PT1019066E - Métodos e composições para a prevenção e tratamento da azia - Google Patents

Description

ΡΕ1019066 1 DESCRIÇÃO "MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO DA AZIA"

FUNDAMENTOS DO INVENTO A azia ou pirose, é uma sensação de dor ou de ardor localizada sob o esterno ou numa posição elevada do epigastro com radiação para o pescoço e ocasionalmente para os braços, associada a regurgitação de suco gástrico ácido-péptico para o esófago. Azia ocasional é comum em pessoas normais, contudo azia frequente e grave é geralmente uma manifestação de disfunção do esófago. A azia pode resultar de uma acividade motora ou distenção anormal do refluxo do esófago de ácido ou bilis para o esófago, ou irritação directa da mucosa do esófago (esofagite). A azia está muito frequentemente associada a refluxo gastroesofágico. Neste caso, a azia ocorre de um modo tipico após uma refeição, com inclinação ou flexão, ou quando o paciente se encontre em posição supina. A azia pode estar acompanhada por aparecimento expontâneo na boca de fluido o qual pode ser salgado, ácido ou amargo e verde ou amarelo. A azia pode surgir a seguir a ingestão de certos alimentos (por exemplo sumos de frutos citrinos) ou de drogas (por exemplo álcool ou aspirina). 2 ΡΕ1019066 A esofagite com refluxo consiste em lesão da mucosa do esófago resultante de refluxo de conteúdos gástricos ou intestinais para o esófago. A esofagite, uma inflamação do esófago resultante de regurgitação de conteúdos gástricos ácidos, produzindo dor subesternal, desenvolve-se quando as defesas da mucosa que normalmente neutralizam o efeito de agentes lesivos sobre a mucosa do esófago sucumbem ao ataque da pepsina ácida ou bílis que refluem. A esofagite moderada revela modificações microscópicas de infiltração da mucosa com granulocitos ou eosinófilos, hiperplasia de células basais, e alongamento de cristãs dérmicas. A esofagite erosiva apresenta lesão da mucosa endoscopicamente visível sob a forma de vermelhidão acentuada, friabilidade, sangramento, úlceras lineares superficiais, e exsudados.

Antagonistas conhecidos do receoptor H2 da histamina incluem cimetidine, ranitidine, nizatidinem e famotidine. Famotidine (disponível a partir de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, com o nome PEPCID®, é 3-{{{2-[(aminoiminometil)amino]-4-tiazolil]metil]tio]-N-(aminosulfonil)propanimidamida, da fórmula estrutural: NSDgNHa

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m2 3 ΡΕ1019066 A actividade farmacológica principal clinicamente importante da famotidine é a inibição de secreção gástrica. Tanto a concentração de ácido como o volume da secreção gástrica são reduzidos por famotidine. Famotidine é usada para o tratamento de afecções relacionadas com ácido tais como a úlcera gástrica e duodenal, doença de refluxo gastroesofágico e síndroma de Zollinger Ellison. A sua segurança e eficácia foram bem estabelecidas em estudos clínicos controlados. É usada por mais de 31 milhões de pacientes pelo mundo fora.

Gitlin et al., Amer. Journal of Gastroenterology (1985) vol. 8_0 pp. 840 examina a aficácia de famotidine no tratamento de úlceras duodenais activas. 20 mg duas vezes por dia, 40 mg duas vezes por dia e 40 mg á hora de deitar foram administrados durante um período de quatro semanas. Foram observadas taxas de cura de 67, 75, 70%, respectivamente.

De um modo semelhante, Miyoshi et al., Naika Hokan (1987) vol. 3_4 pp. 442-457 demonstram a eficácia de famotidine como uma terapêutica da gastrite. Miyoshi et al., avaliaram regimes de dosagens de 5, 10, ou 20 mg duas vezes por dia no tratamento de alívio sintomático da gastrite. Pacientes tratados com 10 a 20 mg de famotidine apresentaram menor número de erosões e de hemorragias da mucosa em comparação com os pacientes tratados com 5 mg de famotidine. 4 ΡΕ1019066

McCallum et al. , Dig. Pis. Sei. (1985) vol. 3_0 pp. 1139-1144 descrevem um estudo de pacientes saudáveis demonstrando que 5 mg de produtos com famotidine têm um efeito sobre a secreção ácida gástrica. Laskin et al., J. Clin. Pharmacol. (1993) vol. 33 pp. 636-639 descrevem um estudo demonstrando que doses simples de 5 e 10 mg de famotidine produzem diminuições estatisticamente significativas na acidez intragástrica, começando aos 90-100 minutos e persistindo durante aproximadamente 9 horas. A administração de antagonistas de H2 antes da ingestão de uma refeição que possa induzir azia pode reduzir a quantidade de ácido gástrico produzida e prevenir sintomas de azia. Contudo, antagonistas de H2 não neutralizam o ácido gástrico, e o inicio do efeito antisecretório dos antagonistas de H2 não é instantâneo. Assim, a administração de um antagonista de H2 a seguir a uma refeição não irá prevenir de um modo substancial a azia e sintomas afins. É sabido que antiácidos neutralizam ácido no estômago e podem também actuar localmente no esófago distai. Não se considera que antiácidos possam prevenir a azia quando tomados antes dos alimentos ou bebidas que possam provocar sintomas.

Wolfe, Patente dos E.U.A. No. 5.229.137, descreve composições e métodos que requerem a administração simultânea de um antagonista de H2 com um antiácido para proporcionar alivio da dor, desconforto e sintomas associados a azia episódica. EP 138 540 descreve 5 ΡΕ1019066 composições orais contendo gel com co-secagem de cimetidine e hidróxido de alumínio-carbonato de magnésio para o tratamento de úlcera duodenal, gástrica, recorrente e estornai, e esofagite de refluxo. EP 233 853 descreve composições efervescentes contendo cimetidine e bicarbonato de potássio para o tratamento de úlceras duodenais e gástricas. EP 290 229 descreve composições contendo cimetidine, gel de hidróxido de alumínio, e hidróxido de magnésio, para o tratamento de úlcera duodenal, gástrica, recorrente e estornai, e esofagite de refluxo. EP 294 933 descreve composições contendo cimetidine, gel de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio, para o tratamento de úlcera duodenal, gástrica, recorrente e estornai, e esofagite de refluxo. O antiácido é descrito como proporcionando alívio rápido dos sintomas de excesso de acidez no estômago ao neutralizar ácido e a cimetidine é descrita como proporcionando um alívio mais sustentado ao inibir a secreção de ácido. WO 92/00102 descreve co-administração de antagonistas de H2 com antiácidos para o tratamento de afecções gástricas tais como hiperacidez. WO 93/12779 descreve composições de antagonistas de H2 com antiácidos para o tratamento de afecções gástricas tais como hiperacidez. EP 600 725 descreve composições de famotidine com antiácidos para o tratamento de desconforto gastrointestinal. Os requerentes verificaram actualmente que a administração a um paciente de uma composição compreendendo um antagonista de H2 e antiácido, a seguir a um evento induzindo azia tal como consumo pelo paciente de alimento ou bebida induzindo azia, mas antes do 6 ΡΕ1019066 desenvolvimento de azia, constitui em meio eficaz para a prevenção da azia ou redução da frequência e gravidade da azia pós-prandial.

Os requerentes verificaram também que composições compreendendo 10 mg de famotidine e 21 mEq de capacidade neutralizadora de ácido de antiácido são eficazes para a prevenção e tratamento de sintomas de azia.

SUMÁRIO DO INVENTO O invento inclui um tratamento para a prevenção de episódios de azia num paciente correndo o risco de desenvolver azia, compreendendo a administração ao paciente, a seguir ao evento indutor de azia mas anteriormente ao desenvolvimento de azia, uma composição compreendendo uma quantidade farmacêuticamente eficaz de famotidine e uma quantidade de antiácido tendo 21 mEq de capacidade neutralizadora de ácido (ANC). O invento consiste também numa composição compreendendo 10 mg de famotidine e uma quantidade de antiácido de 21 mEq ANC. O invento é também um tratamento para sintomas de azia num paciente que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo 10 mg de fomatidine e uma quantidade de antiácido de 21 mEq ANC.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO O invento inclui tratamentos para a prevenção de, redução da frequência e gravidade de, impedimento de 7 ΡΕ1019066 sintomas associados com, e redução do risco de, episódios de azia num paciente com risco de desenvolver azia, compreendendo a administração ao paciente, a seguir ao evento indutor de azia mas antes do desenvolvimento da azia, de uma composição compreendendo uma quantidade farmacêuticamente eficaz de famotidine e uma quantidade de antiácido tendo 21 mEq ANC. Estes tratamentos são eficazes para a prevenção de sintomas relacionados com a azia tais como indigestão ácida e estômago com acidez.

Numa classe de tratamentos, o evento indutor de azia consiste na ingestão de uma refeição que estimula a secreão de ácido gástrico. 0 antagonista de H2 é famotidine. A quantidade de antiácido tem 21 ANC. A quantidade de famotidine é de 10 mg. O invento também inclui um tratamento para os sintomas da azia num paciente compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade farmacêuticamente eficaz de uma composição compreendendo 10 mg de famotidine e uma quantidade de antiácido tendo 21 mEq ANC. 0 invento também inclui composições compreendendo 10 mg de famotidine e uma quantidade de antiácido tendo 21 mEq ANC. A composição apresenta-se sob a forma de um comprimido mastigável, a quantidade de famotidine é de 10 mg, e a quantidade de antiácido é de 21 mEq ANC. ΡΕ1019066

As composições do invento, quando administradas a seguir ao evento que induz a azia, revelam um inicio mais rápido de alivio do que quando se utiliza apenas antagonistas de H2, e uma maior duração de alivio do que com antiácido. A duração da acção do antagonista de H2 é pelo menos igual à de uma quantidade comparável de antagonista de H2 administrado sem antiácido. 0 termo "prevenção de episódios de azia" significa o evitar de sintomas, ou a redução da gravidade dos sintomas, associados à azia em pacientes susceptíveis a azia a seguir a ingestão de alimentos ou bebidas que possam induzir azia. 0 termo " impedimento de sintomas" significa tornar impossível a vivência de sintomas ou largamente incapaz pela remoção de condições necessárias ao seu aparecimento. 0 termo "redução da frequência e gravidade da azia pós-prandial" significa diminuição substancial do grau de dor associada a sintomas de azia que poderiam ocorrer habitualmente em pacientes susceptíveis a azia a seguir a ingestão de alimentos ou bebidas que possam induzir azia. 0 termo "redução do risco de episódios de azia" significa diminuição substancial da tendencia em pacientes susceptíveis a azia, a seguir a ingestão de alimentos ou 9 ΡΕ1019066 bebidas que possam induzir azia, para experimentarem sintomas associados a azia a seguir a ingestão de alimentos ou bebidas que possam induzir azia. 0 termo "evento indutor de azia" inclui experiência pelo paciente associada a estimulação de secreção de ácido gástrico e desenvolvimento de sintomas de azia, tais como stresss ou ingestão de uma refeição que vá estimular a secreção de ácido gástrico. 0 termo "alimento ou bebida que induza azia" inclui alimentos e bebidas habitualmente associadas a azia em pacientes susceptiveis a episódios de azia induzidos por alimentos ou bebidas, por exemplo tomate, pimentão-de-carena, vinho tinto, sumo de limão, etc. Tendo como finalidade a descrição do invento, o termo "refeição" deve ser aqui a seguir entendida como significando alimento e/ou bebida que possa induzir azia. 0 grau de dor de azia associada a ingestão desses alimentos varia de acordo com os indivíduos e com os tipos de alimentos. Assim, alguns indivíduos poderão ser mais sensíveis a certos alimentos indutores de azia do que outros indivíduos. A tendência para um determinado indivíduo para sofrer de azia em resposta a ingestão de um determinado alimento ou bebida é contudo predizível, e o indivíduo é capaz de determinar, antes da ingestão, qual o alimento ou bebida que irá induzir sintomas de azia. 10 ΡΕ1019066

Um "paciente susceptível a sofrer de episódios de azia a seguir a ingestão de alimento ou bebida que possa induzir azia" significa qualquer paciente que experimenta habitualmente sintomas de azia causados por ingestão de alimento ou bebida que possa induzir azia.

Os antiácidos apropriados para o presente invento são hidróxido de magnésio combinado com carbonato de cálcio. O antagonista de H2 apropriado para o tratamento do invento para a prevenção de azia é famotidine. Uma quantidade apropriada de famotidine é de 10 mg.

Em composições do invento, a quantidade de antiácido de 21 mEq ANC proporciona imediata prevenção e alivio terapêutico necessários para prevenção e tratamento eficazes de sintomas de azia. Antiácidos têm conhecido valores teóricos de ANC (por exemplo o ANC de carbonato de cálcio é 0, 020 mEq/mg, e o de hidróxido de magnésio é de 0,0343 mEq/mg - ver The United States Pharmacopeia USP 23 NF 18, página 1732 que descreve um ensaio para a medição da capacidade neutralizadora de ácido de substancias do teste), e a determinação da quantidade de um antiácido especificado requerido para proporcionar um ANC especificado pode ser feita rapidamente por especialistas nesta técnica.

As composiçoes podem também conter veículos 11 ΡΕ1019066 farmacêuticamente aceitáveis. As composições são formuladas para administração por via oral em forma sólida (comprimidos mastigáveis). Composições podem assim ser formuladas por mistura com veículos farmacêuticamente aceitáveis contendo adicionalmente, como seja desejado, adjuvantes farmacêuticamente aceitáveis incluindo agentes de espessamento, agentes de conservação, agentes de coloração, agentes de aromatização e edulcorantes, por exemplo aspartamo, ciclamato e sacarina .

Formulações em pó podem ser preparadas misturando ingredientes a seco em condições controladas de temperatura e humidade usando equipamento convencional.

As composições apresentam-se sob a forma de comprimidos mastigáveis que se desintegram rapidamente na boca quando mastigados. Esses comprimidos podem ser preparados por tecnologia conhecida nesta técnica, incluindo, por exemplo, métodos para a preparação de comprimidos com camadas de barreira, tais como as descritas na Publicação da Patente Europeia 600 725. Essa tecnologia é eficaz para mascarar o sabor amargo associado a antagonistas de H2.

No exemplo apresentado mais abaixo, comprimidos compreendendo famotidine e antiácido, e quantidades de ingredientes activos tais como agentes de ligação, por exemplo dextratos e amido pregelatinizado, aromas, lubrificantes por exemplo estearato de magnésio, corantes, 12 ΡΕ1019066 por exemplo óxido férrico vermelho, edulcorante, por exemplo açúcar de pasteleiro, excipiente de granulação, por exemplo lactose hídrica e hidroxi metilcelulose, revestimento de partículas tal como acetato de celulose e hidroxipropil celulose, e agentes de humedecimento, por exemplo sulfato laurilo de sódio suficiente para preparar um comprimido farmacêuticamente aceitável para administração da famotidine activa e antiácido, foram preparados. EXEMPLO 1

Um comprimido mastigável que inclui 10 mg de famotidine, 800 mg de carbonato de cálcio e 165 mg de hidróxido de magnésio (cujas quantidades de carbonato de cálcio e de hidróxido de magnésio proporcionam 21 mEq ANC) foi preparado do modo que se segue.

Foi preparada uma granulação de famotidine não revestida num rotor misturando a seco famotidine com vários excipientes de granulação de acordo com o processo indicado na Publicação de Patente Europeia 600 725.

Um intermediário de granulação de famotidine granulada num rotor e revestida foi misturado com um grau directamente compressível de carbonato de cálcio (DESTAB 95S, disponível a partir de Particle Dynamics) e um pó de hidróxido de magnésio directamente compressível, dextratos, 13 ΡΕ1019066 granulação de açúcar de pasteleiro, corante, aromas, são então misturados. Estearato de magnésio foi então adicionado ao misturador para formar a mistura final. A mistura lubrificada foi comprimida dando origem a comprimidos cor de rosa pálido com uma única camada num equipamento apropriado. 0 quadro que se segue indica ingredientes e quantidades específicos que foram usados para preparar, de acordo com o processo acima referido, uma composição farmacêutica compreendendo famotidine e antiácido.

Ingrediente mg/comp. %Seco mg/comp Açúcar de Pasteleiro..............................136,7

Dext ratos.........................................500,00

Famotidine Revestida...............................86,4

Granulação

Famotidine 11,57 10,00

Excipientes 76,4

Hortelã Pimenta....................................11,0

Creme Internacional N&A.............................2,50

Hidróxido de Magnésio.............................168,4

Pó DC

Corante Rosa.......................................27,7

Carbonato Cálcio (DESTAB 95S,Particle Dynamics)... 842,1 Estearato Magnésio..................................5,15 1780 mg

Peso Total Comprimido ΡΕ1019066 14 EXEMPLO COMPARATIVO 2 O processo do Exemplo 1 é seguido, usando 330 mg de hidróxido de magnésio e 1.600 mg de carbonato de cálcio, para proporcionar um comprimido mastigável de famotidine/antiácido tendo 42 ANC. EXEMPLO COMPARATIVO 3 É preparado um comprimido nao mastigável tendo a composição que se segue:

Ingrediente mg Famotidine O O \—1 Hidróxido de magnésio 165, 0 Carbonato de cálcio 800,0 Estearato de magnésio 5, 0 Amido pregelatinizado 40,0 Carboximetilcelulose 100,0

Famotidine, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, carboximetilcelulose, e uma porção de amido são misturados e granulados. A granulação resultante é feita passar por crivo, é seca e misturada com a porção restante de amido de milho e o estearato de magnésio. A granulação resultante é então comprimida dando origem a comprimidos. ΡΕ1019066 15 EXEMPLO COMPARATIVO 4 É preparado um comprimido composição que se segue: nao mastigável tendo a Ingrediente mg Granulação de famotidine revestida 86,4 Hidróxido de magnésio 165, 0 Carbonato de cálcio 800, 0 Estearato de magnésio 5, 0 Amido pré-gelatinizado 40, 0 Carboximetilcelulose 100,0 Granulação de famotidine revestida (usada no Exemplo 1), hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, carboximetilcelulose, e uma porção do amido são misturados e granulados. A granulação resultante é feita passar por um crivo, é seca e misturada com a porção restante do amido de milho e o estearato de magnésio. A granulação resultante é então comprimida dando origem a comprimidos. EXEMPLO COMPARATIVO 5 É preparado um comprimido nao mastigável tendo a composição que se segue: ΡΕ1019066 16

Ingrediente mg Famotidine 10,0 Hidróxido de magnésio 330,0 Carbonato de cálcio 1.600,0 Estearato de magnésio 5, 0 Amido pré-gelatinizado 40,0 Carboximetilcelulose 100,0

Famotidine, hidróxido de magnésio, carbonato de cálcio, carboximetilcelulose, e uma porção do amido são misturados e granulados. A granulação resultante é feita passar por um crivo, é seca e misturada com a porção restante do amido de milho e o estearato de magnésio. A granulação resultante é então prensada dando origem a comprimidos. EXEMPLO 6

Pacientes do sexo masculino e feminimo com uma história de azia, indigestão ácida, ou estômago ácido/in-disposto recebem uma refeição de pimentão-de-carena e de vinho da Borgonha. Comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 1 são administrados aos pacientes após consumo da refeição mas antes do desenvolvimento de sintomas de azia, diminuindo a possibilidade de azia. ΡΕ1019066 17 EXEMPLO 7

Pacientes do sexo masculino e feminino com uma história de azia, indigestão ácida, ou estômago ácido/in-disposto recebem uma refeição de pimentão-de-carena e de vinho da Borgonha. Comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 1 são administrados aos pacientes após desenvolvimento de sintomas de azia induzidos pela refeição, aliviando a dor associada à azia.

Lisboa, 27 de Dezembro de 2006

Claims (1)

1. ΡΕ1019066 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica mastigável com uma única camada compreendendo 10 mg de famotidine, 800 mg de carbonato de cálcio e 165 mg de hidróxido de magnésio, onde a famotidine foi granulada num rotor e revestida. Lisboa, 27 de Dezembro de 2006