PT1015416E - Metodo para a producao de citalopram - Google Patents

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PT1015416E
PT1015416E PT98905125T PT98905125T PT1015416E PT 1015416 E PT1015416 E PT 1015416E PT 98905125 T PT98905125 T PT 98905125T PT 98905125 T PT98905125 T PT 98905125T PT 1015416 E PT1015416 E PT 1015416E
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Hans Petersen
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Lundbeck & Co As H
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Description

DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE CITALOPRAM" A presente invenção diz respeito a um método para a produção de um medicamento antidepressor bem conhecido, citalopram, 1- [3- (dimetilamino)propil] -1- (4-fluorofenil) -1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo e produtos intermediários utilizados no método.
Citalopram é um medicamento antidepressor bem conhecido, comercializado jã há bastantes anos e que possui a seguinte estrutura:
É um inibidor de recaptação selectivo, centralmente activo da serotonina (5-hidróxitriptamina; 5-HT) , apresentando assim actividade antidepressora. A actividade antidepressora do composto foi reportada em diversas publicações, p.ex. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 e A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. O composto tem revelado ainda possuir efeitos no tratamento da demência e em problemas vasculares cerebrais, EP-A 474580. 1 C\
Citalopram foi pela primeira vez revelado na DE 2.657.013 que corresponde à US 4.136.193. Essa patente descreve a produção de citalopram e descreve ainda em linhas gerais um outro método que pode ser utilizado para produzir citalopram. 0 método é novamente descrito em Eur.J.Med.Chem Chemica Terapêutica, Maio-Junho, 1377-12, n"3, 209 295.
De acordo com o processo descrito faz-se reagir o correspondente 1- (4-fluorofenil) -1,3-dihidro-5-isobenzofuran-carbonitrilo com o cloreto de 3-(Ν,Ν-dimetilamino) propilo na presença de metilsulfinilmetileto como agente de condensação. Os reagentes de partida foram obtidos a partir do correspondente derivado de 5-bromo através da reacção com cianeto de cobre.
De acordo com o método, que é descrito somente em termos gerais, citalopram pode ser obtido através do fecho do anel do composto:
F
Fórmula II na presença de um agente de desidratação e a troca subsequente do grupo 5-bromo com o cianeto cuproso. O material de partida de fórmula II ê obtido a partir de 5-bromoftaleto através de duas reacções de Grignard sucessivas, isto é, com um halogeneto de 4-fluorofenilmagnésio e um halogeneto de N,N-dimetilaminoprolilmagnésio respectivamente. 2 f\ \
Um método novo e surpreendente e um produto intermediário para a produção de citalopram é descrito na patente americana 4.650.884 em que um produto intermédio de fórmula
F
Fórmula III é sujeito a uma reacção de fecho de anel através de uma desidratação por ácido sulfúrico concentrado de forma a obter citalopram. O produto intermédio de fórmula III foi obtido a partir de 5-cianoftaleto através de duas reacções sucessivas de Grignard, isto é, com um halogeneto de 4-fluorfenilmagnésio e um halogeneto de N,N-dimetilaminoprolilmagnésio respectivamente.
Por fim, métodos para a produção de enantiõmeros individuais de citalopram são revelados na patente americana n" 4.943.590 da qual resulta também aparentemente que o fecho do anel do produto intermédio de fórmula III pode ser efectuado em condições alcalinas.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que se pode produzir citalopram através de um processo favorável e seguro utilizando substâncias de partida adequadas. 3
Sumário da invenção
Assim a presente invenção diz respeito a um novo método para a produção de citalopram, compreendendo os passos de reacção de um composto de fórmula IV
em que R1 é Ci-6 alquilo e X é O ou NH, sucessivamente com um reagente de Grignard de 4-halogénio-fluorofenilo, obtendo-se assim um composto de fórmula iVa
O
em que R1 e X representam o mesmo do referido anteriormente, e um reagente de Grignard de 3-halogénio-N, N-dimetilpropilamina, efectuando o fecho do anel do composto resultante de fórmula V 4 em que anteriormente,
Y F Fórmula V o mesmo do referido
R1 e X representam convertendo o composto resultante de fórmula VI
em que R1 e X representam o mesmo do referido anteriormente, para o correspondente derivado 5-ciano, isto é, citalopram, que é isolado na forma da sua base ou do respectivo sal farmacologicamente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção ê de que se disponibilizam os novos compostos intermédios de fórmulas IVa e V, respectivamente.
Ainda um outro aspecto da presente invenção é de que se disponibiliza os novos compostos intermediários de fórmula VI. 5
Ao longo das especificações e das reivindicações, Ci_6-alquilo refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo entre um e seis átomos de carbono inclusive, tais como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2,2-dimetil-l-etilo e 2-metil-l-propilo.
Os reagentes de Grignard de 4-halogénio-fluorofenilo que podem ser utilizados no primeiro passo são os halogenetos de magnésio, coxo o cloreto, o brometo ou o iodeto. De preferência utiliza-se o brometo de magnésio. Reagentes de Grignard de 3-halogénio-N, N - dimet i 1 propilamina que podem ser utilizados são os halogenetos de magnésio, como o cloreto, o brometo ou o iodeto, de preferência o brometo. 0 composto intermediário de fórmula IVa pode ser, ou não, isolado. De preferência efectuam-se as duas reacções sucessivamente sem se isolar o composto intermediário. O fecho do anel do composto de fórmula V é conseguido através de um ácido ou através de um éster instável com uma base. 0 fecho do anel por via ácida é efectuado por um ácido inorgânico, como o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico, ou um ácido orgânico, como o ácido metil sul fónico, o ácido p-toluenossulfónico ou o ácido trifluoracêtico. O fecho do anel por via alcalina é efectuado através de um éster instável, como o éster metanossulfónico , o éster p-toluenossulfónico , o éster 10-canforsulfõnico, o éster trifluoracêtico ou trifluormetanossulfónico com a adição de uma base, como a trietilamina, a dimetilanilina, a piridina, etc. A reacção é efectuada num solvente inerte, de preferência com refrigeração, em particular a 0 °C, num procedimento de passo único, isto é com a esterificação e adição simultânea da base.
Quando X é 0, efectua-se, de preferência, a conversão do grupo R1-x-C0- para ciano através do grupo amida correspondente
que depois é convertido no grupo ciano pela mesma via dos compostos de fórmula VI em que X é NH. A reacção de R^X-CO- (X=0) para amida é efectuada por hidrólise ácida ou alcalina e subsequente conversão para cloreto de acilo e amidação por reacção com amónia ou uma alquilamina, de preferência, t-butilamina. A hidrólise ácida pode ser efectuada utilizando qualquer ácido adequado como, por exemplo, HBr, HCl, HBr/ácido acético. A hidrólise alcalina pode ser efectuada utilizando qualquer base adequada como, por exemplo, K2C03, NaOH, KOH, etc. A conversão para amida também pode ser conseguida pela reacção do éster (X=0) com amónia ou uma alquilamina sob pressão e sob aquecimento. A amida é convertida para o grupo ciano através de uma síntese de nitrilo convencional. Assim a amida resultante ou a amida de fórmula V em que X é NH é, de preferência, convertida no composto ciano, i.e., citalopram, através de uma reacção com um agente desidratante, de preferência cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo, etc.
Em alternativa pode-se hidrolisar um éster, isto é, um composto de fórmula VI em que X é 0 que depois reage com isocianato de clorossulfonilo de forma a gerar o nitrilo. O processo de acordo com a presente invenção pode ser efectuado tanto procedendo como não procedendo ao isolamento dos compostos intermediários. O processo da presente invenção também pode ser utilizado para produzir o (S) -enantiómero activo do citalopram. Nesse caso o composto de fórmula V é separado nos respectivos enantiómeros ópticos por um processo análogo ao descrito da patente americana n° 4.943.590 obtendo-se assim o (S)- 7
z'-· t / enantiómero do composto de fórmula V que é utilizado no passo de reacção do fecho do anel c) . Consequentemente os enantiómeros individuais dos compostos intermediários de fórmulas V e VI respectivamente, também estão abrangidos pelas fórmulas.
As outras condições de reacção, solventes, etc. São condições convencionais para esse tipo de reacções e podem facilmente ser determinadas por um especialista.
Os reagentes de partida de fórmula IV estão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos a partir de 5-carbóxiftaleto por reacção com cloreto de tionilo e depois com um Ci-6alcanol ou uma Ci-6alquilamina. 0 5-carbóxiftaleto está disponível comercialmente ou pode ser produzido por métodos bem conhecidos (Tirouflet, J.;Bull.Soc.Sci. Bretagne 26, 1959,35).
Numa forma de realização da presente invenção X é O e R1 é etilo, propilo ou butilo, de preferência etilo, 2-propilo ou t-butilo.
Noutra forma de realização da presente invenção X é NH e R1 é etilo, propilo ou butilo, de preferência etilo, 2-propilo ou t-butilo, sendo mais preferencial o t-butilo. O composto de fórmula geral I pode ser utilizado na sua forma de base livre ou como o respectivo sal de adição ácida f isiologicamente aceitável. Para se obter os sais de adição ácidos podem-se utilizar ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos de sais orgânicos são os obtidos através dos ácidos maleico, fumãrico, benzóico, ascórbico, succlnico, oxálico, bis-metileuufcictlicílico, metanooaulfónico, etanodissnl fónico, 8
acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandêlico, cinâmico, metilmaleico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenosulfónico e teofilinacético, bem como das 8-haloteofilinas, por exemplo a 8-bromoteofilina. Exemplos de tais sais irioiyânicos são 03 obtidos através dos ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, amidosulfónico, fosfórico e nítrico.
Os sais de adição ácidos dos compostos podem ser obtidos por métodos conhecidos. Faz-se reagir a base ou com a quantidade calculada de ácido num solvente miscível em água, por exemplo acetona ou etanol, com o subsequente isolamento do sal através da sua concentração e arrefecimento, ou com um excesso do ácido num solvente imiscível em água, como o etóxietano, o acetato de etilo ou o diclorometano, separando-se o sal espontaneamente.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas por qualquer via e forma adequada, por exemplo oralmente na forma de comprimidos, cápsulas, pós ou xaropes, ou parenteralmente na forma normal de soluções esterilizadas para injecção.
As formulações f armacêuticas da presente invenção podem ser preparadas através de métodos conhecidos em farmácia. Por exemplo pode-se produzir comprimidos misturando o ingrediente activo com adjuvantes vulgares e/ou diluentes e comprimindo subsequentemente a mistura numa máquina convencional de compressão. Exemplos de adjuvantes e diluentes incluem o amido de milho, o amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e semelhantes. Podem-se ainda utilizar qualquer adjuvante ou aditivo corante, aromatizantes, conservantes etc. desde que sejam compatíveis com os 9
ingredientes activos.
Podem-se preparar soluções para injecção dissolvendo o ingrediente activo e possíveis aditivos numa parte do solvente para injecção, de preferência água esterilizada, ajustando a solução para O volume pretendido, efcctuando a. esterili 7ação da solução e colocando-a em ampolas ou frascos adequados. Qualquer aditivo adequado normalmente utilizado em farmácia pode ser acrescentado, como agentes de tonicidade, conservantes, antioxidantes, etc.
Exemplos
Exemplo 1 5-terc.butôxicarbonilftaleto
Suspende-se 5-carbóxiftaleto (100 g, 0,56 moles) em piridina (1200 ml) . Adiciona-se cloreto p-toluenossulfónico (211 g, 1,12 moles) e agita-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se terc.butanol (54 g, 0,73 mole) deixando-se a mistura de reacção sob agitação à temperatura ambiente durante 3 dias. A solução límpida é vertida para água gelada retirando-se os cristais precipitados por filtração. O produto é recristalizado com 2-propanol (500 ml) . Rendimento: 38 g, 87%. DSC "onset": 144 °C.
Exemplo 2 5- (2-propilôxicarbonil)ftaleto Método A): suspende-se 5-carbõxiftaleto (36 g, 0,2 moles) em cloreto de tionilo (100 ml). Adiciona-se DMF (1,5 ml) e deixa-se a mistura sob refluxo durante 1 hora. Adiciona-se tolueno (200 ml) evaporando-se os solventes sob vácuo. Adiciona-se 2-propanol (200 ml) deixando-se a mistura sob refluxo durante 30 minutos. Após arrefecer para 0 °C os cristais são isolados por filtração e lavados com 2-propanol 10
frio (50ml) . ). Rendimento: 123 g, 94%. DSC "onset": 151,5 °C. Método B) : suspende-se 5-etóxicarbonilftaleto (52 g, 0.25 moles) em 2-propanol (1000 ml). Adiciona-se Ti(iPrO)4 (38 ml, 0,14 mole) e deixa-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. A mistura de reacção é arrefecida para 0 °C sendo os cristais isolados por filtração e lavados com 2-propanol frio (70 ml) . Rendimento: 47 g, 85%. DSC "onset": 144 °C.
Exemplo 3 5-terc.butilcarbamilftaleto
Suspende-se 5-carbóxiftaleto (36 g, 0,2 moles) em cloreto de tionilo (100 ml). Adiciona-se DMF (1,5 ml) e deixa-se a mistura sob refluxo durante 1 hora. Adiciona-se tolueno (200 ml) evaporando-se os solventes sob vácuo. O resíduo é dissolvido em THF (200 ml) e adicionado a uma solução de terc .butilamina (31 g, 0,42 mole) em THF (200 ml) a 5 °C. Deixa-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agita-se de um dia para o outro. A mistura de reacção é depois vertida para água gelada (400 ml) sendo os cristais precipitados isolados por filtração. Os cristais são depois lavados com água (100 ml). Rendimento: 41 g, 87%. DSC "onset": 189,5 °C.
Exemplo 4
Terc. -butil 1- (3-dimetilaminopropil)-1- (4-fluorfenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carboxilato, oxalato
Uma solução de brometo de 4-fluorofenilmagnésio, obtida a partir de 4-fluorbromobenzeno (31,5 g, 0,18 mole) e aparas de magnésio (5,1 g, 0,21 mole) em THF seco (150 ml) é adicionada gota-a-gota a uma suspensão de 5-terc .butóxicarbonilftaleto (35,1 g, 0,15 mole) em THF seco (150 ml). A temperatura é mantida abaixo dos 5 °C. Depois da adição estar completada a mistura de reacção é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. 11
Uma segunda solução de Grignard, obtida a partir de cloreto de 3-dimetilaminopropilo (21,9 g, 0,18 mole) e aparas de magnésio (5,1 g, 0,21 mole) em THF seco (150 ml), é adicionada à mistura de reacção. A temperatura é mantida abaixo dos 10 °C durante a adição. Deixa-se a mistura de reacção sob agitação ã temperatura ambiente de um dia para oulro. A mistura de reacção é vertida para água gelada (300 ml) e uma solução saturada de cloreto de amónio (100 ml) . THF é evaporado sob vácuo. Adiciona-se acetato de etilo (300 ml) isolando-se a fase orgânica e lava-se com água (2 x 100 ml) e um solução saturada de sal (50 ml) . A fase orgânica é extraída com HCl 2 M (2x 100 ml) . À fase aquosa adiciona-se NaOH 4 M (100 ml) para se obter um pH de 9 ou superior. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo (4 00 ml) sendo a fase orgânica lavada com água seca com MgS04 (20 g) . À fase orgânica adiciona-se trietilamina (45,5 g, 0,45 mole) arrefecendo-se a solução para 5 “C. Adiciona-se, gota-a-gota cloreto metanossulfónico (19,5 g, 0,17 mole) em acetato de etilo (100 ml) deixando-se a mistura de reacção após a adição a agitar durante uma hora. A mistura de reacção é depois lavada com NaOH 0,1 M (2 x 100 ml) sendo a fase orgânica seca (MgS04, lOg) e o solvente evaporado sob vácuo. 0 material assim obtido (15 gramas do composto do título sob a forma da sua base livre) é dissolvido em acetona (120 ml) . A mistura é deixada à temperatura ambiente de um dia para outro sendo o oxalato precipitado isolado por filtração. Rendimento: 34 g, 43%. DSC "onset" 172 °C. XH RMN (DMS0-d6, 500 MHz) : 1,43 (1H, m) , 1,47- 1,57 (10 H, s+m) , 2,21 (2H, t, J=10 Hz), 2,63 (6H, s) , 2,97 (2H, t, J=10 Hz), 5,14 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J=12,5
Hz), 7,16. (2H, t, J =8,5 HZ) , 7,56 (2H, dL, J=l,2 Hz J=8,5 Hz), 7,60 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,82 (1H, s) , 8,86 (1H, d, J=8,5 Hz).
Anál. calcda. para C26H32N1F1O7; C, 63,78: H, 6,60: N, 2,86. Encontrado C, 63,95: H, 6,51: N, 3,14. 12
De uma forma semelhante obtiveram-se os seguintes compostos a partir de 5-(2-propilõxicabonil)-ftaleto e 5-(etóxicarbonil)ftaleto, respectivamente: 2-Propil 1- (3-dimetilaminopropil) -1- (4-fluorofen.il) -1,3-dihidroisobenzofuran-5-carbóxilato, oxalato.
Rendimento 20 g, (42%) de acetona. DSC "onset": 79 °C. 41 RMN (DMSO-U, , , 250 MHz) : 1,40 5 (6H, d, J=6,5 Hz), 1,40-1,60 (2 H, m) , 2,20 (2H, t, J=10 Hz), 2,63 (6H, s) , 2,98 (2H, t, J=10
Hz), 5,12 (1H, hepteto, J=6,5 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,24 (1 H, d, J=12,5 Hz), 7,18 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J=1,2 Hz J=8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,88 (1H, s) , 8,90 (1 H, d, J=8,5 Hz).
Anãl. calcda. para C23H28N1F1O3 ,l.l(COOH)2; C, 62.41: H, 6.27: N, 2.90. Encontrado C, 62.41: H, 6.34: N, 3.21.
Etil 1 - (3-dimetilaminopropil) -1- (4-fluorfen.il) -1, 3-dlhidroisobenzofurano-5-carboxilato, oxalato.
Rendimento 14, 1 g, (30%) de acetona. DSC "onset": 148 °C. *Η RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 1,31 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,44 (1H, m) , 1,55 (1H, m), 2,22 (2H, t, J=10 Hz), 2,64 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=10 Hz), 4,39 (2H, q, J=7,5 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J=l,2
Hz J=8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,89 (1H, s) , 8,92 (1H, d, J=8,5 Hz).
Anál. calcda. para C26H32NF1O7, 1,5 H20; C, 59,00: H, 6,40: N, 2,86. Encontrado C, 58,99: H, 5,93: N, 2,92.
Exemplo 5 5- (terc.Butilcarbamil) -1- (3-dimetilaminopropil) -1- (4-fuorfenil) -1,3-dihidroisobenzofurano, oxalato.
Uma solução de brometo de 4-fluorfenilmagnésio, preparado a partir de 4-fluorbromobenzeno (42 g, 0,24 mole) e aparas de magnésio (7 g, 0,29 mole) em THF seco (120 ml), é adicionada 13 gota-a-gota a uma suspensão de 5-terc .butilcarbamilf taleto (23,3 g, 0,1 mole) em THF seco (120 ml). A temperatura é mantida abaixo dos 5 °C. Após completar a adição a mistura de reacção é agitada durante 3 horas à temperatura ambiente.
Uma segunda solução de Grignard, produzida a partir de cloreto de 3-dimetilaminopropilo (14,6 g, 0,12 mole) e aparas de magnésio (3,4 g, 0,14 mole) em THF seco (100 ml), é adicionada à mistura de reacção. A temperatura é mantida abaixo dos 10 °C durante a adição. A mistura de reacção é deixada de um dia para outro à temperatura ambiente e com agitação. A mistura de reacção é vertida para água gelada (250 ml) e uma solução saturada de cloreto de amónio (100 ml) . O THF é evaporado por vácuo. Adiciona-se acetato de etilo (300 ml) separando-se a fase orgânica e lavando-a com água (2 x 100 ml) e solução saturada de sal (50 ml) . A fase orgânica é extraída com 2 M HCl (2 x 100 ml) . À fase aquosa adiciona-se 4 M NaOH (100 ml) para se obter um pH final de 9 ou superior. A camada de água é extraída com acetato de etilo (400 ml) e a fase orgânica lavada com água (100 ml) , solução saturada de sal (50 ml) efectuando-se a secagem com MgS04 (20 g) .
À fase orgânica adiciona-se trietilamina (45,5 g, 0,45 mole) arrefecendo-se a solução para 5 °C. Adiciona-se gota-a-gota cloreto metanosulfonilico (19,5 g, 0,17 mole) em acetato de etilo (100 ml) deixando-se a mistura de reacção após a adição a agitar durante 1 hora. A mistura de reacção é lavada com 0,1 M NaOH (2 x 100 ml) efectuando-se a secagem da fase orgânica (MgS04, 10 g) e evaporando-se o solvente a vácuo. O material assim obtido (15 gramas do composto do título sob a forma da sua base livre) é dissolvido em acetona (100 ml) e tratado com ácido oxálico (10 g, 0,11 mole) dissolvido em acetona (100 ml) . A mistura é deixada à temperatura ambiente com agitação durante 3 dias sendo o oxalato precipitado isolado por filtração. Rendimento: 7 g, 14%. DSC "onset": 167 °C. ΧΗ RMN (DMSO-de, 500 MHz) : 1,35 (9H, s) , 1,37-1,58 (2 H, m+m) , 2,21 14
V (2H, t, J=10 Hz), 2,61 (6H, s) , 2,96 (2H, t, J=10 Hz), 5,12 (1H, d, J=12,5 HZ), 5,20 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J=l,3 Hz J=8,5 Hz), 7,67-7,75 (3H, s+br s+d, J=8,5 Hz).
Anál. calcda. para 026^2^^07; C, 63,91: H, 6,82: N, 5,73. Encontrado C, 63,53: H, 6,82: N, 5,81.
Exemplo 6 1- (3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorfenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo, oxalato. Método A): terc.Butil 1- (3-dimetilaminopropil)-1- (4- fluorfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carboxilato, oxalato (20 g, 0,048 mole) é dissolvido em ácido acético (100 ml). HBr (20 ml, 33% em AcOH) é adicionado, agitando-se durante 10 min. Os solventes são removidos sob vácuo e o resíduo é co-evaporado com tolueno (100 ml) . 0 resíduo é dissolvido em tolueno (80 ml) e cloreto de tionilo (80 ml) . Adiciona-se DMF (1 ml) submetendo-se a mistura a refluxo durante 1 hora. Os solventes são removidos sob vácuo dissolvendo-se o resíduo em acetato de etilo (100 ml) . Misturam-se NH4OH (100 ml, 25% em água) e gelo (100 g) sendo depois adicionados, agitando-se muito bem durante 30 minutos. A fase orgânica é lavada com água (50 ml) e solução saturada de sal (20 ml) e seco com MgS04 (10 g) . Os solventes são removidos por vácuo dissolvendo-se o resíduo em cloreto de tionilo (40 ml) e efectuando-se o refluxo durante 2 horas.
Adiciona-se tolueno (100 ml) removendo-se os solventes por vácuo. Adiciona-se tolueno (100 ml) e lava-se a fase orgânica com 2 N NaOH (100 ml) e água (50 ml) . Os solventes são removidos por vácuo. 0 produto assim obtido é purificado por cromatografia flash obtendo-se o composto do título sob a forma da base livre ou sob a forma de óleo. 0 sal do ácido oxálico é cristalizado da acetona.
Rendimento: 9,0 g (43%). nsf "onset" 156°C. XH RMN (DMSO-d6, 500 15 ΜΗζ) : 1,40 (1Η, m) , 1,50 (1H, m) , 2,21 (2H, t, J=10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J=10 Hz), 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J=l,2 Hz J=8,5 Hz), 7,63 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,80 (1 H, d, J=8,5 Hz), 8,82 (1H, s).
Anãl- calcda. para C22H23N2F1O5; C, 63,75: H, 5,60: N, 5,76. Encontrado C, 63,12: H, 6,59: N, 6,66. Método B) : 5-(terc. Butilcarbamil)-1-(3-dimetilamino- propil)-1-(4-f luorfenil)-1,3-dihidroisobenzofurano, oxalato (1 g, 0,002 mole) é dissolvido em cloreto de tionilo (10 ml) sendo a mistura submetida a refluxo durante 2 horas. Adiciona-se tolueno (10 ml) e removem-se os solventes por vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo (15 ml) . Adiciona-se uma mistura constituída por NH4OH (5 ml, 25% em água) e gelo (5 g) e separam-se as fases. A fase orgânica é lavada com água (10 ml) e seca com MgS04. Depois de se remover o solvente por vácuo o composto do título é cristalizado a partir de acetona. Rendimento 0,66 g, 78%. DSC "onset": 156 °C.
Lisboa, 12 de Dezembro de 2001
O AORNTK OFICIAL DA PROPR1BDADE INDUS íkiAL
16

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de citalopram compreendendo os passos de reacção do composto de fórmula IV O
    O Fórmula IV em que R1 é Ci-6 alquilo e X é 0 ou NH, sucessivamente com um reagente de Grignard de 4-halogénio-fluorofenilo, obtendo-se assim um composto de fórmula IVa R^x^VCH2°H Fórmula IVa em que R1 e X representam o mesmo do referido anteriormente, e um reagente de Grignard de 3-halogênio-N,N-dimetilpropilamina, efectuando o fecho do anel do composto resultante de fórmula V 1
    em que R1 e X representam o mesmo do referido anteriormente, e convertendo o composto resultante de fórmula VI
    em que R1 e X representam o mesmo do referido anteriormente, para o correspondente derivado 5-ciano, isto é, citalopram, que é isolado na forma da sua base ou do respectivo sal farmacologicamente aceitável.
  2. 2. Método de acordo com a reivindicação 1 em que X é 0.
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1 em que X é NH.
  4. 4. Método de acordo com a reivindicação 2 ou 3 em que R1 é etilo, propilo ou butilo, de preferência etilo, 2-propilo ou t-butilo, sendo mais preferencial o t-butilo. 2
  5. 5. Método de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 no qual o reagente de Grignard utilizado é um halogeneto de magnésio, de preferência o cloreto, o brometo ou o iodeto.
  6. 6. Método de acordo com a reivindicação 5 no qual o reagente de Grignard utilizado no primeiro passo é o sal brometo de magnésio.
  7. 7. Método de acordo com a reivindicação 5 no qual o reagente de Grignard utilizado no segundo passo é o cloreto de magnésio.
  8. 8. Método de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 no qual a reacção de fecho de anel do composto de fórmula V é efectuada por fecho de anel acídico através de um ácido inorgânico, por exemplo o ácido sulfúrico ou fosfórico, ou através de um ácido orgânico, por exemplo o ácido metilsulfónico, p-toluenossulfónico ou trifluoracético.
  9. 9. Método de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6 no qual o fecho de anel do composto de fórmula V é efectuado através de uma reacção alcalina de fecho de anel através de um éster instável, de preferência com a esterificação e adição simultânea da base.
  10. 10. Método de acordo com a reivindicação 9 no qual o éster instável é o éster metanossulfónico, p-toluenossulfónico, 10-cânforsulfónico, trifluoracético ou trif luormetanos-sulfónico, sendo a base a trietilamina, a dimetilanilina ou a piridina.
  11. 11. Método de acordo com a reivindicação 2 em que X é O cfectuando-se a conversão do grupo I^-X-CO- para ciano via o 3
    respectivo grupo amida.
  12. 12. Método de acordo com a reivindicação 11 no qual a reacção de R1-X -C0- para amida é efectuada através de uma hidrólise com um ácido ou uma base, a subsequente conversão para o cloreto ácido e amidcição através dc uma reacção com amónia ou uma a'.quilamina, de preferência t-butilamina.
  13. 13. Método dc acordo com a reivindicação 2 em que a hidrólise é efectuada através da utilização de um ácido adequado, por exemplo HBr, HCl, HBr/ãcido acético.
  14. 14. Método de acordo com a reivindicação 2 em a hidrólise é efectuada através da utilização de uma base adequada, de preferência K2C03, NaOH ou KOH.
  15. 15. Método de acordo com a reivindicação 9 em a reacção de R1-X-CO- para amida é efectuada através da reacção do éster com amónia ou uma alquilamina efectuando-se a reacção sob pressão e com aquecimento.
  16. 16. Método de acordo com qualquer das reivindicações 11 a 14 no qual a amida é convertida para o grupo ciano através da reacção com um agente desidratante, de preferência cloreto de tionilo, ou pentacloreto de fósforo.
  17. 17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 caracterizado por, antes de ser utilizado na reacção de fecho do anel, o composto de fórmula V ser separado nos respectivos enantióiueros ópticoa obtendo-se assim o (S)-enantiómero.
  18. 18. Composto intermediário de fórmula IVa para a produção de citalopram 4
    ch2oh
    Fórmula IVa em que R1 é Ci_6alquilo e X é O ou NH.
  19. 19. Composto intermediário de fórmula V para a produção de citalopram 0 Β^χΛ/νσ,!θΗ I CH„
    Fórmula V em que R1 é Ci-6alquilo e X é O ou NH.
  20. 20. Composto intermediário de fórmula VI para a produção de citalopram 5
    F Fórmula VI em que R1 é Ci-ealquilo e X é O ou NH. Lisboa, 12 de Dezembro de 2001 , Λί,Γ-.Ν'ί L·: OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    6
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