PT1014966E - Composição farmacêutica para o tratamento de disturbios neurológicos e neuropsiquiátricos. - Google Patents

Composição farmacêutica para o tratamento de disturbios neurológicos e neuropsiquiátricos. Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS NEUROLÓGICOS E NEUROPSIQUIÁTRICOS A presente invenção refere-se a uma classe de aminas substituídas, composições farmacêuticas e métodos para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. A transmissão sináptica é uma forma complexa de comunicação intracelular que envolve um conjunto considerável de estruturas especializadas tanto no neurónio pré- como pós-sináptico. Os transportadores de neurotransmissores de elevada afinidade são um destes compostos, localizados na terminação pré-sináptica e células gliais envolventes (Kanner e Schuldiner, CRC Criticai Reviews in Biochemistry, 22, 1032 (1987)). Os transportadores sequestram o neurotransmissor da sinapse, regulando assim a concentração do neurotransmissor na sinapse, assim como a duração da sua permanência, as quais em conjunto influenciam a magnitude da transmissão sináptica. Além disso, ao evitar a propagação do transmissor às sinapses vizinhas, os transportadores mantêm a fidelidade da transmissão sináptica. Por último, através da sequestração do transmissor libertado na terminação pré-sináptica, os transportadores permitem a reutilização do transmissor. O transporte de neurotransmissores está dependente do sódio extracelular e na diferença de voltagem através da membrana; sob condições de excitabilidade neuronial intensa, como, por exemplo, durante um ataque, os transportadores podem funcionar ao contrário, libertando o neurotransmissor de um modo não exocitótico independente de cálcio (Attwell et al., Neuron, 11, 401-407 (1993) ) . A modulação farmacológica de 1 transportadores de neurotransmissores proporciona deste modo um meio para a modificação da actividade sináptica, que proporciona uma terapia útil para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos. 0 aminoácido glicina é um importante neurotransmissor no sistema nervoso central dos mamiferos, funcionando tanto em sinapses inibitórias como excitatórias. Por sistema nervoso, pretende-se referir tanto as porções central e periférica do sistema nervoso. Estas funções distintas da glicina são mediadas por dois tipos de receptor diferentes, cada um dos quais está associado a uma classe diferente de transportador de glicina. As acções inibitórias da glicina são mediadas por receptores de glicina que são sensíveis à estricnina alcaloide, e são deste modo referidos como "sensíveis à estricnina". Tais receptores contêm um canal de cloro intrínseco que é aberto aquando da ligação da glicina ao receptor, através do aumento da condutância de cloro, aumentando assim o limite de excitabilidade de um potencial de acção. Os receptores de glicina sensíveis á estricnina são predominantemente encontrados na medula espinal e no tronco cerebral, e os agentes farmacológicos que aumentam a activação de tais receptores vão assim aumentar a neurotransmissão inibitória nestas regiões. A glicina actua na transmissão excitatória através da modulação das acções do glutamato, o neurotransmissor excitatória principal no sistema nervoso central. Ver Johnson e Archer, Nature, 325, 529-531 (1987); Fletcher et al. Glycine Transmission, (otterson e Storm-Mathisen, eds., 1990), pp. 193-219. Especificamente, a glicina é um co-agonista obrigatório à classe de receptores de glutamato que 2 são denominados receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). A activação de receptores N;DA aumenta a condutância de sódio e de cálcio, o que despolariza o neurónio, aumentando deste modo a probabilidade que excitação de um potencial de acção. Os receptores NMDA estão largamente distribuídos no cérebro, com uma densidade particularmente elevada no córtex cerebral e no hipocampo. Técnicas de clonagem molecular revelaram a existência, em cérebros de mamífero, de duas classes de transportadores de glicina, denominadas GlyT-1 e GlyT-2. GlyT-1 é predominantemente encontrada na parte frontal do cérebro e a sua distribuição corresponde à das vias glutamatérgicas e dos receptores NMDA (Smith, et al., Neuron, 8_, 927-935 (1992)). A clonagem molecular revelou ainda a existência de três variantes de GlyT-1, denominadas GlyT-la, GlyT-lb e GlyT-lc (Kim, et al., Molecular Pharmacology, 45, 608-617 (1994)), cada uma das quais apresenta uma distribuição única no cérebro e nos tecidos periféricos. Estas variantes surgem por "splicing" diferencial e utilização de exões, e diferem nas suas regiões N-terminais. Pelo contrário, GlyT-2 encontra-se predominantemente no tronco cerebral e na medula espinal, e a sua distribuição corresponde aproximadamente à dos receptores de glicina sensíveis à estricnina (Liu et al., J. Biological Chemistry, 268, 22802-22808 (1993); Jursky e Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1026-1033 (1995)). Estes dados são consistentes com visão de que, através da regulação dos níveis sinápticos de glicina, GlyT-1 e GlyT-1 influenciam, respectivamente, a actividade dos receptores NMDA e dos receptores de glicina sensíveis à estricnina. 3
Esperar-se-ia assim que os compostos que inibem ou activam os transportadores de glicina alterassem a função do receptor, e proporcionem benefícios terapêuticos numa variedade de doenças. Por exemplo, a inibição de GlyT-2 pode ser utilizada para diminuir a actividade de neurónios com receptores de glicina sensíveis à estricnina através do aumento dos niveis sinápticos de glicina, diminuindo assim a transmissão de informação associada a dor (ou seja, nociceptivo) na medula espinal, a qual já se mostrou ser mediada por estes receptores. Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989). Deste modo, o aumento da transmissão glicinérgica inibitória através de receptores de glicina sensíveis à estricnina na medula espinal pode ser utilizado para diminuir a hiperactividade muscular, o que é útil no tratamento de doenças ou estados associados ao aumento da contracção muscular, tais como espasticidade, mioclonus, e epilepsia (Truong et al., Movement Disorders, 3, 77-87 (1988) ; Becker, FASEB J., 4_, 2767-2774 (1990)). A espasticidade que pode ser tratada através da modulação dos receptores de glicina está associada com epilepsia, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, esclerose múltipla, lesões na medula espinal, distonia, e outros estados de doença e lesão do sistema nervoso.
Os receptores NMDA estão criticamente envolvidos na memória e na aprendizagem (Rison e Stanton, Neurosci. Biobehav. Ver., 19, 533-552 (1995); Danysz et al., Behavioral Pharmacol., 6, 455-474 (1995)); e ainda o decréscimo da função da neurotransmissão mediada por NMDA parece estar na base, ou contribuir para, os sintomas de esquizofrenia (Olney e Farber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996) .
Deste modo, agentes que inibam GlyT-1 e assim aumentem a 4 activação por glicina de receptores NMDA podem ser utilizados como novos agentes antipsicóticos e antidemenciais, e para tratar outras doenças nas quais os processos cognitivos vêm diminuídos, tais como distúrbios de défice de atenção e síndromas cerebrais orgânicos. Por outro lado, a sobre-activação dos receptores NMDA foi implicada em diversos estados de doença, em particular na morte neuronal associada com acidentes vasculares cerebrais e possivelmente doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer, demência de etilogia vascular, demência da SIDA, a doença de Huntington, a doença de Parkinson, a esclerose lateral amiotrófica ou outros estados nos quais ocorre a morte de células neuronais, tais como acidentes vasculares cerebrais ou traumatismos cranianos. Coyle e Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993); Lipton e Rosenberg, New Engl. J. of Medicina, 330, 613-622 (1993); Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988). Deste modo, agentes farmacológicos que aumentem a actividade de GlyT-1 resultarão na diminuição da activação pela glicina de receptores NMDA, cuja actividade pode ser utilizada para tratar estes estados de doença e outros relacionados. Do mesmo modo, fármacos que bloqueiam directamente o local da glicina nos receptores NMDA podem ser utilizados para tratar estes estados de doença e outros relacionados.
RESUMO DA INVENÇÃO
Na presente invenção, identificou-se uma classe de compostos que inibe o transporte de glicina através dos transportadores GlyT-1 ou GlyT-2, ou são precursores, tais como pro-fármacos, de compostos que inibem o referido transporte, ou são intermediários sintéticos para a preparação de compostos que 5 inibem o referido transporte. Deste modo, a invenção proporciona uma classe de compostos de fórmula:
\ .. H*
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual: (D X é azoto ou carbono, e R2 não está presente quando X é azoto; (2) R2 (a) é hidrogénio, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, alcanoilo (C2-C7), aminocarbonilo, alquilo (C1-C6) aminocarbonilo ou dialquilo (C1-C6) aminocarbonilo em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, (b) compreende (em que RI não é aminoetileno, -0-R8 ou -S-R8*) hidróxi, fluoro, cloro, bromo ou alcanoiloxi (C2-C7), (c) forma uma ligação dupla com um átomo de carbono ou azoto adjacente de um de R1, Rxb ou Ryb, ou (d) é R2a ligado por R2b a X, ou (e) etileno que forma uma terceira estrutura em ponte apresentada em (2bii) (b) (i) ; (21) Rx é Rxa ligado por Rxb a X; (211) Ry é Rya ligado por Ryb a X; (2LÍÍ) Rxa, Rya e R2a são independentemente Ar que é arilo ou heteroarilo, adamantilo ou um anel não aromático de 5 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, nos quais pelo menos um de Rxa, Rya e R2a é fenilo, e em que: (a) arilo é fenilo ou naftilo, 6 (b) heteroarilo compreende um anel de cinco membros, um anel de seis membros, um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros, um anel de cinco membros fundido a um anel de seis membros, ou um anel de seis membros fundido a um anel de seis membros, em que o heteroarilo é aromático e contém heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, sendo os átomos restantes de carbono, (c) cada um de Rxa, Rya e R2a pode ser substituído ou independentemente substituído com um de Rq, Rr0- ou RsS, em que cada um de Rq, Rr ou Rs são independentemente Ar, adamantilo ou um anel não aromático de 5 a 7 membros tal como estas estruturas estão definidas para Rxa, e (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr ou Rs podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, adamantilo, alquilo (C1-C12), alcenilo (C2-C12), amino, alquilamino (C1-C6), dialquilamino em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C2-C7), alcanoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ter hidrogénio substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amidino que pode ser independentemente substituído com até três grupos alquilo (C1-C6), ou metilenodioxi ou etilenodioxi com os dois oxigénios ligados em posições adjacentes na estrutura em anel do arilo ou do heteroarilo, os quais podem ser substituídos com até dois alquilo (C1-C6) independentes, em que: (i.) as substituições de Rxa, Rya e R2a podem ser combinadas de modo a formar uma segunda ponte entre Rxa, Rya e R2a 7 compreendendo (1) alquilo (C1-C2) ou alcenilo (C2) , o qual pode ser independentemente substituído com um ou mais alquilo (C1-C6) ou por R2, em que R2 é etileno de modo a formar uma terceira estrutura em ponte, (2) enxofre, (3) oxigénio, (4) amino, que pode ter hidrogénio substituído por um alquilo (C1-C6) , (5) carbonilo, (6) -CH2C(=0)-, que pode ter substituição de hidrogénio por até dois alquilo (C1-C6) independentes, (7) -C(=0)-0-, (8) -CH2-0-, que pode ter substituição de hidrogénio por até dois alquilo (C1-C6) independentes, (9) -(=0)N(R24), em que R24 é hidrogénio ou alquilo (C1-C6), (10) -CH2-NH-, que pode ter substituição de hidrogénio por até três alquilo (C1-C6) independentes, ou (11) -CH=N, que pode ter substituição de hidrogénio por alquilo (C1-C6) , ou em que dois de Rxa, Rya e R2a podem ser directamente ligados por uma ligação simples; (2iv) Rxbe R2b são independentemente uma ligação simples ou alquileno (C1-C2); (2V) Ryb é uma ligação simples, oxo, alquileno (C1-C2), etenileno ou -CH= (em que a ligação dupla é feita com X) , tio, metilenoxi ou metilenotio, ou qualquer -N(R6) ou -CH2-N(R6*)-, em que R6 e R6* são hidrogénio ou alquilo (C1-C6) , em que quando X é azoto X não está ligado a qualquer outro heteroátomo; (3) R1 compreende; um grupo alifático de cadeia linear (C2-C3) ; em que X é carbono, =N-0- (etileno) , em que a ligação dupla desemparelhada está ligada a X, em que X é carbono e Ryb não inclui um heteroátomo ligado a X, -0-R8 ou -S-R8* em que R8 ou R8* é um etileno ou etenileno e 0 ou S está ligado a X, em que X é carbono e Ryb não inclui um heteroátomo ligado a X; aminoetileno em que o amino está ligado a X; em que R1 pode ser substituído com até um hidroxi, até um alcoxi (C1-C6) ou até um alcanoiloxi (C2-C7), com até dois alquilo (C1-C6) independentes, com até um oxo, até um alquilideno (C1-C6), com a ressalva de que os substituintes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi ou oxo não estão liqados a um carbono que esteja ligado a um azoto ou a um oxigénio; em que os substituintes alquilo ou alquilideno de R1 podem estar ligados de modo a formar um anel não aromático de 3 a 7 membros; e em que se X é azoto, X está ligado a R1 através de uma ligação simples e o carbono terminal de R1 que liga R1 a N é saturado; (4) R3 é hidrogénio, alquilo (C1-C6), ou fenilo ou fenilalquilo em que alquilo é Cl a C6 e ambos fenilos podem ser substituídos com os mesmos substituintes definidos acima para o arilo ou heteroarilo de Rxa; (5) e R4 e R4* são hidrogénio; (6) R5 é (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO) SR16, (S02) NR17R18, (PO) (OR19) (OR20) , (CR22) (OR23) (OR24) , CN ou tetrazol-5-il, em que (a) R , R , R , R , R , R , R eR sao independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C8) que pode incluir um cicloalquilo (C3-C8), em que o carbono ligado ao oxigénio de R15 ou ao enxofre de R16 não tem mais do que uma ramificação secundária e, hidroxialquilo (C2-C6), aminoalquilo em que o alquilo é C2 a C6 e o amino pode ser substituído por até dois alquilos (C1-C6) independentes, alquilo-Ar em que o alquilo é C1-C6 ou Ar, (b) R22 é hidrogénio ou OR25 e (c) R23, R24 e R25 são alquilo (C1-C6) , fenilo, benzilo, acetilo ou, quando R e hidrogénio, os alquilos de R23, R24 e R25 são alquilo (C1-C6) , fenilo, benzilo, acetilo ou, quando R22 é hidrogénio, os alquilos de R23 e R24 podem ser combinados de modo a incluir 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxano: 9 j. 1 ·η13 ·η14 η15 η16 η17 D18 D19 D20
em que os grupos Ar de R , R , R , R , R , R , R ou R podem ser substituídos com substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, alquilo (C1-C6), alcenilo (C2-C6), alquilamina (C1-C6), dialquilamina na qual cada alquilo é independentemente Cl a C6, amino, alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C2-C7), alconoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ser N-substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amindino que pode ser substituído com até três alquilo (Cl-C6) , ou metilenodioxi ou etilenodioxi com os dois oxigénios ligados a posições adjacentes na estrutura em anel de arilo ou heteroarilo, metilenodioxi ou etilenodioxi estes que podem ser substituídos com até dois alquilo (C1-C6) independentes; em que R13 e R14 em conjunto com o azoto podem formar um membro de 5 a 7 membros que pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio e enxofre; e em que as seguintes ressalvas se aplicam: se R15 for hidrogénio e R1 for propileno, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) tanto Rx como RY não são p-fluorofenilo, (2) um dos Rx e RY inclui um heteroarilo, (3) RY é Ar-alquilo (C1-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*)-, (4) R2 é R2aR2b-, (5) R2 não é hidrogénio, ou (6) R3 não é hidrogénio; se R15 for hidrogénio e R1 for etileno ou X-R1 for prop-1-enileno, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) um dos Rx e Ry inclui um heteroarilo, (3) Ry é Ar-alquilo (C1-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, 10
Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*)(4) R2 é R2aR2b_^ (5) r.2 não é hidrogénio, ou (6) R3 não é hidrogénio; se R5 for C(0)NR13R14, em que R13 e R14 são hidrogénio, alquilo (C1-C8), fenilo ou fenilo substituído, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) um dos Rx e Ry inclui um heteroarilo, (3) RY é Ar-alquilo (Cl-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R6) - ou Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 é R2aR2b-, (5) r2 não é hidrogénio, ou (6) R3 não é hidrogénio, ou (7) R1 não é etileno; onde R2 é fenilo ou p-metilfenilo, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) os arilos de Rx e Ry não são substituídos por p-metilfenilo ou p-metoxifenilo, (2) um arilo de pelo menos um de Rx e RY é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (3) um dos Rx e RY inclui um heteroarilo, (4) Ry é Ar-alquilo (C1-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*) -, ou (5) R1 não é aminoetileno, OR8 ou SR8*; onde R2a é p-metoxifenilo, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um Ar de pelo menos um de Rx e RY é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) RY é Ar-alquilo (C1-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R6) - ou Ar-CH2-N (R6*)-, ou (3) R1 não é OR8 ou SR8*.
Numa realização preferida, a invenção refere-se a um composto com a seguinte fórmula: 11 R*
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual: (1) c* é um carbono substituído; (2) R2 (a) é hidrogénio, alquil (C1-C6) , alcoxi (C1-C6), ciano, alcanoil (C2-C7), aminocarbonil, alquil (C1-C6) aminocarbonil ou dialquil (C1-C6) aminocarbonil em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, (b) compreende (em que RI não é aminoetileno, -0-R8 ou -S-R8*) hidróxi, fluoro, cloro, bromo ou alcanoiloxi (C2-C7), (c) forma uma ligação dupla com um átomo de carbono ou azoto adjacente de um de R1, Rxb ou Ryb, ou (d) é R2a ligado por R2b a C*, ou (e) etileno que forma uma terceira estrutura em ponte apresentada em (2111) (b) (i) ; (21) Rx é Rxa ligado por Rxb a C*; (211) Ry é Rya ligado por Ryb a C*; (2111) Rxa, Rya e R2a são independentemente Ar, que é fenilo ou naftilo, ou um anel não aromático de 5 a 7 membros contendo 0 heteroátomos, em que: (a) cada um de Rxa, Rya e R2a pode ser independentemente substituído com um de Rq, Rr0- ou RsS, em que cada um de Rq, Rr ou Rs são independentemente Ar, ou adamantilo, e (b) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr ou Rs podem ser substituídos ou adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, 12 nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, alquilo (C1-C12), alcenilo (C2-C12), amino, alquilamino (C1-C6), dialquilamino em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C2-C7), alcanoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ter hidrogénio substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), ou amidino que pode ser independentemente substituído com até três grupos alquilo (C1-C6), em que: (i.) as substituições de Rxa e Rya podem ser combinadas de modo a formar uma segunda ponte entre Rxa e Rya compreendendo (1) metileno ou etileno, em que metileno ou etileno pode ser substituído com um R2 em R2 é etileno de modo a formar uma terceira estrutura em ponte, ou (2) -CH=CH- ou em que Rxa e Rya pode ser directamente ligado por uma ligação simples; (21V) Rxb e R2b são independentemente uma ligação simples ou alquileno (C1-C2); (2V) Ryb é uma ligação simples, oxa, alquileno (C1-C2) , etenileno ou -CH= (em que a ligação dupla é feita com C*) , tio, metilenoxi ou metilenotio, ou então -N(R6) ou -CH2-N(R6*)-, em que R6 e R6* são hidrogénio ou alquilo (C1-C6) ; (3) R1 compreende; um grupo alifático de cadeia linear (C2-C3) ; =N-0-(etileno), em que a ligação dupla desemparelhada está ligada a C*, -0-R8 ou -S-R8 em que R8 ou R8* é um etileno ou etenileno e 0 ou S está ligado a C*; aminoetileno em que o amino está ligado a C*; em que R1 pode ser substituído com até um hidroxi, até um alcoxi (C1-C6) ou até um alcanoiloxi (C2-C7), com até dois alquilo (C1-C6) independentes, com até um oxo, até um alquilideno (C1-C6), com a ressalva de que os substituintes 13 hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi ou oxo não estão ligados a um carbono que esteja ligado a um azoto ou a um oxigénio; e em que os substituintes alquilo ou alquilideno de R1 podem estar ligados de modo a formar um anel não aromático de 3 a 7 membros; (4) R3 (a) é hidrogénio, alquilo (C1-C6), ou fenilo ou fenilalquilo em que alquilo é Cl a C6 e o fenilo ou fenilo de fenilalquilo podem ser substituídos com os mesmos substituintes definidos acima para o fenilo de Rxa, (b) é R12C (Rxx) (Ryy) (R11), em que R12 está ligado a N, Rxx é independentemente o mesmo que Rx, RYY é independentemente o mesmo que RY, R11, é independentemente o mesmo que R2 e R12 é independentemente o mesmo que R ; (5) R4 e R4* são independentemente hidrogénio ou alquilo (Cl-C6) , ou um de R4 e R4* podem ser hidroxialquilo (C1-C6) ; e (6) R5 é (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (S02) NR17R18, (PO) (OR19) (OR20), (CR22) (OR23) (OR24) , CN ou tetrazol-5-il, em que (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C8) que pode incluir um cicloalquilo (C3-C8), em que o carbono ligado ao oxigénio de R15 ou ao enxofre de R16 não tem mais do que uma ramificação secundária e, hidroxialquilo (C2-C6), aminoalquilo em que o alquilo é C2 a C6 e o amino pode ser substituído por até dois alquilos (C1-C6) independentes, alquilo-Ar em que o alquilo é C1-C6 ou Ar, (b) R e hidrogénio ou OR25 e R23, R24 e R25 são independentemente alquilo (C1-C6), fenilo, benzilo, acetilo ou, os alquilos de R23 e R24 podem ser combinados de modo a incluir 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxano: em que os grupos fenilo ou naftilo de R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ou R20 podem ser substituídos com substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, 14 nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, alquilo (C1-C6), alcenilo (C2-C6), alquilamina (C1-C6) , dialquilamina na qual cada alquilo é independentemente Cl a C6, amino, alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C2-C7), alconoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ser N-substituido com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amindino que pode ser substituído com até três alquilo (C1-C6); em que R13 e R14 em conjunto com o azoto podem formar um membro de 5 a 7; e em que ainda se aplicam as seguintes ressalvas: se R15 for hidrogénio e R1 for propileno, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) tanto Rx como Ry não são p-fluorofenilo, (2) RY é Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*) -, (3) R2 é R2aR2b-, (4) R2 não é hidrogénio, ou (5) R3 não é hidrogénio; se R15 for hidrogénio e R1 for etileno ou C*-R3 for prop-1-enileno, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e RY é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) Ry é Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*) -, (3) R2 é R2aR2b-, (4) R2 não é hidrogénio, ou (5) R3 não é hidrogénio; se R5 for C(0)NR13R14, em que R13 e R14 são hidrogénio, alquilo (C1-C8), fenilo ou fenilo substituído, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e RY é substituído por um radical diferente de hidrogénio, fluoro, cloro, ou bromo, (2) Ry é Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*) -, (3) 15 R2 é R2aR2b , (4) R2 não é hidrogénio, (5) R3 não é hidrogénio, ou (6) R1 não é etileno; se R2a é fenilo ou p-metilfenilo, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) os arilos de Rx e RY não são substituídos por p-metilfenilo ou p-metoxifenilo, (2) um arilo de pelo menos um de Rx e RY é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (3) RY é Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar- metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*) -, ou (5) R1 não é aminoetileno, OR8 ou SR8*; se R2a é p-metoxifenilo, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um Ar de pelo menos um de Rx e RY é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) RY é Ar-alquilo (Cl — C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R6) - ou Ar-CH2-N(R6*)-, ou (3) R1 não é OR8 ou SR8*.
Numa outra realização preferida, (A) pelo menos um de Rxa, Rya, R2a ^ substituído por fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, alquilo (C3-C8) , (B) R3 é hidrogénio, alquilo (C1-C6) , ou fenilo ou fenilalquilo em que o alquilo é Cl a C6 e qualquer destes fenilos pode ser substituído com os mesmos substituintes definidos acima para o arilo ou heteroario de Rxa ou (C) as estruturas em anel de Rxa, Rya e R2a, incluindo os seus substituintes, incluem de outro modo pelo menos duas estruturas em anel aromático que em conjunto incluem de 15 a 20 átomos no anel.
Numa outra realização preferida, pelo menos um de Rxa, Rya, R2a é substituído por fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, ou alquilo (C3-C8) 16
Numa outra realização preferida, pelo menos um de Rxa, Rya, R2a é substituído por Rq, Rr0-, ou RsS-.
Numa outra realização preferida, Ryb é oxi, metilenoxi, tio ou metilenotio.
Numa outra realização preferida, Ryb é oxi ou tio.
Numa outra realização preferida, R5 é (CO)NR13R14, (CO) OR15 ou (CO) SR16.
Numa outra realização preferida, R15 é alquilo (C2-C6), hidroxialquilo (C2-C4), fenilo, fenilalquilo em que alquilo é C1-C3, ou aminoalquilo em que alquilo é C2-C6 e o amino pode ser substituído com até dois alquilo (C1-C3), em que o fenilo ou o fenilo de fenilalquilo pode ser substituído. R15 é preferentemente hidrogénio.
Numa outra realização preferida, R4 é hidrogénio, metilo ou hidroximetilo e R4* é hidrogénio.
Numa outra realização preferida, pelo menos um Rxa, Rya, R2a é um heteroarilo compreendendo diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiolilo, diazinilo, triazinilo, benzoazolilo, benzodiazolilo, benzotioazolilo; benzoxazolilo, benzoxolilo, benzotiolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzodiazinilo, benzotriazinilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo ou pirimidilo.
Preferentemente, RI é -0-R8 ou -S-R8*. 17
Numa outra realização preferida, a referida segunda ponte entre dois de Rxa, Rya e R2a é L, e satisfaz a seguinte fórmula:
em que A e B são grupos arilo ou heteroarilo de Rxa e Rya, respectivamente.
Preferentemente, Rxa-Rxb-, Rya-Ryb- e X de:
em que Y é um carbono ligado a R1 através de uma ligação simples ou dupla ou um azoto que é ligado a R e em que R ou (i.) completa uma ligação simples que liga dois anéis arilo ou heteroarilo de Rx e Ry, (ii.) é alquileno ou alcenileno (C1-C2), (iii.) é enxofre ou (iv.) é oxigénio, e em que Rx e RY pode ser substituido tal como apresentado acima.
Numa outra realização preferida, R21 é CH2CH2 ou CH=CH.
Numa outra realização preferida, em que a substituição alquilenodioxi de Rxa, Rya ou R2a é como se segue: 18
em que o alquilenodioxi pode ser substituído com até dois alquilo (C1-C3) independentes.
Numa outra realização preferida, Rxa e Rya em conjunto podem ser substituídos por até seis substituintes, R2a, Rq, Rr e Rs podem ser cada um substituídos com até 3 substituintes, e em que a presença de cada um de Rq, Rr ou Rs é considerado uma substituição da respectiva estrutura em anel de Rxa, Rya e R2a. o
Preferentemente, um fenilo de R é substituído com até três substituintes.
Numa outra realização preferida, o arilo, heteroarilo, arilo ou arilalquilo ou o heteroarilo de heteroarilalquilo de R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ou R20 é substituído por até três substituintes.
Preferentemente, o composto tal como definido acima é um enantiómero opticamente puro.
Numa outra realização preferida, (1) R2 é hidrogénio, (2) Rxa e Rya são ambos fenilo e pelo menos um de Rxa e Rya é substituído com um de fenilo, fenoxi, ou feniltio, (3) Rxb é uma ligação simples e Ryb é uma ligação simples ou oxa, e 19 são (4) R5 é (CO)NR13R14 ou (CO)OR15, em que R13, R14 e R15 independentemente hidrogénio; alquilo (C1-C8) que pode incluir um cicloalquilo (C3-C8), em que o carbono ligado ao oxigénio de OR15 não tem mais do que uma ramificação secundária; hidroxialquilo (C2-C6) ou aminoalquilo em que o alquilo é C2 a C6 e o amino pode ser substituído por até dois alquilos (C1-C6) ou fenilalquilos independentes, em que o alquilo é C1-C6 e o fenilo pode ser substituído por substituintes seleccionados do grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, alquilo (C1-C6), alcenilo (C2-C6) , alquilamina (C1-C6), dialquilamina na qual cada alquilo é independentemente Cl a C6, amino, alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C2-C7), alconoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ser N-substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amindino que pode ser substituído com até três alquilo (C1-C6). A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica que compreende o composto como representado acima e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Na composição farmacêutica, o composto da reivindicação 1 ou 2 está presente numa quantidade eficaz para: (1) o tratamento ou a prevenção da esquizofrenia, (2) o aumento do efeito do tratamento ou da prevenção da demência, (3) o tratamento ou a prevenção da epilepsia, (4) o tratamento ou a prevenção da espasticidade, (5) o tratamento ou a prevenção de espasmos musculares, 20 (6) o tratamento ou a prevenção da dor, (7) a prevenção da morte da célula neural após um acidente vascular cerebral, (8) a prevenção da morte da célula neural num animal que sofra de uma doença neurodegenerativa, (9) o tratamento ou a prevenção de distúrbios de humor, (10) a melhoria da memória ou da aprendizagem, ou (11) o tratamento ou a prevenção de distúrbios de aprendizagem. A invenção também contempla a utilização de um composto de fórmula:
fí* R' Â* ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: (1) X é azoto ou carbono, e R2 não está presente quando X é azoto; (2) R2 (a) é hidrogénio, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, alcanoilo (C2-C7), aminocarbonilo, alquilo (C1-C6) aminocarbonilo ou dialquilo (C1-C6) aminocarbonilo em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, (b) compreende (em que RI não é aminoetileno, -O-R8 ou -S-R8*) hidróxi, fluoro, cloro, bromo ou alcanoiloxi (C2-C7), (c) forma uma ligação dupla com um átomo de carbono ou azoto adjacente de um de R1, Rxb ou Ryb, ou (d) é R2a ligado por R2b a X, ou (e) etileno que 21 forma uma terceira estrutura em ponte apresentada em (2111) (b) (i) ; (21) Rx é Rxa ligado por Rxb a X; (211) Ry é Rya ligado por Ryb a X; (2111) Rxa, Rya e R2a são independentemente Ar que é arilo ou heteroarilo, adamantilo ou um anel não aromático de 5 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, nos quais pelo menos um de Rxa, Rya e R2a é fenilo, e em que: (a) arilo é fenilo ou naftilo, (b) heteroarilo compreende um anel de cinco membros, um anel de seis membros, um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros, um anel de cinco membros fundido a um anel de seis membros, ou um anel de seis membros fundido a um anel de seis membros, em que o heteroarilo é aromático e contém heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, sendo os átomos restantes de carbono, (c) cada um de Rxa, Rya e R2a pode ser substituído ou independentemente substituído com um de Rq, Rr0- ou RsS, em que cada um de Rq, Rr ou Rs são independentemente Ar, adamantilo ou um anel não aromático de 5 a 7 membros tal como estas estruturas estão definidas para Rxa, e (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr ou Rs podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, adamantilo, alquilo (C1-C12), alcenilo (C2-C12), amino, alquilamino (C1-C6), dialquilamino em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C2-C7), alcanoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, 22 alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ter hidrogénio substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6) , amidino que pode ser independentemente substituído com até três grupos alquilo (C1-C6), ou metilenodioxi ou etilenodioxi com os dois oxigénios ligados em posições adjacentes na estrutura em anel do arilo ou do heteroarilo, os quais podem ser substituídos com até dois alquilo (C1-C6) independentes, em que: (i.) as substituições de Rxa, Rya e R2a podem ser combinadas de modo a formar uma segunda ponte entre Rxa, Rya e R2a compreendendo (1) alquilo (C1-C2) ou alcenilo (C2), o qual pode ser independentemente substituído com um ou mais alquilo (C1-C6) ou por R2, em que R2 é etileno de modo a formar uma terceira estrutura em ponte, (2) enxofre, (3) oxigénio, (4) amino, que pode ter hidrogénio substituído por um alquilo (C1-C6) , (5) carbonilo, (6) -CH2C(=0)-, que pode ter substituição de hidrogénio por até dois alquilo (C1-C6) independentes, (7) -C(=0)-0-, (8) -CH2-O-, que pode ter substituição de hidrogénio por até dois alquilo (C1-C6) independentes, (9) -(=0)N(R24), em que R24 é hidrogénio ou alquilo (C1-C6) , (10) -CH2-NH-, que pode ter substituição de hidrogénio por até três alquilo (C1-C6) independentes, ou (11) -CH=N, que pode ter substituição de hidrogénio por alquilo (C1-C6) , ou em que dois de Rxa, Rya e R2a podem ser directamente ligados por uma ligação simples; (2lv) Rxbe R2b são independentemente uma ligação simples ou alquileno (C1-C2); (2V) Ryb é uma ligação simples, oxo, alquileno (C1-C2), etenileno ou -CH= (em que a ligação dupla é feita com X) , tio, metilenoxi ou metilenotio, ou qualquer -N(R6) ou -CH2-N(R6*)-, em que R6 e R6* são hidrogénio ou alquilo (C1-C6) , em 23 que quando X é azoto X não está ligado a qualquer outro heteroátomo; (3) R1 compreende; um grupo alifático de cadeia linear (C2- C3) ; em que X é carbono, =N-0- (etileno) , em que a ligação dupla desemparelhada está ligada a X; (em que X é carbono e Ryb não inclui um heteroátomo ligado a X), -0-R8 ou -S-R8 em que R8 ou R8* é um etileno ou etenileno e 0 ou S está ligado a X; (em que X é carbono e Ryb não inclui um heteroátomo ligado a X), aminoetileno em que o amino está ligado a X; em que R1 pode ser substituído com até um hidroxi, até um alcoxi (C1-C6) ou até um alcanoiloxi (C2-C7), com até dois alquilo (C1-C6) independentes, com até um oxo, até um alquilideno (C1-C6), com a ressalva de que os substituintes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi ou oxo não estão ligados a um carbono que esteja ligado a um azoto ou a um oxigénio; em que os substituintes alquilo ou alquilideno de R1 podem estar ligados de modo a formar um anel não aromático de 3 a 7 membros; e em que se X é azoto, X está ligado a R1 através de uma ligação simples e o carbono terminal de R1 que liga R1 a N é saturado; (4) R3 é hidrogénio, alquilo (C1-C6), ou fenilo ou fenilalquilo em que alquilo é Cl a C6 e ambos fenilos podem ser substituídos com os mesmos substituintes definidos acima para o arilo ou heteroarilo de Rxa. (5) R4 e R4* são hidrogénio; (6) R5 é (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO) SR16, (S02) NR17R18, (PO) (OR19) (OR20) , (CR22) (OR23) (OR24) , CN ou tetrazol-5-il, em que (a) R , R , R , R , R , R , R eR sao independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C8) que pode incluir um cicloalquilo (C3-C8), em que o carbono ligado ao oxigénio de R15 ou ao enxofre de R16 não tem mais do que uma 24 ramificação secundária e, hidroxialquilo (C2-C6), aminoalquilo em que o alquilo é C2 a C6 e o amino pode ser substituído por até dois alquilos (C1-C6) independentes, alquilo-Ar em que o alquilo é C1-C6 ou Ar, (b) R22 é hidrogénio ou OR25 e (c) R23, R24 e R25 são alquilo (C1-C6) , fenilo, benzilo, acetilo ou, quando R22 é hidrogénio, os alquilos de R23, R24 e R25 são alquilo (C1-C6) , fenilo, benzilo, acetilo ou, quando R22 é hidrogénio, os alquilos de R23 e R24 podem ser combinados de modo a incluir 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxano: em que os grupos Ar de R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ou R20 podem ser substituídos com substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, alquilo (C1-C6), alcenilo (C2-C6), alquilamina (C1-C6), dialquilamina na qual cada alquilo é independentemente Cl a C6, amino, alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C2-C7), alconoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ser N-substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amindino que pode ser substituído com até três alquilo (Cl-C6) , ou metilenodioxi ou etilenodioxi com os dois oxigénios ligados a posições adjacentes na estrutura em anel de arilo ou heteroarilo, metilenodioxi ou etilenodioxi estes que podem ser substituídos com até dois alquilo (C1-C6) independentes; em que R13 e R14 em conjunto com o azoto podem formar um membro de 5 a 7 membros que pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio e enxofre; para o fabrico de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia, (2) para o tratamento ou a prevenção da demência, (3) para o tratamento ou a prevenção da epilepsia, 25 (4) para o tratamento ou a prevenção da espasticidade, (5) para o tratamento ou a prevenção de espasmos musculares, (6) para o tratamento ou a prevenção da dor, (7) para a prevenção da morte da célula neural após um acidente vascular cerebral, (8) para a prevenção da morte da célula neural num animal que sofra de uma doença neurodegenerativa, (9) para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de humor, (10) para a melhoria da memória ou da aprendizagem, ou (11) para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de aprendizagem.
Preferentemente, (A) pelo menos um de Rxa, Rya, R2a é substituído por fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, alquilo (C3-C8), Rq, RrO-, RsS-. (B) R3 é hidrogénio, alquilo (C1-C6), ou fenilo ou fenilalquilo em que o alquilo é Cl a C6 e qualquer destes fenilos pode ser substituído com os mesmos substituintes definidos acima para o arilo ou heteroario de Rxa ou (C) as estruturas em anel de Rxa, Rya e R2a, incluindo os seus substituintes, incluem de outro modo pelo menos duas estruturas em anel aromático que em conjunto incluem de 15 a 20 átomos no anel. Exemplos de estruturas preferidas do tipo (C) incluem A45, A53, A56, A57, A60-5, A73-74, A78-81, A86-89, A93-96, A99, A100, A102, A105-106, A108-109, A116, A122-123 e AI76.
Preferentemente, pelo menos um de Rxa, Rya, R2a é substituído por fluoro, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, ou alquilo (C3-C8). Preferentemente, Rxa, Rya, R2a é substituído por Rq, RrO-, ou RsS-. Preferentemente, um ariol ou heteroarilo de pelo menos um Rxa, Rya, R2a é fenilo. Preferentemente, Ryb é oxi, metilenoxi, tio ou metilenotio. 26
Preferentemente, Ryb é oxi ou tio. Preferentemente, R5 é (CO)NR13R14, (CO)OR15 ou (CO)SR16.
Numa realização, R15 é alquilo (C2-C6), hidroxialquilo (C2-C4), fenilo, fenilalquilo em que alquilo é C1-C3, ou aminoalquilo em que o alquilo é C2-C6 e o amino pode ser substituído com até dois alquilos (C1-C3) independentes, em que o fenilo ou o fenilo de fenilalquilo pode ser substituído tal como referido acima. Preferentemente, n é zero. Preferentemente, R15 é hidrogénio. Preferentemente, R4 é hidrogénio, metilo ou hidroximetilo e R4* é hidrogénio. Preferentemente, pelo menos um Rxa, Rya, R2a é um heteroarilo compreendendo diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiolilo, diazinilo, triazinilo, benzoazolilo, benzodiazolilo, benzotioazolilo; benzoxazolilo, benzoxolilo, benzotiolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzodiazinilo, benzotriazinilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo ou pirimidilo. Preferentemente, R1 é -0-R8 ou -S-R8 . Preferentemente, a segunda ponte entre dois de Rxa, Rya e R2a (da Secção (2111) (d) (i.)) é L, e satisfaz a seguinte fórmula:
em que A e B são grupos arilo ou heteroarilo de Rxa e Rya, respectivamente. Preferentemente, Rxa-Rxb-, Rya-Ryb- e X de: 27 2t
simples ou dupla ou um azoto que e ligado a R e em que R ou (i.) completa uma ligação simples que liga dois anéis arilo ou heteroarilo de Rx e RY, (ii.) é alquileno ou alcenileno (C1-C2), (iii.) é enxofre ou (iv.) é oxigénio, e em que Rx e RY pode ser substituído tal como apresentado acima. Preferentemente, R21 é CH2CH2 ou CH=CH. Preferentemente, a substituição alquilenodioxi de Rxa, Rya ou R2a é como se segue:
em que o alquilenodioxi pode ser substituído com até dois alquilo (C1-C3) independentes.
Numa outra realização preferida, Rxa e Rya em conjunto podem ser substituídos por até seis substituintes, R2a, Rq, Rr e Rs podem ser cada um substituídos com até 3 substituintes, e em que a presença de cada um de Rq, Rr ou Rs é considerado uma substituição da respectiva estrutura em anel de Rxa, Rya e R2a. o
Preferentemente, um fenilo de R é substituído com até três substituintes. Preferentemente, o composto é um enantiómero opticamente puro (ou seja, pelo menos de 80% de excesso enantiomérico, preferentemente pelo menos de 90% de excesso enantiomérico, mais preferentemente pelo menos de 95% de 28 excesso enantiomérico). Preferentemente, o composto é parte de uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável. Preferentemente, o composto da composição está presente numa quantidade eficaz para: (1) o tratamento ou a prevenção da esquizofrenia, (2) o aumento do efeito do tratamento ou da prevenção da demência, (3) o tratamento ou a prevenção da epilepsia, (4) o tratamento ou a prevenção da espasticidade, (5) o tratamento ou a prevenção de espasmos musculares, (6) o tratamento ou a prevenção da dor, (7) a prevenção da morte da célula neural após um acidente vascular cerebral, (8) a prevenção da morte da célula neural num animal que sofra de uma doença neurodegenerativa, (9) o tratamento ou a prevenção de distúrbios de humor, (10) a melhoria da memória ou da aprendizagem, ou (11) o tratamento ou a prevenção de distúrbios de aprendizagem.
Noutra realização, a invenção proporciona um método (1) para o tratamento ou a prevenção da esquizofrenia compreendendo uma quantidade eficaz de um composto para o tratamento ou a prevenção da esquizofrenia, (2) para o tratamento ou a prevenção da demência compreendendo uma quantidade eficaz de um composto para o tratamento ou a prevenção da demência, (3) para o tratamento ou a prevenção da epilepsia compreendendo uma quantidade eficaz de um composto para o tratamento ou a prevenção da epilepsia, (4) para o tratamento ou a prevenção da espasticidade compreendendo uma quantidade eficaz de um composto para o tratamento ou a prevenção da espasticidade, (5) para o tratamento ou a prevenção de espasmos musculares 29 compreendendo uma quantidade eficaz de um composto para o tratamento ou a prevenção de espasmos musculares, (6) para o tratamento ou a prevenção da dor compreendendo uma quantidade eficaz de um composto para o tratamento ou a prevenção da dor, (7) para a prevenção da morte da célula neural após um acidente vascular cerebral compreendendo uma quantidade eficaz de um composto para o tratamento ou a prevenção da morte da célula neural, (8) para a prevenção da morte da célula neural num animal que sofra de uma doença neurodegenerativa, (9) para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de humor tais como depressão, (10) para a melhoria da memória ou da aprendizagem, ou (11) para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de aprendizagem, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz para o referido tratamento, prevenção ou aumento do efeito de um composto de fórmula XI ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que os substituintes são tais como definidos acima, excepto que R25 difere de R1 no facto de poder ser um grupo alifático de cadeia linear C4. Preferentemente, a espasticidade tratada ou prevenida está associada com epilepsia, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, esclerose múltipla, lesão da medula espinal ou distonia. Preferentemente, a doença neurodegenerativa tratada ou prevenida é a doença de Alzheimer, a demência de etilogia vascular, a demência associada à SIDA, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, a esclerose amiotrófica lateral ou acidente vascular cerebral ou traumatismo craniano (tal como pode resultar na morte da célula neural).
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a sintese de um composto da invenção compreendendo: 30 A) a reacção de um composto de uma das seguintes fórmulas |) % \ L1 t
Ry em que L1 é um grupo de saída por substituição nucleofílica, com um composto de fórmula
B) a reacção de um composto de fórmula 3>
«
com um composto de fórmula
31 em que L2 é um grupo de saída por substituição nucleofílica.
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a síntese de um composto da invenção compreendendo: A) a alquilação redutora de um composto de fórmula
com um composto de fórmula 23 n*
/ R em que R1* difere de R1 por não possuir o carbono que é parte do aldeído carbonilo ilustrado,
OU B) a alquilação redutora de um composto de fórmula Rí R3 WHj 32 0 I) com um composto de fórmula 2)
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a sintese de um composto da invenção compreendendo a alquilação redutora de RdNH2 com um composto da fórmula O K3
em que Rd e R° são independentemente os mesmos como definidos para Rx, e em que R27 tem a mesma definição que R1 excepto que não inclui um azoto, oxigénio ou enxofre e não inclui quaisquer ligações duplas conjugadas com o carbonilo acima ilustrado.
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a sintese de um composto da invenção compreendendo a reacção de RfOH ou Rf*SH com um composto de fórmula
33 para formar, respectivamente, um éter ou um tioéter, em que Rf e Rf* são independentemente o mesmo que definido para Rx, em que R27 tem a mesma definição que R1, excepto que não inclui um azoto, oxigénio ou enxofre e não inclui quaisquer ligações duplas no átomo ligado ao carbono substituído por L acima ilustrado, em que L5 é um grupo de saida por substituição nucleofilica. 0 método da reivindicação 28, compreendendo ainda a sintese do composto de fórmula
através da substituição do hidroxilo de fórmula R6
com outro grupo de saida por substituição nucleofilica. Preferentemente, o método compreende a reacção de um composto de fórmula
F a»
34 com um azodicarboxilato na presença de um composto fosfina.
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a sintese de um composto da invenção compreendendo a reacção de ReM com um composto da fórmula
O
de modo a formar um composto de fórmula
em que Re é independentemente o mesmo que definido para Rx, em que M é um substituinte contendo um metal de modo que ReM seja um reagente organometálico.
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a sintese de um composto da invenção compreendendo a desidratação de um composto da fórmula
35 de modo a formar um composto da fórmula
em que C* (o carbono terciário marcado com um adjacente) tem uma ligação dupla com um carbono adjacente, R28* e R28 têm a mesma definição que R excepto que R e R não incluem um heteroátomo.
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a síntese de um composto da invenção compreendendo a redução de um composto de fórmula
em que C* tem uma ligação dupla com um carbono adjacente e Rc é independentemente o mesmo tal como definido para Rx, de modo a formar um composto da fórmula
% 36
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a síntese de um composto que pode ser utilizado para sintetizar o composto da invenção, compreendendo o método a síntese do composto da fórmula:
com um composto de fórmula
com um composto de fórmula
em que L3 é um grupo de saída por substituição nucleofílica.
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a síntese de um composto da invenção, compreendendo o método a reacção de um composto de fórmula 37 com Ar-Q em que Ar é arilo que é substituído por um grupo de remoção de electrões ou heteroarilo que é substituído por um grupo de remoção de electrões, e em que Q é haleto (preferentemente fluoro ou cloro) , de modo a formar
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a síntese de um grupo que pode ser utilizado para a síntese do composto da invenção, compreendendo o método a síntese de um composto de fórmula X:
X através da reacção de um composto de fórmula:
OH
com RdNHS02Ar. 0 método pode ainda compreender a conversão de um composto de fórmula X em
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a sintese de um grupo que pode ser utilizado para a sintese do composto da invenção, compreendendo o método a sintese de um composto de fórmula
com um composto de fórmula
HN de modo a formar um composto de fórmula 39
Noutra realização, a invenção proporciona um método para a síntese de um grupo que pode ser utilizado para a síntese do composto da invenção, compreendendo o método a síntese de um composto de fórmula:
compreendendo a referida síntese a redução da cetona de um composto de fórmula
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 apresenta várias reacções que podem ser empregues na síntese de compostos da invenção. A Figura 2 apresenta sínteses representativas na produção de compostos da invenção. 40 A Figura 3 apresenta sínteses representativas adicionais utilizadas na produção de compostos da invenção. A Figura 4 apresenta sínteses representativas adicionais utilizadas na produção de compostos da invenção.
DEFINIÇÕES
Os seguintes termos terão o significado apresentado abaixo: * excipiente
Os excipientes são substâncias veículo inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para aplicação parentérica, entérica (por exemplo, oral ou por inalação) ou tópica que não reagem de forma prejudicial com as composições activas. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem mas não se limitam a água, soluções salinas, álcoois, goma arábica, álcoois benzílicos, gelatina, hidratos de carbono tais como a lactose, amilose ou amido, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, hidroximetilcelulose, polivinilipirrolidona, e outros semelhantes. * quantidade eficaz 0 significado de "quantidade eficaz" será reconhecido pelos clínicos mas inclui a quantidade eficaz para (1) reduzir, melhorar ou eliminar um ou mais sintomas da doença que se pretende tratar, (2) induzir uma alteração farmacológica relevante para o tratamento da doença que se pretende tratar, (3) prevenir ou reduzir a frequência da ocorrência de uma doença. * prevenção da morte da célula neural 41 A morte da célula neural é "prevenida" se ocorrer uma redução na morte celular que seria esperado ter ocorrido se não se tivesse administrado um composto da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os compostos da invenção são geralmente preparados de acordo com os esquemas de síntese seguintes, apesar de esquemas alternativos poderem ser identificados pelos competentes na técnica.
Reacção 1
v &
Reacção 2
42
Na Reacção 1 ou Reacção 2, L1 e L2 são bons grupos de saída por substituição nucleofílica tais como haleto, especialmente brometo, um tosilato, um brosilato (p- bromobenzenossulfonato) , e semelhantes. A reacção é preferentemente realizada na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou uma amina terciária tal como di-isopropiletilamina. Quando o grupo de saída é um haleto, a reacção é preferentemente levada a cabo na presença de um sal de iodo tal como iodeto de potássio. Solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, metanol, dioxano, acetonitrilo ou dimetilformamida. A Reacção 1 é favorecida quando realizada a uma gama de temperaturas de cerca de 50°C a cerca de 100°C. A Reacção 2 é favorecida quando realizada a uma gama de temperaturas de cerca de 15°C a cerca de 40°C. Evitando-se temperaturas mais elevadas permite ajudar a diminuir a formação de produtos de alquilação adicionais. Os competentes na técnica reconhecerão que a reacção 2 deverá ser levada a cabo com compostos que não possuam o anel C.
Reacção 3
43
Reacção 4
fft/ R
Na Reacção 3, R1* satisfaz a definição de R1 excepto pela ausência do carbono que faz parte de um grupo aldeido no material de partida. A alquilação redutora da Reacção 3 ou da Reacção 4 pode ser afectada por vários métodos conhecidos (ver, por exemplo, "Reductive Alkylation", W.S. Emerson em Organic Reactions, Vol. 4, John WIley & Sons, 1948, p. 174 et seq. ) incluindo a reacção com hidrogénio na presença de um catalisador como paládio ou carbono, reacção com cianoboro-hidreto de sódio ou reacção com triacetoxiboro-hidreto de sódio quando estão presentes grupos lábeis à hidrogenação catalítica. Reconhecer-se-á que se forma na reacção uma base intermediária de Schiff, a qual é reduzida para formar a ligação. A base intermediária de Schiff pode ser isolada e depois reduzida numa reacção separada. A selecção do solvente varia dependendo de factores como a solubilidade dos materiais de partida, do grau com o qual o solvente favorece a reacção de desidratação com formação da base de Schiff, e a adequação do solvente no processo de redução. Solventes adequados utilizando um boro-hidreto para a redução da base de Schiff incluem solventes alcoólicos tais como metanol ou etanol. Nalguns casos, um processo de secagem pode ser utilizado durante a reacção de modo a promover a desidratação que forma a base de Schiff que é reduzida. Tal processo de secagem inclui o refluxo sob condições seleccionadas de modo a remover a água como um azeótropo ou a utilização de peneiros moleculares ou outros reagentes de secagem. 44
Temperaturas de reacção adequadas incleum a gama de cerca de 20°C até a temperatura de refluxo do solvente empregue.
Na reacção 5, mostrada na Figura 1, Rc é independentemente o mesmo que definido para Rx. O material de partida I pode ser sintetizado, por exemplo, utilizando os princípios quimicos da Reacção 13 (semelhante à Reacção 1), como se segue:
Reacção 13:
em que R27 tem a mesma definição de R1, excepto que não inclui um azoto, oxigénio ou enxofre e não inclui quaisquer ligações duplas conjugadas como carbonilo acima ilustrado, e em que L é um bom grupo de saida por substituição nucleofilica tal como um haleto, especialmente um brometo, um tosilato, um borosilato (p-bromobenzenossulfonato), e semelhantes. Na reacção 5 ilustrada na Figura 1, Rd-NH2 é feito reagir com I de modo a resultar em II sob condições que proporcionam uma alquilaçao redutora, tal como descrito para a Reacção 3 e a Reacção 4. Rd é independentemente o mesmo que definido para Rx. Alternativamente, II pode ser sintetizado através da 45
Reacção 18 por reacção de Rd-NH2 com VIII sob as condições descritas para a Reacção 1.
Na Reacção 6, ilustrada na Figura 1, Re é independentemente o mesmo que definido para Rx. Na Reacção 6, I é feito reagir com um reagente organometálico tal como um aril-litio ou um reagente de Grignard arilo ou arilalquilo de modo a formar III, tal como descrito, por exemplo, na Secção 5.1.2 de Cary e Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2a Parte, Plenum, Nova Iorque, 1977, pp. 170-180, e nas referências ai citadas. Esta reacção é descrita abaixo em maior detalhe para a sintese do composto A32 (passo 2 do Exemplo 5A) . Aqueles competentes na técnica estarão cientes que nalguns casos quando R5 inclui um éster, o reagente organometálico pode reagir com o grupo éster, nos casos em que o rendimento do produto desejado é demasiado baixo, o solvente, o reagente organometálico ou a substituição éster pode ser variada.
Na Reacção 7, mostrada na Figura 1, III é sujeito a condições adequadas para a desidratação de modo a formar a ligação dupla de IV. Tais condições são, por exemplo, aquelas descritas em H. Weiland, Ber, 45: 484 et seq. (1912), em que III é submetido a refluxo com anidrido acético. Na ilustração, a ligação dupla forma-se com o carbono adjacente de R27. A ligação dupla será tipicamente formada com esta orientação em que Rc e Re são arilo ou heteroarilo e o átomo de carbono adjacente de R27 é saturado e não totalmente substituído, mas são possíveis outras orientações dependendo da composição de R°, Re e R27.
Na Reacção 8, mostrada na Figura 1, IV é reduzido para formar V, por exemplo utilizando qualquer de vários métodos 46 conhecidos para a redução de ligações duplas carbono-carbono, tais como a hidrogenação catalitica na presença de um catalisador de hidrogenação apropriado. Um exemplo deste processo é descrito abaixo para o composto A4 (Exemplo 10).
Na Reacção 9, mostrada na Figura 1, III é acilado, por exemplo, com anidrido acético na presença de um catalisador de acilação tal como 4-dimetilaminopiridina. Neste contexto, R3 não deverá ser hidrogénio, apesar de um substituinte hidrogénio poder ser restabelecido na sua posição após a Reacção 9 através de um grupo protector adequado para mascarar o azoto.
Na Reacção 10, mostrada na Figura 1, a porção cetona de I é reduzida, por exemplo através de qualquer de vários métodos para a redução selectiva de cetonas, tais como a reacção com tri-tert-butoxialumino-hidreto de lítio. Está descrito abaixo um exemplo deste processo para a preparação do composto A31 (passo 1 do Exemplo 8A).
Para a Reacção 11, mostrada na Figura 1, o hidroxilo de VII é substituído por um grupo de sarda L5, em que o grupo de saída é, por exemplo, cloro ou bromo, através da reacção de VII com, por exemplo, cloreto de tionilo ou brometo de tionilo. Está descrito abaixo um exemplo deste processo para a preparação do composto 31 (passo 2 do Exemplo 8A).
Para a Reacção 12, mostrada na Figura 1, Rf é independentemente o mesmo que definido para Rx. VIII é feito reagir com RfOH na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou hidreto de sódio. Alternativamente, o análogo de IX contendo um grupo tio pode ser sintetizado através da 47 reacção de VIII com RfSH. Está descrito abaixo um exemplo deste processo para a sintese do composto Ά31 (passo 3 do Exemplo 8A). As transformações das Reacções 11 e 12 podem ser levadas a cabo num único recipiente, por exemplo através de uma reacção de Mitzunobu tal como descrito nos Exemplos 8C, Passo 1 e 8D, Passo2. Alternativamente, VII pode ser feito reagir directamente com um cloreto ou haleto de arilo, preferentemente um cloreto ou fluoreto de arilo, de modo a formar IX, tal como descrito na Patente U.S. Nos. 5,166,437 e 5,362,886. Deve reconhecer-se que tipicamente o haleto de arilo utilizado nesta reacção terá tipicamente um grupo de remoção de electrões que facilita a reacção, tal como um grupo trifluorometilo ou nitro na posição para. É também adequado para esta reacção o 1-fluoronaftaleno, uma vez que o anel fundido com o anel substituído com flúor é o grupo de remoção de electrões.
Na reacção 19, VII é feito reagir com RdNHS02Ar de modo a resultar em X, tal como descrito por exemplo no Exemplo 8C,
Passo 1. Na reacção 20, X é convertido em II tal como descrito, por exemplo, no Exemplo 8C, Passo 2.
Pode ser utilizado diversas outras abordagens sintéticas. Por exemplo, podem ser formados ácidos pela hidrólise dos ésteres correspondentes. Podem ser formados derivados amina através da alquilação de aminas primárias, secundárias ou terciárias. Vários compostos contendo ligações duplas podem ser hidrogenados de modo a formar a ligação simples correspondente. Os compostos N-óxido da invenção são tipicamente formados a partir dos azotos terciários correspondentes por métodos conhecidos. 48
Nalguns casos, os reagentes químicos apresentados acima têm de ser modificados, por exemplo através da utilização de grupos protectores, para evitar reacções secundárias devido aos grupos reactivos, tais como os grupos reactivos incorporados nos anéis heterocíclicos ou ligados como substituintes.
Os compostos da invenção podem também ser preparados através da adaptação da solução clássica, reagentes químicos apresentados acima em técnicas de síntese em fase sólida. Por exemplo, R13, R15, R16, R17 e R20 podem ser resíduos diferentes de hidrogénio que representam uma resina funcionalizada ou um elemento de ligação adequadamente seleccionado ligado à resina funcionalizada. 0 elemento de ligação e o grupo funcional representado por R5 deverá ser estável nas condições utilizadas para as reacções acima descritas. Os compostos da invenção em que R13, R15, R16, R17 e R20 é hidrogénio, são então clivados da resina ou do elemento de ligação deixando o resto da molécula intacta. Por exemplo, a síntese em fase sólida de peptóides [oligo(glicinas N-substituídas)] utilizando um sintetizador robótico foi descrita por Zuckermann et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 10646-10647, (1992) e Spellmeyer et al., WO 95/04072. Sob condições análogas, a reacção de acilação de resina de poliestireno de amida Rink com ácido bromoacético na presença de N,Ν'-di-isopropilcarbodi-imida seguida da deslocação do brometo com amina N-substituída (Reacção 2) e clivagem pode resultar em glicinamidas N-substituídas (R13 e R14 são hidrogénio).
Utilizando as reacções aqui descritas, incluindo a hidrólise de ésteres, alquilação de aminas, ou reacções de 49 hidrogenação, foram sintetizados invenção: os seguintes compostos da
50 Α11
51
Α26
52 Α33
Ά34 Α35 Α36
O AI?
AÍS
PaC*
O
53
54
55
56
57
58
59
60
0 composto Α12 é um produto de bis-alquilação da síntese de A9 utilizando a reacção I. Os compostos da invenção que incorporam =N-0- podem ser preparados, por exemplo, através da alquilação de uma amina (tal como sarcosina ou glicina) 61 com oximas de O-(2-halogenetil)alcanona, as quais podem ser preparadas através da condensação de alcanonas com hidroxilamina, seguindo-se uma O-alquilação (tal como com 1,2-di-haloetano).
Reconhecer-se-á que estão disponiveis e são adequadas várias formas salinas dos compostos aqui descritos para utilização nesta invenção ou durante a sintese de compostos da invenção. A invenção contempla que em certos casos quando estão disponiveis estereoisómeros que um destes isómeros possa ser mais activo que o outro, sendo neste caso desejável isolar a forma isomérica particular. A invenção, naturalmente, abrange tanto os isómeros particulares como as misturas racémicas. Tal como aqui descrito, estão também no âmbito da invenção abordagens químicas, partindo por exemplo de materiais de partida opticamente puros comercialmente disponíveis (ou preparados utilizando reacções enantiosselectivas), podem também ser utilizados para sintetizar versões opticamente puras dos compostos. 0 excesso enantiomárico ("ee") pode ser aumentado por técnicas de purificação tais como cristalização ou cromatografia em suportes quirais. 0 excesso enantiomérico pode ser quantificado através de diversas técnicas analíticas incluindo RMN, medições de rotação óptica e cromatografia apropriada. São descritos compostos adicionais, relacionados em dois pedidos de Patente dos E.U.A. que foram depositados concurrentemente com uma parente destes como No. Série dos E.U.A. 08/655, 912 (Registo No. 317743-106, Ognyanov et al.), No. Série E.U.A. 08/655,847 (Registo No. 317743-107, Ognyanov et al.), No. Série E.U.A. 08/807,682 (PHARMACEUTICAL FOR TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC AND NEUROLOGICAL DlSORDERS, 62
Registo No. 317743-106A, Ognyanov et al.) e No. Série E.U.A. 08/807,681 (PHARMACEUTICAL FOR TREATING OF NEUROLOGICAL AND NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS, Registo No. 317743-107A, Ognyanov et al.)
Numa realização preferida, aplica-se pelo menos uma das seguintes: se R15 for hidrogénio e R1 for propileno, então pelo menos uma [preferentemente pelo menos duas, preferivelmente pelo menos três] das seguintes se aplica (1) tanto Rx como RY não são p-fluorofenilo, (2) um dos Rx e RY inclui um heteroarilo, (3) RY é arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilmetoxi, heteroarilmetoxi, ariltio, heteroariltio, arilmetiltio, heteroarilmetiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*)-, (4) R2 é RxaRxb-, (5) R2* não é hidrogénio, (6) R3 não é hidrogénio, (7) n é um, ou (8) R3 e R4 formam o anel Q; se R15 for hidrogénio e R1 for etileno ou X-R1 for prop-1-enileno, então pelo menos uma [preferentemente pelo menos duas, preferivelmente pelo menos três] das seguintes se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) um dos Rx e RY inclui um heteroarilo, (3) Ry é arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilmetoxi, heteroarilmetoxi, ariltio, heteroariltio, arilmetiltio, heteroarilmetiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*) -, (4) R2 é
RxaRxb_, (5) R2 não é hidrogénio, (6) R3 não é hidrogénio, (7) n é um, ou (8) R3 e R4 formam o anel Q; se R5 for C(0)NH2, então pelo menos uma das seguintes [preferentemente pelo menos duas, preferivelmente pelo menos três] se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e RY é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) um dos Rx e RY inclui um heteroarilo, (3) RY é arilalquilo, 63 heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilmetoxi, heteroarilmetoxi, ariltio, heteroariltio, arilmetiltio, heteroarilmetiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*)(4) R2 é RxaRxb_, (5) R2 não é hidrogénio, (6) R3 não é hidrogénio, (7) n é um, (8) R1 não é etileno; ou (9) R3 e R4 formam o anel Q; se R13 for hidrogénio e R14 for (3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-4-il)metileno, então pelo menos uma das seguintes [preferentemente pelo menos duas, preferivelmente pelo menos três] se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e RY é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) um dos Rx e RY inclui um heteroarilo, (3) Ry é arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilmetoxi, heteroarilmetoxi, ariltio, heteroariltio, arilmetiltio, heteroarilmetiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*)-, (4) R2 é
RxaRxb-, (5) R2* não é hidrogénio, (6) R3 não é etilo, (7) n é um, (8) R3 e R4 formam o anel Q; se R2 for fenilo, p-metilfenilo ou p-metoxifenilo, então pelo menos uma das seguintes [preferentemente pelo menos duas, preferivelmente pelo menos três] se aplica (1) os arilos de Rx e RY não são substituídos por p-metilfenilo ou p- metoxifenilo, (2) um arilo de pelo menos um de Rx e RY é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (3) um dos Rx e RY inclui um heteroarilo, (4) Ry é arilalquilo, heteroarilalquilo, ariloxi, heteroariloxi, arilmetoxi, heteroarilmetoxi, ariltio, heteroariltio, arilmetiltio, heteroarilmetiltio, Ar-N(R6)- ou Ar-CH2-N (R6*)-, (5) R1 não é aminoetileno, OR8 ou SR8*, (6) n é um, ou (7) R3 e R4 formam o anel Q.
Numa realização preferida dos métodos, particularmente o tratamento ou a prevenção da epilepsia ou espasticidade ou 64 aumento da memória, o composto está em conformidade com o parágrafo (f) acima.
Os genes do transportador glicina e os seus respectivos produtos são responsáveis pela retoma de glicina a partir da fenda sináptica nas terminações nervosas pré-sinápticas das células gliais, terminando assim a acção da glicina. Os distúrbios neurológicos ou estados associados com o deficiente controlo da actividade do receptor de glicina, ou que poderiam ser tratados com agentes terapêuticos que modulam a actividade do receptor da glicina, incluem a espasticidade (Becker, FASEB Journal, 4, 2767-2774 (1990)) e a ocorrência de dor (Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989)). Adicionalmente, a glicina interage com os receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), os quais foram implicados em distúrbios de aprendizagem e de memória e em certos estados como a epilepsia, a doença de Alzheimer e outras doenças relacionadas com as capacidades cognitivas, e a esquizofrenia. Ver Rison e Stanton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19, 533-552 (1995); Danysz et al., Behavioral Pharmacol., 6, 455-474 (1995).
Os compostos que inibem o transporte de glicina mediado por GlyT-1 aumentam as concentrações de glicina nos receptores NMDA, os quais se localizam na parte fromtal do cérebro, entre outras localizações. Este aumento de concentração eleva a actividade dos receptores NMDA, aliviando desse modo a esquizofrenia e aumentando a função cognitiva. Alternativamente, compostos que interagem directamente como componente de receptor de glicina do receptor NMDA podem ter os mesmos efeitos ou semelhantes que aumentar ou diminuir a disponibilidade de glicina extracelular causada, 65 respectivamente pela inibição ou pelo aumento da actividade de GlyT-1. Ver por exemplo, Pitkànen et al. Eur. J. Phamracol., 253, 125-129 (1994); Thiels et al., Neuroscience, 46, 501-509 (1992); e Kretschmer e Schmidt, J. Neurosci., 16, 1561-1569 (1996). Os compostos que inibem o transporte de glicina mediado por GlyT-2 aumentam as concentrações de glicina nos receptores localizados primeiramente no tronco cerebral e na medula espinal, onde a glicina actua como inibidor da transmissão sináptica. Estes compostos são eficazes contra a epilepsia, dor e espasticidade, mioespasmo e outros estados destes. Ver, por exemplo, Becker, FASEB J., 4, 2767-2774 (1990) e Yaksh, Pain, 37, 111-123 (1989).
Os compostos da invenção são, por exemplo, administrados por via oral, sublingual, rectal, nasal, vaginal, tópica (incluindo a utilização de uma compressa ou outro dispositivo de administração transdérmica), por via pulmonar utilizando um aerossol, ou por via parentérica, incluindo por exemplo, a administração intramuscular, subcutânea, intraperioneal, intra-arterial, intravenosa ou intratecal. A administração pode ser realizada por intermédio de uma bomba para a administração periódica ou continua. Os compostos da invenção são administrados isolados, ou são combinados com um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com prática farmacêutica corrente. Para o modo oral de administração, os compostos da invenção são utilizados na forma de comprimidos, cápsulas, rebuçados, pastilha elástica, torciscos, pós, xaropes, elixires, soluções e suspensões aquosas, e semelhantes. No caso de comprimidos, os veiculos que são utilizados incluem a lactose, o citrato de sódio e os sais de ácido fosfórico. São correntemente utilizados em comprimidos vários agentes de desintegração como amido, e 66 agentes de lubrificação como o estearato de magnésio e o talco. Para administração oral na forma de cápsula, diluentes úteis são a lactose e polietileno glicóis de elevado peso molecular. Se desejado, podem ser adicionados vários agentes adoçantes ou aromatizantes. Para a administração parentérica, são geralmente preparadas soluções estéreis dos compostos da invenção, e os pHs das soluções são adequadamente ajustados e tamponizados. Para a utilização intravenosa, a concentração total dos solutos deverá ser controlada para tornar a preparação isotónica. Para a administração ocular, podem ser administrados unguentos ou líquidos em gotas através de sistemas de administração ocular conhecidos na técnica tais como aplicadores ou conta-gotas. Tais composições podem incluir mucomiméticos tais como ácido hialurónico, sulfato de condroitina, hidroxipropil metilcelulose ou álcool polivinílico, conservantes tais como ácido sórbico, EDTA ou cloreto de benzilcrómio, e as quantidades habituais de diluentes e/ou veículos. Para a administração pulmonar, os diluentes e/ou veículos serão seleccionados de modo a serem adequados para permitir a formação de um aerossol.
As formas em supositório dos compostos da invenção são úteis para as administrações por via vaginal, uretral e rectal. Tais supositórios serão geralmente construídos com uma mistura de substâncias que são sólidas à temperatura ambiente mas que derretem à temperatura corporal. As substâncias geralmente utilizadas para criar tais veículos incluem óleo de teobroma, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietileno glicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácidos gordos de polietileno glicol. Ver, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a Ed., Mack Publisching, Easton, PA, 1980, pp. 1530-1533 para uma 67 discussão suplementar das fromas de dosagem em supositório. Podem ser utilizados geles ou cremes análogos para administração vaginal, uretral e rectal.
Serão evidentes aos competentes na técnica diversos veículos de administração, incluindo mas sem limitação formulações de libertação prolongada, formulações com lipossomas e matrizes poliméricas.
Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis para utilização na presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos minerais, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e ácidos orgânicos, tais como ácidos tatárico, acético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzóico, glicólico, glucónico, succínico, p-toluenossulfónico e arilsulfónico. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis para utilização na presente invenção incluem aqueles derivados de metais não tóxicos tais como sódio ou potássio, sais de amónio e sais organoamino tais como sais trietilamina. Vários destes sais apropriados serão conhecidos por aqueles competentes na técnica. 0 médico ou outro profissional de saúde pode seleccionar a dose e o regime de tratamento apropriados com base no peso, na idade e no estado físico do indivíduo. As doses serão geralmente seleccionadas de modo a manter um nível dos compostos da invenção no soro de entre cerca de 0,01 pg/cc e cerca de 1000 pg/cc, preferentemente entre cerca de 0,1 pg/cc e cerca de 100 pg/cc. Para a administração parentérica, uma medida alternativa da quantidade preferida é de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg (alternativamente, de cerca 68 de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg) , mais preferentemente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg (de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg), será administrada. Para administração oral, uma medida alternativa da quantidade preferida é de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 10 mg/kg (de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg) , mais preferentemente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg (de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg). Para administrações na forma de supositório, uma medida alternativa da quantidade preferida é de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, mais preferentemente de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg.
Para utilização nos ensaios de actividade da inibição do transporte da glicina, foram transfectadas células eucarióticas, preferentemente células QT-6 originárias de fibroblastos de codorniz, de modo a expressar uma das três variantes conhecidas de GlyT-1 humano, nomeadamente GlyT-la, GlyT-lb ou GlyT-lc, ou GlyT-2 humano. As sequências destes transportadores GlyT-1 estão descritas em Kim et al., Molec. Pharm. 45: 608 617, 1994, excepto a sequência que codifica para a extremidade N-terminal de GlyT-la que foi meramente deduzida da sequência correspondente em rato. Esta sequência codificante para a proteina N-terminal foi agora confirmada corresponder àquela deduzida por Kim et al. A sequência do GlyT-2 humano é descrita por Albert et al., Pedido de Patente dos E.U.A. No. 08/7000,012, depositado a 20 de Agosto de 1996, que é aqui incorporado por referência no seu todo. Vectores de expressão adequados incluem pRc/CMV (Invitrogen), Zap Express Vector (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, Califórina; adiante referido como "Stratagene"), vectores pBk/CMV ou pBk-RSV (Stratagene), vectores Bluescript II SK +/- Phagemid (Stratagene), LacSwitch (Stratagene), pMAM e 69 pMAM neo (Clontech), entre outros. Um vector de expressão adequado é capaz de promover a expressão do DNA GlyT incluído numa célula hospedeira adequada, preferentemente uma célula hospedeira não mamífero, que pode ser eucariótica, de um fungo, ou procariótica. Tais células hospedeiras preferidas incluem células de anfíbios, aves, fungos, insectos e de répteis.
Tal como discutido acima, os compostos da invenção têm diversas acções farmacológicas. A eficácia relativa dos compostos pode ser medida de diversos modos, incluindo os seguintes: * comparação da actividade mediada através dos transportadores GlyT-1 e GlyT-2. Este ensaio identifica compostos que (a) estão mais activos contra os transportadores GlyT-1 e são assim mais úteis no tratamento ou na prevenção da esquizofrenia, aumentando a cognição ou a memória ou (b) que estão mais activos contra os transportadores GlyT-2 e são assim mais úteis no tratamento ou na prevenção da epilepsia, dor, espasticidade ou miospasmo. * teste para a ligação do receptor NMDA. Este teste estabelece se é suficiente ligar a este local, se a actividade é agonista ou antagonista, de modo a garantir um exame suplementar ao efeito farmacológico de tal ligação. * teste da actividade dos compostos no aumento ou na diminuição dos fluxos de cálcio em cultura primária de tecidos neuronais. Um composto testado que aumenta os fluxos de cálcio ou (a) tem pouca ou nenhuma actividade antagonista no receptor NMDA e não deveria afectar o aumento da actividade da glicina através da inibição do transportador 70
GlyT-1 ou (b), se forem observados aumentos significativos em relação a inibidores GlyT-1 utilizados como comparação e que têm pouca interacção directa como os receptores NMDA, então o composto é um agonista do receptor. Em qualquer dos casos acima descritos, o teste confirma a actividade no tratamento ou na prevenção da esquizofrenia, aumentando a cognição ou a memória. Pelo contrário, um composto testado que diminua o fluxo de cálcio tem um efeito liquido em que a actividade de antagonista do receptor predomina sobre qualquer actividade que o composto tem no aumento da actividade da glicina através da inibição do transporte da glicina. Neste caso, o teste confirma a actividade na limitação ou na prevenção da danificação celular e da morte celular resultante após um acidente vascular cerebral ou outro estado indutor de isquemia, ou na limitação ou prevenção dos danos celulares associados com as doenças neurodegenerativas.
Todos os métodos de tratamento ou prevenção animais aqui descritos são preferentemente aplicados a mamíferos, mais preferentemente humanos.
Os exemplos seguintes proporcionam uma ilustração suplementar da presente invenção, mas naturalmente, não deverão ser interpretados como limitando de qualquer modo o seu âmbito.
Exemplo 1 _Sintese do éster etilico de_N- [ (4,4- difenil)but-3-enil]glicina (Composto A26)
Uma mistura de 5,95 g (20,7 mmol) de 4-bromo-l,1-difenyl-l-buteno (preparada como descrito em F. A. Ali et al., J. Med. Chem., 28: 653-660, 1985), 4,71 g (33,7 mmol) hidrocloreto de éster etílico de glicina (Aldrich, Milwaukee, Wis.), 11,62 g 71 (84 mmol) de carbonato de potássio e 1,06 g (6,38 mmol) de iodeto de potássio em 50 ml de acetonitrilo foi submetida a refluxo com agitação sob atmosfera de árgon durante sete horas. A mistura reaccional foi filtrada, o solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia numa coluna de silica gel com 20% de acetato de etilo em hexanos de modo a resultar em 3,70 g (rendimento de 58%) de éster etilico de N-[(4,4-difenyl)but-3-enil]glicina (composto A26) na forma de um óleo. O espectro de RMN do produto apresentou: RMN (CDC13, 300 MHz) 7, 60 7,00 (m, 10 H), 6,09 (t, 1 H) , 4,16 (q, 2 H) , 3,35 (s, 2 H), 2,71 (t, 2 H), 2,32 (dt, 2 H), 1,25 (t, 3 H) , 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) 172,29, 143,25, 142,37, 139,82, 129,72, 128,13, 128,04, 127,97, 127,13, 126, 92, 126, 88, 126 ,68, 60 , 56, 50,73, 49, 32 , 30,33, 14,14. Exemplo 2 - Sintese Adicional de Acrodo com a Reacção 1 Foram sintetizados compostos adicionais utilizando a Reacção 1, como se segue: Composto Reagente Aminoácido Solvente Rendimento ou precursor AI 1 B X 27% A2 1 C X 35% A7 7 E X 9% A9 4 E X 47% AI 1 1 A X 70% A12 4 E X 7% A14 2 D Y 15% AI 8 6 E X 50% A2 3 5 E X 26% 72 Α2 4 3 D Y 20% Α4 3 8 F X 12% Α52 9 F X 28% Α57 10 F X 31% Α67 11 F X 10% Α71 12 E X 28% Α7 5 13 F X 73% Α7 7 14 F X 36% Α85 15 F X 86% Α87 16 F X 59% Α90 17 E X 16% Α95 17 F X 65% Α9 6 17 E X 50% AI 0 4 15 E X 62% AI 0 6 18 F X 65% A121 19 E X 3% A122 19 E X 40% A123 19 F X 72% A130 20 E X 6% AI 32 21 F X 90% A134 21 E X 67% AI 7 0 6 F X 72% A4 8 22 F X 87% A5 0 23 F X 81% A53 24 F X 76% A5 9 25 F X 77% A61 26 F X 91% A63 27 F X 91% A7 0 28 F X 89% A7 3 29 F X 86% A7 4 30 F X 76% A7 8 31 F X 49% 73 Α8 0 32 F X 66% Α82 33 F X 38% Α83 33 E X 25% Α8 8 34 F X 55% Α8 9 35 F X 75% Α99 36 F X 56% AI 0 0 37 F X 67% AI 11 38 F X 34% AI 17 39 F X 58% AI 18 40 F X 89% A12 0 41 F X 62% A125 42 F X 46% A12 6 43 E X 57% A127 44 E X 5% A12 8 44 E X 53% A12 9 44 F X 66% AI 3 8 45 F X 48% AI 4 0 46 F X 69% A141 47 F X 51% A142 48 F X 67% AI 4 3 49 F X 61% AI 4 5 50 F X 98% A155 51 F X 70% AI 5 6 52 F X 65% AI 5 8 53 F X 59% A159 54 F X 85% AI 60 55 F X 87% AI 71 56 F X 88% AI 7 3 57 F X 81% A177 58 F X 84% AI 7 8 58 F X 60% AI 7 9 59 F X 68% 74 AI 8 Ο 24
G
X 85%
Reagente: 1) 4-bromo-l,1-difenil-l-buteno, (preparado como descrito em F. A. Ali et al., J. Med. Cem., 28: 653-660, 1985); 2) 1,1'-(4-clorobutilideno)bis(4-fluorobenzeno) , (Acros Organics, Pittsburgh, Pa.); 3) éter 2-bromoetílico de benzo-hidrilo, (preparado como descrito em M. R. Pavia et al., J. Med. Cem. 35: 4238-4248, 1992); 4) p-toluenossulfato de 9- fluoreniletanol, [preparado através da redução com LiAlH4 do éster metílico do ácido 9-fluorenoacético (Aldrich) a 2 —(9 — fluoroenil)etanol, seguido de tosilação]; 5) butironitrilo de 4-bromo-2,2-difenilo (Aldrich); 6) p-toluenossulfato de 3-bis(4-fluorofenil)propanol [preparado através da alquilação de malonato de dietilo (Aldrich) com clorobis (4- fluorofenil)metano (Aldrich) seguido de hidrólise e descarboxilação, redução com LiAlH4 do ácido monocarboxilico, e tosilação do álcool formado]; 7) 10-(3-bromo-2- hidroxipropil)fenotiazina [preparada essencialmente como descritona Patente Britânica 800,635]; 8) p-toluenossulfonato de 3-tris(4-fluorofenil)propanol [preparado através da alquilação de malonato de dietilo (Aldrich) com brometo de 4, 4', 4"-trifluorotritil (TCI America, Portland, Oreg.) seguida da hidrólise e descarboxilação, redução com LiAlH4 do ácido monocarboxilico, e tosilação do álcool formado]; 9) p- toluenossulfonato de 3-ciclo-hexil-3-fenilpropanol [preparado através da reacção de Homer-Emmons do ileto de fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) com ciclo-hexil fenil cetona (Aldrich) seguida da hidrogenação catalítica do éster a,β-insaturado intermediário, redução com LiAlH4 e tosilação do álcool formado]; 10) p-toluenossulfonato de 3-tris (4- metoxifenil)propanol [preparado através da alquilação de 75 malonato de dietilo (Aldrich) com cloreto de 4,4',4"-trimetoxitritilo (Aldrich) seguida de hidrólise e descarboxilação, redução com LiAlH4 do ácido monocarboxilico, e tosilação do álcool formado]; 11) p-toluenossulfonato de 3-bis (3 — fluorofenil)propanol [preparado através da reacção de Horner-Emmons do ileto de fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) com 3,3'-difluorobenzofenona (Aldrich) seguida da hidrogenação catalitica do éster a,β-insaturado intermediário, redução com LiAlH4 e tosilação do álcool formado]/ 12) p-toluenossulfonato de 3,5-difenilpentanol [preparado através da reacção de Horner-Emmons do ileto de fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) com 3-fenilpropiofenona (Catálogo da Pfaltz & Bauer Chemicals, Waterbury, Conn.) seguida da hidrogenação catalitica do éster a,β-insaturado intermediário, redução com LiAlH4 e tosilação do álcool formado]; 13) p-toluenossulfonato de 3-bis(4-fenoxifenil)propanol preparado através da reacção de Horner-Emmons do ileto de fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) com 4,4'-difenoxibenzofenona (Lancaster, Windham, N.H.) seguida da hidrogenação catalitica do éster a,β-insaturado intermediário, redução com LiAlH4 e tosilação do álcool formado]; 14) p-toluenossulfonato de 3-bis(4-bifenil)propanol [preparado através da reacção de Horner-Emmons do ileto de fosfonoacetato de trietilo (Aldrich) com 4-benzoilbifenilo (Aldrich) seguida da hidrogenação catalitica do éster α, β-insaturado intermediário, redução com LiAlH4 e tosilação do álcool formado]; 15) p-toluenossulfonato de 3-(4-tert-butilfenil-3-fenilpropanol [preparado através da reacção de Horner-Emmons do ileto de fosfonoacetato de trietilo com 4-tert-butilbenzofenona (Aldrich) seguida da hidrogenação catalitica do éster a,β-insaturado intermediário, redução com LíA1H4 e tosilação do álcool formado]; 16) p- 76 3,3,3-tris (4-clorofenil)propanol toluenossulfonato de [preparado através redução com LiAlH4 do ácido 3,3,3-tris(4-cloropropiónico) (Aldrich) seguida da tosilação do álcool formado]; 17) p-toluenossulfonato de 3-(2-naftil)-3- fenil)propanol [preparado através da reacção de Horner-Emmons do ileto de fosfonoacetato de trietilo com 2-benzoilnaftaleno (Aldrich) seguida da hidrogenação catalítica do éster α, β-insaturado intermediário, redução com LÍA1H4 e tosilação do álcool formado]; 18) p-toluenossulfonato de 3,3,3-trifenilpropanol [preparado através da redução com LiAlH4 do ácido 3,3,3-trifenilpropiónico (Aldrich) seguida da tosilação do álcool formado]; 19) 3-(4-fenilfenil)-3-fenilpropanol p- toluenossulfonato de [preparado através da reacção de Horner-Emmons do ileto de fosfonoacetato de trietilo com 4-benzoilbifenilo (Aldrich) seguida da hidrogenação catalítica do éster a,β-insaturado intermediário, redução com LÍA1H4 e tosilação do álcool formado]; 20) p-toluenossulfonato de 1,2-difenilbutan-1,4-diol [preparado através da C-alquilação de desoxibenzoina (Aldrich) com bromoacetato de etilo (Aldrich) seguida da redução com LiAlH4 do intermediário β-cetoéster e tosilação do diol formado]; 21) p-toluenossulfonato de 3-fenil-3-(4-trifluorometilfenil)propanol preparado através da reacção de Horner-Emmons do ileto de fosfonoacetato de trietilo com 4-(trifluorometil)benzofenona (Aldrich) seguida da hidrogenação catalítica do éster a, β-insaturado intermediário, redução com LÍAIH4 e tosilação do álcool formado]; 22) 3-cloro-l-(4-tert-butilfenoxi)-1-(4- fluorofenil)propano [preparado de modo análogo ao método da Patente dos E.U.A. No. 5,281,624 por redução da 3-cloro-4'-fluoropropiofenona (Aldrich) com 1.0 M de complexo borano-tetra-hidrofurano ("BTC", Aldrich) seguida da reacção de Mitzunobu (azodicarboxilato de dietilo ("DEAD"), Ph3P, ver 77
ExamplO 8C, Passo 1) do álcool resultante com 4-tert-butilfenol (Aldrich)]; 23) 3-cloro-l-(2-metil-5-piridiloxi) - 1-fenilpropano [preparado através da redução da 3- cloropropiofenona (Aldrich) com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, PI13P) do álcool resultante com 5-hidroxi-2-metilpiridina (Aldrich)]/ 24) 3-cloro-l-(4-fenilfenoxi)-1-(4-fluorofenil)propano [preparado através da redução da 3-cloro-4'-fluoropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-fenilfenol (Aldrich)]; 25) 3-cloro-l-(4-tert-octilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da Reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-tert-butilfenol]; 26) (R)-(+)-3-cloro-l-(4-fenilfenoxi)-1- fenilpropano [preparado através reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do (R)-(+)-3-cloro-l-fenil-l-propanol (Aldrich) com 4-fenilfenol (Aldrich) (ver, por exemplo a Patente dos E.U.A. No. 5,068,432) (Reacção ilustrada na FIG. 3, Reacção 27)]; O composto A61 foi preparado com [a]D25+54.9° (c 5,28, CC13) / 27) (S) -(-)-3-cloro-l-(4-fenilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado através da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do (S)-(-)-3-cloro-l-fenil-l-propanol (Aldrich) com 4-fenilfenol (ver Patente dos E.U.A. No. 5,068,432); O composto A63 foi preparado com [oí]d25-54.6 (c 7,13, CC13) ; 28) 3-cloro-l-(4- tert-butilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução de 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-tert-butilfenol]; 29) 3-cloro-l-{4-[4- (trifluorometil)fenoxi]fenoxi}-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-[4-trifluorometil)fenoxi]fenol (Aldrich)]/ 78
30) 3-cloro-l-[4-(fenoxi)fenoxi]-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da Reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-fenoxifenol (Aldrich)]; 31) 3-cloro-l-[4-(4-bromofenil)fenoxi]-1-(4 — fluorofenil) propano [preparado
através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-(4-bromofenil)fenol (Aldrich)]/ 32) 3-cloro-1-[4-(4-cianofenil)fenoxi]-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4'-hidroxi-4-bifenilcarbonitrilo (Aldrich)]; 33) 3-cloro-l-(3-trifluorometilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 3-trifluorometilfenol (Aldrich)]; 34) 3-cloro-l-(2-naftiloxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 2-naftol (Aldrich)]; 35) 3-cloro-l-l-naftiloxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 1-naftol (Aldrich)]; 36) 3-cloro-l-(4-metilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com p-cresol (Aldrich)]; 37) 3-cloro-l-(4-fenilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-fenilfenol]; 38) 3-cloro-l-(4- amidossulfonilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da 79 reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-hidroxibenzenossulfonamida, (TCI America, Portland, Oreg.)]; 39) 3-cloro-l-(4-nitrofenoxi)-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-nitrofenol (Aldrich)] / 40) 3-cloro-l-(4-nitro-3-trifluorometilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-nitro-3-trifluorometilfenol (Aldrich)]/ 41) 3-cloro-l-(4-cianofenoxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-cianofenol (Aldrich)]; 42) 3-cloro-l-fenoxi-l-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com fenol (Aldrich)]/ 43) 3-cloro-l-(4-trifluorometilfenoxi)-1-fenilpropano [preparado através da redução da 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da Reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-trifluorometilfenol]/ 44) 3-cloro-l-[(4-trifluorometoxi)fenoxi]-1-fenilpropano [preparado através da redução de 3-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC, e da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-(trifluorometoxi)fenol (Aldrich)]/ 45) 3-cloro-l-(4-trifluorometilfenoxi)-1-(2,4-dimetoxi)fenilpropano [preparado através redução da 3-cloro-2', 4'-dimetoxipropiofenona (Maybridge Chemical Co. Ltd., Cornwall, UK) com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-trifluorometilfenol] / 46) 3-cloro-l-(3,4-metilenodioxifenoxi)-1-(4-clorofenil)propano [preparado através da redução de 3,4'-dicloropropiofenona (Aldrich) com 80 1.0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com sesamol (Aldrich)]; 47) 3-cloro-l-fenoxi-1-(4-bromofenil)propano [preparado através da redução de 4-bromo-|3-cloropropiofenona (Lancaster) com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com fenol]; 48) 3-cloro-l-(4-trifluorometilfenoxi)-1-(4-bromofenil)propano [preparado através da redução da 4-bromo^-cloropropiofenona, com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-trifluorometilfenol]; 49) 3-cloro-l-(4-metoxifenoxi)-1-(4-clorofenil)propano [preparado através da redução da 3,4' -dicloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-metoxifenol (Aldrich)]; 50) 3-cloro-l-(4-cianofenoxi)-1-(4-clorofenil)propano [preparado através da redução de 3,4'-dicloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-cianofenol]; 51) 3-cloro-l-(4-clorofenoxi)-1-(4-bromofenil)propano [preparado através da redução da 4-bromo-β-cloropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da Reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4clorofenol (Aldrich)]; 52) 3-cloro-l-fenoxi-l-(4-clorofenil)propane [preparado através da redução da 3,4'-dicloropropiofenona com 1.0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com fenol]; 53) 3-cloro-l-(4-metoxifenoxi)-1-(4-fluorofenil)propano [preparado através da redução da 3-cloro-4'-fluoropropiofenona com 1,0 M de BTC, e reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-metoxifenol]; 54) 3-cloro-l-fenoxi-l-(4-fluorofenil)propano [preparado através da redução da 3-cloro-4'-f luoropropiofenona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com fenol]; 55) 81 3-cloro-l-(4-trifluorometilfenoxi)-1-(4 — fluorofenil)propano [preparado através da redução da 3-cloro-4'-f luoropropiof enona com 1,0 M de BTC seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do álcool resultante com 4-trifluorometilfenol]; 56) (R)-(+)-3-cloro-l-(4-nitrofenoxi)- 1-fenilpropano [preparado (ver, por exemplo, Patente dos E.U.A. No. 5,068,432) através da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) de (R)-(+)-3-cloro-l-fenil-l-propanol (Aldrich) com 4-nitrofenol]; O composto A171 foi preparado com [a] D25 + l9,7° (c 5.18, CC13) ; 57) (S)-(-)-3-cloro-l-(4-fenilfenoxi)-1-(4- fluorofenil) propano [preparado com [a]D25_46,3° (c 2.49, CC13) analogamente à Patente dos E.U.A. No. 5,068,432 através da redução da 3-cloro-4'-fluoropropiofenona com cloreto de (+) di-isopinocanfeilboro (Aldrich) seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do (R)-( + )-3-cloro-l-(4 — fluorofenil)-1-propanol resultante { [a] D25+22, Io (c 8.07, CC13) } com 4- fenilfenol, (Aldrich)]; O composto A173 foi preparado com [oí] d25 — 25.8o (c 3.03, CC13) ; 58) (R)-(+)-3-cloro-l-(4- fenilfenoxi)-1-(4-fluorofenil)propano [preparado com [oí] d25 + 4 6, 6o (c 2.73, CC13) analogamente à Patente dos E.U.A. No. 5,068,432 através da redução da 3-cloro-4'- fluoropropiofenona com cloreto de (-) di-isopinocanfeilboro (Aldrich) seguida da reacção de Mitzunobu (DEAD, Ph3P) do (S) -(-)-3-cloro-l-(4-fluorofenil)-1-propanol resultante
{ [a] d25_22,20 (c 2.37, CC13) } com 4-fenilfenol, (Aldrich)]; O composto A177 foi preparado com [a] D25 + 26, 80 (c 3.10, CC13) ; O composto A178 foi preparado com [oí] D25 + 20 , 0 0 (c 3.13, CC13) ; 59) (R) - ( + )-3-cloro-l-[4-(1-adamantil)fenoxi]-1-(4- flurof enil) propano [preparado com [oí] D25 + 24,3o (c 2.19, CC13) analogamente à Patente dos E.U.A. No. 5,068,432 por redução da 3-cloro-4-fluoropropiofenona com cloreto de (-) di- isopinocanfeilboro (Aldrich) seguida da reacção de Mitzunobu 82 (DEAD, Ph3P) do (S)- (-)-3-cloro-l-(4 — fluorofenil)-1-propanol resultante { [ oí ] D25-22,2 ° (c 2.37, CCI3) } com 4-(l- adamantil)fenol, (Aldrich)]; 0 composto A179 foi preparado com [oí]d25 + 17,8° (c 2.98, CC13) .
Aminoácido ou precursor de aminoácido: A) Hidrocloreto de éster metílico de L-alanina, (Fluka, Ronkonkoma, NY); B) hidrocloreto de éster metílico de D- alanina (Aldrich) r C) hidrocloreto de éster metílico de sarcosina, (Lancaster, Windham, NH); D) hidrocloreto de éster metílico de glicina (Aldrich); E) hidrocloreto de éster etílico de glicina (Aldrich); F) hidrocloreto de éster etílico de sarcosina (Aldrich) ; e G) metilaminoacetaldeído dimetil acetal (Aldrich). Solvente: X) acetonitrilo; Y) metanol. A reacção é ilustrada para a síntese de A61 na Figura 3 (Reacção 28).
Exemplo 3 - Sintese de éster etílico de N-[(3,3- difenil)propil]glicina (Composto A22)
Adicionou-se 2,132 g (10,1 mmol) de 3,3-difenilpropilamina (Aldrich, Milwaukee, WI) a uma mistura de 0,853 g (5,11 mmol) de bromoacetato de etilo (Aldrich) e 2,7 g (19,57 mmol) de carbonato de potássio em 14 mL de acetonitrilo à temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob árgon durante 18 horas. A mistura reaccional foi filtrada, o solvente foi evaporado e o resíduo submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel com 40% de acetato de etilo em hexanos de modo a resultar 1,05 g (rendimento de 69%) de éster etílico de N-[(3,3-difenil)propil]glicina (Composto A22) na forma de um óleo. O 83 espectro de RMN do produto apresentou: ΧΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,40 7, 10 (m, 10 H) , 4,14 (q, 2 H) , 4,03 (t, 1 H) , 3,33 (s, 2 H) , 2,56 (t, 2 H) , 2,24 (dt, 2 H) , 1,22 (t, 3 H) ; 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) 172,44, 144, 66, 128,43, 127,75, 126, 15, 60,63, 50,93, 48,80, 47,92, 35,85, 14,17. Isolou-se também 0,019 g de A28 da coluna de sílica gel.
Exemplo 4 - Sínteses Adicionais Utilizando a Reacção 2
Foram sintetizados compostos adicionais utilizando a Reacção 2, como se segue:
Composto Amina de Reagente Solvente Rendimento partida A5 1 A X 27% A6 7 B Y 89% A10 9 B Y 77% AI 3 8 B Y 95% AI 5 6 B Y 96% AI 7 3 B X 14% AI 9 1 C X 69% A2 0 2 E X 57% A21 1 B X 55% A3 0 1 H X 42% A33 1 D X 20% A34 1 G X 7% A35 1 F X 18% A3 6 5 B X 80% A37 4 B X 77% A38 1 E X 70% A3 9 1 I X 10% A4 0 1 J X 3% 84 AI 08 10 B X 9% AI 50 2 K X 56% AI 5 7 1 L X 30% AI 62 1 K X 36% AI 65 1 M X 59% AI 66 1 N X 51% AI 67 1 O X 50% AI 7 2 1 P X 46% Amina de partida: 1) Fluoxetina [hidrocloreto de N-metil-3- (p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilamina] , (Sigma, St. Louis) ; 2) 3,3· -difenilpropilamina (Aldrich); 3) Hidrocloreto de nisoxetina [hidrocloreto de (±)-Y-(2- -metoxifenoxi)-N- metil-benzenopropanamina], (RBI, Natick, Mass.); 4) hidrocloreto de 1,2-difenil-3-metil-4-(metilamino)-2-butanol, (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); 5) d-
Norpropoxifeno (sal maleato de 1,2-difenil-3-metil-4-metilamino-2-butil propionato), (Sigma) ; 6) Hidrocloreto de maprotilina [hidrocloreto de N-Metil-9,10-etanoantraceno-9 (10H)-propanamina], (Sigma); 7) Hidrocloreto de nortriptilina {hidrocloreto de 3-(10,ll-di-hidro-5H- dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilideno)-N-metil-l-propan-amina}, (Sigma); 8) Hidrocloreto de desipiramina {hidrocloreto de 10,ll-di-hidro-N-metil-5H-dibenz[b,f]azepina-5-propanamina), (Sigma); 9) Hidrocloreto de protriptilina {hidrocloreto de N-metil-5H-benzo[a,d]ciclo-hepteno-5-propanamina}, (Sigma); 10) 3-(1-naftil)-3-fenilpropilamina [preparada através da reacção de Horner-Emmons do ileto de sódio de dietil cianometilfosfonato (Aldrich) com α-benzoilnaftaleno, (Pfaltz & Bauer, Waterbury, Conn.) seguido da hidrogenação catalítica do nitrilo a, β-insaturado intermediário]. Reagente: A) bromoacetato de metilo (Aldrich); B) bromoacetato de etilo 85 (Aldrich); C) bromoacetato de propilo (Aldrich); D) bromoacetato de fenilo (Aldrich); E) 2-bromoacetamida (Aldrich); F) 2-cloro-N,N-dietilacetamida (Aldrich); G) N-etilcloroacetamida (Lancaster); H) bromoacetonitrilo (Aldrich); I) 4-bromometilsulfonil)morfolina, (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); J) dietil clorometilfosfonato (Aldrich); K) 2-bromoacetato de benzilo, (Aldrich); L) bromoacetato de p-nitrofenilo, (Lancaster); M) cloroacetato de octilo, (Sigma-Aldrich Library of Rare Chemicals); N) bromoacetato de isopropilo, (Aldrich); 0) bromoacetato de n-butilo, (Pfatz & Bauer), Waterbury, Conn.)/ P) bromoacetato de tert-butilo, (Aldrich). Solvente: X) acetonitrilo; Y) etanol.
Exemplo 5A - Sintese do éster etílico de N-{[3-hidroxi-3-fenil-3-(tien-2-il)]propil} sarcosina (Composto A32)
Passo 1: Éster etílico de N-[(3-oxo-3-fenil)propil]sarcosina: Uma mistura de 3,37 g (20 mmol) de 3-cloropropiofenona (Aldrich), (3,07 g, (20 mmol) hidrocloreto de éster etílico de sarcosina, 3,32 g (20 mmol) de iodeto de potássio e 2,5 g de carbonato de potássio em 140 mL de acetonitrilo foi aquecida sob refluxo com agitação durante 2 horas (ver Reacção 13, Figura 2) . A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água e seco sobre sulfato de paládio. A evaporação do solvente resultou em éster etílico de N-[(3-oxo-3-fenil)propil]sarcosina na forma de um óleo amarelo que foi utilizado no passo 2 sem purificação.
Passo 2: Adicionou-se 2-tienil-lítio [gerado pela adição de 1 mL de butil-lítio (2,5 M em tetra-hidrofurano) a 0,21 g (2,5 mmol) de tiofeno em 10 mL de tetra-hidrofurano a -78°C] gota 86 a gota numa solução de 0,623 g (2,5 mmol) de éster etílico de N-[(3-oxo-3-fenil)propil]sarcosina (do passo 1) em 30 mL de tetra-hidrofurano a -78°C (ver Reacção 14, Figura 2) . Após agitação a -78°C durante 1 h e a 20°C durante 1 h, a reacção foi parada através da adição de 20 mL de 10% de solução de hidróxido de amónio a 0°C. A mistura foi extraída com cloreto de metileno, o solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel com acetato de etilo a 16% em hexanos de modo a resultar em 0,43 g (rendimento de 52%) de éster etílico de N-[ (3-hidroxi-3- fenil-3-(tien-2-il)propil]sarcosina (composto A32) na forma de um sólido bege.
Exemplo 5B - Síntese do éster etilico de N-{[3-hidroxi-3- fenil-3-(furan-2-il)]propil} sarcosina (Composto A161)
Sintetizou-se éster etílico de N-{[3-hidroxi-3-fenil-3-(furan-2-il)]propil}sarcosina essencialmente como descrito no Exemplo 5a (substituindo o 2-tienil-lítio com 2-furanil-lítio) (rendimento de 14%) .
Exemplo 6 - Síntese do éster etílico de N-[3-fenil-3-(tien-2-il)-2-propenil]sarcosina (Composto A41)
Dissolveu-se éster etílico de N-[(3-hidroxi-3-fenil-3-(tien-2-il)propil]sarcosina (Composto A32 do Exemplo 5), 0,118 g (0,354 mmol) em 2 mL de ácido fórmico. A solução foi aquecida a 110°C durante 0,5 horas (ver Reacção 19, Figura 2) . A mistura reaccional vermelho intenso foi concentrada e o resíduo foi particionado entre água e CH2CI2. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 e a solução de CH2CI2 foi seca sobre Na2S04. Após se evaporar o solvente, o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa com 1:3 de acetato de etilo:hexanos de modo a resultar 0,091 g (82%) 87 N- [3-fenil-3-(tien-2-il)-2- de éster etílico propenil]sarcosina (Composto A41) na forma de um óleo vermelho intenso.
Exemplo 7 - Síntese do éster etílico de N-[3-fenil-3-(tien-2-il)propil]sarcosina (Composto A42)
Hidrogenou-se 0,055 g (0,174 mmol) de N-[3-fenil-3-(tien-2-il)-2-propenil]sarcosina (Composto A41 do Exemplo 6) sobre 0, 055 g 10% de Pd/C em 2 mL de EtOH. A hidrogenação foi levada a cabo a 40 psi durante 16 horas à temperatura ambiente (ver Reacção 20, Figura 2). Após se separar o catalisador por filtração a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa com 1:2 de acetato de etilo: hexanos de modo a originar 0,012 g (22%) de éster etílico de N-[3-fenil-3-(tien-2-il)propil]sarcosina (Composto A42) na forma de um óleo amarelo.
Exemplo 8A - Sintese de éster etílico de N-[(3-fenil-3-fenoxi)propil]sarcosina (composto A31)
Passo 1: éster etílico de N-[(3-hidroxi-3- fenil)propil]sarcosina: Adicionou-se 2,40 mL de LiAl(t-BuO)3 [tri-tert-butoxialumino-hidreto de lítio (Aldrich) (1 M em THF) ] numa solução de 0,593 g (2,38 mmol) de éster etílico de N- [(3-oxo-3-fenil)propil]sarcosina (passo 1 do Exemplo 5a) em 10 mL de tetra-hidrofurano a -78°C (ver Reacção 15 na Figura 2) . Após se agitar a -78°C durante 1 h e 1 h à temperatura ambiente, a reacção foi parada através da adição de 10 mL de uma solução de cloreto de amónio a 10% a 0°C e filtrada através de celite . A mistura foi extraída com cloreto de metileno e seca sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente resultou em éster etílico de N- [ (3-hidroxi- -3- 88 fenil)propil]sarcosina na forma de um óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação.
Passo 2: Éster etilico de N-[(3-cloro-3- fenil)propil]sarcosina. 0 óleo amarelo do passo 1 foi dissolvido em 20 mL de clorofórmio, adicionou-se 1 mL de SOCI2 e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h (ver Reacção 16 na Figura 2) . Após a adição de gelo picado, a mistura reaccional foi neutralizada com uma solução saturada de carbonato de potássio e extraida com cloreto de metileno. Os extractos combinados foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em silica gel com acetato de etilo a 20% em hexanos de modo a resultar em 0,165 g de éster etilico de N-[(3-cloro-3- fenil)propil]sarcosina (rendimento de 26% em dois passos).
Passo 3: Éster etilico de N-[ (3-fenil-3- fenoxi)propil]sarcosina (composto A31) : Uma solução de 0,075 g (0,278 mmol) de éster etilico de N-[(3-cloro-3- fenil) propil] sarcosina (do passo 2) em 3 mL de dimetilformamida anidra foi adicionada a uma solução de fenóxido de sódio (gerada através da adição de 0,022 g de 60% de NaH em óleo mineral a 0,054 g de fenol em 2 mL de fimetilformamida) à temperatura ambiente (ver Reacção 17 na Figura 2) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 horas, o solvente foi evaporado sob vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em silica gel com acetato de etilo a 35% em hexanos de modo a resultar em 0,014 g (rendimento de 15%) de éster etilico de N-[(3-fenil-3-fenoxi)propil]sarcosina (composto A31) na forma de um óleo amarelo. 89
Exemplo 8B - Sínteses Adicionais Utilizando o Procedimento do Exemplo 8A 0 composto A164 foi preparado por alquilação de 4-metoxifenol (Aldrich) com o éster etílico de N-(3-cloro-3-fenilpropil)sarcosina tal como descrito acima no Exemplo 8A (Passo 3) - rendimento de 5%. 0 composto A119 foi preparado por alquilação de tiofenol (Aldrich) com o éster etílico de N-(3-cloro-3-fenilpropil)sarcosina tal como descrito acima no Exemplo 8A (Passo 3) - rendimento de 62%. 0 composto A115 foi preparado por alquilação de 4-(trifluorometil)tiofenol (Lancaster) com o éster etílico de N- (3-cloro-3-fenilpropil)sarcosina tal como descrito acima no Exemplo 8A (Passo 3) - rendimento de 93%.
0 composto A68 foi preparado por alquilação de 4-tert-butiltiofenol (Lancaster) com o éster etílico de N-(3-cloro-3-fenilpropil)sarcosina tal como descrito acima no Exemplo 8A (Passo 3) - rendimento de 5%.
Exemplo 8C - Síntese de éster etílico de N-[3-fenil-3-(fenilaminopropil)]sarcosina (Composto A47)
Passo 1: éster etílico de N-[3-fenil-3-(p- toluenossulfonanilido)propil]sarcosina: Adicionou-se gota a gota 0,465 g (2,67 mmol) de azodicarboxilato de dietilo ("DEAD", Aldrich) a uma solução de 0,511 g (2,03 mmol) de éster etílico de N-[(3-hidroxi-3-fenil)propil]sarcosina (do Exemplo 8A, Passo 1), 0,571 g (2,31 mmol) de p- toluenossulfonanilido, (TCI America, Portland, OR) e 0,721 g (2,71 mmol) de trifenilfosfina em 2 mL de tetra-hidrofurano anidro com agitação sob azoto e arrefecimento num banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a 90 cromatografia em sílica gel com 25% de acetato de etilo em hexanos de modo a resultar em 0,730 g (rendimento de 74%) de éster etí li co de N- [3-feni .1-3- (p- tolueno ssulfonanilido)prop: il] sarcos ina ΧΗ RMN (CDC13í , 300 MHz) 7, 58 (d, , 2 H) , 7, 40 -6,90 (m, 10 H) , 6,62 (d, 2 H) , 5,55 (t, 1 H) , 4 ,14 (q, 2 H) , 3,20 (s , 2 H) , 2,60-2, 2 0 (m, 2 H) , 2,3 19 (s, 3 H) , 2, 33 (s , 3H) , 2, 20-1 , 80 (m, 2 Η) , 1, 12 (t, 3 H) . 13 r C RMN (CDCl; 3, 75 MHz) 170, 74, 142,90, 138, 33, 138,08 r 134 ,8 8, 132 ,78 r 129,14, 128, 60, 128,36, 128,2 8, 127, 93, 12 !7,7í 3, 127 ,46, 60,5 1, 60,26, 58, 57, 53,93, 42,16, 30,60, 21, 36 , 14 ,12.
Passo 2: Éster etílico de N-[3-fenil-3- (fenilaminopropil)]sarcosina (Composto A47): Uma solução de 0,284 g (0,6 mmol) de de éster etílico de N-[3-fenil-3-(p-toluenossulfonanilido)propil] sarcosina (do Passo 1) em 3 mL de éter dimetílico de etileno glicol anidro foi adicionada gota a gota ao longo de 1 hora numa solução de naftalenida de sódio [preparada a partir de 0,545 g (5,04 mmol) de naftaleno e 0,110 g (5,16 mmol) de sódio) em 8 mL de éter dimetílico de etileno glicol anidro com agitação sob azoto e arrefecimento com um banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, a reacção foi parada com gelo e a mistura extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, o solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel com 25% de acetato de etilo em hexanos de modo a resultar em 0,092 g (rendimento de 47%) de éster etílico de N-[3-fenil-3-(fenilaminopropil)]sarcosina (Composto A47) . 1H RMN (CDC13, 300 MHz) 7,50-7,00 (m, 7 H) , 6, 70-6, 40 (m, 3 H) , 5,75 (br, s, 1 H) , 4,47 (t, 1 H) , 4,18 (q, 2 H) , 3,24 (s, 2 H) , 2,57 (t, 2 H) , 2,37 (s, 3 H), 2,10-1,70 (m, 2 H), 1,18 (t, 3 91 Η) ; 13C RMN (CDC13, 75 MHz) 170,73, 147,82, 143, 89, 128,87, 128,43, 126, 69, 126, 26, 116, 57, 113, 17, 60,47, 58,53, 57, 92, 54,47, 42,32, 35,19, 14,18.
Exemplo 8D Sintese de éster etílico de [R] -(+)-N-[3-fenyl-3- (4-tert-butilfenoxi) propi] sarcosina_(Composto_A55) { [<x]d25+18,6° (c 7,84, CHC13)}
Passo 1: Éster etílico de [S]-(-)-N-(3-hidroxi-3- fenilpropil) sarcosina {[a]D25-35° (c 4,88, CHC13)}; preparado através da alquilação do éster etílico de sarcosina com (R) -( + )-3-cloro-l-fenyl-l-propanol (Aldrich) nas condições descritas no Exemplo 1 - rendimento 72%. Ver Reacção 23,
Figura 3 .
Passo 2: Éster etílico de [R]-(+)-N-[3-Fenyl-3-(4-tert-butilfenoxi)propil]sarcosina: preparado através da reacção de Mitzunobu (analogamente ao Exemplo 8C, Passo 1) de éster etílico de [S]-(-)-N-(3-hidroxi-3-fenilpropil)sarcosina (do passo 1) com 4-tert-butilfenol (Aldrich) - rendimento 41%; [a]D25 + 18,6° (c 7,84, CHC13) . Ver Reacção 24, Figura 3.
Exemplo 8E Sintese de éster etílico de [R]-(+)-N-[3-fenyl-3-(4-fenilfenoxi)propil]sarcosina (Composto A61) {[α]ρ25+22,3° (c 8,1, CHC13)}
Outra síntese do composto A61 com [a]D25+54, 9° (c 5,28, CHCI3) foi já descrita no Exemplo 2.
Passo 1: Éster etílico de [S]-(-)-N-(3-hidroxi-3- fenilpropil)sarcosina: preparado de modo análogo ao método da Patente dos E.U.A. 5.068,432 através da redução do éster etílico de N- [(3-oxo-3-fenil)propil]sarcosina (do passo 1 do Exemplo 5A) com cloreto de (-) di-isopinocanfeilboro 92 (Aldrich) - rendimento 12%; [a]D25_24,6° (c 3,63, CHCI3) (ver
Reacção 25, Figura 3). Outra síntese de éster etílico [S]-(-)-N-(3-hidroxi-3-fenilpropil) sarcosina com [oí]d25-35° (c 4,88, CHCI3) foi já descrita no Exemplo 8D (Passo 1). Ver Reacção 23, Figura 3.
Passo 2: Éster etílico de [R]-(+)-N-[3-Fenyl-3-(4- fenilfenoxi)propil]sarcosina (Composto A61): preparado através da reacção de Mitzunobu (analogamente ao Exemplo 8C, Passo 1) de éster etílico de [S]-(-)-N-(3-hidroxi-3-fenilpropil)sarcosina (do passo 1) com 4-fenilfenol (Aldrich) - rendimento 22%; [a]D25+22,3° (c 8,1, CHC13) . Ver Reacção 26,
Figura 3.
Exemplo 9A - Síntese de éster etilico de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]-N-etilglicina (Composto A16)
Uma mistura de 0,158 g (0,5 mmol) de éster etílico de N-[ (4,4-difenil)but-3-enil]glicina (Composto A26), 0,234 g (2,1 mmol) de bromoetano, 0,281 g (2 mmol) de carbonato de potássio e 0,068 g (0,4 mmol) de iodeto de potássio foi agitada sob árgon durante 20 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada, o solvente evaporado, e o resíduo submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel com 20% de acetato de etilo em hexanos de modo a resultar em 0,112 g (66%) de éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]-N-etilglicina (Composto A16) na forma de um óleo. O espectro de RMN apresentou: ΧΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) 7,60-7,00 (m, 10 H) , 6,09 (t, 1 H) , 4,13 (g, 2 H) , 3,27 (s, 2 H) , 2,72 (t, 2 H) , 2,61 (g, 2 H) , 2,28 (dt, 2 H) , 1,23 (t, 3 H) , 1,01 (t, 3 H) ; 13C RMN (CDC13, 75 MHz) 171,77, 142, 96, 142,86, 140,33, 130,09, 128,49, 128,35, 127,48, 127,27, 127,19, 60,58, 54,90, 53,98, 48,20, 28,19, 14,57, 12,70. 93
Exemplo 9B Sinteses Adicionais Utilizando o Procedimento do Exemplo 9A 0 composto A147 foi preparada através do tratamento do composto A150 com iodometano sob as condições descritas no Exemplo 9A - rendimento de 30%.
Exemplo 10 - Síntese de éster etílico de N-[(4,4)-difenil)butil]glicina (Composto A4)
Hidrogenou-se 0,072 g (0,23 mmol) de éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]glicina (Composto A26) sobre 0,072 g de 10% de Pd/C em 5 mL de etanol sob 40 psi durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi separada do catalisador por filtração através de celite e o solvente foi evaporado de modo a resultar em 0,065 g (rendimento de 90%) de éster etílico de N-[(4,4)-difenil)butil]glicina (Composto A4) na forma de um óleo. Os espectros de RMN do produto apresentou: ΧΗ RMN (CDCls, 300 MHz) 7, 40-7, 10 (m, 10 H) , 4, 17 (q, 2 H) , 3,89 (t , 1 H), 3,34 (s, 2 H), 2 ,61 (t, 2 H) , 2,08 (dt, 2 H) , \—1 1 o LO \—1 40 (m, 2 H, 1,2 5 (t, 3 H) , 13C RMN (CDC1 3, 7 5 MHz) 172,47, 144,89 , 148 ,36, 12 17,77, 126,05, 60, 63 , 51, 17, 50 , 90, 49,44, 33,19, 2 8,50, r 14, 17 φ
Exemplo 11 - Sinteses Adicionais Utilizando o Procedimento do Exemplo 10 0 composto A25 foi preparado por hidrogenação catalítica, utilizando 10% de paládio em carbono, do composto A2 rendimento de 90%. O composto A3 foi preparado por hidrogenação catalítica, utilizando 10% de paládio em carbono, do composto AI 6 - rendimento de 90%. 94
Exemplo 12 - Síntese do hidrocloreto de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]glicina (composto A27) A uma solução de 0,093 g (0,3 irtmol) de éster etílico de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]glicina (composto A26) em 2 mL de metano adicionou-se 3,4 mL de hidróxido de sódio a 1 N e a mistura foi aquecida sob refluxo durante quatro horas. A mistura reaccional foi concentrada até metade do volume, acidificada com ácido clorídrico a 4 N, e extraída 4 vezes com cloreto de metileno. Os extractos combinados foram secos e evaporados de modo a resultar em 0,100 g (rendimento de 86%) de hidrocloreto de N-[(4,4-difenil)but-3-enil]glicina (composto A27) . Os espectros de RMN do produto apresentaram: NMR (CD3OD, 300 MHz) 7.40-7.00 (m, 10 H) , 5.96 (t, 1 H) , 3.81 (s, 1 H) , 3.69 (s, 2 H) , 3.04 (s largo, 2 H) , 2.42 (s largo, 2 H) ; 13C NMR (CD3OD, 75 MHz) 166.78, 145.86, 145.82, 141.73, 139.34, 129.42, 128.42, 127.96, 127.41, 127.35, 127.02, 121.97, 121.87, 52.28, 26.43.
Exemplo 13A - Sínteses Adicionais Utilizando o Procedimento do Exemplo 12
Os seguintes aminoácidos modificados na terminação N foram preparados por hidrólise dos ésteres correspondentes com hidróxido de sódio a 1 N em metanol, ou com hidróxido de lítio a 1 N em etanol à temperatura ambiente, seguida da acidificação com ácido clorídrico tal como descrito acima no Exemplo 12, em que as informações entre parêntesis listam o éster inicial, o rendimento, e - quando aplicável, [a]D25: A8 (A4, 86%) A2 9 (A5, 70%) A44 (A48 A45 (A53, 98%) A4 6 (A55, 98%, A49 (A50 +2, 38° (c 2,4, 95 CHC1,sub,3)) A51 (A52, 82%) A54 (A68, 52%) Α56 (Α57, 71%) A58 (A59, 98%) A6 0 (A61, 80%, A62 (A63, 69%, - + 25, 3o (c 2,13, 25, 6 (c 2,4, MeOH)) MeOH) A64 (A73, 90%) A65 (A74, 90 %) A6 6 (A67, 60 %) 69 (A70, 99%) A72 (A75, 98 %) A7 6 (A77, 75 %) A7 9 (A80, 62%) A81 (A89, 64 %) A84 (A85, 93 %) A8 6 (A87, 98%) A91 (A71, 54 %) A92 (A40, 90 %) A93 (A95, 95%) A94 (A96, 95 %) A98 (A100, 95%) AI 01 (A118, 53%) A102 (A108, 61%) AI 03 (A104, 83%) AI 05 (A106, 86%) AI 07 (A115, 76%) AI 0 9 (A123, 98%) A110 (AI 69, 68%) A112 (A117, 62%) AI 13 (A119, 56%) AI 14 (A12 0, 98%) AI 16 (A122, 35%) AI 2 4 (A12 6, 62%) AI 31 (A132, 82%) A135 (A134, 92%) AI 3 6 (A145, 98%) A137 (AI 64, 85%) AI 4 4 (A158, 43%) A152 (A156, 58%) A154 (AI 60, 98%) AI 7 4 (A43, 91%) AI 7 5 (A171, 38%, A17 6 (A88, 61%) AI 81 (A173, 82% - + 10 (c 2,9, MeOH) ) 16, 6 ° (c 3,11, MeOH)) AI 82 (AI 7 7, 78%, A183 (A178, 72%, AI 8 4 (A179, 98%, + 19, 0o (c 2,93, + 13, 7o (c 2, 68, + 13, 5o (c 2,5, MeOH)) MeOH)) MeOH))
Exemplo 13B Síntese de hidrocloreto de N-metil-N-[(1H-tetrazol-5-il)metil]-3,3-difenilpropilamina (Composto A146)
Passo 1: Uma mistura de 2,11 g (10 mmol) de 3,3- difenilpropilamina (Aldrich), (0,54 g, 4,54 mmol) de bromoacetonitrilo (Aldrich), e 2,5 g de carbonato de potássio em 5 mL de acetonitrilo foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluida com 96 diclorometano, lavada com água, o solvente foi evaporado, e o resíduo submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel com 30% de acetato de etilo em hexanos de modo a resultar em 1,24 g (rendimento de 50%) de N-cianometil-3,3- difenilpropilamina na forma de um óleo que solidificou quando em repouso. ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz) 7,45-7,10 (m, 10 H) , 4,05 (t, 1 H) , 3,50 (s, 2 H) , 2,67 (t, 2 H) , 2,23 (dt, 2H) ; 13C RMN (CDC13, 75 MHz) 144,25, 128,53, 127, 68, 126, 33, 117,72, 48,58, 47,13, 37,19, 35,14.
Passo 2: Uma mistura de 0,72 g (2,9 mmol) de N-cianometil-3,3-difenilpropilamina (do passo 1), 0,49 g (3,4 mmol) de iodometano e 1,6 g de carbonato de potássio em 5 mL de acetonirilo foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano, lavada com água, o solvente foi evaporado, e o resíduo submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel com 20% de acetato de etilo em hexanos de modo a resultar em 0,33 g (rendimento de 43%) de N-metil-N-cianometil-3,3-difenilpropilamina na forma de um óleo que solidificou aquando em repouso. 3H RMN ((CDCI3, 300 MHz) 7.30-7.10 (m, 10 H) , 4.02 (t, 1 H) , 3.47 (s, 3 H) , 2.38 (t, 2 H) , 2.32 (s, 3H), 2.19 (dt, 2H);
Passo 3: Uma mistura de 0,132 g (0,5 mmol) de azidotributilestanho (Aldrich) foi agitada a 80°C sob árgon durante 16 horas. A mistura reaccional foi suspendida numa solução de cloreto de hidrogénio a 1 M em éter dietílico (Aldrich) e a cera amarela que precipitou foi purificada por cromatografia em camada fina preparativa com 10% de metanol em acetato de etilo para resultar em 0,06 g (rendimento de 35%) de hidrocloreto de N-metil-N-[(lH-tetrazol-5-il)metil]- 97 3,3-difenilpropilamina (Composto A146) na forma de um pó branco. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 7,30-7,16 (m, 10 H) , 4,11 (s, 2 H) , 3,97 (t, 1 H) , 2,60 (s largo, 2 H) , 2,45 (s, 3H) , 2,36 (s largo, 2H).
Exemplo 13C Sínteses Adicionais Utilizando o Procedimento do Exemplo 13B: O composto A133 foi preparado por tratamento do composto A30 com azidotributilestanho como descrito acima no Exemplo 13B (Passo 3) - rendimento 11%.
Exempol_13D_Sínteses_de_iode to_de dimetil(etoxicarbonilmetil)[3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propil]amónio (Composto A148)
Uma solução de 0,152 g (0,38 mmol) de éster etilico de N-[3-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propil]sarcosina (Composto A21) e 0,273 g (1,93 mmol) de iodometano em 2 mL de benzeno foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e o solvente foi evaporado. O resíduo foi lavado três vezes com éter dietílico anidro e seco sob vácuo de modo a resultar em 0,175 g (rendimento de 85%) de iodeto de dimetil(etoxicarbonilmetil)[3-fenil-3-(4- trifluorometilfenoxi) propil]amónio (Composto A148) na forma de um pó amarelo higroscópico.
Exemplo 14 - Preparação de Células que Expressam GlyT-1 e GçyT-2
Este exemplo apresenta métodos e materiais utilizados para o crescimento e a transfecção de células QT-6.
As células QT-6 foram obtidas da American Type Culture Collection (No. De Acesso ATCC CRL-1708). O meio completo QT- 98 6 para o crescimento de QT-6 é o meio Médium 199 (Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo./ de seguida referido por "Sigma") suplementado de modo a ter 10% de triptose fosphate; 5% de soro fetal bovino (Sigma); 1% penicilina-estreptomicina (Sigma); e 1% de dimetilsulfóxido (DMSO; Sigma) estéril. Outras soluções necessaries ao cresimento ou à transfecção das células QT-6 incluíram: DNA/DEAE Mix: 450 pL de TBS, 450 pL de Dextrano DEAE (Sigma), e 100 pL de DNA (4 pg) em TE, em que o DNA inclui GlyT-la,
GlyT-lb , GlyT-lc, ou GlyT-2, num vector de expressão adequado. O DNA utilizado foi tal como definido abaixo. TBS: Um mL de Solução B, 10 mL de Solução A; para um volume total de 100 mL a perfazer com H2O destilada; esterilizada por filtração e armazenada a 4°C. TE: 0,01 M de Tris, 0,001 M de EDTA, pH 8,0.
Dextrano DEAE: Sigma, #D-9885. Foi preparada uma solução de armazenamento consistindo em 0,1% (1 mg/mL) de dextrano DEAE em TBS. A solução de armazenamento foi esterilizada por filtração e congelada em alíquotas de 1 mL.
Cloroguina: Sigma, #C-6628. Foi preparada uma solução de armazenamento consistindo em 100 mM de cloroquina em H20. A solução de armazenamento foi esterilizada por filtração e armazenada em alíquotas de 0,5 mL, congelada.
Solução A (lOx):
NaCl 8,00 g KC1 0,38 g 99 0,20 g
Na2HP04 Base Tris 3,00 g A solução foi ajustada a pH 7,5 com HC1, perfez-se o volume a 100 mL com H20 destilada, foi esterilizada por filtração e armazenada à temperatura ambiente.
Solução B (10Ox) :
CaCl2.2H20 1,5 g
MgCl2.6H20 1,0 g
Perfez-se o volume da solução a 100 mL com H20 destilada, a solução foi esterilizada por filtração e então armazenada à temperatura ambiente. HBSS; 150 mM de NaCl, 20 mM de HEPES, 1 mM de CaCl2, 10 mM de glucose, 5 mM de KC1, 1 mM de MgCL2 H20; ajustada com NaOH a pH 7,4.
Os procedimentos correntes de cultura e de passagem utilizados foram como se segue: As células foram crescidas em frascos de 225 mL. Para passagem, as células forma lavadas duas vezes com HBSS morno (5 mL em cada lavagem) . Foram adicionados dois mL de uma solução de tripsina a 0,05%/EDTA, a cultura foi levemente mexida, e depois a solução de tripsina/EDTA foi rapidamente aspirada. A cultura foi então incubada durante cerca de 2 min (até as células se desprenderem) , e depois adicionou-se 10 mL de meio QT-6 e as células foram desalojadas mexendo o frasco e batendo no seu fundo. As células foram removidas e transferidas para um tubo cónico de 15 mL, centrifugadas a 1000 x g durante 10 minutos, e ressuspendidas em 10 mL de meio QT-β. Foi removida uma 100 amostra para contagem, as células foram então diluídas até uma concentração de 1 x 105 células/mL utilizando meio QT-6, e adicionou-se 65 mL de cultura de células passadas a cada frasco de 225 mL. A transfecção foi levada a cabo utilizando cDNA's preparados como se segue: 0 clone GlyT-2 de rato (rGlyT-2) utilizado contém a sequência completa de rGlyT-2 clonada no pBluescript SK+(Stratagene) como um fragmento Eco RI-Hind III, tal como descrito em Liu et al., J. Biol. Chem. 268, 22802-22808 (1993). GlyT-2 foi então sub-clonado no vector pRc/RSV como se segue: Um fragmento de PCR correspondente aos nucleótidos 208 a 702 da sequência rGlyT-2 foi amplificado por PCR utilizando o nucleótido: 5'GGGGGAAGCTTATGGATTGCAGTGCTCC 3' como o iniciador de polimerização 5' e o nucleótido: 5' GGGGGGGTACCCAACACCACTGTGCTCTG 3' como o iniciador de polimerização 3' primer. Isto criou um local Hind III imediatamente a montante do local de início da tradução. Este fragmento, que continha um local Κρη I site na extremidade 3', além de um fragmento Kpn 1-Pvu II contendo o resto da sequência codificante de rGlyT-2, foram clonados em pBluescript SK+ previamente digerido com Hind III e Sma I, numa ligação de três partes. Um fragmento Hind III-Xba 1 deste clone foi então sub-clonado no vector pRc/RSV. A construção resultante contém nucleótidos 208 a 2720 do ácido nucleico rGlyT-2 no vector de expressão pRc/RSV. O clone GlyT-la humano (hGlyT-la) utilizado contém a sequência de hGlyT-la do núcleótido em posição 183 até 2108 101 clonada no vector pRc/CMV vector (Invitrogen, San Diego, Calif.) na forma de um fragmento Hind III-Xba 1 tal como descrito por Kim et al., Mol. Pharmacol., 45, 608-617, 1994. Este cDNA codificante de GlyT-la continha de facto os primeiros 17 nucleótidos (correspondentes aos primeiros 6 aminoácidos) da sequência GlyT-la de rato. De modo a determinar se a sequência de GlyT-la humano era diferente nesta região, a região 5' de hGlyT-la desde o nucleótido 1 a 212 foi obtida por amplificação rápida da extremidade de cDNA utilizando o sistema 5' RACE fornecido pela Gibco BRL (Gaithersburg, Md.). O iniciador de polimerização especifico para o gene: 5' CCACATTGTAGTAGATGCCG 3' correspondente aos nucleótidos 558 a 539 da sequência hGlyT-la, foi utilizada para inciar a síntese de cDNA a partir de mRNA de cérebro humano, e o iniciador de polimerização específico para o gene: 5' GCAAACTGGCCGAAGGAGAGCTCC 3', correspondente aos nucleótidos 454 a 431 da sequência hGlyT-la foi utilizado para amplificação por PCR. A sequenciação desta região 5' region de GlyT-la confirmou que os primeiros 17 nucleótidos da sequência codificante são idênticos no GlyT-la humano e de rato. 0 clone GlyT-lb humano (hGlyT-lb) utilizado contém a sequência de hGlyT-lb desde a posição de nucleótidos 213 até 2274 clonada no vector pRc/CMV como um fragmento Hind III-Xba 1 tal com o descrito em Kim et al., Mol. Pharmacol., 45, 608-617, 1994. O clone GlyT-lc humano (hGlyT-lc) utilizado contém a sequência de hGlyT-lc desde a posição de nucleótidos 213 até 2336 clonada no vector pRc/CMV (Invitrogen) como um fragmento Hind III-Xba I tal com o descrito em Kim et al., Mol. 102
Pharmacol., 45, 608-617, 1994. O fragmento Hind ΙΙΙ-Xba I de
GlyT-lc deste clone foi então sub-clonado no vector pRc/RSV. As experiências de transfecção foram realizadas com GlyT-lc em ambos os vectores de expressão pRc/RSV e pRc/CMV. 0 seguinte procedimento de quatro dias foi utilizado para a transfecção:
No dia 1, as células QT-6 foram plaqueadas a uma densidade de 1 x 106 células em 10 mL de meio QT-6 completo em placas de 100 mm.
No dia 2, o meio foi aspirado e as células foram lavadas com 10 mL de PBS seguindo-se 10 mL de TBS. O TBS foi aspirado, e depois adicionaram-se 1 mL da mistura DEAE/DNA à placa. A placa foi mexida na câmara de fluxo cada 5 minutos. Ao fim de 30 minutos, adicionou-se 8 mL de cloroquina a 80 μΜ, em meio QT-6 e a cultura foi incubada durante 2,5 horas a 37°C e 5% C02. O meio foi então aspirado e as células foram lavadas duas vezes com meio QT-6 completo, e depois adicionou-se 100 mL de meio QT-6 completo e as células foram de novo colocadas na incubadora.
No dia 3, as células foram removidas com tripsina/EDTA tal como descrito acima, e plaqueadas nos poços de microplacas de 96 poços a aproximadamente 2xl05 células/poço.
No dia 4, testou-se o transporte de glicina (ver Exemplo 15).
Exemplo 15 - Ensaio do Transporte Através de transportadores GlyT-1 ou GlyT-2 103
Este exemplo ilustra um método para a medição da incorporação de glicina pelas células transfectadas em cultura. Células transfectadas com ClyT transientes crescidas de acordo com o Exemplo 14 foram lavadas três vezes com solução salina com tampão HEPES (HBS). As células foram então incubadas durante 10 minutos a 37°C, após o que se adicionou uma solução contendo 50 nM de [3H]glicina (17,5 Ci/mmol) e ou (a) nenhum competidor potencial, (b) 10 mM de glicina não radioactiva ou (c) uma concentração de um fármaco candidato. Foi utilizada uma gama de concentrações do fármaco candidato de modo a gerar dados para o cálculo da concentração que resulta em 50% do efeito (por exemplo, as IC5oS, as quais são concentrações de fármaco que inibem em 50% a incorporação de glicina). As células foram então incubadas durante mais 10 minutos a 37°C, após o que as células foram aspiradas e lavadas por três vezes com HBS gelado. As células foram recolhidas, adicionou-se cintilante às células, as células foram agitadas durante 30 minutos, e a radioactividade das células foi contada utilizando um contador de cintilações. Os dados foram comparados entre as mesmas células que contactaram ou não contactaram com um agente candidato, e entre células com actividade GlyT-1 em comparação com células com actividade GlyT-2, dependendo do ensaio a ser executado.
Exemplo 16 - Ensaio de Ligação a Receptores NMDA
Este exemplo ilustra ensaios de ligação para medir a interacção de compostos com o local glicina no receptor NMDA. A ligação directa da [3H]glicina ao local NMDA-glicina foi realizada de acordo como método de Grimwood et al., Molecular 104
Pharmacology, 41 923-930 (1992); Yoneda et al. J.
Neurochem, 62, 102-112 (1994). A preparação de membranas para o teste de ligação necessitou da aplicação de uma série de métodos correntes. Excepto se especificado de outro modo, os tecidos e homogenatos foram conservados em gelo e as centrifugações foram conduzidas a 4°C. As homogeneizações foram levadas a cabo com um esforço de minimizar o resultante aumento na temperatura do tecido/homogenato. A preparação da membrana inclui os seguintes passos: A. Sacrificar e decapitar quatro ratos; remover os córtices e os hipocampos. B. Homogeneizar o tecido em vinte volumes de sacarose a 0,32 M/Tris-Acetato a 5 mM (pH 7,4) com 20 ciclos de um homogeneizador de vidro/teflon. C. Centrifugar o tecido a 1000 x g, 10 minutos. Guardar o sobrenadante. Ressuspender o sedimento num pequeno volume de tampão e homegenizar de novo. Centrifugar o sedimento homogeneizado e combinar o sobrenadante com o sobrenadante anterior. D. Centrifugar os sobrenadantes combinados a 40000 x g, durante 30 minutos. Descartar o sobrenadante. E. Ressuspender o sedimento em 20 volumes de Tris-Acetato a 5 mM (pH 7,4) . Agitar a suspensão em gelo durante uma hora. Centrifugar a suspensão a 40000 x g durante 30 minutos. Descartar o sobrenadante e congelar o sedimento durante pelo menos 24 horas. F. Ressuspender o sedimento do passo 5 em tampão Tirs
Acetato (5 mM, pH 7,4) contendo saponina a 0,1% (p/v; Sigma
Chemical Co., St. Louis) até uma concentração de proteina de 105 1 mg/mL. Deixar em gelo durante 20 minutos, Centrifugar a suspensão a 40000 x g durante 30 minutos. Ressuspender o sedimento em tampão sem saponina e centrifugar de novo. Ressuspender o sedimento em tampão Tris-Acetato a uma concentração de 10 mg/mL e congelar em alíquotas. G. No dia três, remover uma aliquota de membranas e descongelar em gelo. Diluir a suspensão em 10 mL de tampão Tirs-Acetato e centrifugar a 40000 x g durante 30 minutos. Repetir o passo de lavagem até um total de 3 lavagens. Ressuspender o sedimento final a uma concentração de 1 mg/mL em tampão Tris-Acetato sem glicina. O teste de ligação foi realizado em tubos "eppendorf" contendo 150 pg de proteína membranar e 50 nM de [3H]glicina num volume de 0,5 mL. Determinou-se a ligação não específica com 1 mM de glicna. Os fármacos foram dissolvidos em tampão (5o mM de Tris-acetato, pH 7,4) ou DMSO (concentração final de 0,1%) . As membranas foram incubadas em gelo durante 30 minutos e o radioligando ligado foi separado do radioligando livre por filtração nem filtros de fibra de vidro Whatman GF/B ou por centrifugação (18000 x g, 20 min) . Os filtros ou o sedimento foi lavado três vezes rapidamente com tampão Tris-acetato a 5 mM gelado. Os filtros foram secos e colocados em tubos de cintilação e procedeu-se à contagem. Os sedimentos foram dissolvidos numa solução de desoxicolato/NaOH (0,1 N) durante a noite, foram neutralizados e a radioactividade foi determinada através de contagem de cintilações.
Um segundo teste de ligação para o local NMDA-glicina utilizou ácido [3H]dicloroquinurénico (DCKA) e as membranas foram preparadas como descrito acima. Ver Yoneda et al., 106
Neurochem. , 60, 634-645 (1993) . O ensaio de ligação foi levado a cabo tal como descrito para [3H]glicina excepto que se utilizou [3H]DCKA para marcar o local da glicina. A concentração final de [3H]DCKA foi de 10 nM, e o ensaio foi levado a cabo durante 10 minutos em gelo.
Um terceiro teste de ligação utilizado para o local NMD-glicina utilizou a determinação indirecta da afinidade dos ligandos para o local através da medição de [3H]MK-801 (dizocilpina) . Ver, Palmer e Burns, J. Neurochem., 62, 187- 196 (1994) . A preparação de membranas para o teste foi a mesma que acima. O ensaio de ligação permitiu a detecção separada de aantagonistas e agonistas. O terceiro teste foi levado a cabo do seguinte modo para identificar antagonistas: adicionou-se 100 pg de membranas aos poços de uma microplaca de 96 poços, em conjunto com glutamato (10 μΜ) e glicina (200 nM) e várias concentrações do ligando a testar. O ensaio foi iniciado pela adição de 5 nM de [3H]MK-801 (23, 9 Ci/mmol) , o qual se liga ao canal iónico associado com receptores NMDA. O volume total do ensaio é de 200 pL. O ensaio foi levado a cabo durante 1 hora à temperatura ambiente. A radioactividade ligada foi separada da radioactividade livre por filtração, utilizando um dispositivo de recolha TOMTEC. A actividade antagonista foi indicada através da diminuição de radioactividade associada com o receptor NMDA com aumento da concentração do ligando testado. O terceiro teste de ligação foi conduzido de modo a identificar agonistas através do aumento da concentração do ligando testado. 107
Exemplo 17 - Ensaio do Fluxo de Cálcio
Este exemplo ilustra um protocolo para a medição do fluxo de cálcio em células neuronais primárias. A medição do fluxo de cálcio é lavado a cabo em culturas de células neuronais primárias, as quais são preparadas a partir de cortices fetais de rato dissecadas a partir de ratos prenhes utilizando procedimentos correntes e técnicas que necessitem de equipamento de dissecção estéril, um microscópio e meio definido. 0 protocolo utilizado foi adaptado de Lu et al., Proc. Nat '1. Acad. Sei. USA., 88, 6289-6292 (1991). 0 meio definido é preparado previamente utilizando a seguinte receita:
Componentes Fonte (catálogo #) Concentração Final D-glucose Sigma (G-7021) 0, 6% transferrina Sigma (T-2252) 100 pg/mL insulina Sigma (1-5500) 25 pg/mL progesterona Sigma (P-6149) 2 0 nM putrescina Sigma (P-7505) 60 pM selénio Sigma (S-5261) 30 nM pen-strepA GIBCO (15070-014) 0,5 U-0,5 pg/mL L-glutamina* GIBCO (25030-016) 146 mg/L MEM° GIBCO (11095 ou 500 mL/L 11090) F-12 GIBCO (11765) 500 mL/L 108 A pen-strep: 5000 U/mL de penicilina e 5000 pg/mL de esterptomicina * adicionar apenas quando é utilizado MEM sem L-glutamina MEM° respectivamente, com L-glutamina ou sem L-glutamina
Antes de se iniciar a dissecção, as placas de cultura de tecidos foram tratadas com polilisna (100 pg/mL durante pelo menos 30 minutos a 37°C) e lavadas com água destilada. Igualmente, foram autoclavados um tabuleiro de metal contendo dois conjuntos de equipamento de dissecção estéril (tesouras e pinças) e vários conjuntos de ferramentas de dissecção mais finas. Um par de tesouras e de pinças foi colocado num balão estéril com álcool a 70% e levado para a mesa de dissecção. Uma placa de Petri com de solução salina de tampão fosfato (PBS) fria foi colocada em gelo ao lado do local de dissecção.
Um rato prenhe (E15 ou 16 à chegada da Hilltop Lab Animais (Scottdale, PA) , E17 ou 18 à dissecção) foi colocado numa câmara de C02/gelo seco até ficar inconsciente. O rato foi removido, fixo a um suporte, e a área de dissecção foi esfregada com álcool a 70%, e a pele foi cortada e removida da área de interesse. Um segundo par de tesouras foi utilizado para cortar e remover as crias pré-natais nos seus sacos. A corda dos sacos foi colocada no PBS frio e transportada para uma câmara de fluxo laminar estéril.
As crias pré-natais foram removidas dos seus sacos e decapitadas. Os crânios foram então removidos e os cérebros foram cuidadosamente removidos e colocados numa placa de Petri limpa com PBS frio. Nesta altura, foi necessário continuar com um microscópio de dissecção. O cérebro foi 109 rodado de modo colocar os cortices em contacto com a placa e o tecido entre o dissecador e o córtex (striatum e outras partes do cérebro) foi removido. 0 hipocampo e o bolbo olfactivo foram cortados e removidos do córtex. 0 tecido foi então virado e as meninges foram removidas com pinças. 0 tecido sobrante (córtex) foi colocado numa pequena placa de Petri com meio definido. 0 tecido foi cortado com um bisturi e triturado com uma pipeta de vidro previamente polida à chama. 0 tecido cortado e triturado foi então transferido para um tubo de plástico estéril e continuou-se a sua trituração com uma pipeta de vidro com uma abertura mais fina. As células foram contadas numa câmara de contagem adequada. As células foram plaqueadas a cerca de 40000 células/poço em 100 pL de meio definido para placas de 96 poços, 200000 células células/poço em 500 pL em placas de 24 poços, 400000 células/poço em 1 mL em placas de 12 poços, 1,5 x 108 células/placa de 100 mm em 10 mL. De modo a inibir o crescimento de glia, as culturas foram tratadas com 5-fluoro-2-desoxiuridina a 100 pM (FDUR, Sigma (F-0503)) ou 50 pM de uridina (Sigma (U-3003)) e 50 pM de FDUR.
As culturas corticais para o ensaio de fluxo de cálcio corrente foram crescidas em placas de 24 poços no meio definido descrito acima durante 7 dias e alimentadas uma vez com meio contendo sor (10% de soro fetal bovino inactivado pelo calor, 0,6% de glucose em MEM) através da renovação de metade do meio. As culturas foram utilizadas após 12 dias de incubação in vitro. As culturas foram enxaguadas três vezes com HCSS (ou seja, solução salina de tamponizada com HEPES, contendo 120 mM de NaCl, 5,4 mM de KC1, 1,8 mM de CaCl2, 25 mM de HEPES, e 15 mM de glucose, em água para HPLC e foi 110 ajustada a um pH de 7,4 por adição de NaOH, que também foi preparado com água para HPLC). Na terceira lavagem, a cultura foi incubada a 37°C durante 20 a 30 minutos.
As soluções contendo 45Ca++ (5000 dpm/mL) e os fármacos para testar ou os controlos foram preparados em HCSS. Imediatamente antes de se adicionarem as soluções 45Ca++, as culturas foram lavadas duas vezes com HCSS, e adicionou-se 250 pL de solução 45Ca++ por poço, um aplaca de cada vez. As culturas foram incubadas durante 10 minutos à temperatura ambiente, enxaguadas três vezes com HCSS, e adicionou-se 1 mL de liquido de cintilação por poço, seguindo-se agitação durante pelo menos 15 minutos. A radioactividade retida foi contada num contador de cintilações.
Exemplo 18 - Sintese de éster metilico de ácido N-(3-ciano-3,3-difenil)propil-2-piperidinacarboxílico (Composto B9)
Uma mistrua de 0,3 g (1 mmol) de 4-bromo-2,2-difenil butironitrilo (Aldrich, Milwaukee, WI), 0,359 g (2 mmol) de hidrocloreto de pipecolinato de metilo (Aldrich), 0,553 g (4 mmol) de carbonato de potássio e 0,166 g (1 mmol) de iodeto de potássio em 5 mL de acetonitrilo foi submetido a refluxo sob árgon durante 20 horas. A mistura reaccional foi filtrada, o solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel com acetato de etilo a 30% em hexanos de modo a resultar em 0,173 g (rendimento de 48%) de éter metilico de N-(3-ciano-3,3-difenil)propil-2-piperidinacarboxílico (composto B9) na forma de um óleo. O espectro de RMN do produto apresentou: 4H RMN (CDC13, 300 MHz) 7, 50-7, 20 (m, 10 H) , 3,58 (s, 3 H) 3,00 (m, 2 H), 2,70 2,50 (m, 3 H) , 2,50-2,35 (m, 1 H) 2,10 (m, 1 H), 1,90 1,50 (m, 4 H) , 1,40-1,20 (m, 2 H) ; 111 (CDCls, 75 MHz) 173,59, 140, 00, 139, 00, 128,71, 127,72, 126,58, 126,46, 121,73, 103,85, 65,09, 52,88, 51,47, 50,92, 49,70, 36,35, 29,27, 24,82, 22,27.
Exemplo 19 - Sínteses Adicionais Utilizando a Reacção 1
Foram sintetizados compostos adicionais utilizando a Reacção 1, como se segue:
Composto Reagente Aminoácido Solvente Rendimento BI A 1 X 70% B2 E 1 X 28% B3 B 2 Y 13% B4 B 1 X 57% B6 C 3 z 24% B7 C 1 z 48% B8 D 1 X 77% Bll D 4 X 61% B12 B 3 X 43% Bl 3 B 4 X 39% Bl 4 C 5 z 63% Bl 7 F 1 X 65% Reagente: A) 1,1'-(4-clorobutilideno)bis (4 -fluorobenzeno) (Acros Organics, Pittsburgh, PA) ; B) 4-bromo -1,1-difenil-l- buteno [preparado como descrito em F. A. Ali et al., J. Med. Chem., 28: 653-660, 1985]; C) éter de 2-bromoetil benzidrilo, [preparado com descrito em M.R. Pavia et al., J. Med. Chem., 35: 4238- 4248, 1992]; D) 3, 3-difenilpropil tosilata [preparado por redução com LiAlH4 de ácido 3,3- difenilpropiónico (Aldrich) a 3,3-difenilpropanol, seguido de tosilação]; E) tosilato de 9-fluoreniletil [preparado por 112 redução com LiAlH4 de éster metílico de ácido 9-fluorenoacético (Aldrich) a 2-(9-fluorenil)etanol, seguido de tosilação]; e F) tosilato de 3,3-bis(4-fluorofenil)propil [preparado por alquilação de malonato de dietilo (Aldrich) com clorobis(4-fluorofenyl)methano (Aldrich), seguido de hidrólise e descarboxilação, redução com LiAlH4 do ácido monocarboxilico, e tosilação do álcool formado].
Aminoácido: 1) hidrocloreto de pipecolinato de metilo (Aldrich); 2) hidrocloreto de (S)-(-)-2-azetidinacarboxilato [preparado por metilação de ácido S-(-)-2- azetidinacarboxílico (Aldrich) com clorotrimetilsilano (Aldrich) em metanol de acordo com o procedimento geral descrito em M.A. Brook et al., Synthesis, p. 201, 1983]; 3) hidrocloreto de éster metilico de L-prolina (Aldrich); 4) hidrocloreto de (±)-trans-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2- carboxilato de metilo [preparado por metilação de ácido (±)-trans-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (Aldrich) com clorotrimetilsilano (Aldrich) em metanol de acordo com o procedimento geral descrito em M.A. Brook et al., Synthesis, 201, 1983]; 5) hidrocloreto de éster metilico de ácido indole-2-carboxilico [preparado por metilação de ácido indole-2-carboxilico (Aldrich) com clorotrimetilsilano (Aldrich) em metanol de acordo com o procedimento geral descrito em M.A. Brook et al., Synthesis, 201, 1983].
Solvente: X) acetonitrilo; Y) dioxano; Z) metanol
Exemplo 20A - Sintese do éster metilico de ácido N-[(3,3-difenil-3-hidroxi)propil)pipecólico (composto B18)
Passo 1: Éster metilico do ácido N-[(3-oxo-3- fenil) propil] pipecólico: Uma mistura de 3,37 g (20 mmol) de 113 3-cloropropiofenona (Aldrich), 3,59 g (20 mmol) de hidrocloreto de pipecolinato de emtilo (Aldrich), 3,32 g (20 mmol) de iodeto de potássio e 2,5 g de carbonato de potássio em 140 mL de acetonitrilo foi aquecida sob refluxo com agitação durante 2 h (Reacção 29, Fig. 4). A mistura reaccional foi filtrada, o solvente evaporado e o residuo dissolvido em diclorometano, lavado com água e seco sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente resultou no éster metilico do ácido N-[(3-oxo-3-fenil)propil]pipecólico na forma de um óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação suplementar.
Passo 2: Adicionou-se gota a gota 0,21 mL de fenil-litio (1,8 M em ciclo-hexano/éter, Aldrich) a uma solução de 0,101 g (0,367) de éster metilico do ácido N-[(3-oxo-3- fenil)propil]pipecólico (do passo 1) em 5 mL de tetra- hidrofurano a -78°C (Reacção 30, Fig. 4) . Após agitação a - 78°C durante 0,5 h e a 20°C durante 0,5 h, a reacção foi parada através da adição de 5 mL de solução de cloreto de amónio a 10% a 0°C. A mistura foi extraida com cloreto de metileno, o solvente evaporado e o residuo purificado por cromatografia em camada fina preparativa com 40% de acetato de etilo em hexanos de modo a resultar em 0,072 g (rendimento de 56%) de éster metilico de ácido N-[ (3,3-difenil-3-hidroxi)propil)pipecólico (composto B18) na forma de um óleo amarelo pálido.
Exemplo 20B - Síntese do éster metilico de ácido N-[3-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)pipecólico (composto B30)
Passo 1: Preparou-se éster metilico do ácido N-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]pipecólico com um rendimento de 92% 114 por alquilação do pipecolinato de metilo com 3-cloro-4'-fluoropropiofenona (Aldrich) como descrito no Exemplo 20A (Passo 1).
Passo 2: Éster metílico de ácido N-[3-[4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)pipecólico (composto B30):
Adicionou-se gota a gota 7 mL (2 mmol) de uma solução de iodeto de 4-clorofenilmagnésio em éter dietilico [preparada a partir de l-cloro-4-iodobenzeno (Aldrich) e magnésio] a uma solução gelada de 0,605 g (2 mmol) de éster metilico do ácido N-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]pipecólico (do Passo 1) em 12 mL de éter dietilico anidro com agitação sob azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, vertida sobre gelo picado e extraida com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, concentrados e o residuo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em silica gel, com 25% de acetato de etilo em hexanos de modo a resultar em 0,037 g (rendimento de 4,5%) de éster metilico de éster metilico de ácido N-[3-[4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)pipecólico (composto B30). O composto B21 foi preparado com um rendimento de 4% de modo análogo ao Passo 2 através de reacção de éster metilico do ácido N-(3-oxo-3-fenilpropil)pipecólico [sintetizado analogamente ao Passo 1 do Exemplo 20a a partir de pipecolinato de etilo (Aldrich)] com iodeto de 4-clorofenilmagnésio.
Exemplo 20C - Síntese do éster metilico de ácido N- [3-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)prop-2-enil]pipecólico (composto B20) 115
Uma solução de éster metílico de ácido N-[3-[4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)pipecólico (composto B30) em 1 mL de ácido fórmico a 99% foi aquecido sob refluxo durante 0,5 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, o residuo dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e o solvente evaporado. O residuo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em silica gel, com 5% de éter dietilico em diclorometano de modo a resultar em 0,018 g (rendimento de 54%) de éster metílico de ácido N-[3-(4-clorofenil)-3-(4-fluorofenil)prop-2-enil]pipecólico (composto B20).
Exemplo 21A - Síntese do éster metílico de ácido N-[3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi)propil]pipecólico (composto B16)
Passo 1: Adicionou-se 0,70 mL de tri-tert-butoxialumino-hidreto (1 M em THF) a uma solução de 0,190 g (0,69 mmol) de éster metílico do ácido N-[(3-oxo-3-fenil)propil]pipecólico (preparado no passo 1 do Exemplo 20a) em 10 mL de THF a -78°C (Reacção 31, Fig. 4). Após se agitar a -78°C durante 0,5 h e à temperatura ambiente durante 20 h, a reacção foi parada através da adição de 10 mL de solução de cloreto de amónio a 10% a 0°C, filtrada e extraída com cloreto de metileno. Após evaporação do solvente, o resíduo foi submetido a cromatografia numa coluna de sílica gel com 30% de acetato de etilo em hexanos de modo a resultar em 0,171 g (rendimento de 89%) de éster metílico do ácido N-[(3-hidroxi-3-fenil)propil]pipecólico na forma de um óleo pálido.
Passo 2: A uma solução gelada de 2,27 g (8,2 mmol) de éster metílico do ácido N-[ (3-hidroxi-3-fenil)propil]pipecólico (do passo 1) em 10 mL de cloreto de metileno anidro, adicionou-se gota a gota 4 mL (51 mmol) de cloreto de tionilo e a mistura 116 foi aquecida sob refluxo durante uma hora (Reacção 32, Fig. 4) . Após adição de gelo picado, a mistura reaccional foi neutralizada com solução saturada de carbonato de potássio e extraida com cloreto de metileno. Os extractos combinados foram evaporados e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna de sílica gel com éster dietílico a 20% em hexanos de modo a resultar em 1,45 g (rendiemnto de 60%) de éster metílico do ácido N-[(3-cloro-3-fenil)propil]pipecólico na forma de um óleo.
Passo 3. Uma solução de 0,082 g (0,28 mmol) de éster metílico do ácido N-[(3-cloro-3-fenil)propil]pipecólico (do passo 2) em 1 mL de dimetilf ormamida anidra foi adicionada a uma solução de 4-trif luorometilfenóxido de sódio em 2 mL de dimetilformamida anidra à temperatura ambiente (Reacção 33, Fig. 4) . O 4-trifluorometilfenóxido de sódio foi gerado através da adição de 0, 040 g de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral a uma solução de 0,165 g (1 mmol) de α,α,α-trifluoro-p-cresol (Aldrich) em 2 mL de dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 h, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa com acetato de etilo a 30% em hexanos de modo a resultar em 0,079 g (rendimento de 68%) de éster metílico de ácido N-[3-fenil-3-(p-trifluorometilfenoxi)propil]pipecólico (composto B16) na forma de um óleo amarelo pálido.
Exemplo 21B - Sinteses Adicionais Utilizando o Procedimento do Exemplo 21A O composto B23 foi preparado por alquilação de 4- trifluorometilfenol (Aldrich) com éster metílico de ácido N- 117 (3-cloro-3-fenilpropil) pipecólico tal como descrito acima no Exemplo 21A (Passo 3) - rendimento de 6,5%. 0 composto B24 foi preparado por alquilação de fenol (Aldrich) com éster metilico de ácido N-(3-cloro-3- fenilpropil) pipecólico tal como descrito acima no Exemplo 21A (Passo 3) - rendimento de 4%. 0 composto B25 foi preparado por alquilação de 4-metoxifenol (Aldrich) com éster metilico de ácido N-(3-cloro-3- fenilpropil) pipecólico tal como descrito acima no Exemplo 21A (Passo 3) - rendimento de 8%. 0 composto B29 foi preparado por alquilação de tiofenol (Aldrich) com éster metilico de ácido N-(3-cloro-3- fenilpropil) pipecólico tal como descrito acima no Exemplo 21A (Passo 3) - rendimento de 12%.
Exemplo 21C - Sintese do éster metilico de ácido N-[3- (4-clorofenoxi)-3-fenilpropil]pipecólico (composto B22)
Adicionou-se gota a gota 0,133 g (8,76 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (Aldrich) a uma solução de 0,142 g (0,51 mmol) de éster metilico do ácido N-(3-hidroxi-3-fenilpropil)pipecólico (do Exemplo 21A, Passo 1), 0,083 g (0,64 mmol) de p-clorofenol (Aldrich) e 0,197 g (0,75 mmol) de trifenilfosfina em 5 mL de tetra-hidrofurano anidro com agitação sob azoto e arrefecimento num banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em camada fina preparativa de sílica gel com 30% de acetato de etilo em hexanos de modo a originar 0,09 g (rendimento de 46%) de éster metilico de ácido N-[3-(4-clorofenoxi)-3-fenilpropil]pipecólico (composto B22) (ver reacção 34, Figura 4). 118
Exemplo 22 - Sintese de éster metilico de ácido N-(4,4- difenil)butil-2-piperidina carboxilico (composto B10)
Hidrogenou-se 0,040 g (0,11 mmol) éster metilico do ácido N-[4,4-difenil)but-3-entil]-piperidina carboxilico (composto B4) sobre 0,030 g de Pd/C a 10% em 5 mL de etanol sob 40 psi durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura foi separada do catalizador por filtração através de celite e o solvente foi evaporado de modo a resultar 0,028 g (rendimento de 70%) de éster metilico de ácido N-(4,4-difenil)butil-2-piperidina carboxilico (composto B10) na forma de um óleo. Os espectros de RMN do produto apresentaram: XH RMN (CDC13, 300 MHz) 7,40 -7, ,10 (m, 10 H) , 3, 88 (t, 1 H) , 3, 65 (s, 3 H) , 3, 10- 2, 90 (m, 2 H) , 2,60-2 ,45 (m, 1 H) , 2,35-2,20 (m, 1 H) , 2, 10- 1, 90 (m, 3 H) , 1,85- 1,10 (m, 8 H) ; 13C RMN (CDCI3, 75 MHz) 174, 57, 14. 5,36 , 14 5, r 23, 128, 66, 128,12, 128, 10, 126, 34, 126, 33, 65, 66, 56, 81 , 51,78, 51, 44, 50,78, 33 ,81, 29, 88, 25,53, 25,39, 22, 92.
Exemplo 23 - Sintese do hidrocloreto do ácido N-[(4,4- difenil)but-3-enil]-L-2-azetidina carboxilico (composto B15) A uma solução de éster metilico de ácido N-[(4,4-difenil)but-3-enil]-L-2-azetidina carboxilico (composto B3) em 2,4 mL de etanol adicionou-se 1,2 mL de hidróxido de litio a 1 N e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reaccional foi concentrada até metade do volume, acidificada com ácido clorídrico a 4 N, e extraída 4 vezes com cloreto de metileno. Os extractos combinados foram secos e evaporados de modo a resultar em 0,041 g (rendimento de 80%) de hidrocloreto do ácido N-[(4,4-difenil)but-3-enil]-L-2-azetidina carboxilico (composto B15) 1H RMN (CD3OD 300 MHz) 7, 50-7,00 (m, 10 H) , 6,08 (t, 1 H) , 4,62 (t, 1 H) , 4,00-3,75 119 m, 3 Η), 3,30-3,20 (m, 1 Η), 2,75-2,55 (m, 1 Η), 2,50-2,30 (m, 3 Η) . éster éster O Composto Β5 foi preparado por hidrólise do correspondente, composto B14. O Composto B19 foi preparado por hidrólise do correspondente, composto B23. 17-10-2006 120

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da seguinte fórmula:
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual: (D X é azoto ou carbono, e R2 não está presente quando X é azoto; (2) R2 (a) é hidrogénio, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, alcanoilo (C2-C7), aminocarbonilo, alquilo (C1-C6) aminocarbonilo ou dialquilo (C1-C6) aminocarbonilo em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, (b) compreende (em que R1 não é aminoetileno, -0-R8 ou -S-R8*) hidroxi, fluoro, cloro, bromo ou alcanoiloxi (C2-C7), (c) forma uma ligação dupla com um átomo de carbono ou azoto adjacente de um de R1, Rxb ou Ryb, ou (d) é R2a ligado por R2b a X, ou (e) etileno que forma uma terceira estrutura em ponte apresentada em (2i2i) (b) (i) ; (21) Rx é Rxa ligado por Rxb a X; (211) Ry é Rya ligado por Ryb a X; (2ibi) Rxa , Rya e R2a são independentemente Ar que é arilo ou heteroarilo, adamantilo ou um anel não aromático de 5 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, nos quais pelo menos um de Rxa, Rya e R2a é fenilo, e em que: 1 (a) arilo é fenilo ou naftilo, (b) heteroarilo compreende um anel de cinco membros, um anel de seis membros, um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros, , um anel de cinco membros fundido a um anel de seis membros, ou um anel de seis membros fundido a um anel de seis membros , em que o heteroarilo é aromático e contém heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, sendo os átomos restantes de carbono, (c) cada um de Rxa, Rya e R2a pode ser substituído ou independentemente substituído com um de Rq, Rr0- ou RsS, em que cada um de Rq, Rr ou Rs são independentemente Ar, adamantilo ou um anel não aromático de 5 a 7 membros tal como estas estruturas estão definidas para Rxa, e (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr ou Rs podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, adamantilo, alquilo (C1-C12), alcenilo (C2-C12), amino, alquilamino (C1-C6), dialquilamino em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C2-C7), alcanoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ter hidrogénio substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amidino que pode ser independentemente substituído com até três grupos alquilo (C1-C6), ou metilenodioxi ou etilenodioxi com os dois oxigénios ligados em posições adjacentes na estrutura em anel do arilo ou do heteroarilo, os quais podem ser substituídos com até dois alquilo (C1-C6) independentes, em que: 2 (i.) as substituições de Rxa, Rya e R2a podem ser combinadas de modo a formar uma segunda ponte entre Rxa, Rya e R2a compreendendo (1) alquilo (C1-C2) ou alcenilo (C2), o qual pode ser independentemente substituído com um ou mais alquilo (C1-C6) ou por R2, em que R2 é etileno de modo a formar uma terceira estrutura em ponte, (2) enxofre, (3) oxigénio, (4) amino, que pode ter hidrogénio substituído por um alquilo (C1-C6), (5) carbonilo, (6) -CH2C(=0)-, que pode ter substituição de hidrogénio por até dois alquilo (C1-C6) independentes, (7) -C(=0)-0-, (8) -CH2-0-, que pode ter substituição de hidrogénio por até dois alquilo (C1-C6) independentes, (9) -(=0)N(R24), em que R24 é hidrogénio ou alquilo (C1-C6), (10) -CH2-NH-, que pode ter substituição de hidrogénio por até três alquilo (C1-C6) independentes, ou (11) —CH=N, que pode ter substituição de hidrogénio por alquilo (C1-C6), ou em que dois de Rxa, Rya e R2a podem ser directamente ligados por uma ligação simples; (2iv) Rxbe R2b sao independentemente uma ligação simples ou alquileno (C1-C2); (2V) Ryb é uma ligação simples, oxo, alquileno (C1-C2), etenileno ou -CH= (em que a ligação dupla é feita com X) , tio, metilenoxi ou metilenotio, ou qualquer -N(R6) ou -CH2-N(R6*) -, em que R6 e R6* são hidrogénio ou alquilo (C1-C6), em que quando X é azoto X não está ligado a qualquer outro heteroátomo; (3) R1 compreende; um grupo alifático de cadeia linear (C2-C3) ; em que X é carbono, =N-0-(etileno) , em que a ligação dupla desemparelhada está ligada a X, em que X é carbono e Ryb não inclui um heteroátomo ligado a X, -O-R ou -S-R em que R8 ou R8* é um etileno ou etenileno e 0 ou S está ligado a X, em que X é carbono e Ryb não inclui um heteroátomo ligado a X; aminoetileno em que o amino está ligado a X; 3 em que R1 pode ser substituído com até um hidroxi, até um alcoxi (C1-C6) ou até um alcanoiloxi (C2-C7), com até dois alquilo (C1-C6) independentes, com até um oxo, até um alquilideno (C1-C6), com a ressalva de que os substituintes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi ou oxo não estão ligados a um carbono que esteja ligado a um azoto ou a um oxigénio; em que os substituintes alquilo ou alquilideno de R1 podem estar ligados de modo a formar um anel não aromático de 3 a 7 membros; e em que se X é azoto, X está ligado a R1 através de uma ligação simples e o carbono terminal de R1 que liga R1 a N é saturado; (4) R3 é hidrogénio, alquilo (C1-C6), ou fenilo ou fenilalquilo em que alquilo é Cl a C6 e ambos fenilos podem ser substituídos com os mesmos substituintes definidos acima para o arilo ou heteroarilo de Rxa; e (5) e R4 e R4* são hidrogénio; (6) R5 é (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (S02) NR17R18, (PO) (OR19) (OR20) , (CR22) (OR23) (OR24) , CN ou tetrazol-5-il, em que (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C8) que pode incluir um cicloalquilo (C3-C8), em que o carbono ligado ao oxigénio de R15 ou ao enxofre de R16 não tem mais do que uma ramificação secundária e, hidroxialquilo (C2-C6), aminoalquilo em que o alquilo é C2 a C6 e o amino pode ser substituído por até dois alquilos (C1-C6) independentes, alquilo-Ar em que o alquilo é C1-C6 ou Ar, (b) R22 é hidrogénio ou OR25 e (c) R23, R24 e R25 são alquilo (C1-C6), fenilo, benzilo, acetilo ou, quando R22 é hidrogénio, os alquilos de R23, R24 e R25 são alquilo (C1-C6), fenilo, benzilo, acetilo ou, quando R22 é hidrogénio, os alquilos de 4 R23 e R24 podem ser combinados de modo a incluir 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxano: em que os grupos Ar de R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ou R20 podem ser substituídos com substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, alquilo (C1-C6), alcenilo (C2-C6), alquilamina (C1-C6), dialquilamina na qual cada alquilo é independentemente Cl a C6, amino, alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C2-C7), alconoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ser N-substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amindino que pode ser substituído com até três alquilo (Cl-C6), ou metilenodioxi ou etilenodioxi com os dois oxigénios ligados a posições adjacentes na estrutura em anel de arilo ou heteroarilo, metilenodioxi ou etilenodioxi estes que podem ser substituídos com até dois alquilo (C1-C6) independentes; em que R13 e R14 em conjunto com o azoto podem formar um membro de 5 a 7 membros que pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio e enxofre; e em que as seguintes ressalvas se aplicam: se R15 for hidrogénio e R1 for propileno, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) tanto Rx como RY não são p-fluorofenilo, (2) um dos Rx e Ry inclui um heteroarilo, (3) Ry é Ar-alquilo (C1-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R2 é R2aR2b-, (5) R2 não é hidrogénio, ou (6) R3 não é hidrogénio; se R15 for hidrogénio e R1 for etileno ou X-R1 for prop-1-enileno, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) um dos Rx e Ry inclui um 5 heteroarilo, (3) Ry é Ar-alquilo (C1-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R6)- ou Ar-CH2-N (R6*) (4) R2 é R2aR2b-, (5) R1 não é hidrogénio, ou (6) R2 não é hidrogénio; se R5 for C(0)NR13R14, em que R13 e R14 são hidrogénio, alquilo (C1-C8), fenilo ou fenilo substituído, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) um dos Rx e Ry inclui um heteroarilo, (3) Ry é Ar-alquilo (Cl-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R6)- ou Ar-CH2-N(R6*)-, (4) R1 é R2aR2b-, (5) r1 não é hidrogénio, ou (6) R2 não é hidrogénio, ou (7) R1 não é etileno; onde R1 é fenilo ou p-metilfenilo, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) os arilos de Rx e RY não são substituídos por p-metilfenilo ou p-metoxifenilo, (2) um arilo de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (3) um dos Rx e Ry inclui um heteroarilo, (4) Ry é Ar-alquilo (C1-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*)-, ou (5) R1 não é aminoetileno, OR8 ou SR8*; onde R2a é p-metoxifenilo, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um Ar de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) Ry é Ar-alquilo (C1-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R6)- ou Ar-CH2-N (R6*)-, ou (3) R1 não é OR8 ou SR8*. 6 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1 com a 2 seguinte fórmula: ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual: (1) c* é um carbono substituído; (2) R2 (a) é hidrogénio, alquil (C1-C6) , alcoxi (C1-C6), ciano, alcanoil (C2-C7), aminocarbonil , alquil (C1-C6) aminocarbonil ou dialquil (C1-C6) aminocarbonil em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, (b) compreende (em que RI não é aminoetileno, 0-R8 ou -S-R8*) hidróxi, fluoro, cloro, bromo ou alcanoiloxi (C2-C7), (c) forma uma ligação dupla com um átomo de carbono ou azoto adjacente de um de R1, Rxb ou Ryb, ou (d) é R2a ligado por R2b a C*, ou (e) etileno que forma uma terceira estrutura em ponte apresentada em (2iib) (b) (i) ; (21) Rx é Rxa ligado por Rxb a C*; (211 ) Ry é Rya ligado por Ryb a C*; (2111) Rxa , Rya e R2a são independentemente Ar, que é fenilo ou naftilo, ou um anel não aromático de 5 a 7 membros contendo 0 heteroátomos, em que: (a) cada um de Rxa, Rya e R2a pode ser independentemente substituído com um de Rq, Rr0- ou RsS, em que cada um de Rq, Rr ou Rs são independentemente Ar, ou adamantilo, e (b) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr ou Rs podem ser substituídos ou adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, alquilo (C1-C12), alcenilo (C2-C12), amino, alquilamino (C1-C6), dialquilamino em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C2-C7), alcanoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ter hidroqénio substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), ou amidino que pode ser independentemente substituído com até três grupos alquilo (C1-C6), em que: (i.) as substituições de Rxa e Rya podem ser combinadas de modo a formar uma segunda ponte entre Rxa e Rya compreendendo (1) metileno ou etileno, em que metileno ou etileno pode ser substituído com um R2 em R2 é etileno de modo a formar uma terceira estrutura em ponte, ou (2) -CH=CH- ou em que Rxa e Rya pode ser directamente ligado por uma ligação simples; (21V) Rxb e R2b são independentemente uma ligação simples ou alquileno (C1-C2); (2V) Ryb é uma ligação simples, oxa, alquileno (C1-C2), etenileno ou -CH= (em que a ligação dupla é feita com C*), tio, metilenoxi ou metilenotio, ou então -N(R6) ou -CH2-N(R6*)-, em que R6 e R6* são hidrogénio ou alquilo (C1-C6); (3) R1 compreende; um grupo alifático de cadeia linear (C2-C3); =N-0-(etileno), em que a ligação dupla desemparelhada está ligada a C*, -0-R8 ou -S-R8* em que R8 ou R8* é um etileno ou etenileno e 0 ou S está ligado a C*; aminoetileno em que o amino está ligado a C*; em que R1 pode ser substituído com até um hidroxi, até um alcoxi (C1-C6) ou até um alcanoiloxi (C2-C7), com até dois alquilo (C1-C6) independentes, com até um oxo, até um alquilideno (C1-C6), com a ressalva de que os substituintes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi ou oxo não estão ligados a um carbono que esteja ligado a um azoto ou a um oxigénio; e em que os substituintes alquilo ou alquilideno de R1 podem estar ligados de modo a formar um anel não aromático de 3 a 7 membros; (4) R3 (a) é hidrogénio, alquilo (C1-C6), ou fenilo ou fenilalquilo em que alquilo é Cl a C6 e o fenilo ou fenilo de fenilalquilo podem ser substituídos com os mesmos substituintes definidos acima para o fenilo de Rxa, (b) é R12C(RXX) (Ryy) (R n), em que R12 está ligado a N, RXX é independentemente o mesmo que Rx, Ryy é independentemente o mesmo que Ry, R11, é independentemente o mesmo que R2 e R12 é independentemente o mesmo que R1; (5) R4 e R4* são independentemente hidrogénio; e (6) R5 é (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (S02) nr17r18, (PO) (OR19) (OR20 ), (CR22) (OR23) (OR24) , CN ou tetrazol-5-il, em que (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 sao independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C8) que pode incluir um cicloalquilo (C3-C8), em que o carbono ligado ao oxigénio de R15 ou ao enxofre de R16 não tem mais do que uma ramificação secundária e, hidroxialquilo (C2-C6), aminoalquilo em que o alquilo é C2 a C6 e o amino pode ser substituído por até dois alquilos (C1-C6) independentes, alquilo-Ar em que o alquilo é C1-C6 ou Ar, (b) R22 é hidrogénio ou OR25 e R23, R24 e R25 são independentemente alquilo (C1-C6), fenilo, benzilo, acetilo ou, os alquilos de R23 e R24 podem ser combinados de modo a incluir 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxano: em que os grupos fenilo ou naftilo de R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ou R20 podem ser substituídos com substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidossulfonilo que 9 podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, alquilo (C1-C6), alcenilo (C2-C6), alquilamina (C1-C6), dialquilamina na qual cada alquilo é independentemente Cl a C6, amino, alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C2-C7), alconoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ser N-substituido com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amindino que pode ser substituído com até três alquilo (C1-C6); em que R13 e R14 em conjunto com o azoto podem formar um membro de 5 a 7; e em que ainda se aplicam as seguintes ressalvas: se R15 for hidrogénio e R1 for propileno, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) tanto Rx como Ry não são p-fluorofenilo, (2) Ry é Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*) -, (3) R2 é R2aR2b-, (4) R2 não é hidrogénio, ou (5) R3 não é hidrogénio; se R15 for hidrogénio e R1 for etileno ou C*-R1 for prop-1-enileno, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) RY é Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R6)- ou Ar-CH2-N(R6 )-, (3) R2 é R2aR2b-, (4) R2 não é hidrogénio, ou (5) R3 não é hidrogénio; se R5 for C(0)NR13R14, em que R13 e R14 são hidrogénio, alquilo (C1-C8), fenilo ou fenilo substituído, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um arilo de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, fluoro, cloro, ou bromo, (2) Ry é Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N (R6) - ou Ar-CH2-N (R6*) -, (3) R2 é R2aR2b-, (4) R2 não é hidrogénio, (5) R3 não é hidrogénio, ou (6) R1 não é etileno; 10 se R2a é fenilo ou p-metilfenilo, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) os arilos de Rx e RY não são substituídos por p-metilfenilo ou p-metoxifenilo, (2) um arilo de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (3) Ry é Ar-alquilo, Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R1 2)- ou Ar-CH2-N (R2*)-, ou (5) R1 não é aminoetileno, OR8 ou SR8*; se R2a é ρ-metoxifenilo, então pelo menos uma das seguintes se aplica (1) um Ar de pelo menos um de Rx e Ry é substituído por um radical diferente de hidrogénio, (2) Ry é Ar-alquilo (Cl-C2), Ar-oxi, Ar-metoxi, Ar-tio, Ar-metiltio, Ar-N(R2)- ou Ar-CH2-N (R2*) -, ou (3) R1 não é OR8 ou SR8*. 3. 0 composto da reivindicação 1 ou 2, em que (A) pelo menos um de Rxa, Rya, R2a é substituído por fluoro, cloro, bromo, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, alquilo (C3-C8), (B) R3 é hidrogénio, alquilo (C1-C6), ou fenilo ou fenilalquilo em que o alquilo é Cl a C6 e qualquer destes fenilos pode ser substituído com os mesmos substituintes definidos acima para o arilo ou heteroario de Rxa ou (C) as estruturas em anel de Rxa, Rya e R2a, incluindo os seus substituintes, incluem de outro modo pelo menos duas estruturas em anel aromático que em conjunto incluem de 15 a 20 átomos no anel. 4. 0 composto da reivindicação 4, em que pelo menos um de Rxa, Rya, R2a é substituído por fluoro, trif luorometilo, trifluorometoxi, nitro, ciano, ou alquilo (C3-C8). 11 1 0 composto da reivindicação 1 ou 2, em que pelo menos um 2 de Rxa, Rya, R2a é substituído por Rq, RrO-, ou RsS-. 6. 0 composto da reivindicação 1 ou 2, em que Ryb é oxi, metilenoxi, tio ou metilenotio. 7. 0 composto da reivindicação 6, em que Ryb é oxi ou tio. 8. 0 composto da reivindicação 1 ou 2, em que R e (CO)NR13R14, (CO)OR15 ou (CO)SR16. 9. 0 composto da reivindicação 8, em que R15 é alquilo (C2- C6), hidroxialquilo (C2-C4), fenilo, fenilalquilo em que alquilo é C1-C3, ou aminoalquilo em que alquilo é C2-C6 e o amino pode ser substituído com até dois alquilo (C1-C3), em que o fenilo ou o fenilo de fenilalquilo pode ser substituído.
  2. 10. O composto da reivindicação 8, em que R15 é preferentemente hidrogénio.
  3. 11. O composto da reivindicação 1 ou 2, em que R é hidrogénio, metilo ou hidroximetilo e R4 é hidrogénio.
  4. 12. O composto da reivindicação 1, em que pelo menos um de Rxa, Rya, R2a é um heteroarilo compreendendo diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiolilo, diazinilo, triazinilo, benzoazolilo, benzodiazolilo, benzotioazolilo; benzoxazolilo, benzoxolilo, benzotiolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzodiazinilo, benzotriazinilo, piridilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo ou pirimidilo.
  5. 13. O composto da reivindicação 1 ou 2, em que RI é -O-R ou -S-R8*. 12 14. 0 composto da reivindicação 1 ou 2, em que a referida segunda ponte entre dois de Rxa, Rya e R2a é L, e satisfaz a seguinte fórmula:
    em que A e B são grupos arilo ou heteroarilo de Rxa e Ry% respectivamente. 15. 0 composto da reivindicação 12, em que Rxa-Rxb-, Rya-Ryb- e X de:
    em que Y é um carbono ligado a R1 através de uma ligação simples ou dupla ou um azoto que é ligado a R1 e em que R21 ou (i.) completa uma ligação simples que liga dois anéis arilo ou heteroarilo de Rx e Ry, (ii.) é alquileno ou alcenileno (C1-C2), (iii.) é enxofre ou (iv.) é oxigénio, e em que Rx e Ry pode ser substituído tal como apresentado acima. 16. 0 composto da reivindicação 15, em que R21 é CH2CH2 ou CH=CH. 13 17. 0 composto da reivindicação 1, em que a substituição alquilenodioxi de Rxa, Rya ou R2a é como se segue:
    em que o alquilenodioxi pode ser substituido com até dois alquilo (C1-C3) independentes. 18. 0 composto da reivindicação 1 ou 2, em que Rxa e Rya em conjunto podem ser substituídos por até seis substituintes, R2a, Rq, Rr e Rs podem ser cada um substituídos com até 3 substituintes, e em que a presença de cada um de Rq, Rr ou Rs é considerado uma substituição da respectiva estrutura em anel de Rxa, Rya e R2a. 19. 0 composto da reivindicação 1 ou 2, em que um fenilo de R3 é substituído com até três substituintes.
  6. 20. O composto da reivindicação 1 ou 2, em que o arilo, heteroarilo, arilo ou arilalquilo ou o heteroarilo de heteroarilalquilo de R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ou R20 é substituído por até três substituintes.
  7. 21. O composto da reivindicação 1 ou 2, em que o composto tal como definido acima é um enantiómero opticamente puro.
  8. 22. O composto da reivindicação 1 ou 2, em que: (1) R2 é hidrogénio, 14 (2) Rxa e Rya são ambos fenilo e pelo menos um de Rxa e Rya é substituído com um de fenilo, fenoxi, ou feniltio, (3) Rxb é uma ligação simples e Ryb é uma ligação simples ou oxa, e (4) R5 é (CO)NR13R14 ou (CO)OR15, em que R13, R14 e R15 são independentemente hidrogénio; alquilo (C1-C8) que pode incluir um cicloalquilo (C3-C8), em que o carbono ligado ao oxigénio de OR15 não tem mais do que uma ramificação secundária; hidroxialquilo (C2-C6) ou aminoalquilo em que o alquilo é C2 a C6 e o amino pode ser substituído por até dois alquilos (C1-C6) ou fenilalquilos independentes, em que o alquilo é C1-C6 e o fenilo pode ser substituído por substituintes seleccionados do grupo consistindo em fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, alquilo (C1-C6), alcenilo (C 2 — C6), alquilamina (C1-C6), dialquilamina na qual cada alquilo é independentemente Cl a C6, amino, alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C2-C7), alconoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ser N-substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amindino que pode ser substituído com até três alquilo (C1-C6).
  9. 23. Uma composição farmacêutica que compreende o composto da reivindicação 1 ou 2 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  10. 24. A composição farmacêutica da reivindicação 23, em que o composto da reivindicação 1 ou 2 está presente numa quantidade eficaz para: (1) o tratamento ou a prevenção da esquizofrenia, 15 (2) o aumento do efeito do tratamento ou da prevenção da demência, (3) o tratamento ou a prevenção da epilepsia, (4) o tratamento ou a prevenção da espasticidade, (5) o tratamento ou a prevenção de espasmos musculares, (6) o tratamento ou a prevenção da dor, (7) a prevenção da morte da célula neural após um acidente vascular cerebral, (8) a prevenção da morte da célula neural num animal que sofra de uma doença neurodegenerativa, (9) o tratamento ou a prevenção de distúrbios de humor, (10) a melhoria da memória ou da aprendizagem, ou (11) o tratamento ou a prevenção de distúrbios de aprendizagem.
  11. 25. A utilização de um composto de fórmula:
    ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que: (1) X é azoto ou carbono, e R2 não está presente quando X é azoto; (2) R2 (a) é hidrogénio, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, alcanoilo (C2-C7), aminocarbonilo, alquilo (C1-C6) aminocarbonilo ou dialquilo (C1-C6) aminocarbonilo em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, (b) compreende (em que RI não é aminoetileno, -O-R8 ou -S-R8*) hidróxi, fluoro, 16 cloro, bromo ou alcanoiloxi (C2-C7), (c) forma uma ligação dupla com um átomo de carbono ou azoto adjacente de um de R1, Rxb ou Ryb, ou (d) é R2a ligado por R2b a X, ou (e) etileno que forma uma terceira estrutura em ponte apresentada em (22ii) (b) (i) ; (21) Rx é Rxa ligado por Rxb a X; (211) Ry é Rya ligado por Ryb a X; (2111) Rxa , Rya e R2a são independentemente Ar que é arilo ou heteroarilo, adamantilo ou um anel não aromático de 5 a 7 membros contendo de 0 a 2 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, nos quais pelo menos um de Rxa, Rya e R2a é fenilo, e em que: (a) arilo é fenilo ou naftilo, (b) heteroarilo compreende um anel de cinco membros, um anel de seis membros, um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros, um anel de cinco membros fundido a um anel de seis membros, ou um anel de seis membros fundido a um anel de seis membros, em que o heteroarilo é aromático e contém heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto, sendo os átomos restantes de carbono, (c) cada um de Rxa, Rya e R2a pode ser substituído ou independentemente substituído com um de Rq, Rr0- ou RsS, em que cada um de Rq, Rr ou Rs são independentemente Ar, adamantilo ou um anel não aromático de 5 a 7 membros tal como estas estruturas estão definidas para Rxa, e (d) Rxa, Rya, R2a, Rq, Rr ou Rs podem ser adicionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, adamantilo, alquilo (C1-C12), alcenilo (C2-C12), amino, 17 alquilamino (C1-C6), dialquilamino em que cada alquilo é independentemente Cl a C6, alcoxi (C1-C6), alcanoilo (C2-C7), alcanoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ter hidrogénio substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amidino que pode ser independentemente substituído com até três grupos alquilo (C1-C6), ou metilenodioxi ou etilenodioxi com os dois oxigénios ligados em posições adjacentes na estrutura em anel do arilo ou do heteroarilo, os quais podem ser substituídos com até dois alquilo (C1-C6) independentes, em que: (i.) as substituições de Rxa, Rya e R2a podem ser combinadas de modo a formar uma segunda ponte entre Rxa, Rya e R2a compreendendo (1) alquilo (C1-C2) ou alcenilo (C2), o qual pode ser independentemente substituído com um ou mais alquilo (C1-C6) ou por R2, em que R2 é etileno de modo a formar uma terceira estrutura em ponte, (2) enxofre, (3) oxigénio, (4) amino, que pode ter hidrogénio substituído por um alquilo (C1-C6), (5) carbonilo, (6) -CH2C(=0)-, que pode ter substituição de hidrogénio por até dois alquilo (C1-C6) independentes, (7) -C(=0)-0-, (8) -CH2-0-, que pode ter substituição de hidrogénio por até dois alquilo (C1-C6) independentes, (9) -(=0)N(R24), em que R24 é hidrogénio ou alquilo (C1-C6), (10) -CH2-NH-, que pode ter substituição de hidrogénio por até três alquilo (C1-C6) independentes, ou (11) -CH=N, que pode ter substituição de hidrogénio por alquilo (C1-C6), ou em que dois de Rxa, Rya e R2a podem ser directamente ligados por uma ligação simples; (21V) Rxbe R2b são independentemente uma ligação simples ou alquileno (C1-C2); (2V) Ryb é uma ligação simples, oxo, alquileno (C1-C2), etenileno ou -CH= (em que a ligação dupla é feita com X) , 18 tio, metilenoxi ou metilenotio, ou qualquer -N(R6) ou -CH2-N(R6*)-, em que R6 e R6* são hidrogénio ou alquilo (C1-C6), em que quando X é azoto X não está ligado a qualquer outro heteroátomo; (3) R1 compreende; um grupo alifático de cadeia linear (C2- C3); em que X é carbono, =N-0- (etileno) , em que a ligação dupla desemparelhada está ligada a X; (em que X é carbono e Ryb não inclui um heteroátomo ligado a X) , -0-R8 ou -S-R8 em que R8 ou R8* é um etileno ou etenileno e 0 ou S está ligado a X; (em que X é carbono e Ryb não inclui um heteroátomo ligado a X), aminoetileno em que o amino está ligado a X; em que R1 pode ser substituído com até um hidroxi, até um alcoxi (C1-C6) ou até um alcanoiloxi (C2-C7), com até dois alquilo (C1-C6) independentes, com até um oxo, até um alquilideno (C1-C6), com a ressalva de que os substituintes hidroxi, alcoxi, alcanoiloxi ou oxo não estão ligados a um carbono que esteja ligado a um azoto ou a um oxigénio; em que os substituintes alquilo ou alquilideno de R1 podem estar ligados de modo a formar um anel não aromático de 3 a 7 membros; e em que se X é azoto, X está ligado a R1 através de uma ligação simples e o carbono terminal de R1 que liga R1 a N é saturado; (4) R3 é hidrogénio, alquilo (C1-C6), ou fenilo ou fenilalquilo em que alquilo é Cl a C6 e ambos fenilos podem ser substituídos com os mesmos substituintes definidos acima para o arilo ou heteroarilo de Rxa. (5) R4 e R4* são hidrogénio; (6) R5 é (CO)NR13R14, (CO)OR15, (CO)SR16, (S02) NR17R18, (PO) (OR19) (OR20) , (CR22) (OR23) (OR24) , CN ou tetrazol-5-il, em que (a) R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 e R20 são independentemente hidrogénio, alquilo (C1-C8) que pode 19 incluir um cicloalquilo (C3-C8), em que o carbono liqado ao oxigénio de R15 ou ao enxofre de R16 não tem mais do que uma ramificação secundária e, hidroxialquilo (C2-C6), aminoalquilo em que o alquilo é C2 a C6 e o amino pode ser substituído por até dois alquilos (C1-C6) independentes, alquilo-Ar em que o alquilo e C1-C6 ou Ar, (b) R e hidrogénio ou OR25 e (c) R23, R24 e R25 são alquilo (C1-C6), fenilo, benzilo, acetilo ou, quando R e hidrogénio, os alquilos de R23, R24 e R25 são alquilo (C1-C6), fenilo, benzilo, acetilo ou, quando R22 é hidrogénio, os alquilos de R23 e R24 podem ser combinados de modo a incluir 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxano: em que os grupos Ar de R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 ou R20 podem ser substituídos com substituintes seleccionados do grupo que consiste em fluoro, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, amidossulfonilo que podem ter até duas substituições N-alquilo (C1-C6) independentes, alquilo (C1-C6), alcenilo (C2-C6), alquilamina (C1-C6), dialquilamina na qual cada alquilo é independentemente Cl a C6, amino, alcoxi (C1-C6), alcanoílo (C2-C7), alconoiloxi (C2-C7), trifluorometoxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C2-C7), aminocarbonilo que pode ser N-substituído com até dois alquilo (C1-C6) independentes, alquilsulfonilo (C1-C6), amindino que pode ser substituído com até três alquilo (Cl- C6), ou metilenodioxi ou etilenodioxi com os dois oxigénios ligados a posições adjacentes na estrutura em anel de arilo ou heteroarilo, metilenodioxi ou etilenodioxi estes que podem ser substituídos com até dois alquilo (C1-C6) independentes; em que R13 e R14 em conjunto com o azoto podem formar um membro de 5 a 7 membros que pode conter um heteroátomo adicional seleccionado de oxigénio e enxofre; 20 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia, (2) para o tratamento ou a prevenção da demência, (3) para o tratamento ou a prevenção da epilepsia, (4) para o tratamento ou a prevenção da espasticidade, (5) para o tratamento ou a prevenção de espasmos musculares, (6) para o tratamento ou a prevenção da dor, (7) para a prevenção da morte da célula neural após um acidente vascular cerebral, (8) para a prevenção da morte da célula neural num animal que sofra de uma doença neurodegenerativa, (9) para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de humor, (10) para a melhoria da memória ou da aprendizagem, ou (11) para o tratamento ou a prevenção de distúrbios de aprendizagem.
  12. 26. Utilização de acordo com a reivindicação 25, em que a espasticidade é tratada ou prevenida e a espasticidade está associada à epilepsia.
  13. 27. Utilização de acordo com a reivindicação 25, em que a espasticidade é tratada ou prevenida e a espasticidade está associada a acidente vascular cerebra, traumatismo craniano, esclerose múltipla, lesão na medula espinal ou distonia.
  14. 28. Utilização de acordo com a reivindicação 25, (1) para o tratamento da esquizofrenia, (2) para o tratamento ou a prevenção da demência, ou (3) para o tratamento ou a prevenção da dor.
  15. 29. Utilização de acordo com a reivindicação 25, em que a doença neurodegenerativa é a doença de Parkinson.
  16. 30. Utilização de acordo com a reivindicação 25, em que a doença neurodegenerativa é a doença de Alzheimer, a demência 21 a esclerose associada à SIDA, a doença de Huntington, amiotrófica lateral ou acidente vascular cerebral ou traumatismo craniano.
  17. 31. Um método de síntese de um composto da reivindicação 1 ou 2, compreendendo: A) a reacção de um composto de uma das seguintes fórmulas O
    X
    em que L1 é um grupo de saída por substituição nucleofílica com um composto de fórmula 2}
    R9 w* B) a reacçao de um composto de fórmula 0 R*
    22 com um composto de fórmula 2}
    R4 Pfi* em que L2 é um grupo de saída por substituição nucleofílica.
  18. 32. Um método de síntese de um composto da reivindicação 1 ou 2, compreendendo: A) a alquilação redutora de um composto de fórmula D
    R4 R4* com um composto de fórmula R*
    em que R1* difere de R1 por nao possuir o carbono que é parte do aldeído carbonilo ilustrado, OU 23 B) a alquilação redutora de um composto de fórmula R* RK \ M >r r! com um composto de fórmula 2)
  19. 33. Um método de síntese de um composto da reivindicação 1 ou 2, compreendendo a alquilação redutora de RdNH2 com um composto da fórmula
    em que Rd e Rc são independentemente os mesmos como definidos para Rx, e em que R27 tem a mesma definição que R1 excepto que não inclui um azoto, oxigénio ou enxofre e não inclui quaisquer ligações duplas conjugadas com o carbonilo acima ilustrado.
  20. 34. Um método de síntese de um composto da reivindicação 1 ou 2, compreendendo a reacção de RfOH ou Rf*SH com um composto de fórmula
    para formar, respectivamente, um éter ou um tioéter, em que Rc, Rf e Rf* são independentemente o mesmo que definido para Rx, em que R27 tem a mesma definição que R1, excepto que não inclui um azoto, oxigénio ou enxofre e não inclui quaisquer 5 ligações duplas no átomo ligado ao carbono substituído por L acima ilustrado, em que L5 é um grupo de saída por substituição nucleofílica. 35. 0 método da reivindicação 34, compreendendo ainda a síntese do composto de fórmula
    através da substituição do hidroxilo de fórmula
    R3 R4 R4* 25 com outro grupo de saída por substituição nucleofílica. 36. 0 método da reivindicação 35, compreendendo a reacção de um composto de fórmula
    com um azodicarboxilato na presença de um composto fosfina.
  21. 37. Um método de síntese de um composto da reivindicação 1 ou 2, compreendendo a reacção de ReM com um composto da fórmula
    de modo a formar um composto de fórmula
    em que Rc e Re é independentemente o mesmo que definido para rx, em que M é um substituinte contendo um metal de modo que ReM seja um reagente organometálico e em que R27 tem a mesma definição que R1 excepto que não inclui um azoto, oxigénio ou 26 enxofre e não inclui quaisquer ligações duplas conjugadas com o carbonilo acima ilustrado.
  22. 38. Um método de síntese de um composto da reivindicação 1 ou 2, compreendendo a desidratação de um composto da fórmula
    R3 R* R4* de modo a formar um composto da fórmula ./I **28' N RF R4* em que C tem uma ligação dupla com um carbono adjacente, e em que Rc e Re são independentemente os mesmos que definido para Rx, e em que R28 e R28* têm a mesma definição que R1 excepto que R e R não incluem um azoto, oxigénio e enxofre.
  23. 39. Um método de síntese de um composto da reivindicação 1 ou 2, compreendendo a redução de um composto da fórmula R*
    R3 R* 27 em que C* tem uma ligação dupla com um carbono adjacente e Rc é independentemente o mesmo que definido para Rx, de modo a formar o composto de fórmula
    R* * em que Re é independentemente o mesmo que definido para Rx, e em que R28 e R28* têm a mesma definição que R1 excepto que R28 e R28* não incluem um azoto, oxigénio e enxofre. 17-10-2006 28
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