmente, um dos cromóforos caracteriza-se pela sua eficácia para absorver fortemente as radiações na gama UVA quando esse cromóforo está isolado independentemente. 0 outro cormóforo caracteriza-se pela sua eficácia para absorver as radiações, predominantemente dentro da gama UVB quando esse cromóforo está isolado numa molécula independente. Deste modo, as porções de protecção· solar úteis nos complexos da presente invenção têm a estrutura geral: [X - G - Z ]

Nesta estrutura geral, o grupo X é um cromóforo de dibenzoilmetano que absorve UVA. Este cromóforo de absorção UVA, quando isolado como um cromóforo independente, exibiria pelo menos um máximo de absorção (aqui designado por Jy max e descrito com maior detalhe mais à frente) dentro da gama de comprimento de onda de cerca de 320 a cerca de 400 nm. Este máximo de absorção exibiria um valor de absorvidade molar (daqui em diante designado por ”4- " e calculado conforme se descreve mais à frente) de pelo menos cerca de 9000, preferivelmente pelo menos cerca de 20 000 e mais preferivelmente pelo menos cerca de 30 000. 0 grupo Z da estrutura geral anterior é um cromóforo de ab sorção UVB que é uma espécie que contém um anel aromático com um carbonilo substituído. Este cromóforo de absorção UVB, quando isolado como um cromóforo independente, exibiria um valor de absorvidade molar, 4, de pelo menos cerca de 4 000, preferivelmente pelo menos cerca de 15 000 e o mais preferivelmente pelo menos cer ca de 25 000, para um comprimento de onda dentro da gama de pelo menos cerca de 290 a cerca de 320 nm. Preferivel- 12 10 15

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65.494 Case 4536 mente, quando presente como o único cromóforo numa molécula conforme definido daqui em diante, o grupo Z exibe pelo menos um máximo de absorção ^ max dentro da gama de cerca de 290 a cerca de 320 nm. Este máximo de absorção tem preferivelmente um valor de absorvidade molar de pelo menos cerca de 4 000, preferivelmente pelo menos cerca de 15 000 e mais preferivelmente ainda pelo menos cerca de 25 000. Finalmente, quando presente como o único cromóforo numa molécula conforme definido aqui em diante, o grupo Z além do mais não deveria exibir um Λ com um 4 superior a cerca de 9 000 para qualquer comprimento de onda acima de 320 nm. 0 terceiro componente desta estrutura isto I, o grupo G, liga covalentemente os cromóforos X e Z. Numa alternativa, o grupo G separa os sistemas de eleetrões dos dois cromóforos de tal modo que os dois cromóforos não têm os seus sistemas de eleetrões directamente emparelhados um com o outro . Por exemplo, o grupo de ligação G pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com cer ca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono, um grupo alquiloxi de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono ou um grupo alquilamino de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono .

Alternativamente, G é uma porção de' ligação que é uma ligação química que liga covalentemente os cromóforos X e Z de tal modo que os sistemas de elec-trões destes cromóforos estão directamente emparelhados, isto é, partilham os eleetrões. Prefere-se G selecciona-do de uma ligação única, ou átomos ou grupo de átomos que têm eletrões livres.que podem ser partilhados com ambas as porções cromóforas, tais como -0- e -NR- (onde R é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cer 13 = 65.494 Case 4536 &.FHV.1993

ca de 20 átomos de carbono, (CH„CHo0) -H ou 2 2 q (ΟΗ,,ΟΗίΟΗ^Ο) -H, onde m é um inteiro de 1 a cerca de 8 e preferivelmente q = 1 a cerca de 3)· Prefere-se mais que G seja -NH- e, especialmente, -0-,

Estas porções de protecção solar que compreendem os complexos da presente invenção descrevem-se detalhadamente nas Patentes Norte-Americanas N2s 5.041 282 4 999 186 e 4 937 370, que já tinham sido incorporadas como referências na presente descrição. Estas porções de protecção solar são ainda descritas no Pedido de Patente Europeia N2 416 837, de Haffey e outros, publicado em 13 de Março de 1991 e no Pedido de Patente Norte-Americano N2 de Série 404 751, de Haffey e outros, depositado em 8 de Setembro de 1989; estes dois pedidos de patente são aqui incorporados como referência.

Nos complexos de protecção solar da presente invenção, 0 número de porções de protecção solar presentes designa-se por m, sendo m um inteiro seleccio-nado de 1 até 8, mais preferivelmente m é um inteiro se-leccionado de 1 até 4, ainda mais preferivelmente m é um inteiro seleccionado de 1 até 3 e mais preferivelmente m é 2. Além disso, compreende-se que os complexos da presen te invenção possam existir como uma mistura de diferentes espécies na qual 0 valor de m varia. Assim, é possível obter um complexo no qual o valor médio de m é uma média não inteira dos valores de m das espécies presentes. 0s exemplos de cromóforos X de absorção UVA, de dibenzoilmetano, úteis nos compostos de protec ção solar da presente invenção incluem aqueles que têm a seguinte estrutura geral: = 14 = 65.494 Case 4536 f; / ί:Λ "V. / i / 0 0

Na estrutura precedente, cada A é um substituinte seleccio-nado independentemente do grupo que consiste em R, -0R, -NR2 ou. -SO^H; cada R é independentemente H, alquilo de cadia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, .(CH2CH20)q-H, ou (CH2CH(CH3)0)q-H, onde q é um inteiro de 1a cerca de 8, e preferivelmente q = 1 a cerca de 3. A é preferivelmente R, onde E é preferivelmente alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 acerca de 4 átomos de carbono. A é o mais preferivelmente H.

Na porção de protecção solar, mesmo que 0 cromóforo de dibenzoilmetano esteja representado como uma 1,3-dicetona deve-se compreender que esta representação de modo algum exclui outras formas tautoméricas do grupo funcional como a forma enol. Deste modo, sempre que se designa a forma 1,3-dicetona, compreende-se que todos os tautómeros enol apropriados estão também contemplados e incluídos na presente descrição. Estas formas tautoméricas enol do cromóforo de dibenzoilmetano podem-se representar pelas seguintes estruturas tautoméricas:

15

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Além disso, compreende-se também que o cromóforo de dibenzoilmetano pode perder um átomo de hidrogénio para formar a correspondente espécie aniónica. Este fenómeno é mais provável a valores de pH mais elevados (isto é, valores de pH alcalinos) e quando o cromóforo de dibenzoilmetano está complexado com uma espécie ca-tiónica tal como um metal. Assim, sempre que se designa a forma 1,3-dicetona, compreende-se que todas as formas aniónicas apropriadas estão também contempladas e incluídas na presente descrição. Estas formas aniónicas do cro móforo de dibenzoilmetano podem-se representar pelas seguin tes estruturas de ressonância:

C-CH-C

Os exemplos específicos de porções cromóforas Z de absorção UVB úteis nos compostos de pro-tecção solar da presente invenção incluem: 16 = 65.494 Case 4536

V

0 10 C-CH = CH-

Mod. 71 - 20.000 βχ. - 90/08 25 0

Nestas formulas precedentes, cada A , 2 e independentemente -0R ou -NR9; cada A e independen- 1 ^3 temente -0R ou OpC-R ; cada A é independentemente 1 ^ 1 -CN ou -CC^R ; e cada R e R , conforme se descreveu 17 = 30 10 15

Mod. 71 -20.000 «. -90/08 20 25 30 65.494 Case 4536 l

anteriormente para ο X substituído, cromóforos de absorção UVA. Como Z porção cromófora de absorção UVB preferem-se os grupos: 0

0

C-CH—CH

A 1 onde cada R é seleccionado independentemente de H ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cer-ca de 20 átomos de carbono e A é -OCH^, -OCH^CH^, OH ou. -NR2 (onde cada R é seleccionado independentemente de H ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono). Prefere-se particularmente um grupo R com mais do que cerca de 2 átomos de carbono (especialmente grupos alquilo de cadeia ramificada, p. ex., 2-etilhexilo) e sendo o outro grupo R metilo ou etilo, especialmente metilo. Alternativamente, prefere-se que ambos os grupos R sejam o mesmo grupo alquilo, p. ex., metilo e mais preferivelmente 2-etilhexilo. Preferivelmente A^ é -OCH^ ou -0CH2CH^.

Prefere-se especialmente:

18 = v 65.494

Case 4536 com -NR2 descrito como nas realizações preferidas anterio res.

Os grupos de ligação G úteis nos compostos da presente invenção incluem a estrutura genericamente descrita por: -(-W1-(-CR22-)s-)t-W2- 10 onde cada W e W são, independentemente, seleccionados de uma ligação única, preferivelmente 0 ou NR (onde R é con forme foi descrito antes); s é um inteiro igual a 1 ou maior, preferivelmente s é um inteiro de 1 a cerca de 6; t é um inteiro igual a 1 ou maior, preferivelmente t é 15 1 ou 2; e cada grupo R é seleccionado independentemente

Mo d. 71 - 20.000 ex. - 90/08 do grupo que consiste em H, OH, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 acerca de 20 átomos de carbono, pre-2 ferivelmente R e H, OH, metilo ou etilo. 20 25 30 35

Os grupos de porções de ligação G uteis incluem: -D-(-0Ho-) -0-, onde s é um inteiro de 1 a cerca de 6: ά s -NH-(-CH^-) -NH-, onde s é um inteiro de 1 a cerca de 6; _(_0-CH2CH2-)s-0-, onde s é 1 ou 2; -(-NH-CH0CH0-) -NH-, onde s é 1 ou 2; 2 2 s _(_0-CHo-CH-) -0-, onde s é 1 ou 2; 2 | s ’ ’ ch3 (-NH-CH -CH) -NH; onde s é 1 ou 2; e

2 i S Íh3 -(-O-CH2ÇHCH2-)g-0-, onde s é 1 ou 2.

OH 19

J

65.494

Case 4536

Um grupo G particularmente preferido é -OCH^CH^O-.

Alternativamente, o grupo de ligação G é representado por um átomo ou átomo substituído tal como -0- ou -NR- (onde R é H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CHgCI^O) -H ou (Cí^CHÍCH^O^-H, onde q é um inteiro de 1 a cerca de 8 e preferivelmente q = 1 a cerca de 3)· G mais preferido é -0- ou -NH-. G especialmente preferido é -0-.

As porções de protecção solar úteis nos complexos da presente invenção são estere de ácido 4-N,N(2-etilhexil)metilaminobenzóico com 4-hidroxidiben-zoilmetano, éster de ácido 4-N,N-di-(2-etilhexil)-4-ami-nobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzoilco com 4-(2-hidroxi-etoxi)dibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-di-(2-etil-hexil)4-aminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoil-metano, éster de ácido 4-N,N-dimetilaminobenzóieo com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-dimetil-aminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano, éster de ácido 4-metoxicinâmico com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4-metoxicinâmico com 4-(2-hidroxieto-xi)dibenzoilmetano e misturas dos mesmos.

As porções de protecção solar dos com plexos da prezente invenção podem preparar-se de moléculas que contêm cromóforos comercialmente disponíveis. Tipicamente, a síntese dos agentes de protecção solar realizar--se-à por uma reacção de esterificação ou amidação. As técnicas de síntese que são geralmente aplicáveis para a sin tetização de agentes de protecção solar da presente invenção ensinam-se, por exemplo, na Patente Norte-Americana 4 002 733, concedida em 11 de Janeiro de 1977, a Degene ou tros; e na Patente Norte-Americana 4 115 547, concedida em 20 2Ê.FEV.1993

65.494 Case 4536 19 de Setembro de 1978, a Degen e outros; sendo as revelações de ambas as patentes aqui incorporadas como referência. Nos exemplos apresentados mais à frente fornecem-se procedimentos representativos para sintetizar agentes de protecção solar da presente invenção. 0 termo "cromóforo independente", da forma aqui usada, designa a porção cromófora (isto é, ou o

„ O grupo X ou o grupo Z) quando esta ligada a -0-R (onde 3 R representa um grupo alquilo de cadeia curta, p. ex., metilo ou etilo; preferivelmente metilo) em vez da porção cromófora ligada á porção de ligação G dentro do composto X - G - Z. Por exemplo, os cromóforos independentes da por çâo de protecção solar do éster de ácido 4-N,N-(2-etil-hexil)metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoil-metano são éster etílico de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico e 4-metoxidibenzoilmetano. 0 termo "valor de absorvidade molar", da forma aqui usada, é uma medida quantitativa da capacidade de uma molécula para absorver luz ultravioleta a um comprimento de onda específico. 0 valor de absorvidade molar expressa-se a um comprimento de onda particualr de luz como o coeficiente de absorção molar (aqui representado por "£ " , _ 1 _ i o qual e expresso em unidades de litro-.mole .cm ), o qual é calculado pela equação;

£ = A lc onde "1" é o comprimento da trajectória (em centímetros) do meio de absorção através do qual passa a luz; "c" é a concentração da molécula de cromóforo (em moles por litro); e "A" é a "absorvincia". A absorvência é calcula- 21 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30

65.494 Case 4536 cia a partir da diferença observada na intensidade de um comprimento de onda de luz particular antes e depois de passar através do meio de absorção que contém moléculas de cromóforo. Assim, a absorvência é calculada pela equação:

I A = 1ο§10 _—

I onde "I " é a intensidade de um comprimento de onda de radiação incidente numa trajectória de absorção; e "I” é a intensidade do mesmo comprimento de ond aparticular da radiação transmitida que passou através da trajectória de absorção. 0 cálculo do valor de absorvidade molar para um comprimento de onda de luz particular é bem conhecido na técnica, e é ensinado mais detalhadamente em "Atlas of Spectral Data and Physycal Constants for Organic Com-pounds", Ed., Vol. I, pp. 399-408 (Editores Gras-selli e Ritchey; CRC Press, Inc., Cleveland, Ohio, 1975), cujas revelações são aqui incorporadas como referência.

Os instrumentos úteis para fazer as medições da intensidade para o cálculo de valor de absorvidade molar são também bem conhecidos na técnica (p. ex., Varion DMS-100, Beckman DU-7 e Philips PU8800). 0 termo "máximo de absorção", da fo£ ma aqui usada, refere-se a um comprimento de onda de radiação para o qual a molécula contendo cromóforo apresenta o maior valor de absorvidade molar em relação a comprimen tos de onda imediatamente acima e abaixo do comprimento de onda de absorção máxima. Assim, no espectro típico da absorção de radiação UV, identifica-se facilmente um máximo de absorção como um pico no gráfico do espectro gerado pelo instrumento de medição de absorção UV. Os máxi- 22 35 5

10 15

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 20 25 65.494 Case 4536 mos de absorção (aqui designados por /\ ) são fornecidos por compostos de protecção solar representativos da presente invenção descritos nos Exemplos mais à frente. (M)n

Os complexos de protecção solar da pre sente invenção compreendem uma espécie catiónica, preferivelmente um metal ou alternativamente amónio ou amónio substituído, representada pela estrutura geral (Μ)β. 0s exemplos de catiões metálicos úteis nos complexos da presente invenção incluem metais alcalinos (p. ex., sódio e potássio), metais alcalino-terrosos (p. ex., cálcio e mag nésio) e metais de transição e pesados (p. ex., alumínio e estrôncio). Para usar nos complexos da presente invenção preferem-se os metais seleccionados do grupo que consiste em alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário, estrôncio, zircónio, titânio, estanho, berílio, gálio, índio, lantânio, manganésio, antimónio, bismuto, cério, tório, nióbio, tântalo, molibdénio, tungsténio, lítio, sódio, potássio e misturas dos mesmos. Estes catiões metálicos são úteis em qualquer dos seus estados de valência possíveis e em combinações desses estados (isto é, onde por exemplo alguns dos catiões metálicos estão num dos estados de valência permitida ao catião e alguns dos catiões metálicos estão noutros estados possíveis de valências possíveis do catião, etc.). 30

Alternativamente, os complexos de protecção solar da presente invenção também podem compreender complexos com outras espécies catiónicas tais como amónio, amónio substituído (p. ex., substitutos de mono-, di-, tri- e tetra alquilo e alcoxi) e catiões de diaminas (p. ex., substitutos tetra-alquil e alcoxi de etileno-diami-nas). 35

Nos complexos de protecção solar da pre = 23

Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 20 25 30 - 2£ncmm 65.494 ·’·'·

Case 4536 /' sente invenção as espécies catiónicas preferidas incluem--se metais seleccionados do grupo constituído por alumínio, titânio, cobre, ferro e zinco.

Nos complexos de protecção solar da pre sente invenção os catiões de alumínio com uma valência de 3+ são os mais preferidos.

Nos complexos de protecção solar da pre sente invenção, o número de espécies M presente no complexo designa-se por n, sendo n um inteiro seleccionado de 1 até 4, mais preferivelmente n é um inteiro seleccionado de 1 até 3, ainda mais preferivelmente n" é um inteiro seleccionado de 1 e 2 e o mais preferivelmente n é 1.Além disso, compreende-se que os complexos da presente invenção possam existir como uma mistura de diferentes espécies com diferentes valores de n. Assim, é possível obter um complexo no qual o valor de n médio é uma média ponderada não inteira dos valores de n das diferentes espécies.

Nas composições da presente invenção a espécie M pode variar em qualquer fonte adequada. Por exemplo, quando a espécie M dos complexos é um catião metálico, o catião pode variar de uma ampla variedade de sais. Exemplos de sais incluem óxidos de metais, hidróxidos, fluoretos, cloretos, brometos, iodetos, carbonatos, bicarbonatos, fosfatos, fosfatos de hidrogénio, fosfa-tos de dihidrogénio, alcoxidos (p. ex., isopropóxido), sulfatos, sulfatos de hidrogénio, nitratos, sulfitos, nitritos, boratos, cloratos, bromatos, percloratos, per-bromatos, difosfatos, polifosfatos, tiocianatos, car-boxilatos (preferivelmente, acetatos e estearatos) e mis turas dos mesmos. Alternativamente, quando a espécie M é amónio ou amónio substituído, a espécie de amónio substituído pode derivar de uma ampla variedade de fontes de a-mónio e amónio substituído tais como sais (p. ex., clore- = 24 = 35 10 16

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65.494 Case 4536 tos, brometos, hidróxidos e similares). Para as composições da presente invenção as fontes preferidas da espécie catiónica incluem mono-acetato de alumínio, diacetato de alumínio e misturas dos mesmos. 0 monoacetato de alumínio é especialmente preferido . (L)p Ligante Os complexos de protecção solar da pre sente invenção compreendem opcionalmente um ligante orgânico ou inorgânico representado pela estrutura geral (L) . ^ ^ P Os ligantes tanto neutros, como anionicos são uteis nos com plexos da presente invenção. Os ligantes orgânicos úteis incluem, embora não exclusivamente, os seleccionados do gru po que consiste em ácidos carboxílicos, e ácidos dicarbo-xílicos, ácidos policarboxílicos e seus aniões; aminas, diaminas, e poliaminas; álcoois, dióis e polióis e seus aniões; tióis, ditióis, polióis e seus aniões; aminoá-cidos e seus aniões; quaisquer outros ligantes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos. Os ligantes inorgânicos úteis incluem, embora não exclusivamente, água e anião hidróxido, haletos (p. ex., fluoreto, cloreto, brometo e iodeto), carbonato, bicarbonato, fosfato, fosfato de hidrogénio, fosfato de dihidrogénio,sulfato, sulfato dê hidrogénio, nitrato, sulfito, nitrito, borato, clorato, bromato, perclorato, perbromato, di-fosfato, polifosfato, tiocianato, quaisquer outros ligantes inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e misturas dos mesmos. Da forma aqui usada, o termo ligantes orgânicosre inorgânicos "farmaceuticamente aceitáveis” designa os ligantes orgânicos e inorgânicos que são aceitáveis de um ponto de vista de toxicidade. Para os complexos de protecção solar da = 25 = 35 65.494 Case 4536

presente invenção preferem-se ligantes seleccionados de água, anião hidróxido e ácidos carboxílicos que tenham de cerca de 2 a cerca de 22 átomos de carbono e os seus aniões Outros ligantes preferidos incluem etóxido e isopropóxido. Especialmente' preferidos entre os ácidos carboxílicos e seus aniões são o ácido acético e o anião acetato, ácido octanóico e anião octanoato e ácido esteárico e anião es-tearato.

Nos complexos de protecção solar da pre sente invenção, o número de ligantes presentes designa-se por p, em que p é um inteiro seleccionado de 0 até 4, mais preferivelmente p é um inteiro seleccionado de 0 a 3, ainda mais preferivelmente pé um inteiro seleccionado de 0 até 2, mesmo mais preferivelmente p é um inteiro seleccionado de 0 e 1, e o mais preferivelmente p I 0. Além disso, com preende-se que os complexos da presente invenção possam existir como uma mistura de espécies diferentes com diferentes valores de p. Assim, é possível obter um complexo no qual o valor médio de p é uma média ponderada não inteira dos valores de p das espécies presentes.

Os exemplos preferidos de complexos me tálicos de protecção solar da presente invenção incluem, por exemplo:

Complexo de Alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-(2- -etilhexil)-metilaminobenzóico com 4-hidroxi-dibenzoilmetano;

Complexo de Alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-di-(2--etilhexil)-aminobenzoico com 4-hidroxidiben-zoilmetano;

Complexo de Alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-(2- -etilhexil)metilaminobenzóico com 4-(2-hidro-xietoxi)dibenzoilmetano; 26 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90J08 20 25 30 65.494 Case 4536

"V

Complexo de Alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-di-(2--etilhexil)aminobenzóico com 4-(2-hidroxie-toxi)dibenzoilmetano; Complexo de Alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-dimetil aminobenzoico com 4-hidroxidibenzoilmetano; Complexo de Alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-dime- tilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano; Complexo de alumínio (III) de éster de ácido 4-metoxicinâ-. mico com 4-hidroxidibenzoilmetano; Complexo de Alumínio (III) de éster de ácido 4-metoxici-nâmico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano; Complexo de Ferro (III) de éster de ácido hexil)-metilaminobenzóico com etóxi)dibenzoilmetano; 4-N,N-(2-etil- 4-(2-hidroxi- 4-N,N-(2-etil-4-(2-hidroxi-

Complexo de Cobre (II) de éster de ácido hexil)-metilaminobenzóico com etóxi)dibenzoilmetano; Complexo de titânio (IV) de éster de ácido 4-N,N-(2-etil-hexil)metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxi-etoxi)-dibenzoilmetano; e misturas dos mesmos. Preparação dos Complexos de Protecção Solar Os complexos de protecção solar da presente invenção podem-se preparar conforme descrito nos Exem pios apresentados mais à frente. Noutras realizações, estes complexos podem ser directamente formulados num veículo desejado. Alternativamente, estes complexos de protec ção solar podem ser isolados antes de serem formulados no veículo desejado. Ainda numa outra alternativa, estes com plexos de protecção solar podem ser preparados directamen- = 27 = 35 5 10 15

Mod. 7! -20.000 ex. ' 90/08 20 25 65.m Case 4536 te no veículo desejado.

26.fBl.B9Z

X / 1/

Em geral, o complexo metálico de protecção solar prepara-se por combinação do composto de pro tecção solar e um sal metálico num solvente adequado se-leccionado do grupo que consiste em água, acetona, acetato de etilo, éter t-butilmetílico, álcoois C^-C^, dióis, trióis, benzoatos álcoois isosorbeto de dime- tilo, solventes clorinados (p. ex., cloreto de metileno) neopentanoato de isodecilo, adipato de diisopropilo e misturas dos mesmos. Os solventes preferidos incluem água acetona, acetato de etilo, cloreto de metileno, etanol e misturas dos mesmos. Os sais metálicos preferidos incluem os seleccionados do grupo que consiste em sais de alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário estrôncio, zircónio, titânio, estanho, berílio, gálio, índio, lantinio, manganésio, bismuto, cério, tório, nióbio, tântalo, antimónio, molibdénio, tungsténio, lítio, sódio, potássio e misturas dos mesmos.Os sais mais preferidos são sais de alumínio, titânio, cobre, ferro, zinco e misturas dos mesmos. Preferem-se especialmente os sais de alumínio, e dentro destes os seleccionados do grupo que consiste em acetato de alumínio diacetato de alumínio, estearato de alumínio, diesteara-to de alumínio, etóxido de alumínio, isopropóxido de a-lumínio e misturas dos mesmos, sendo o mais preferido o monoacetato de alumínio. Alternativamente, podem empregar -se cloretos de amónio e de amónio substituído, brometos e hidróxidos.

Adicionalmente, pode adicionar-se pelo menos um equivalente de uma base de forma a facilitar a dissolução do composto de protecção solar. Preferivelmente, 0 composto de protecção solar e a base são pré-reagi-dos no sistema de solvente antes de se adicionar 0 sal me- = 28 = 10 15

Mod. 71 -20.000 ex.-90/08 20 25 30 65.494 Case 4536

7 tálico. As bases preferidas incluem hidróxido de sódio, hi dróxido de potássio, hidróxido de amónio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e misturas das mesmas. Adicionalmente, pode-se aquecer o sistema de solvente até ao seu ponto de ebulição se for necessário. Quando o complexo de protecção solar é isolado e purificado, isto preferivelmente realiza-se por filtração e evaporação do filtrado. Adicionalmente, 0 complexo pode ser ainda purificado por re-cristalização a partir de um solvente adequado. Os Exemplos dados a seguir fornecem preparações representativas dos complexos metálicos de protecção solar e das composições que os contêm. Composições Contendo Complexos Metálicos de Protecção Solar Pode-se incorporar um ou mais complexos de protecção solar da presente invenção numa variedade de veículos, incluindo veículos farmacêuticos e cosméticos, tintas, revestimentos, matrizes poliméricas, matrizes fibrosas e afins. Preferivelmente, os complexos incorporam-se em veículos farmacêuticos e cosméticos. Os complexos de protecção solar da pre sente invenção compreendem tipicamente de cerca de 0,1 % a cerca de 30 % em peso das composições de protecção solar da presente invenção, preferivelmente de cerca de 1$ a cerca de 20 % e mais preferivelmente de cerca de 5 % a cerca de 15 %. As composições da presente invenção podem incluir os seguintes componentes. Veículos Farmaceuticamente Aceitáveis As composições da presente invenção podem compreender uma quantidade segura e eficaz de um di-luente ou veículo tópico farmaceuticamente aceitável que 29 35 1 5 10 15

Mod. 71 - 20.000 e*. -20)08 20 25 30 65.494 Case 4536 r ..¾ pode revestir-se de uma variedade de formas diferentes. Por "segura e eficaz" preténde-se designar uma quantidade suficiente para agir como um veículo adequado para complexos de protecção solar metálicos e quaisquer outros componentes , mas não tenta que cause quaisquer efeitos secundários ou reacções de pele. "Farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo é adequado para aplicação tópica à pele sem causar quaisquer preocupações de segurança ou toxicidade incómodas, por outras palavras, estes veículos são adequados para uso em humanos e animais inferiores.0 veículo tópico tópico pode ser na forma de uma emulsão incluindo, embora não exclusivamente, emulsões de óleo em água, água em óleo, água em óleo em água e óleo em água em silicone. Estas emulsões podem cobrir uma vasta gama de consistências incluindo loções finas (que podem ser adequadas para distribuição por vaporização ou aerossol) , loções cremosas, cremes leves, cremes pesados e afins. Outros veículos tópicos adequados incluem solventes líquidos anidros tais como e álcoois; solventes líquidos de fase únice à base de água (p. ex., sistemas solventes hidro-alcooli-cas); sólidos e semi-sólidos anidros (tais como geles ou batons); e sistemas de geles e musses à base de água. Descrevem-se exemplos de sistemas de veículos tópicos úteis na presente invenção nas quatro referências seguintes que são todas aqui incorporadas como referência na sua totalidade: "Sun Products Formulary", Cosmetics & Toiletries, vol. 105, pp. 122-139 (Dezembro de 1990); "Sun Products Formulary", Cosmetics & Toiletries, vol. 102, pp. 117— -136 (Março de 1937); Patente Norte-Americana N2 4 960 764 de Figueroa e outros, concedida em 2 de Outubro de 1990; e Patente Norte-Americana N2 4 254 105 de Fukuda e outros, concedida em 3 de Março de 1981.

Os veículos tópicos farmaceuticamente aceitáveis, no total, compreendem tipicamente de cerca de = 30 35 10 15

Mod. 71 -20.000 ex. - 70/08 20 25 30 65.494 Case 4536 j À/''- 0,1 % a cerca de 99,8 % em peso das composições de protec ção solar da presente invenção, preferivelmente de cerca de 80 % a cerca de 99 % e mais preferivelmente de cerca de 85 % a cerca de 95 %. Um veículo tópico preferido das composições da presente invenção é uma emulsão tipo óleo em água 0 pH destas composições de emulsão de óleo em água da presente invenção situa-se preferivelmente na gama de cerca de 3,5 a cerca de 9. Adicionalmente, o tamanho médio das partículas dos materiais da fase de óleo dispersa pode ser na gama que vai de cerca de 1 a cerca de 10 microns sendo mais do que 75 % das partículas menores do que cerca de 12 microns. Protectores Solares Adicionais Existe uma ampla variedade de um ou mai: agentes de protecção solar adicionais adequados para uso ηε presente invenção. Segarin, e outros, no Capítulo VIII, página 189 e subsequentes, de Cosmetics Science and Teohno-logi, revela numerosos agentes adequados. Os agentes de protecção solar específicos adequados incluem, embora não exclusivamente, por exemplo: Etilhexil-p-metoxicinamato (disponível como Parsol MCX na Givaudan Corporation),Ácido p-aminobenzóico, os seus sais e os seus derivados (etilo, isobutilo, ésteres do glicerilo; ácido p-dimetil-aminobenzóico; N,N-dimetilaminobenzoato de 2-etilhexilo; Sal de Dietanolamina de Ácido p-Metoxicinâmico (disponível como Bernel Hydro no Barnel Chemical Co.); Antranilatos (i.e., o-aminobenzoatos; ésteres de metilo, octilo, amilo, mentilo, fenilo, benzilo, feniletilo, linalilo, terpinilo e ciclohexenilo); Salicilatos (ésteres de octilo, amilo, fenilo, benzilo, mentilo, glicerilo e di-propileno-glicol); Derivados do ácido cinâmico (ésteres = 31 35 1 5 10 16

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65.494 Case 4536

de metilo e benzilo, fenilcinaraonitrilo; piruvato de bu-tilcianamoílo); Derivados do ácido dihidroxicinâmico (umbeliferona, metilurabeliferona, metilacetoumbelifeno-na); Derivados do ácido trihidroxicinâmico (esculetina, metilesculetina, dafnetina, e os glicosídeos, esculina e dafnina); Hidrocarbonetos (difenilbutadieno, estil-beno); Dibenzalacetona e benzalacetofenona; Ácido 2-fenilbenzimidazola-5-sulfónico e os seus sais; Nafto-sulfonatos (sais de sódio dos ácidos 2-naftol-3,6-dis-sulfónico e 2-naftol-6,8-dissulfónico); Ácido dihi-droxinaftoico e seus sais; o- e p- Hidroxibifenil-dissulfonatos; Derivados do cumarino (7-hidroxi, 7--metil, 3-fenil); Diazolas (2-acetil-3-bromoindazola, fenil-benzoxazola, metil-naftoxazola, e várias aril- -benzotiazolas); Saisd de quinino (bissulfato, sulfato, cloreto, oleato, e tanato); Derivados da quinolina (sais 8-hidroxiquinolina, 2-fenilquinolina); Substi- tuÊS§;hidroxi- ou metoxi- de benzofenonas; Ácidos úri-co e vilúrico; Ácido tânico e seus derivados (e. g. éter hexaetilíco); Éter (6-propil-piperonil) (butil--carbitílico); Hidroquinona; Benzofenonas (oxibenze-no, sulissobenzona, dioxibenzona, benzoresorcinol, 2,2»,4,4’-tetrahidroxibenzofenona, 2,2’-dihidroxi-4,4’- -dimetoxibenzofenona, octabenzona); 4-Isopropildiben- zoilmetano; Butilmetoxidibenzoilmetano; Oetocrileno; 4-Isopropil-dibenzoilmetano; e Derivados de cânfora, benzilideno de metilo ou benzilideno de canfora; Salici-lato de trietanolamina; e respectivas misturas. Outros protectores solares incluem os bloqueadores solares fisicamente sólidos tais como o dióxido de titânio (dió-xido de ditânio micronizado, 0,03 microns, 0,035 mí- crons, 0,050 microns e outros tamanhos adequados), óxido de zinco, sílica, óxido de ferro e afins. Embora sem limitação teórica, crê-se que estas substâncias inorgânicas proporcionam benefícios de protecção solar através da = 32 = 35 5 10 15

Mod. 71 - 20.00Q ex. - 90/08 20 25 65.494 Case 4536

/

reflexão, dispersão e absorção das radiações UV prejudiciais, visíveis, e das radiações infrevermelhas.

Outros agentes de protecção solar úteis são os que têm tanto um cromóforo de absorção UVA como UVB na mesma molécula conforme revelado pelas Patentes Norte-Americanas N2s 5 041 282, 4 999 186 e 4 937 370 e Pedido de Patente Europeia N2 416 837, que já tinham sido aqui incorporados como referência. Geralmente estes agentes de protecção solar adicionais podem constituir entre zero e 20 % da composição, preferivelmente de 0,5 % a cerca de 10 % da composição. As quantidades exactas variarão conforme o protector solar escolhido e o Factor de protecção Solar (SPF = Sun Protection Factor) desejado. 0 SPF é uma medida da fotoprotecção de um agente de protecção solar contra o eritema vulgarmente utilizada. Ver Federal Register, Vol. 43, N2 166, pp. 38206-38269, 25 de Agosto de 1978. Além destes agentes de protecção solar, as composições podem também conte rum ou mais ingredientes de bronzeamento artificial tais como dihidroxi-acetona, tirosina, aminoácidos e derivados de aminoácidos. Tipicamente, os ingredientes de bronzeamento artificial podem-se incorporar nas composições da presente invenção a níveis de cerca de 0,1 % a cerca de 10 % e preferivelmente a níveis de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %.

Agentes Espessantes 30 Um outro componente opcional das composições da presente invenção é um agente espessante. Os exemplos de tais agentes espessantes que se podem empregar incluem, embora não exclusivamente, goma de xantano, 35 silicato de alumínio e magnésio, goma de guar, goma de = 33

* 65.494

Case 4536 guar catiónica, goma de Rhamsan (disponível na kelco Chemical Co.); sodá, sais de algina e alginato, amido e derivados de amido, hidroxipropil-celulose, hidroxietil--celulose, carboximetil-celulose, metil-celulose, etil--celulose, agentes espessantes de argilas esmectites tais como hectorite e bentonite, silicato de magnésio e sódio e misturas dos mesmos. Revelam-se exemplos de agentes espessantes adequados em Lochhead, R.Y., "Encyclopedia of Polymers and Thickeners", Cosmeties & Toiletries, vol. 103, N2 12, pp. 99-129 (1988); Meer, G., "Natural Gum Polymers as Ingredients in Cosmeties", Cosmeties & Toiletries , vol. 99, N° 6, pp. 61-64 (1984); e Freeland, M.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90)08 S. "Cationic Guar Gum", Cosmeties & Toiletries, vol, 99, N° 6, pp. 83-87 (1984); estas três referências são aqui in eorporadas, como referência, na sua totalidade. Os agentes espessantes preferidos incluem silicato de alumínio e mangnésio e goma de xantano e misturas dos mesmos. As composições da presente invenção compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 5 % de agente espessante, preferivelmente de cerca de 0,25 % a cerca de 2 % e mais preferivelmente de cerca de 0,5 ? a cerca de 1 t

Humectantes/Humidificadores 25 30

As composições da presente invenção podem também conter opcionalmente um ou mais humectantes/ /humidificadores. Podem-se empregar vários humectantes/hu-midificadores que podem estar presentes a um nível de cerca de 0,5 % a cerca de 30 %, mais preferivelmente entre cerca de 2 % a cerca de 8 % e ainda mais preferivelmente entre cerca de 3 % e cerca de 5 %. Estes materiais incluem ureia; guanidina; ácido glicólico e sais glicolatos (p. ex., amónio e alquilamónio quaternário); ácido láctico e sais lactatos (p. ex., amónio e alquilamónio quater- = 34 = 35

65.49U Case 4536 1 nário); álcoois polihidroxílicos tais como sorbitol, glicerina, hexanotriol, propileno-glicol, hexileno-glicol, e afins; polietilenoglicol; açúcares e amidos; derivados de açúcar e amido (p. ex., glucose alcoxilada); ® pentenol; ácido hialurónico; monoetanolamina de lacta-mida; monoetanolamina de acetamida; e misturas dos mesmos .

Os humectantes/humidificadores preferi-3 dos para uso nas composições da presente invenção são os dióis e trióis C^-Cg. A glicerina é o triol especialmente preferido.

Emolientes 15

Mod. 71 -20.0QQ ex. -90/08 20 25

As composições da presente invenção podem também conter opcionalmente pelo menos um emoliente. Os exemplos de emolientes adequados incluem, embora não exclusivamente, óleos de silicone voláteis e não voláteis, hi-drocarbonetos altamente ramificados e ésteres de álcoois gordos e ácidos gordos não-polares e misturas dos mesmos. Os emolientes úteis na presente invenção são ainda descritos na patente Norte-Americana N2 4 919 934 de Deckner e outros, concedida em 24 de Abril de 1990, a qual é aqui incorporada como referência na sua globalidade.

Os emolientes podem compreender tipicamente no total de cerca de 1 % a cerca de 50 %, preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 25 % e mais preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 10 % em peso das composições da presente invenção.

Agentes Emulsionantes

Um outro componente opcional das compo sições da presente invenção é pelo menos um agente emul-sionante. Os agentes emulsionantes adequados podem incluir = 35 = 30 10 15

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65.494 Case 4536

qualquer um de uma ampla variedade de agentes emulsionan-tes não iónicos, catiónicos, aniónicos e zwiteriónicos revelados nas patentes e referências anteriores. Ver Mc-Cutcheon's, Detergents and Emulsifiers, Edição Norte--Americana (1986), publicado pela Allured Publishing Corporation; Patente Norte-Americana Ns 5 011 681, de Ciotti e outros, concedida em 30 de Abril de 1991; Patente Norte-Americana N2 4 421 769 de Dixon e outros, concedida em 20 de Dezembro de 1983; e Patente Norte-Americana N2 3 755 560 de Dickert e outros, concedida em 28 de Agosto de 1973; estas quatro referências são aqui incorporadas como referência na sua totalidade. 0s tipos de agentes emulsionantes adequados incluem ésteres de glicerina, ésteres de propileno--glicol, ésteres de ácidos gordos de polietileno-glicol, ésterees de ácidos gordos de polipropileno-glicol, ésteres de sorbitol, ésteres de anidridos de sorbitano, copo-límeros de ácido carboxílico, ésteres e éteres de glucose, ésteres etoxilados, álcoois etoxilados, fosfatos de alquilo, fosfatos de éter gordo de polioxietileno, amidas de ácidos gordos, lactilatos de acilo, sabões e misturas dos mesmos. Os agentes emulsionantes adequados podem incluir, embora não exclusivamente, monolaurato de sor bitano 20 polietileno-glicol (Polysorbate 20), esterol de soja 5 polietileno-glicol, Steareth 20, Ceteareth-20, diestearato de éter de glucose metilo PPG-2, Ceteth-10, Polysorbate-80, fosfato de cetilo, fosfato de cetilpo-tássio, fosfato de cetil-dietanolamina, Polysorbate 60, estearato de glicerilo, estearato PEG-100 e misturas dos mesmos. 0s emulsionantes podem usar-se individualmente ou como uma mistura de dois ou mais e compreen- = 36 = 35

:tJK 65.494 Case 4536 dem de cerca de 0,1 % a cerca de 10 %, preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 7 % e mais preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 5 % das composições da presente invenção.

Vitaminas

Opcionalmente, podem-se incluir também várias vitaminas nas composições da presente invenção. Exemplos não limitativos destas vitaminas incluem Vitamina A, e derivados da mesma, ácido ascórbico, Vitamina B, biotina, Vitamina D, Vitamina E e derivados da mesma tais como acetato de tocoferil, ácido pantoténico e podendo--se também usar misturas das mesmas. 15

Mod. 71 · 20.000 tx. - 20/OB 20 25 30

Copolímeros de Ácido Carboxílico

Um outro componente opcional das composições da presente invenção é um copolímero de ácido car boxílico (copolímero de ácido acrílico). 0 mais preferi do é o Carbomer 1342 (disponível como Carbopol 1342 na B.F. Goodrich). Estes polímeros são mais detalhadamente descritos na patente Norte-Americana N2 4 509 949 de Huang e outros, concedida em 5 de Abril de 1985 e patente Norte--Americana N2 2 798 053 de Brown, concedida em 2 de Julho de 1957, patentes estas aqui incorporadas como referência. Também são úteis os polímeros cruzados de acrilato/alquil-acrilato tal como o Polímero Cruzado de Acrilato/Alquil-acrilato C^q-C^q (disponível como Pemulen TR-1 e Pemulen TR-2 na Goodrich). Pemulens inclui-se como referência.

Estes polímeros compreendem de cerca de 0,025 % a cerca de 0,75 %, preferivelmente de cerca de 0,05 % a cerca de 0,25 % e mais preferivelmente de cerca de 0,075 $ a cerca de 0,175 % em peso das presentes composições . = 37 35 65.494 Case 4536

Outros Componentes Opcionais

5 10 15

Mod, 71 - 20.000 cx. - 20/03 20

Podem-se incorporar vários ingredientes adiconais nas composições em emulsão da presente invenção. Exemplos não limitativos destes ingredientes adicionais in cluem vários polímeros para auxiliar as propriedades de for mação de película e substantividade da composição (tal como um polímero de eicoseno e vinil-pirrolidona, estando um exemplo do mesmo disponível na GAF Chemical Corporation R como Ganex V-220 ); gomas, resinas e agentes espessantes; preservantes para manutenção da integridade antimicrobia-na das composições; antioxidantes; agentes quelantes e sequestrantes; agentes anti-acne; agentes queratolíticos; e agentes adequados para propósitos estéticos tais como fragâncias, pigmentos e agentes de coloração. Outros materiais úteis incluem materiais acídicos tal como ácido salicílico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido benzói-co, ácido cítrico e afins. Embora nãoesteja delimitado pela teoria, crê-se que estes materiais acídicos são úteis para manter o pH da composição e reforçar o desempenho do produto. Método de Prevenção da Queimadura Solar A presente invenção trata ainda de um método para protecção da pele de humanos e animais inferiores dos efeitos da radiação de comprimento dç onda UVA e.-UVB, tais como as queimaduras solares e o. envelhecimento precoce' aã'JpeleUm tal método compreende a aplicação tópica a um humano ou animal inferior de um revestimento eficaz de uma composição ou agente de protecção solar da presente invenção. 0 termo "revestimento eficaz", da forma aqui usada, significa uma película de agente de protecção solar suficiente para reduzir substancialmente a quantidade de luz de comprimento de onda UVA e UVB que atinge a superfície da pele. Tipicamente, um revestimento eficaz da pele é de cer = 38 =

65.494 Case 4536 ca de 0,5 mg de composição ou agente de protecção solar da 2 presente invenção / cm de pele a cerca de 5 mg de composição ou agente de protecção solar da presente invenção/ 2 /cm de pele.· Ver Federal Register, Vol. 43· Ns 166, pp. 38206-38269, 25 de Agosto de 1978.

Os exemplos seguintes descrevem e demonstram ainda as realização preferidas dentro do âmbito da presente invenção. Os exemplos são dados somente com o propósito de ilustração e não devem ser construídos como lili-tações da presente invenção, dado que são possíveis muitas variações da mesma sem abandonar o seu espírito e âmbito. EXEMPLO 1

Preparação do Complexo de Alumínio (III) do Éster do Ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico com (4-(2-hidroxietoxi)-dibenzoilmetano usando Diacetato de Alumínio.

Num frasco de 1000 ml, adicionam-se 3,5 gramas (0,0216 moles) de diacetato de alumínio (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a aproximadamente 500 ml de eta-nol absoluto e aquece-se até entrar em ebulição aproximadamente durante 10 minutos. Num frasco separado de50 0 ml-adicionam-se 20,0 gramas (0,038 moles) de Éster de Ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-etilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi) dibenzoilmetano a aproximadamente 100 ml de acetona e aquece-se até entrar em ebulição aproximadamente durante 10 mi nutos. A seguir, adicionam-se 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 11 % (peso/peso) à solução de acetona do agente de protecção solar e agita-se vigorosamente a mistura até estar miscível. A solução de protector solar é então lentamente adicionada à solução de diacetato de alumínio com agitação e reflui-se a mistura aproximadamente durante 10 minutos. A seguir, removem-se os solventes por = 39

65.494 Case 4536 evaporação rotativa para produzir o complexo de alumínio de protecção solar em bruto. Redissolve-se este complexo em bruto em aproximadamente 150 ml de acetato de etilo com aquecimento filtrando-se então por vácuo usando um funil de vidro de malha larga para remover quaisquer materiais não dissolvidos, os quais são lavados com acetato de etilo (aproximadamente 2 x 20 ml) (Alternativamente, podem usar--seoutros solventes adequados tais como clorofórmio, cloreto de metileno ou éter t-butilmetílico). Os filtrados mergulhados são extraídos a com água (aproximadamente 2x 100 ml), secam-se completamente de sulfato de sódio e e-vaporam-se por evaporação rotativa para produzir 0 complexo de alumínio de protecção solar como um sólido vítreo amarelo claro. Este sólido é adequado para incorporação numa composição de proteçcão solar.

Caracterização

Análise Elementar: 2,62 % de Alumínio

max = 320 nm’ A=0’^

(10 ppm em DMSO : Clorofórmio a 50:50) 1H RMN 8300 MHz, CDClg): 0,95 (m), 1,35(m), 1,80(m), 3,00(s), 3,25 (d), 4,30(t), 4,63(t), ;6,60(d), 6,95(d), 7,25(a)f 7,40(m), 7,90 (d), 8,10(d). 13C RMN (75,47 MHz, CDC13): 10,64, 13,94, 23,01, 23,91, 28,62, 30,61, 37,74, 39,38, 56,53, 62,20, = 40 = 1 5 15

Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65.494 Case 4536

66,32, 93,35, 110,4, 114,12, 115,90, 127,73, 128,05, 129,85, 131,12, 131,39, 138,87, 152,78, 161,61, 166,66, 183,87, 184,03.

Análise Espectral de Massa: Ião correspondente m/z = 1083 EXEMPLO 2

Preparação do Complexo de Alumínio (III) do Éster do Ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano usando Monoaceta-to de Alumínio.

Num frasco de 1000 ml, adicionam-se 33,75 gramas (0,240 moles) de monoacetato de alumínio (básico, estabilizado com ácido bórico: Aldrich Chemical Co. Milwaukee, WI) a aproximadamente 300 ml de etanol absoluto e aquece-se até entrar em ebulição durante aproximadamente 10 minutos. Num frasco separado de 500 ml, adicionam-se 182,4 gramas (0,343 moles) de Éster de Ácido 4-N,N-(2-e-tilhexil)metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi)diben-zoilmetano a aproximadamente durante 10 minutos. A seguir adiciona-se 8o ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 11 % (peso/peso) à solução de acetona do agente de protecção solar e agita-se vigorosamente a mistura até estar miscível. A solução d eprotector solar é então lentamente adicionada à solução de monoacetato de alumínio com agitação e reflui-se a mistura aproximadamente durante 10 minutos. A seguir, removem-se os solventes por evaporação rotativa para produzir o complexo de alumínio de protecção solar em bruto. Redissolve-se este complexo em bruto em aproximadamente 300 ml de acetato de etilo com aquecimento filtrando-se então por vácuo usando um funil de vidro malha 41 35 26 'cct/?93 "x. i larga para remover quaisquer materiais não dissolvidos, os quais são lavados com acetato de etilo (aproximadamente 2 x 50 ml). Os filtrados mergulhados são extraídos com magua, secam^se completamente de sulfato de sódio e evaporam-se por evaporação rotativa para produzir o complexo de alumínio de protecção solar como um sólido vítreo, amarelo claro. Este sólido é adequado para incorporação numa composição de protecção solar. 10 EXEMPLO 3

Preparação do Complexo de Alumínio (IIl) do Éster do Ãcido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano usando Diestearato de Alumínio.

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/00 65.494 Case 4536

Num frasco de 500 ml, adicionam-se 2,0 gramas (3,28 mmoles) de diestearato de alumínio (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) a 100 ml de benzoatos álcoois C12“^15 e a9uece-se a mistura a 90°C até estar dissolvida. A seguir, adieionam-se 2,0 gramas (3,78 mmoles) de éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano agitando para formar o complexo de alumínio de protecção solar. Esta solução de fase oleosa do complexo metálico de protecção solar é adequada para incorporação nu.ma composição em emulsão ou gel. (Outros solventes úteis nesta preparação incluem, a_l ternativamente, isosorbeto de dimetilo, neopentanoato de isodecilo e adipato de diisopropilo). EXEMPLO 4

Preparação do Complexo de Alumínio (III) do Éster do Ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi dibenzoilmetano usando Dioctanoa-to de Alumínio. 42 30 65.494 Case 4536 26.1 -s

Seguindo-se o procedimento do Exemplo 3, prepara-se este complexo de alumínio de protecção solar a partir de 1,0 grama de Dioctanoato de Alumínio (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI). A solução de fase oleosa resultando do complexo é adequada para incorporação numa composição em emulsão ou em gel. EXEMPLO 5

Preparação do complexo de Alumínio (III) do Éster do Ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano usando Monoacetato de Alumínio .

Seguindo-se o procedimento do Exemplo 2, prepara-se este complexo de alumínio de protecção solar usando 33,75 gramas (0,240 moles) de monoacetato de alumí nio e 166,36 gramas (0,343 mole) de éster do ácido 2-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico com 4-hidroxidibenzoil-metano. Obtêm-se um sólido amarelo claro adequado para in corpoação numa composição de protecção solar. EXEMPLO 6

Preparação do Complexo de alumínio (III) do Éster do Ácido 4-N,N-di-(2-etilhexil)-4iaminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano usando Monoacetato de Alumínio .

Seguindo-se o procedimento do Exemplo 2, prepara-se este complexo de alumínio de protecção solar usando 33,75 gramas (0,240 moles) de monoacetato de alumínio e 200,0 gramas (0,343 mole) de éster do ácido 4-N,N--di-(2-etilhexil)-4-aminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano. Obtém-se um sólido amarelo claro adequado para incorporação numa composiçaõ de protecção solar. = 43 = 65.494 Case 4536

1 5

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 EXEMPLO 7

Preparação do Complexo de Alumínio (III) do Éster do Ácido 4-N,N-di-(2-etilhexil)-4-aminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano usando Monoaceta-to de Alumínio.

Seguindo-se o procedimento do Exemplo 2, prepara-se este complexo de alumínio de protecção solar usando 33,75 gramas (0,240 moles) de monoacetato de alumí nio e 215,06 gramas (0,343 moles) de éster do ácido 4--N,N-di-(2-etilhexil)4-aminobenzóico com 4-(2-hidroxi-etoxi)-dibenzoilmetano. Obtém-se um sólido amarelo claro adequado para incorporação numa composição de protecção solar. EXEMPLO 8

Uma composição em gel à base de óleo contendo Complexo de Alumínio (III) de Éster do Ácido 4--N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxi-etoxi)dibenzoilmetano.

Adicionam-se 4,0 gramas do complexo de alumínio de protecção solar preparado no Exemplo 2 a 100 gramas de Benzoatos Álcoois C^ -jc aquecendo-se até 90°C. Arrefece-se a mistura até 80°C e adiciona-se 1 grama de glutamida de dibutilauroílo (disponível como Coa-Gulen GP-1 na Ajinomoto Co., Inc., Tóquio, Japão) para gelificar a mistura aquando do arrefecimento. Esta composição em gel é útil para aplicação tópica à pele para fornecer protecção contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta .

Alternativamente, podem-se preparar composições em gel análogas usando os outros complexos metálicos de protecção solar da presente invenção e usando ou- = 44 = 65.494

Case 4536 tros solventes tais como neopentanoato de isodecilo, adi-pato de diisopropilo e dimetilisosorbeto. EXEMPLO 9

Emulsão de protector solar preparada a-través de preparação in situ do Complexo de Alumínio (III) do Éster de Ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenz6ico com 4-(2-hidroxietóxi)- dibenzoilmetano. 10

Prepara-se uma composição em emulsão a partir dos seguintes ingredientes usando métodos padrão. 15

Ingrediente

Mod. 71 -20.000 e*. - 90/08

Percentagem (p/p)

Fase A Benzoatos Álcoois ^12-15 9,00 Estearato de Alumínio 1,00 Éster de ácido 4-N,N-(2-etil-hexil)metilamino benzóico com 4-(2-hidroxietoxi)-dibenzoilmetano 1,00 Fase B Neopentanoato de Isodecilo 3,00 Isohexadecano 2,00 DEA-Fosfato de Cetilo 1,80 Dimeticona 0,75 Ciclometicona 0,50 Octenilsuccinamato amido de alumínio 1,00 45 =

65.494 Case 4536 B(Cont.) Ingrediente Percentagem (p/p) Álcool Cetílico 1 ,40 Ácido Esteárico 1 ,00 Etilparabeno 0,15 Dióxido de titânio 0,50 Fase C Água 0 restente até 100 Polímero cruzado de Acrilatos/Acrilato de Alquilo C.jQ 0,075 Carbomer 951 0,050 Carbomer 954 0,050 Metilparábeno 0,30 Hexileno-glicol 0,50 Glicerol 1,0 Sal de dissódio de EDTA 0,05 Fase D Fragância 0,14 Fragância 0,21 Álcool Benzílico 0,30 Trietanolamina 0,175 Água 1,40 46 65.49^ Case 4536 f· · 26 n 15

Mod. 71 - 20.000 μ- - 90J08 20 25

Os ingredientes da fase A combinam-se e aquecem-se a 90°C arrefecendo-se depois para 80°C. A seguir adicionam-se os ingredientes da Fase B misturando a 80°C para formar a fase oleosa. Num outro vaso, combinam--se os ingredientes da Fase C e aquecem-se a 80°C. Adi-ciona-se então a fase oleosa a Fase C com homogeneização para formar uma emulsão. Arrefece-se a emulsão com agitação a 40°C. A seguir, combinam-se e ádicionam-se os ingredientes da Fase D à emulsão com mistura. Arrefece-se então a emulsão para a temperatura ambiente com agitação.

Esta composição em emulsão é útil para aplicação tópica à pele para proporcionar protecção contra os efeitos nocivos das radiações ultravioleta.

Alternativamente, prepara-se a emulsão de protecção solar anterior usando 0,50 gramas de dioctoa-to de alumínio em lugar do diestearato de alumínio. EXEMPLO 10

Emulsão de protector solar preparada com o Complexo de Alumínio (III) isolado do Éster do Ácido 4--N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxieto-xi)-dibenzoilmetano.

Prepara-se uma composição em emulsão a partir dos seguintes ingredientes usando métodos padrão. 30

Ingrediente Fase A

Percentagem (p/p) Éster de ácido 4-N,N-(2-etil-hexil)metilamino benzóico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoil metano (Preparado como no Exemplo 2) 6,00 35

Benzoatos Álcoois C^ 15 9,00 = 47 = . <v 1 5 10 15 65.494 Case 4536

/

Mod. 71 - 20.000 ex. - 5Ό/08 20

(Continuação)Ingrediente Fase A Neopentanoato de Isodecilo Isohexadecano DEA-Fosfato de Cetilo Diraeticona Cicl.ometicona Octenilsuccinamato amido de aluínio Álcool Cetílico Ácido Esteárico Etilparabeno Dióxido de titânio Fase B

Percentagem(p/p) 3,00 2,00 1 ,80 0,75 0,50 1,00 1,40 1,00 0,15 0,50 Água 0 restante Polímero cruzado de Acrilatos/Acrilato de até 100 Alquilo c-|q-30 0,075 Carbomer 951 0,050 Carbomer 954 0,050 Metilparabeno 0,30 Hexileno-glicol 0,50 Glicerol 1,0 Sal de dissódio de EDTA 0,050 48 10 15

Mo d. 71-20.000 ex. - 90/08 20 25 30 65.494 Case 4536

Fase C Fragância Fragância Álcool Benzílico Trietanolamina Água

24fBU?93 0,14 0,21 0,30 0,175 1,40

Os ingredientes da Fase A combinam-se e aquecem-se com mistura a 90°C, arrefecendo-se depois para 80°C. Num outro vaso, combinam-se e aquecem-se os ingredientes da Fase B com mistura a 80°C. Adiciona-se então a mistura da Fase A à mistura da Fase B com homogenização para formar a emulsão. Arrefece-se a emulsão com agitação a 40°C. A seguir, combinam-se a adicionam-se os ingredientes da Fase C à emulsão com mistura. Arrefece-se então a emulsão para a temepratura ambiente com agitação. Esta composição em emulsão é útil para aplicação tópica à pele para proporcionar protecção contra os efeitos nocivos da radiação ultravioleta. Alternativamente, preparam-se emulsões análogas usando outros complexos metálicos de protecção solar isolados da presente invenção. EXEMPLO 11 Emulsão de protecção solar preparada com o Complexo de Alumínio (III) isolado do Éster de Ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxieto-xi)-dibenzoilmetano. = 49 = 35 i ** i **

65.494 Case 4536 1

Ingrediente Fase A

Percentagem (p/p) 5 10

Isosteareth-20 3,00 Álcool Cetílico 1,50 Ácido Esteárico 1,50 Benzoatos Álcoois 0-)2-15 7,00 Isosorbeto de dimetilo 7,00 15

Mod. 71 - 20.000 ex. 90/03 20

Complexo de Alumínio do éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)- metilaminobenzóico com 4-(2- -hidroxietoxi)dibenzoilmetano (Preparado como no Exemplo 2) 6,00

Fase B Água o restante até 100 Metilcloroisotiazolinona (e) Metilisotiazolinona 0,100 25 0s ingredientes da fase A combinam-se e aquecem-se com agitação a 80°C para formar a fase de óleo. A seguir, combinam-se e aquecem-se os ingredientes da Fase B com agitação a 80UC, Adiciona-se então a Fase Â à Fase B com homogeneização para formar a emulsão a qual é então arrefecida para a temepratura ambiente com agitação.

Esta composição em emulsão é útil para aplicação tópica à pele para proporcionar protecção contra os efeitos nocivos das radiações ultravioletas. = 50 30 1 * ·+ *' 65.494 Case 4536

Alternativamente, preparam-se emulsões análogas usando outros complexos metálicos de protecção solar isolados da presente invenção.

Lisboa, 10 15

Mod. 7\ - 20.000 ex. -50/08 20 25

Por RICHARDSON-VICKS INC.

Aq*o'c C do Ffc-t- - Cortónú. - -.·. Conceiçêo, 3, L“-11Gt IfeiítM 51 35

Claims

'É.fpV.Í993..K 65.494 Case 4536

V -¥ */ 1 15 Mod. 71 -20.000 ex. - 90/08 20 DESCRIÇÃO RE IVINDICAÇ A0 = 1§ - Complexo de proteeção solar carac-terizado por possuir a estrutura de fórmula geral [ X - G - Z [m (M)n (L)p (A) [ X - G - Z ] é uma porção de proteeção solar em que (i) X é um cromóforo de absorção UVA com a estrutura geral:

(ii) Z é um cromóforo de absorção UVB selec cionado do grupo que consiste em: 25

1 65.494 Case 4536
26.FEY.1993

Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08

β σ e misturas dos mesmos, em que em todas as fórmulas precedentes, A é um substituinte seleccionado independentemente do grupo que consiste em R, -0R, -NR^, ou -S0_H; cada A é independentemente -0R 2 ou -BR?; cada A é independentemente -0R ^1 3 , ou -0„C-R ; cada A e independentemente ^ 1 ✓ -CN ou -COgR ; e cada R é independentemente = 2 = 1 5 10 15 Mod. 71 -20.000 ex. - 90/03 20 25 30 65.494 Case 4536 tf H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de car bono, (CH2CH20)q-H ou (CH2CH(CH2)0)^-H, onde q é um inteiro de 1 a cerca de 8; e cada R*' é independentemente alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono; e (iii) G é uma porção de ligação seleccionada ’ do grupo que consiste em (a) uma porção de ligação que liga as porções cromóforas X e Z por cova-lêncía numa molécula e que além disso separa as porções X e Z de tal modo que os sistemas de electrões das referidas porções não são directamente empararelhadas, ou (b) uma porção de ligação que é uma ligação química que une covalentemente as porções cromóforas X e Z de tal modo que os sistemas de electrões das porções X e Z são directamente emparelhados; (B) m é um inteiro seleccioando de 1, 2, 3 ou4; (C) M é um catião metálico, um catião de amó nio ou um catião de amónio substituído; (D) n é um inteiro seleccionado de 1, 2, 3 ou 4; (E) L é um ligante compreendendo uma porção porção orgânica ou inorgânica neutra ou 3 35

ϋ 65.494 Case 4536 negativamente carregada; e (F) p é um inteiro seleccionado de 0, 1, 2, 3 ou 4. 2^ - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o cromóforo A de absorção de UVA, X, ser H. < 3^ - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicçaão 2, caracterizado por o cromóforo de absorção de UVB, Z, ser seleccionado do grupo que consiste em: 0

NR2 ou 0

e misturas dos mesmos, onde cada R é seleccionado independentemente de H ou alquilo de cadeia linear ou ramificada 1 com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e A é seleccioando de -OCH^ ou -OCHgCH^. 4^ - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por cada R ser seleccionado independentemente de metilo ou 2-etilhexilo.

= -4 =
26.FEK Í99ã

15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 20 30 65.494 Case 4536 5^ - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a porção de ligação G ser seleccioanda do grupo que consiste em -0-, -NR- ou , onde e são inde pendentemente, seleccionados do grupo que consiste numa ligação única ou um átomo seleccionado do grupo de 0 ou NR; s é um inteiro igual a zero ou maior, t é um inteiro i-gual a zero ou maior, cada grupo R é independentemente seleccionado do grupo que consiste em Η, 0H, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a cerca de 20 átomos de carbono; e Re H' ou alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 a cerca de 20 átomos de carbono . 6^ - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a porção de ligação G ser seleccionada do grupo de porções que consiste em: -0- -NH- -nch3- -0-(-CH _) -0-, onde s 2 s -NH-(-CH„-) -NH, onde s 2 S -(-0-CH2CH2-)s-0-, onde -(-NH-CH2CH2-)s-NH, onde -(-0-CHo-CH-) -0-, onde 2 | 8 CH3 á um inteiro de 1 a cerca de 6; é um inteiro de 1 a cerca de 6 s é 1 ou 2; s é 1 ou 2; s é 1 ou 2; onde s é ou 2; -(NH-CH9-ÇH-) -NH, d | s CH 35 = '5 = 5 10 15 Mod. ?l -20.000 ex. - 90/08 25 65.494 Case 4536 -(-0-CH9CHC H-) -0- onde s é 1 ou 2; e c~ | ^ 5 OH misturas dos mesmos.

7^ - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindciação 6, caracterizado por a porção de ligação G ser -0- ou -0-(CH9-) -0-, em que s é ^ s uninteiro de 1 a 6. 8s - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a pcrçêb de ligação G ser -0- ou -00^0^3-. 8¾ - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a porção de protecção solar [X - G - Z] ser seleccionada do grupo que consiste em éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metil-aminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-di-(2-etilhexil)-4-aminobenzóieo com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-di-(2-etilhexil)4-aminobenzóico, com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-dimetilaminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-dimetilaminobenzóico com 4-(2-hi-droxietoxi)dibenzoilmetano, éster de ácido 4-metoxicinâ-ico com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4--metoxicinâmico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano e misturas dos mesmos. 10^ - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por M ser um catião metálico seleccioando do grupo que consiste em alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário, estrôncio, zircónio, titânio, estanho, berílio, gálio, índio, lantânio, magnésio, bismuto, cério, tório, niôbio, tántalo, antimónio, molibdénio, tungsté nio, lítio, sódio, potássio e misturas dos mesmos. " 6 " 65.494 Case 4536 tuu% 11i - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 10 caracterizado por 0 referido catião metálico ter uma valência de 1, 2, 3 ou 4. 12* - Complexo de proteçcão solar de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por 0 referido catião metálico ser seleccionado de alumínio, titânio, cobre, ferro, zinco e misturas dos mesmos. 13a - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o referido catião metálico ser alumínio com uma valência de 3+· 14a - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o referido ligante L, ser seleccionado do grupo de ligantes orgânicos que consistem em ácidos carboxílicos, ácidos dicarboxílicos e ácidos policarboxílicos e seus aniões; aminas, diaminas e poliaminas; álcoois, dióis e poli-óis e seus aniões; tióis, ditióis, e politióis e seus aniões; aminoácidos e seus aniões; ou o grupo dos ligantes inorgânicos que consiste em água e anião hidróxido, fluoreto cloreto, fosfato de hidrogénio, fosfato de dihidrogénio, sulfato, sulfato de hidrogénio, nitrato, sulfito, nitrito, borato, clorato, bromato, per-clorato, perbromato, difosfato, polifosfato, tiociana to e misturas dos mesmos. 15§ _ Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o referido ligante, L, ser seleccionado do grupo que consiste em água, anião hidróxido, ácidos carboxílicos, aniões de ácidos carboxílicos e misturas dos mesmos. 16§ - Complexo de protecção solar de = 7 = 65.494 Case 4536 i

acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o referido ácido carboxílico ou anião de ácido carboxílico ter cerca de 2 a cerca de 22 átomos de carbono. 5 17â - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicçaão 16, caracterizado por o referido ácido carboxílico ou anião de ácido carboxílico ser selec-cionado entre ácido acético ou anião acetato, ácido octa-nóico ou anião octanoato, ácido esteárico ou anião estea- 10 rato e misturas dos mesmos. 18§ - Complexo de proteçcão solar de acordo com a reivindicçaão 17, caracterizado por m ser um inteiro seleccionado entre 1, 2 ou 3, e n ser 1. Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 19- - Complexo de protecção solar de acordo com a reivindicçaão 18, caracterizado por m ser 2. 20 30 20£ - Complexo de protecção solar sele£ cionado do grupo que consiste em complexo de alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metil-aminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano, complexo de alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-di-(2-etilhexil)-4-aminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano, complexo de alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietil)dibenzoilmetano, complexo de alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-di-(2-etilhexil)-4-ami-nobenzóico com 4-(2-hidroxietóxi)-dibenzoilmetano, complexo de alumínio (III) de éster de ácido 4-N,N-dimetilami-nobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano, complexo de alumínio (III) de éster de ácido 4-N,Ν-dimetilaminobenzói^ co com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano, complexo de alumínio (III) de éster de ácido 4-metoxicinâmico com 4--hidroxidibenzoilmetano, complexo de alumínio (III) de

35

65.494 Case 4536 éster de ácido 4-metoxicinâmico com 4-(2-hidroxietoxi)--dibenzoilmetano, complexo de ferro (III) de éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico com 4-(2-hidroxietó-xi)dibenzoilmetano, complexo de cobre (II) de éster de áci do 4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico com 4-(2-hidro-xietoxDdibenzoilmetano, complexo de titânio (IV) de éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico com 4--(2-hidroxietóxi)dibenzoilmetano e misturas dos mesmos. 10 21 £ - Composição de protecção solar ca-racterizada por compreender: 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/0β 20 25 30 (a) de cerca de 0,1 % a cerca de 30 % de um ou mais complexos de protecção solar da reivindicação 1; (b) de cerca de 0 % a cerca de 20 % de um segundo protector solar ou mistura de pro-tectores solares seleccionados do grupo que consiste em £-metoxicinamato de 2--etilhexilo, N,N-dimetil-p-aminobenzoato de 2-etilhexilo, ácido p-aminobenzói-co, octocrilenõ, ácido 2-fenilbenzimido-zola-5-sulfónico, oxibenzona, salici-lato de homomentilo, salicilato de octilc solisobenzona, p-metoxicinamato de ami-lo, N,N-dimetil-p-aminobenzoato de ami-lo, metoxidibenzoilmetano de butilo, 4-isopropildibenzoilmetano , éster de ác^L do 4-N,N-(2-etilhexil)metilaminobenzóico de 2,4-hidroxidibenzofenona; éster de ácido N ,N-di-(2-etilhexil)-4-aminobenzói: co de 4-hidroxidibenzoilmetano; éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metilamino- 35 = 9 -

65.494 Case 4536 benzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano; éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)metil-aminobenzóico de 2-hidroxi-4-(2-hidroxi-etoxi)benzofenona; éster de ácido 4-N,N·· -(2-etilhexil)metilaminobenzóico de 4--(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano; éster de ácido N-N-di-(2-etilhexil)-4-amino-benzóico de 2-hidroxi-4-(2-hidroxietóxi) -benzofenona e éster de ácido N,N-di--(2-etilhexil)-4-aminobenzóico de 4-(2--hidroxietóxi)dibenzoilmetano, dióxido de titânio, óxido de zinco, óxido de ferro e misturas dos mesmos; e Mod. 71 - 20.000 tx. - 90/03 (c) um Veículo do agente de protecção solar farmaceuticamente aceitável. 22§ - Composição de protecção solar de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o refe rido veículo ser uma emulsão de óleo em água. 23^ - Composição de protecção solar de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o referido veículo ser uma emulsão de água em óleo. 24§ - Composição de protecção solar de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o referido veículo ser um óleo. 30 25^ - Composição de protecção solar de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o referido veículo ser uma loção ou um gel à base de água. 35 26ã - Composição de protecção solar = 10 =

Fafófe
65. W Case 4536 1 de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por o referido veículo ser um gel anidro. 27i - Processo para a preparação de um complexo de protecção solar caracterizado por compreender a combinação de um composto de protecção solar de fórmula geral [X - G - Z] com um sal num solvente adequa do, em que 10 (A) X é uma porção de absorção de UVA com a estrutura geral: 15 Mod. 71 - 20.000 Μ. - 90/08 20

(B) Z é uma porção de absorção de UVB seléc-cionada do grupo que consiste em:

25 30

0

ir 35
26. FEV. 1993 65.494 Case 4536

10 15 Mod. 71 -20.000 ex--90/08 20 25 30 35

e misturas dos mesmos, onde em todas as fórmulas precedentes, A é um substituinte selec-cionado independentemente do grupo que consiste em R, -0R, -NR^ ou -SO^, ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente acei-táveis; cada A é independentemente -0R ou NR?; cada A é independentemente -0R ou -OpC-R ; cada é independentemente -CN ou -002^ 5 e cada R e independentemente H, alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, (CH^CH^O) -H, ou (CH„CH(CH,)0) -H, 7 i. é. q 7 ά 3 q onde q é um inteiro de 1 a cerca de 8; e Ί cada R é independentemente alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono; (C) G I uma porção de ligação seleccionado do = 12 = 1 65.494 Case 4536 .26/FEV.Í993 5 10 15 grupo que consiste em (i) uma porço de ligação que liga as porções cromóforas X e Z por covalência numa molécula e que além disso separa as porções X e Z de tal modo que os sistemas de electrões das referidas porções não são directamente emparelhados, ou (ii) uma porção de ligação que é uma ligação química que liga covalentemente as porções cromóforas X e Z de tal modo que os sistemas de electrões das porções X e Z são directamente emparelhados; e Mod. 71 - 20.000 ex. -90/08 (D) o referido sal é seleccionado de entre sais de alumínio, zinco, cálcio, magnésio, cobre, ferro, bário, estrôncio, zircónio, titânio, estanho, berílio, gálio, índio, lantinio, magnésio, antimónio, bis muto, cério, tório, nióbio, tântalo, antimónio, molibdénio, tungsténio, lítio, sódio, potássio, amónio, amónio substituído ..'é, . mistura dos mesmos. 28^ - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o referido sal ser selec cionado de entre alumínio, titânio, cobre, ferro, zin co e misturas dos mesmos. 29§ - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por o referido sal ser um sal de alumínio. = 13 >

65.494 Case 4536 30§ _ Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por o referido sal de alumínio ser seleccionado do grupo que consiste em monoacetato de alumínio, ’ estearato de alumínio, diestearato de alumínio, octanoato de alumínio, etóxido de alumínio, iso-propóxido de alumínio e misturas dos mesmos. 31§ _ Processo de acordo com a reivin dicação 30, caracterizado por o referido sal de alumínio ser monoacetato de alumínio. 32§ - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o cromóforo A de absorção de UVA, X, ser H. 33- - Processo de acordo com.a reivindicação 32, caracterizado por o cromóforo de absorção de UVB, Z, ser seleccionado do grupo que consiste em:

ou 0

e misturas dos mesmos, onde cada R é seleccionado independentemente de H ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e A é se- = 14 = 10 Mod. 71 - 20.000 ex- - 90(08 20 25 30 24FEVJ993 1 /, r( 65.494 r/ Case 4536 leccionado de -OCH^ ou -OCHgCH^. 34i - Processo de acordo com a reivindicação 33> caracterizado por cada R ser seleccionado independentemente de metilo ou 2-etilhexilo.
351 - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por a porção de ligação G ser seleccionada do grupo que consiste em -0-, -NR- ou -(—W^-(—CR^9—) —) —W2—, onde cada e são, inde- pendentemente, seleccionados do grupo que consiste numa ligação única, ou um átomo seleccionado do grupo 0 ou NR; s é um inteiro maior ou igual a zero, t é um inteiro 2 igual a zero ou maior, cada grupo R é seleccionado independentemente do grupo que consiste em Η, 0H, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 a cerca de 20 átomos de carbono; e R é H ou alquilo de cadeia linear ou ramificada com cerca de 1 a cerca de 20 átomos de carbono.
362 - Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por a porção de ligação G ser seleccionada do grupo de porções que consiste em: -0- -NH- -nch3- -0-(-CHo-) -0-, onde s é um inteiro de 1 a cerca de 6; -NH-(-CH2-)g-NH-, onde s é um inteiro de 1 a cerca de 6; -(-0-CH2CH2-)g-0-, onde s é 1 ou 2; -(-NH-CH2CH2-)g-NH, onde s é 1 ou 2; -(-O-CH^-CH-) -0-, onde s é 1 ou 2; I s CH3 = 15 = 35 65.494 Case 4536
26.FEV. 1993 í/'> Mod. 71 - 20.000 ex. · 90/08 20 25 30 Λ -(-NH-CH.-CH-) -NH, onde s é 1 ou 2; C- j S 7 ch3 -(-O-CH-CHC^H-) -0-, onde s é 1 ou 2; e ^ j C- S OH misturas dos mesmos. 37a - Processo de acordo com a reivin dicação 36, caracterizado por a porção de ligação G ser -0- ou -0-(CH9-) -0-, onde s é um inteiro de 1 a cerca de 6. 38^ - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por a porção de ligação G ser -0- ou -0-CH2CH2-0-. 39^ - Processo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado por o composto de protecção solar [X - G - Z] ser seleccionado do grupo que consiste em éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-di--(2-etilhexil)-4-aminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-(2-etilhexil)-metilaminoben- zoico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-di-(2-etilhexil)-4-aminobenzóico com 4—(2— -hidroxietoxi)dibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N--dimetilaminobenzóico com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4-N,N-dimetilaminobenzóico com 4-(2-hidro-xietoxi)dibenzoilmetano, éster de ácido 4-metoxicinâ-mico com 4-hidroxidibenzoilmetano, éster de ácido 4--metoxicinâmico com 4-(2-hidroxietoxi)dibenzoilmetano e misturas dos mesmos. 40i - Processo de acordo com a rei-= 16 = 35

65,494 Case 4536 viridicação 39, caracterizado por o referido solvente ser seleccionado do grupo que consiste em água, acetona, acetato de etilo, éter t-butilmetílico, álcoois C^ , dióis, trióis, benzoato de álcoois ^12^15 * cloreto de metileno, isosorbeto de dimetilo, neopentanoato de isodecilo, adipato de diisopropilo e misturas dos mesmos. 41 § - Processo de acordo com a rei-vindicação 40, caracterizado por o referido composto de protecção solar se reagir primeiro com pelo menos úm equi^ valente de uma base seleccionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e misturas dos mesmos antes de se combinar com o sal. 15 Mod. 71 - 20.000 ex. - 90/08 42§ - Processo de acordo com a reivindicação 41 , caracterizado por compreender ainda um passo de isolamento e purificação. 20 43a _ Processo de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por o referido passo de isolamento e purificação ser executado por filtração e evaporação . 25 44§ - Processo de preparação de uma composição de protecção solar compreendendo os passos de (a) preparação de um complexo de protecção solar de acordo com o processo citado na reivindicçaão 28, e 35 “ '17 " 65.494 Case 4536 (b) adição do complexo de protecção solar resultante a um veículo farmaceutica-mente aceitável. Lisboa,
26.FEV.TO Por, RICHARDSON-VICKS, INC.

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